JPH11509523A

JPH11509523A - オメガ−３ポリ不飽和酸の経口投与剤を用いた炎症性腸疾患の治療方法

Info

Publication number: JPH11509523A
Application number: JP8534539A
Authority: JP
Inventors: ブーザー、トーマス; カンポレジ、エミリオ・パオロ
Original assignee: Tillotts Pharma AG
Current assignee: Tillotts Pharma AG
Priority date: 1995-05-15
Filing date: 1996-05-13
Publication date: 1999-08-24
Also published as: PL323362A1; IL118240A0; HU227282B1; AU5895596A; CN1104237C; IL118240A; SK152397A3; NO975218D0; TW397683B; US5948818A; DK0825858T3; GB9509764D0; CZ360797A3; DE69634693D1; NO975218L; NO320780B1; KR19990014767A; ES2240995T3; DE69634693T2; CA2221356C

Abstract

(57)【要約】炎症性腸疾患、特にクローン病や潰瘍性大腸炎が、有効成分としてオメガ３−ポリ不飽和酸を遊離酸として又は薬学的に受容可能なその塩として含有し、該酸を回腸内において放出する経口製剤を投与することによって治療される。好ましくは、かかる経口製剤は、ポリ（アクリオル酸エチル−メタアクリル酸メチル）で被覆処理されたゼラチンカプセルである。

Description

【発明の詳細な説明】オメガ−３ポリ不飽和酸の経口投与剤を用いた炎症性腸疾患の治療方法本発明は、オメガ−３ポリ不飽和酸、特に−但し専らこれに限定されない−イコサペンタ−５、８、１１、１４、１７−エノン酸（”ＥＰＡ”）及び／又はドコサヘキサ−４、７，１０，１３，１６，１９−エニン酸（”ＤＨＡ”）を経口投与する方法に関する。具体的には、本発明は、炎症性腸疾患、特に−但し専らこれに限定されない−クロ−ン病及び潰瘍性大腸炎を治療するためのオメガ−３ポリ不飽和酸の腸溶剤を提供するものである。ＤＨＡ、ＥＰＡ及びその他のオメガ−３ポリ不飽和酸は、炎症性腸疾患の治療に有用であることが知られている。（例えば、ＥＰ−Ａ−０２４４８３２、ＥＰ− Ａ−０２８９２０４、ＥＰ−Ａ−０３１１０９１及びＷＯ−Ａ−９３／２１９１２を参照のこと）。ＥＰ−Ａ−０２４４８３２によれば、いくつかの不飽和脂肪酸と特定された刺激剤とを含む医薬組成物が開示されている。これらの組成物は、プロスタグランジン欠乏に関連した疾患、特に胃腸系の潰瘍を治療するうえで有用である。これらの不飽和脂肪酸は、３ないし５の不飽和結合を隔離して有すると共に１８乃至２２の炭素原子を直鎖状に配列して有し且つ２位、３位、４位、１６位、１７位、１８位、１９位又は２０位においてメチル化又はエチル化され得る不飽和脂肪酸である。ＥＰＡは、幾つか例示されたものの内の一つであり、またポリスチレン又はポリアクリル誘導体を含有するｐＨ依存性の徐放性製剤及び腸溶性被覆処理製品についても言及されている。ＥＰ−Ａ−０２８９２０４には、Ｃ₁₈−Ｃ₂₂ポリ不飽和脂肪酸のリチウム塩を含んで成る消毒剤及び医薬品の組成物が開示されている。特定されたポリ不飽和脂肪酸には、ＤＨＡ及びＥＰＡが含まれている。当該医薬組成物は、腸内、非経口及び局所投与が可能であり、リチウム及び／又はポリ不飽和脂肪酸治療に応答する症状を治療するのに有用である。ポリ不飽和脂肪酸治療に応答する症状として特定されたものとして、クロ−ン病及び潰瘍性大腸炎がある。当該脂肪酸塩の放出を腸にまで遅延させるために、例えばアクリル酸エステルやセルロ−スなどの腸溶性被膜を設けることが言及されている。ＥＰ−Ａ−０３１１０９１において、オメガ−３脂肪酸又はそのエステル、中鎖長のトリグリセライド及び乳化剤とを含有する、生理学的に受容可能な等張性の脂肪乳化液が開示されている。この脂肪酸又はそのエステル成分は、純粋な化合物として又は魚油としての何れかで含まれておればよく、ＥＰＡであるのが好ましい。この乳化液は、特に慢性の炎症性腸疾患を治療するために非経口的に投与される。ＷＯ−Ａ−９３／２１９１２には、非経口的に投与することによって炎症性腸炎を含む炎症性疾患を治療する目的のために長鎖のポリ不飽和オメガ−３脂肪酸又はそのエステルを含有する乳化液を使用する方法が開示されている。この脂肪酸又はそのエステルは、魚油として含まれておればよく、好ましい脂肪酸としては、ＤＨＡ及びＥＰＡが挙げられている。ＤＨＡ又はＥＰＡを含有する腸溶性被覆処理製剤品については、その他の症状を治療するために使用する目的のものも既に報告されている（ＥＰ−Ａ−０３３６６６２、ＧＢ−Ａ−２０９０５２９、ＪＰ−Ａ−６２２０１８２３及びＷＯ−Ａ −９０／０４３９１を参照のこと）。ＥＰ−Ａ−０３３６６６２においては、血漿中のトリグリセライド、低密度リポプロテインやコレステロ−ル値を低下させるために、魚油を腸溶性コ−ティング中にマイクロカプセル処理化して、安定で、無臭かつ無味の食品混入用組成物が開示されている。かかるコ−ティング材として特定されたものは、例えばエチルセルロ−ス、フタ−ル酸酢酸セルロ−ス及びトリメリット酸酢酸セルロ−スが挙げらている。幽門以降の腸上部で有効成分を放出させることが言及されているが、回腸へのタ−ゲット放出については具体的な言及は一切ない。ＧＡ−Ａ−２０９０５２９によれば、ＤＨＡ又はそのエステルもしくはアミドを用いて血栓の予防及び治療を行う方法が開示されている。腸溶性被覆処理された錠剤及びフィルム被覆処理した錠剤について一般的な言及がなされている。ＪＰ −Ａ−６２２０１８２３においては、腸内異常発酵又は下痢を治療するための腸溶性被覆処理された、油中に細菌を含有するカプセル剤が開示されている。この油はＥＰＡであってもよく、数多くの腸溶材が特定されているが、これらには、シェラック、カルボキシメチルセルロ−ス、フタ−ル酸酢酸セルロ−ス、フタ− ル酸ヒドロキシメチルプロピルセルロ−スやフタ−ル酸ポリビニルアルコ−ルが含まれている。ＷＯ−Ａ−９０／０４３９１（及び相当するＧＢ−Ａ−２２２３９４３）には、ＥＰＡ、ＤＨＡ及びその他のオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸の腸溶性製剤によって、これらの酸の経口投与に伴い生じるおくびおよび鼓張・放屁という問題が解決されることが開示されている。例示されているコ−ティング材は、フタ−ル酸酢酸セルロ−ス／フタ−ル酸エチルであるが、該コ−ティング材としてポリメタアクリル酸エステルを使用することについて言及されている。ベルッツィら（Ｂｅｌｌｕｚｉｅｔａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．３９（１９９４）２５８９−２５９４）ば、５つのグル−プのクロ−ン病患者を以下のように治療した研究を報告している：即ち、グル−プＡ−５００ｍｇの”Ｐｕｒｅｐａ”魚油濃縮液（４０％ＥＰＡと２０％ＤＨＡを含有する）を含む被覆処理していないゼラチンカプセル；グル−プＢ−５００ｍｇの”Ｐｕｒｅｐａ”魚油濃縮液を含み、ｐＨ５．５／１２０分、即ちトリメリット酸酢酸セルロ−スコ−ティング材（”ＣＡＴ”）で被覆処理したゼラチンカプセル；グル−プＣ−５００ｍｇの”Ｐｕｒｅｐａ”魚油濃縮液を含み、ｐＨ５．５／１２０分ＣＡＴコ−ティング材で被覆処理したゼラチンカプセル；グル−プＤ−５００ｍｇの”Ｐｕｒｅｐａ”魚油濃縮液を含み、ｐＨ６．９／１２０分のフタ−ル酸リット酸酢酸セルロ−スコ−ティング材（”ＣＡＰ”）で被覆処理したゼラチンカプセル；及びグル−プＥ−１０００ｍｇの”Ｍａｘ−ＥＰＡ”トリグリセライド魚油（１８％ＥＰＡと１０％ＤＨＡ）を含む被覆処理されていないゼラチンカプセル；ＣＡＰは、ｐＨ６．８において溶解し、またＣＡＴはｐＨ５．５において溶解する。被服処理した該カプセルは全て、該当ｐＨにおいて１５分以内に崩壊する。タイプＡないしＤのカプセル剤を服用する四つのグル−プは、６週間にわたって毎日三回食事中に９つのカプセル（２．７ｇのオメガ−３ポリ不飽和酸）を服用し，またタイプＥのカプセルを服用するグル−プは、６週間にわたって毎日食事中に１２個のカプセル（３．４ｇのオメガ−３ポリ不飽和酸）を分割して摂取・服用した。これら５種類の食事療法の何れによっても、アラキドン酸、リノレイン酸また程度は少ないがオレイン酸の三つを代替置換することによって血漿中及び赤血球細胞のリン脂質膜内への該オメガ−３ポリ不飽和酸の取込み量が増加した。しかしながら、遊離形状のオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸は、”Ｐｕｒｅｐａ”魚油濃縮液を使用した場合の方が、”Ｍａｘ−ＥＰＡ”トリグリセライド混合物を用いた場合よりも遥かに多くの量が吸収されていた。この取込みは、被覆膜に依存的であり、またカプセルの崩壊部位に関連ずけられるものと推測されている。グル− プＣのカプセル（ｐＨ５．５／６０分のコ−ティング材を有する）において、血漿中及び赤血球細胞のリン脂質膜内への該オメガ−３ポリ不飽和酸の取込みが最善となった。グル−プＤのカプセル（ｐＨ６．９のコ−ティング材を有する）においては、この取込みが極めて悪く、このグル−プの患者の７０％は、日内の腸運動が増大した。この取込みが若干優れていたのは、グル−プＣのカプセル（ｐＨ５．５／１２０分のコ−ティング材を有する）で認められたが、このグル−プの患者５人の内の５０％が下痢を訴えた。ベルッツィらが用いたグル−プＣのカプセルは、ｐＨ依存性機構と時間依存性機構とを併せ持ったものであり、胃−十二指腸内でのカプセル崩壊（ｐＨ５．５）を回避し、従って上部胃腸管での副作用を解消することが可能とするものであった。このカプセルは僅かな時間である６０分の間は胃内で溶解することはないので、小腸内で魚油濃厚液の放出を急速に行ないかつ完璧な吸収を行わしめるものであった。驚くべきことに、ポリ不飽和脂肪酸の放出を回腸内で、特に回腸中央部内で生起するように制御した場合に、吸収と副作用解消という最適の組み合わせが得られることがここで見出されたのである。即ち、本発明によって、有効成分としてオメガ３−ポリ不飽和酸を遊離酸として又は薬学的に受容可能なその塩として含有し、該酸を回腸内において放出する経口製剤が提供されるのである。本発明はまた、オメガ３−ポリ不飽和酸を遊離酸として又は薬学的に受容可能なその塩として炎症性の腸疾患を治療するため、回腸内で該酸を放出する薬剤を製造することに使用する方法を提供するのである。更には、本発明は、炎症性の腸疾患を治療するために前記製剤を使用する方法を提供するものである。該オメガ−３ポリ不飽和酸としては、ＤＨＡ、ＥＰＡ又はその混合物であることが好ましい。該酸は、遊離の酸として又は薬学的に受容可能なその塩のとして存在し、唯一の単独有効成分として又はその他の有効成分と共一緒にに存在していてもよい。適当には、少なくとも６０重量％のＤＨＡとＥＰＡとを含有する魚油濃縮液を使用するのである。オメガ３−ポリ不飽和酸は容易に酸化され、従って抗酸化剤を通常は含有している。抗酸化剤として目下のところ好ましいものは、ガンマトコフェロ−ルであるが、その他の薬理学的に受容出来る抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソ −ル、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル又はキノンなども使用することが出来る。当該経口製剤はまた、その精密な本質に依存して一種又はそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有していてもよい。当該経口製剤は適当には、オメガ−３ポリ不飽和酸をマイクロカプセル化された状態又は適当な吸着剤に負荷させた状態で含有する被覆処理錠剤であってもよい。しかしながら、当該経口製剤は、被覆処理カプセル、特にソフトの、更にはハ−ドのゼラチンカプセルであることが好ましいのである。当該被覆コ−ティング膜は、該酸を回腸、好ましくは回腸中央部で放出させるものでなくてはならない。通常は、当該被覆コ−ティング膜は、完全に時間依存性のものであるが、時間依存性とｐＨ依存性とを組み合わせて有するコ−ティング剤を使用することが出来る。当該被覆コ−ティングは、ｐＨ５．５において３０ないし６０分間は溶解しないものが適当である。目下のところ好ましい被覆コ− ティングは、中性のポリアクリル酸エステルであって、例えばポリ（アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル、特に平均分子量がほぼ８００，０００であるオイトラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＮＥ３０−Ｄ（ＲｏｅｈｍＰｈａｒｍａＧｍｂＨ）である。当該オメガ−３ポリ不飽和酸は通常は、一日当り投与量として２０ないし５０ｍｇ／ｋｇ、特に３０−４０ｍｇ／ｋｇの量投与するのであるが、実際の投与量は、特に当該オメガ−３ポリ不飽和酸の特質及び治療対象である疾患の本質や重篤度に依存して異なるであろう。単位製剤は、２５０ないし１０００ｍｇ、特に４００ないし８００ｍｇを含有するものとなろう。以下において、本発明の好ましい実施態様を例示として記載する。実施例１透明のハ−ドゼラチンカプセル（ＥｌａｎｃｏＱｕａｌｉｃａｐｓｓｉｚｅ０；ＬｉｌｌｙＦｒａｎｃｅＳＡ）のそれぞれに、少なくとも６０重量％のＤＨＡとＥＰＡを含有する魚油濃縮液（Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ３Ｆ６０；ＣｒｏｄａＵｎｉｖｅｒｓａｌＬｔｄ．，ＵＫ）を５００ｍｇ充填した。充填したゼラチンカプセルに対して、オイトラギットＮＥ３０−Ｄでフィルムコ−ティングして、ｐＨ５．５においいて３０ないし６０分間不溶性を賦与したが、これは、フィルムコ−ティング組成物（下記を参照のこと）を２５°Ｃにおいて０．８バ−ルの圧力を用いて噴霧し次いで２５°Ｃにおいて少なくとも３０分間風乾させることによって行った。このフィルムコ−ティング組成物（５０，０００個のカプセルに対して）は、シリコ−ン消泡乳化液（０．３６ｍｇ）、褐色酸化鉄（Ｅ１７２；３．００ｍｇ）、二酸化チタン（２．３５ｍｇ）及びタルク（１０ｍｇ）を順次水（７５ｍｇ）に加え、次いで１ないし２時間攪拌して極めて微細な分散液を形成させることによって製造した。平均分子量がほぼ８００，０００であるポリ（アクリル酸エチ％水性分散液を少量の水に溶かしたポリソルベ−ト８０（ＭＯ５５Ｆ；０．２ｍｇ）に加え、得られた混合物を攪拌した。シリコ−ン消泡乳化液（２又は３滴）添加して、生じた泡を消し、前記分散液を徐々に加えた。容器を水（２５ｍｇ）で洗浄し、分散液を３０分間攪拌して、濾過した（１５０ミクロン）。実施例２二重盲検−プラセボコントロ−ル−無作為実験研究を、クロ−ン病活性度指数（ＣＤＡＩ）に従って臨床上寛解状態のクロ−ン病であると確定診断され且つ下記の基準を満たした患者７８名に対して実施した：（ａ）少なくとも３カ月間−但し２年以内−はＣＤＡＩ＜１５０であること；（ｂ）アルファ−１酸グリコプロテイン（＞１３０ｍｇ／ｄｌ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）の内の少なくとも一種の数値が異常であること；（ｃ）（＞４０ｍｍ／ｈ）、又はアルファ−２グロブリン（＞０．９ｇ／ｄｌ）；（ｄ）過去３カ月において５アミノサルチル酸エステル、スイファサラジン若しくはコルチコステロイド類での治療又は過去６カ月において免疫抑制療法による治療を受けていないこと；（ｅ）過去において１ｍ以下の腸切除がないこと；及び（ｆ）年齢が１８−７５歳であること。患者は、盲検法により無作為に３９名ずつの二群に分けて、５００ｍｇの魚油濃縮液（”Ｐｕｒｅｐａ”；表１を参照）を含有する腸溶性被覆処理した、ハ−ド９錠の何れかを服用せしめた。なお、この魚油濃縮液は４０％のＥＰＡと６０％のＤＨＡを含有するものであった。二種類のカプセルは何れも、オイトラギットＮＥ３０Ｄで被覆処理して、少なくとも３０分間は胃液及び腸液には溶解せずまたｐＨ５．５において６０分以内に崩壊しかくして小腸内において魚油を放出せしめるようにした。この治療中において、患者は他の如何なる医薬品も服用しなかった。これら二群の患者の臨床上の特徴を表２に掲げる。魚油服用群の患者はそれぞれ、１２カ月間に渡って毎日１．８ｇのＥＰＡと０．９ｇのＤＨＡを服用したが、本実験研究参加時並びに３、６及び１２カ月目又はＣＤＡＩがベ−スライン値から少なくとも１００ポイント異常増大し且つ２週間以上に渡って１５０以上となって症状が悪化した場合は、それ以前にそれぞれ検査を受けた。来院毎に、臨床検査試験を血液、腎臓、肝臓、ＥＳＲ、アルファ− １グリコプロテイン、アルファ−２グロブリン及びＣＲＰ（ｃ−ＡＭＰ−レセプタ−プロテイン）について行った。０．６カ月目及び実験研究終了時点でＰｏｐｐ−Ｓｎｉｊｄｅｒｓら（Ｓｃａｎ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．４４（１９８４）３９−４６）によって記載された方法に従って２ｍｌの充填赤血球と多形核白血球を採取し、それぞれの膜脂質をＤｏｄｇｅ及びＰｈｉｌｌｉｐｓ（Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．８（１９６７）６６７−６７５）によって記載された方法に従い、抗酸化剤として０．０１％のブチル化ヒドロキシトルエン（２、６−ジ−三級ブチル−ｐ−クレゾ−ル）を含むクロロホルムとメタノ−ルとの２：１混合物を使用して抽出した。試料は、リン脂質の分離及びオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸の分析を行うに先立って２週間以内−２０°Ｃにおいて窒素雰囲気下にて保存した。リン脂質分画は、１次元薄層クロマトグラフィ−を用いて抽出リン脂質から得た。これらの資料を、シリカプレ−トの一隅に滴下し、クロロホルム／メタノ−ル／酢酸／水（２５：１４：４：２）で展開した。分離したリン脂質をメタノ−ルの１Ｎ水酸化カリウム液及び１４％メタノ−ルの三フッ化ホウ素液を使用してメチル基転移反応させた。次いで脂肪酸のメチルエステルをヘキサン中に抽出し、１００マイクロリットルのベンゼン中に再分散させ、その後ヘリウムをキャリア−ガス（流量３ｍｌ／ｍｉｎ）として使用し且つ火炎イオン化検出装置を用いてキャピラリチュ−ブ（０．３２ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５ｍ）を備えたガスクロマトグラフで分析した。カラム温度は、５°／分なる速度で１７０° Ｃと２１０°Ｃとの間でプログラムし、またインジェクタ−およびディテクタ− の温度はそれぞれ２２０°Ｃ及び２５０°Ｃとした。脂肪酸のメチルエステルは個別に、市販の標品との比較によって同定した。ヘプタデカン酸（１７：０）を内部標準（１ｍｇ／ｍｌベンゼン）として使用し、また結果は相対百分率として表した。魚油投与群とプラセボ投与群における再発率の相違を、”コンプライアンスのみ ”と”治療する意思”とを基準としたカイ自乗検定を用いて解析した。有効成分投与群とプラセボ投与群における患者の特徴の相違をマン−ホイットニ−Ｕ−検定を用いて解析し、また臨床検査結果は、組合せ対デ−タについてスチュ−デントｔ−検定によって解析した（何れも両側検定）。再発した患者に対するカプラン−マイヤ−生命表曲線を割り当てた治療法に従って算出した。これらの曲線における相違は、ログランク分析法（ｌｏｇｒａｎｋａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて検定した。多重回帰解析を幾つかの変数（試験治療、性別、年齢、手術歴、罹患期間）と臨床上の再発との間で行った；順手法を用いて、更に代表的なモデルの選択を行った。魚油投与群においては、１人の患者が途中で中止（脱退）しまた４人の患者が下痢が原因で脱落した。プラセボ投与郡では、１人の患者が途中で中止（外来へ来院しなくなった）また１人の患者が下痢が原因で脱落した。下痢は、これら５つの奨励の全てにおいて治療開始後最初の一カ月以内で生起し、また症状は毎日のカプセル飲用を減量しても改善しなかった。この下痢は、カプセル内容物が腸の遠位部において放出されたことに因るものであったかもしれない。このコ−ティングは、時間依存性であるので（ｐＨ５．５において３０−６０分）、通過時間が短い場合、カプセルは腸内を更に移行しても変化することなく留まることになろう。再発率は、プラセボ投与群と比較して魚油投与群では有意に減少した：即ち、カイ自乗検定１１．７５；ｐ＝０．０００４（差異４１％、９５％信頼限界（Ｃｌ）１６−６６）。この差異は、治療する意思を基準とした場合でも有意であった：即ち、カイ自乗検定９．０５；ｐ＝０．００２６（差異３２％、９５％（Ｃｌ）１２−５２）。表３には、臨床結果を要約して示し、また表４には、魚油を服用しながらなお本実験研究終了時点で再発していた患者について実験研究参加時及び１２カ月目において認められた炎症の臨床検査変数をまとめて示す。クロ−ン病活性度に係わる臨床検査測定値の何れにおいても、プラセボ投与群では有意に減少することはなかった。表５には、主要脂肪酸のリン脂質膜内への取込みを示す（ＡＡ＝アラキドン酸またＬＡ＝リノレイン酸）。多重回帰解析を行った結果、魚油カプセルのみが臨床上での再発に有意に影響を与えることが明らかとなった（ｔ＝３．１６；ｐ＝０．００２；Ｆレ−ショ＝１０ｐ＝０．００２）。１２カ月の期間にわたって、この実験研究出使用した魚油カプセルは、プラセボと比較して５０％もクロ−ン病の臨床再発を減少・低減せしめた。この実験研究に参加した患者らは、参加するまでは２４カ月以内に臨床的な再発を繰り返し、臨床検査からも炎症の証拠が挙げられていたことに注目することは重要である。この種の患者は、通常の臨床検査により長期の再発歴を有する患者よりもほぼ７５％も再発の危険性が高いのである。これらの結果から、魚油カプセルはクロ−ン病の臨床滴再発を防止するうえで適用可能な最も効果的且つ安全な治療法であり、また副作用も相対的に低いことが明らかとなった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年７月２４日【補正内容】特許請求の範囲１．有効成分としてオメガ３−ポリ不飽和酸を遊離酸として又は薬学的に受容可能なその塩として含有する被覆処理カプセルから成る経口製剤において、該カプセルのコーティング膜が、ｐＨ依存性ではなく時間依存性で溶解する材料で構成されることを特徴とする前記経口製剤。２．該コーティング膜が，ｐＨ５．５において３０ないし６０分の時間溶解しないものである、請求項１において記載された経口製剤。３．該コーティング膜が，中性のポリアクリル酸エステルである、請求項２において記載された経口製剤。４．該コーティング膜が，ポリ（アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル）である、請求項３において記載された経口製剤。５．前記酸が、ＤＨＡ、ＥＰＡ又はその混合物である、前記請求項の内のいずれか一項において記載された経口製剤。６．該ＤＨＡ、ＥＰＡ又はその混合物が、少なくとも６０ｗ／ｗ％含有される、請求項５において記載された経口製剤。７．前記酸が、単一の有効成分として含有される、前記請求項の内のいずれか一項において記載された経口製剤。８．オメガ３−ポリ不飽和酸を遊離酸として又は薬学的に受容可能なその塩として、炎症性腸疾患の治療を行うため該酸を回腸内において放出する医薬品の製造に使用する用途。９．該医薬品が、請求項２ないし請求項７の内のいずれか一項において定義された経口製剤である、請求項８において記載された用途。１０．請求項１ないし請求項７の内のいずれか一項において記載された経口製剤を炎症性腸炎の治療に使用する用途。１１．クローン病の寛解状態を維持するために使用する、請求抗１０において記載された用途。１２．ｐＨ依存性ではなく時間依存性で溶解するコーティング材を、炎症性腸疾患の治療を行うためオメガ３−ポリ不飽和酸が回腸内で放出されるようにした、該酸を含有する被覆処理カプセルの製造に使用する用途。１３．製造される被覆処理カプセルが、請求項１ないし請求項７の内のいずれか一項において定義された経口製剤である、請求項１２において記載された用途。１４．請求項１ないし請求項７の内のいずれか一項おいて記載された経口製剤の有効量を患者に投与することから成る、炎症性腸炎を治療する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．有効成分としてオメガ３−ポリ不飽和酸を遊離酸として又は薬学的に受容可能なその塩として含有する経口製剤において、該酸を回腸内において放出することを特徴とする前記経口製剤。２．該オメガ３−ポリ不飽和酸が回腸中央部で放出される、請求項１において記載された経口製剤。３．該オメガ３−ポリ不飽和酸の放出が、前記有効成分を含有するカプセルの表面に設けた外部コ−ティング膜で制御される、請求項１又は請求項２において記載された経口製剤。４．該コ−ティング膜の溶解遅延が、時間依存性であって、ｐＨ依存性ではない、請求項３において記載された経口製剤。５．該コ−ティング膜が，ｐＨ５．５において３０ないし６０分の時間溶解しないものである、請求項４において記載された経口製剤。６．該コ−ティング膜が，中性のポリアクリル酸エステルである、請求項４又は請求項５において記載された経口製剤。７．該コ−ティング膜が，ポリ（アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル）である、請求項６において記載された経口製剤。８．前記酸が、ＤＨＡ、ＥＰＡ又はその混合物である、前記請求項の内のいずれか一項において記載された経口製剤。９．前記酸が、単一の有効成分として含有される、前記請求項の内のいずれか一項において記載された経口製剤。１０．オメガ３−ポリ不飽和酸を遊離酸として又は薬学的に受容可能なその塩として、炎症性腸疾患の治療を行うため該酸を回腸内において放出する医薬品の製造に使用する用途。１１．該医薬品が、請求項２ないし請求項９の内のいずれか一項において定義された経口製剤である、請求項１３において記載された用途。１２．請求項１ないし請求項９の内のいずれか一項において記載された経口製剤を炎症性腸炎の治療に使用する用途。１３．請求項１ないし請求項９の内のいずれか一項において記載された経口製剤の有効量を患者に投与することから成る、炎症性腸炎を治療する方法。