JPS6056920A

JPS6056920A - 脂質レベルの低減方法

Info

Publication number: JPS6056920A
Application number: JP59162772A
Authority: JP
Inventors: メアリー―アン・カライ―サンフアコン
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1983-08-01
Filing date: 1984-07-31
Publication date: 1985-04-02
Also published as: EP0132994B1; IT8422178A0; PH21601A; BE900277A; ATE34661T1; IT1206130B; DE3428230A1; EP0132994A1; ZA845723B; US4492706A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、Ｎ−［：　（５−（）リフルオロメチル）−
６−メドキシー１−ナフタレニルクーチオキシメチル３
−Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−（（５−プロ七−１−ナフ
タレニル）チオキソメチルクーＮ−メチルグリシン、Ｎ
−［［６−メドキシー５−（トリフルオロメチルチオ）
−１−ナフタレニル〕チオキシメチ／ｌ／）−Ｎ−メチ
ルグリシンおよび５−ヒドロキシ−２−（５−（）リフ
ルオロメチル）−６−メドキシー１−ナフタレニル〕−
３−メチルチアゾリウムヒドロキシド分子内塩よりなる
群から選ばれたＮ−ナフトイルグリシン誘導体を投与す
ることにより、哺乳動物中の脂質レベルを低減する方法
に関し、さらに、これに用いる組成物にも関する。はじ
めの３つの化合物の有機塩基および無機塩基との治療上
許容される塩は、その対応する遊離の酸と生物学的に等
価であるので、これ（らの塩の使用も、本発明の範囲に
含まれる。

発明の背景前記の化合物のうち、最初の２つの化合物およびその治
療上許容される塩は、糖尿病併発症の治療のためのアル
ドース還元酵素抑制剤としてケイ・セスタキら（Ｋ　、
　Ｓｅｇｔａｎｊ、　Ｎ、Ａ　、　Ａｂｒａｈａｍ。

Ｆ＋ＢｅＨｉｈｉ　＊よびΔ、ＴｒｅａｓｕｒｙｗａＪ
りにより出願された米国特許出願第３２１３０６号（１
９８１年１１月１３日出願）に記載されている。

同様に、第３番目の化合物およびその治療上許容される
塩は、エフ・ベリニら（１’、ＪＳｃｌｌｉｎｉ、　Ｋ
。

５ｅｓｔａｎｊ　′ｊ６よびＬ　、Ｇ　、　Ｉ（ｉｕｎ
ｂｅｒ　）により出Ｆｉｒされた米国特許出願第３２１
３００号（１９８１年１１月１３日出願）により同一の
活性および適用が開示されている。また、はじめの３つ
の化合物については１９８２年９月８日公開の欧州時ｒ
「出願節８２３００９４０．２号（Ｋ　、５ｅｓｔａｎ
ｊら）に記載がある。第４番目の化合物は、１番目の化
合物を環化、して得られるもので、１９８２年９月２１
日出願の米国特許出願第４２０７７６号（１４，５ｅｓ
ＬａｎｊおよびＦ、Ｄｅｌｌｉｎｉ）により糖尿病の併
発症治療に有効なアルドース還元酵素抑制剤として記載
されている。

本発明者は、予期せざることに前記化合物が脂質低減作
用、即ち血中脂肪低下作用のあることを見出し、本発明
を完成するに至った。

発明の概要つぎに、哺乳動物における脂質レベルの低減法を明らか
にする。該方法は、Ｎ−（（５−（１−リフルオロメチ
／Ｉ／）−６−メドキシー１−ナフタレニルコチオキン
メチル〕−Ｎ−メチルグリシン。

Ｎ−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）チオキシメチ
ル〕−Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−［（６−メドキシー５
−（トリフルオロメチルチオ）−１−ナフタレニｙ）チ
オキシメチル〕−Ｎ−メチルグリシン、または、前記の
３つの化合物の１つと有機塩基または無機塩基との治療
上許容される塩、および５−ヒドロキシ−２−［５−（
）リフルオロメチル）−６−メドキシー１−ナフタレニ
ル］−３−メチルチアゾリウムヒドロキシド分子内塩よ
りなる群より選ばれたＮ−ナフトイルグリシン誘導体を
血中脂肪低下に有効＠哺乳動物へ投与することからなる
。

発明の詳細な説明フルオロメチ／Ｌ／）−６−メトキシー１−ナフタレニ
ルコチオキンメチル〕−Ｎ−メチルグリシンを「化合物
Ａ」とし、Ｎ−［（５−ブロモー１−ナフタレニル］チ
オキシメチル］一Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−［（６−メ
ドキシー５−（トリフルオロメチルチオ）−１−ナフタ
レニルロチオキソメチル］、−Ｎ−メチルグリシンおよ
び５−ヒト−キシ−２−〔６−メドキシー５−（トリフ
ルオロメチル）−１−ナフタレニル〕−３−メチルチア
ゾリウムヒドロキシド分子内塩を各々化合物Ｂ、Ｃおよ
びＤと表わす。

化合物Ａ、ＢおよびＣは、前記欧州特許出願第８２３０
０９４０．２に記載されている。化合物りは、化合物Ａ
を以下のごとく環化することにより製造できる。即ち、
化合物Ａ（４Ｍ〜、１．１ｍ＋ｎｏ　ｌ　ｅ　）の無水
酢酸トリエチルアミン溶液（１：”　■／　ｖ＊　４　
ｙｔｔｔ　）を２０〜２２”Ｃにて２０分間攪拌する。

反応混合物を冷蔵庫（４℃）内で２時間冷却する。沈殿
物を集めて冷ジエチルエーテルで洗浄し、化合物りを得
る。融点１６６〜１６８°ＣｏＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
中）δ３．５０（８，３ｔｌ）　。

４．００（Ｓ、３Ｈ）　、６．４０（Ｓ　、ｌｌ−１）
　、７．８０（ｍ、５Ｈ）Ｎ−ナフトイルグリシン誘導体、またはその治療上許容
される有機塩基または無機塩基との塩の脂質低減効果は
、薬理試験により表わすことができる。例えば、該誘導
体の血中脂肪低下特性については、以下のごとく表わさ
れる。

オスの白色スプラグ−ダウレイラット（Ｓｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ　ｒａｔ　Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｂｒｅｅ
ｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｔ、Ｃｏｎ５
ｔａｎｉ、　Ｑｕｅｂｃｃ、Ｃａｎａｄａ　）より入手
）体重１４０〜１５０ｇを２，３日観察し、その後、本
発明の活性剤（ドリフ）ｖベート（Ｐｏ１ｙｓｏｒｂａ
Ｌｅ）＊８０　（界面活性剤）の２％水溶液中）を７日間連続し
て、強制食餌により与えて４種の異なる実験を行なった
。

ラットに対し、化合物Ａを、実験１では、１日体重１１
ｃｇ当り、５．１０または１５〜、実験２では、１５．
５０または１００り、実験３では、１５．２５．３７．
５または５０ｑ１それぞれ投与した。

実験４では、化合物Ａ＊　”　＊　Ｃｆ６よびＤ（４つ
とも全て活性剤）を１日体重１　ｋｇ当り５０りずつ、
オスの白色Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ　ｅｙラット（Ｃ
ｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ、。

（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、　Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔ
ｓ、Ｕ、Ｓ＋Ａ）より入手）、体重１４０〜１５０ｇに
投学した。

比較のため、クロフイブラー）　（ｃｌｏ［１ＩＪｒａ
ｔりを１日体重１　ｋｇ当り２４２ダ投与した。対照実
験用ラットには、賦形剤のみを与えた。各グループのラ
ット数は８〜１０とした。エサおよび水は自由に摂取で
きるようにした。実験の最終日、最後の投与が終ってか
ら３時間後に、ラットを斬首し、血漿２よび肝臓中のコ
レステロール、リン脂質およびトリグリセリドの濃度を
測定した。

Ｍ　、　Ｋｒａｍｌ（７）方法（Ｃｌ１ｎ、ＣＣ１１ａ
、　Ａｃｔａ、第１３巻、４４２頁、１９６６年）をリ
ン脂質の４１１定に用い、また、トリグリセリドの測定
には、Ｍ。

Ｋｒａｍｌおよびり、Ｃｏ５ｙｎｓ　の方法（ＣＩ　ｉ
ｎ、　Ｂｉｏｃｈｃｍ、　。

第２巻、３７３頁　１９６９年）を用しまた。肝臓にお
けるコレステロールの測定は、　Ａ　、ＺｌａＬｋｉｓ
、Ｂ　、Ｚａｋ　ｂよびＡ、Ｊ＆、Ｂｏｙｌｅ　（Ｄ方
法（Ｊ　、　Ｌａ１ｚ。

Ｍｅｄ、、第４１巻、４８６頁、１９５３年）をオート
アナライザー（ｍｅｔｈｏｄ　Ｎｐ−２４）用に修正し
て用いた。血漿中のコレステロールの総量およＵ？に密
度のリポ蛋白コレステロール（ＩＨＤＬ−Ｃ）は、Ｃ，
、Ｃ，、Ａｌｊａｉｎ、　Ｌ、　Ｓ、、Ｉ’ｏｏｎ　、
　Ｃ，、Ｓ、−、Ａ。

Ｃｈａｎｇ　、Ｗ、　Ｒｉｃｌｉｍｏｎｄ　２よびｌ”
−Ｃ，Ｆｕの方法（Ｃｌ１ｎ、　Ｃｈｅｍ　第２０巻　
４７０頁、１９７４年）により酵素を用いて測定した。

前記の方法でテストした場合、化合物Ａは１日につき体
重１　ｋｇ当り５．１０または１５ｍｇの経口投与量、
では、血漿脂質に何ら影響を及ぼさなかった。しかし、
高投与レベルにおいては、該薬剤は、血漿トリグリセリ
ドＳよび非常に低密度のリポ蛋白コレステロール（ＶＬ
ＤＬ−Ｃ）を含む低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤ
Ｌ−Ｃ）を投与量に応じて減少させる（第１表参照）。

肝臓の重量は、影響を受けなかった（第１表参照）。肝
臓のコレステロールとリン脂質は、１日につき体重１に
ｇ当り１５１１Ｉｇ以上では、あまり一貫性はないが増
加した。投与量２５および１００１１Ｉ／ｋｇ１日では
、肝臓中のトリグリセリドは、明らかに減少した。

同様にして、　５０１１ＩＪ／ｋｇ１日　でテストした
場合（実験４）、化合物Ａ、Ｂ％ｃ−ＢよびＤにより、
血漿のトリグリセリドぢよびリン脂質は、明らかに低下
した。肝臓の重量、には、影響はなかった。

肝臓のリン脂質は増加し、また化合物Ｃは、肝１減のコ
レステロールをわずかに増加させた。

前記の実験において、肝臓脂質の変化は投−ケ１７トの
変化と一致していないが、これは薬理学上重要ではない
と考えられる。

クロフィブラートにより、予憇通り血漿中の脂質は低下
し、肝臓の重量は増加するｃ　釘ｓ　１１表参照）。

いずれのグルｉプも、通常のエサの摂取を行ない（ラッ
ト１匹当り１日につき約２０９）、体重の変化はみられ
なかった。

要約すると、前記テストの結果より、化合物へでは、投
与量に応じた血漿中のトリグリセリドおよびＬＤＬ　（
−１−ＶＬＤＬ）のコレステロールの減少がみとめられ
たが、肝臓のｍ１、エサの摂取Ｌ１１、体重の増加につ
いては、全く影響はみとめられなかった。化合物Ａは、
投与量を多くすると、血漿中のリン脂質も低下させた。

同様に、化合物１３、ｃ−ＢよびＤも血漿中のトリグリ
セリドおよびリン脂質を大きく減少させた。

本発明者の知るところでは、化合物Ａ　、　Ｉｓ　、　
ＣおよびＤが脂質を減少させる性質を有するとの知見は
、アルドース還元酵素抑制剤の新規かつ予期せざる性質
を意味している。前記の米国４’５’　ｔｒｌ出にず１
に記載されている類似物質もいく分か同様の性質を示し
た。

本発明におけるＮ−ナフトイルグリシン誘導体、または
、その有機または無機塩基との治療上許容される塩を哺
乳動物、例えばヒト、ネズミ、イヌの血中脂肪低下剤と
して用いる場合は、該薬剤を単独で用いるか、または医
薬上許容される担体と組み合わせて用いる。この場合、
配合比は、その薬剤の溶解性や化学的性質、採用した投
与経路および標準的な生物学的治療法により決定される
。

例えば、この薬剤は、固体の剤形（例えばカプセル剤ま
たは錠剤）で経口投与される。また、該薬剤は、懸濁液
または、溶液の形態で経口投与することも可能であり、
非経口により注射を行なってもよい。、非経口投与の場
合、該薬剤は他の溶質、に例えば溶液を等張にする必要な塩またはグルコ−△ スを含む滅菌溶液の形態で用いることができる。

本発明の血中脂肪低剤としての該活性剤の投与量は、投
与形態２よび個々の患者ならびに治療を受ける患者の年
令および状態によって変化する。

い投与量にて開始する。その後、その状況下で最大の効
果がでるまで少しずつ投与量を増加する。

一般に、本発明の活性剤は、いかなる有害なまたは有毒
な副作用も起こさないで、有効な結果を通常与える壱十
蕎菩倭千朶濃度にて投与するのが最も望ましい。該薬剤
の血中脂肪低下剤としての有動量は、糖尿病併発症の治
療に各薬剤を用いる■の何倍かであって前記の各種条件
によるが、通常は１日体重１ｋｇ当り約１．０〜約２０
０　ｍｇの；匝υ■である。しかしながら、有効な結果
を得るためには、１日体重ＩＩｃｇ当り約２５〜約１０
０ｗ１の；匣囲の投与レベルが採用されるのが最も好ま
しい。

カプセル剤、錠剤、丸薬等の単位投与形態は、約５．０
〜約２５０ｑの活性剤を含む。従って、経口投与ではカ
プセル剤は、医薬希釈剤を有して、あるいは有さないで
、約５．０〜２５０　ｍｌの活性剤を含有することがで
きる。沸騰錠、あるいはそうでない錠剤は、公、知の医
薬担体とともに約５，０〜２５０＃の活性剤を含有する
ことができる。従って、錠剤は、糖衣錠、沸騰錠あるい
はそうでない錠剤であってよく、公知の方法により製造
できる。

不活性な希釈剤または担体、例えば、灰酸マグネシウム
または乳糖は、ステアリン酸マグネシウムなどの公知の
崩壊剤とともに用いることができる。

経口投与に適したシロップ剤またはエリキシル剤は、水
溶性の塩、例えば、Ｎ−（’［５−（＋−リフルオロメ
チル）−６−メドキシー１−ナフタレニルコチオキンメ
チル）−Ｎ−メチルグリシンナトリウム塩などから製造
することができ、溶媒または保存剤として、グリセロー
ルおよびエチルアルコールを含有するのが都合がよい。

本発明の活性剤またはその治療上許容される塩中脂肪低
下剤と組み合わせて、哺乳動物の増大した脂質の低減に
用いることもできる。このような組み合わせとした場合
、該活性剤は、有効量の公知の血中脂肪低下剤と連続的
あるいは同時に投与を行なうことが可能となる。クロフ
ィブラートの適当な投与法、成分忘よび投与量について
は、［Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅ（ｃｒｅ
ｎｃｃ　Ｊ（ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃ　Ｃｏｍ
ｐａｎｙ　、　０ｒａｄｅｌ　、　Ｎ、、Ｊ＋、　１９
８３年、６１８頁〜６１９頁）に記載されており、例え
ば投与量は患者１人に対し１日当り０．５〜２、Ｏｌを
分けて投与する。活性剤またはその治療上許容される塩
を公知の血中脂肪低下剤と組合せて用いる場合も、前記
の単独使用の場合と同様に使用することかてきる。

代理人　升理士青白　葆ほか２名

Claims

【特許請求の範囲】＋ｌｌＮ−［［５−（）リフルオロメチル）−６−メド
キシー１−ナフタレニ〜〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチ
ルグリシン、Ｎ−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル〕
チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−［：（６
−メチ７１ｚ−５−（ｌ−リフルオロメチルチオ）−１
−ナフタレニルコチオキンメチル）−Ｎ−メチルグリシ
ン、または、前記３種の化合物の有機塩基または無機塩
基との治療−Ｌ許容される塩、および５−ヒドロキシ−
２−〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１
−ナフタレニル〕−３−メチルチアヅリウム分Ｐ内塩か
らなる群より選ばれた血中脂肪低下に有効量のＮ−ナフ
トイルグリシン誘導体を１〜■乳動物に投与することを
特徴とする哺乳動物中の脂質レベルの低減方法。（２）有効量が、１．０〜２００’ｌｆ１ｋｇ−咄乳動
物体重／日である前記第（１）項の方法。（３）有効量が、２５〜１００１１Ｉ／ｋｇ−哺乳動物
体重／日である前記第（１１項の方法。（４）Ｎ−す７トイルグリシン誘導体が、Ｎ−〔〔５−
（）リフルオロメチル〕−６−メドキシー１−ナフタレ
ニルコチオキンメチＩし）−Ｎ−メチルグリシン、また
は、その有機または無機塩基との七嘩モも治療上許容さ
れる塩である前記第（３）項の方法。（５）Ｎ−ナフトイルグリシン誘導体が、Ｎ−（（５−
ブロモー１−ナフタレニル）チオキシメチル〕−Ｎ−メ
チルグリシン、または、その有機または無機塩基との治
療上許容される塩である前記第（３）項の方法。（６）Ｎ−ナフトイルグリシン誘導体が、Ｎ−［［６−
メドキシー５−（トリフルオロメチルチオ）−１−ナフ
タレニルコチオキンメチル］−Ｎ−メチルグリシン、ま
たは、その有機または無機塩基との治療上許容される塩
である前記第（３）項の方法。（７１Ｎ−ナフトイルグリシン誘導体が、５−ヒドロキ
シー２−（５−（）リフルオロメチル）−６−メドキシ
ー１−ナフタレニル〕−３−メチルチアゾリウムヒドロ
キシド分子内塩である前記第（３１項の方法。＋８１血中脂肪低下に有効量のＮ−［［５−（）リフル
オロメチル）−６−メドキシー１・−ナフタレニルコチ
オキンメチルＪ−Ｎ−メチルグリシン、または、その有
機または無機塩基との治療上、７１°容される塩を哺乳
動物に投与することを特徴とする哺乳動物中の血漿トリ
グリセライドおよび低密度リポ蛋白コレステロールを低
減する方法。（９］有効量が、２５〜１ｏｏｑ／ｋｇ一体重／Ｉ：Ｉ
テある前記第（８〕項の方法。