TW397683B - Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of <omega>-3 polyunsaturates acids - Google Patents

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Emilio Paolo Camporesi
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Tillotts Pharma Ag
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五、 發明説明（ A7 B7 (1997年丨0月修正） 經濟部中央榇準局月工消費合作社印裝 例示爲纖維素乙酸酯酞酸酯/酞酸乙酯，但參考於以聚丙 烯酸甲酯爲包覆材料之用途。 Belluzzi 等（Dig. Dis. Sci 3_i_ ( 1 9 9 4 ) 2 5 8 9 -2594)報告5組Crohn氏病患者治療用： A組：含500mg Purepa濃魚油（含40%EPA及 20 % DHA)之無包衣膠囊， B組：含500mg Purepa濃魚油膠囊包覆以 PH5. 5/120分或纖維素乙酸酯三苯甲酸酯（CAT)。 C組：含50Qmg Purepa濃魚油膝囊包覆以 PH5.5/60 分 CAT D組：含500mg Purepa濃魚油膠囊包覆以 pH6.9/120分纖維乙酸酯酞酸酯（CAP); E組：含lOOOmg Max-EPA三甘油酯魚油（EPA 1 8 %及D H A 1 0 % )之無包衣膠囊。 CAP在pH6.8，CAT在pH5.5溶解》所有包衣膠囊 在相關pH15分內崩解。 四組6週內每日3次每餐服用膠囊A-D 9個（2.7克亞 美加-3多元未飽和酸），另一組膠囊E 12個（3.4克亞美 加-3多元未飽和酸）。 五組均藉取代二十碳四烯酸，亞麻仁油酸及少部分油 酸來增加血漿及紅血球磷脂質膜中亞美加-3多元未飽和 酸的結合。但用含Purepa濃魚油之膠囊時比用Max-EPA三 甘油酯混合物更多自由亞美加·3多元未飽和脂肪酸混合 物被吸收。此加入與包覆相關，尤其與膠囊崩解地點相 -5- MUt尺/1適用中國國家標準（CNS ) Α4^4«· ( 210X297公釐} « IV —ϋ (請先W讀背面之注^h項再填寫本頁) 、1Τ - 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 1 本發明爲有關亞美加-3多元未飽和酸，尤其 5,8，11，14，17-二十-碳五烯酸（£?人）及/或 4，7, 10, 13, 16, 19 -二十二碳六烯酸（DHA)之口服。尤 其提供亞美加-3多元未飽和酸之經腸劑型，用以治療腸 炎疾病，尤其Crohn氏病及潰瘍性大腸炎。 已知DHA，EPA及其他亞美加-3多元未飽和酸用以 治療腸炎疾病（見如EP-A-0244832，EP-A- 0289204, EP-A-0311091 及 WO-A-93/21912)。 E P - A - 0 2 4 4 8 3 2記載含某不飽和脂肪酸及某特殊刺 激劑之醫藥組成物，用以治療隨伴前列腺素缺乏之疾病， 尤其胃腸潰瘍。此不飽和脂肪酸有3-5個分離雙鏈，在直 鏈有 18-22個碳，在2, 3, 4, 16, 17, 18, 19或20位之一 或二個碳能甲基化或乙基化，例如EPA。參照含聚苯乙 烯或聚丙烯系衍生物之pH依賴徐放性處方及腸溶衣製 品。 EP-A-0289204記載含C18.22多元未飽和脂肪酸之 鋰鹽之醫藥組成物，特定之多元未飽和脂肪酸包括DHA 及E P A。此組成物可經腸，非經腸及局部授予，用以治 療對鋰及/或多元未飽和脂肪酸治療有效之病，例如 Crohn氏病及潰瘍性大腸炎。參照例如丙烯酸酯或纖維 素乙酸酯酞酸酯之腸溶液使該鹽徐放至小腸。 E P - A - 0 3 1 1 0 9 1記載生理容許等張性脂肪乳液，內 含美加-3 -脂肪酸或酯，中長鏈三甘油酯及乳化劑。此脂 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ——-•^^^1 ^ϋ· nn ^^^1 ti4 1^1 ^^^1 nn ^l_i--eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 五、發明説明（ (〇
A7 B7 (1997年丨0月修正） 表2 患者臨床特徵· P U RE P A 安慰藥 男 2 0 19 女 19 2 0 年齡 3 4 ( 1 8 - 6 7 ) 39(20-65) 吸煙者 14/39 13/39 病期(月；中値(範圍)） 6 8 ( 2 4 - 9 4 ) 66(20-88) 先前開刀&lt; 1 m 14/39 13/39 部位 回腸 2 5 2 4 回腸+結腸 14 15 C D AI中値（範圍） 78(28-120) 82(30-112) E S R 3 6.9 3 5.7 (m m / h ) (SD24-最低6 ;最高122) (SD24-最低12 ;最高90) α - 2 9.6 9 . 2 球蛋白（g/ι) (SD1.8-最低 6.1;最高 13·2) (SD1.3-最低 6.5;最高 11.9) α - 1 13 6.8 13 7.1 糖蛋白（mg/dl) (SD52-最低53 ;最高257) (SD58-最低60 ;最高263) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 2 旁 訂 央 樣 率 扁 Ά X 消 费 合 作 社 印 掣 魚油組各患者每日接受1.8克EP A及0.9克DHA，一連1 2 個月，而在硏究開始，3，6及12個月時檢査，若症狀惡化 CADI比基線値增加至少1〇〇分，且大於150分2週以上時提 早檢查。每次來院測試血液，腎，肝，ESR，α-1酸糖蛋 -11 木认佐尺度適用中囡國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 2 肪酸或酯成分可呈純化合物或魚油形態，宜爲EPA。此 乳液非經腸授予來治療慢性腸炎疾病。 WO-A-93/21912記載非經腸授予含多元未飽和長 鏈亞美加-3-脂肪酸或酯之乳液來治療包括腸炎疾病等炎 症之用途。此脂肪酸或酯可以魚油存在，宜爲包括DHA 及EP A之脂肪酸。 含D Η A或E P A之腸溶性製品用於治療其他病況（見 EP-A-0336612 ， GB-A-2090529 &gt; JP-A-62201823 及 WO-A-90/04391)。 EP-A-0336662記載腸溶液內魚油酸之微包囊，提 供安定，無臭，無味組成物加入食品以降低血中三甘油 酯，低密度脂蛋白質及膽固醇濃度。此特定包覆材料爲乙 基纖維素，纖維素乙酸酯酞酸酯及纖維素乙酸酯苯三甲酸 酯。參照幽門下之小腸上部之活性釋放，但針對回腸之釋 放則無特別參考。 GB-A-2090529記載用DHA或其酯或醯胺防治栓 塞，參考其中腸溶衣錠及膜衣錠之一般名詞。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) JP-A-622〇l823記載腸溶膠囊來治療腸內異常發酵 或下痢，其在油內含細菌。此油可爲EPA，而一些腸溶 材料爲特定者，包括蟲膠，羧甲基纖維素，纖維素乙酸酯 酞酸酯，羥甲基丙基纖維素酞酸酯及聚乙烯醇酞酸酯。 WO-A-90/04391(及對應之 GB-A-2223943)記 載EPA，DHA及其他亞美加-3多元未飽和脂肪酸之腸溶 劑型來克服口服這些酸隨伴之打嗝及氣脹等問題。包覆之 -4- 本紙張尺度通用中國國家橾準（CNS &gt; A4規格（21〇X：297公釐） 五、 發明説明（ A7 B7 (1997年丨0月修正） 經濟部中央榇準局月工消費合作社印裝 例示爲纖維素乙酸酯酞酸酯/酞酸乙酯，但參考於以聚丙 烯酸甲酯爲包覆材料之用途。 Belluzzi 等（Dig. Dis. Sci 3_i_ ( 1 9 9 4 ) 2 5 8 9 -2594)報告5組Crohn氏病患者治療用： A組：含500mg Purepa濃魚油（含40%EPA及 20 % DHA)之無包衣膠囊， B組：含500mg Purepa濃魚油膠囊包覆以 PH5. 5/120分或纖維素乙酸酯三苯甲酸酯（CAT)。 C組：含50Qmg Purepa濃魚油膝囊包覆以 PH5.5/60 分 CAT D組：含500mg Purepa濃魚油膠囊包覆以 pH6.9/120分纖維乙酸酯酞酸酯（CAP); E組：含lOOOmg Max-EPA三甘油酯魚油（EPA 1 8 %及D H A 1 0 % )之無包衣膠囊。 CAP在pH6.8，CAT在pH5.5溶解》所有包衣膠囊 在相關pH15分內崩解。 四組6週內每日3次每餐服用膠囊A-D 9個（2.7克亞 美加-3多元未飽和酸），另一組膠囊E 12個（3.4克亞美 加-3多元未飽和酸）。 五組均藉取代二十碳四烯酸，亞麻仁油酸及少部分油 酸來增加血漿及紅血球磷脂質膜中亞美加-3多元未飽和 酸的結合。但用含Purepa濃魚油之膠囊時比用Max-EPA三 甘油酯混合物更多自由亞美加·3多元未飽和脂肪酸混合 物被吸收。此加入與包覆相關，尤其與膠囊崩解地點相 -5- MUt尺/1適用中國國家標準（CNS ) Α4^4«· ( 210X297公釐} « IV —ϋ (請先W讀背面之注^h項再填寫本頁) 、1Τ - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（，） 4 關。C組膠囊（pH5. 5/60包覆）得血漿及紅血球磷脂質膜 中加入亞美加-3多元未飽和脂肪酸最佳。D組膠囊（pH 6. 9包覆）加入極差，有70%病人增加每日腸動。B組膠 囊（pH5. 5/120分包覆）之加入稍佳，但有5位病人有 5 0 %下痢。 C組膠囊由Belluzzi等倂用pH及時間依附釋放機制 使其能在胃十二指腸避免膠囊破裂（PH5. 5)，結果免於 上部胃腸副作用。因其只耐胃60分，故在小腸迅速放出 濃魚油而完全吸收。 .現在驚奇地發現若在回腸控制多元未飽和脂肪酸之放 出，則得吸收及無副作用之最佳配合。 故本發明提供口服劑型，內含活性成分亞美加-3多元 未飽和酸呈自由酸型或其製藥容許鹽，此在回腸放出該 酸。 本發明也提供用亞美加-3多元未飽和酸呈自由酸型或 其製藥容許鹽，以製造在回腸放出該酸之治療腸炎之醫 藥。 本發明又提供該口服劑型治療腸炎之用途。 亞美加-3多元未飽和酸宜爲DHA，EPA或其混合 物。此以自由酸或其製藥容許鹽存在，可爲惟一活性成分 或配合其他活性成分。宜用含至少60重量％ DHA及EPA 之濃魚油。 -6- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） n· Maemmmmw ^^^1 m·· —ai-·· ml ^^^1 I— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（c ) 5 亞美加-3多元未飽和酸易氧化，故常加抗氧化劑，宜 r-生育酚，但也可用其他藥理容許抗氧化劑，如丁基化 羥甲氧苯，丁基化羥甲苯，五倍子酸丙酯或嘢。 口服製劑依劑型之性質也可含一種以上製藥容許賦形 劑。口服製劑宜爲含微包囊型或載於適當吸收劑之亞美加 -3多元未飽和酸之包衣錠。但宜包衣膠囊，尤其軟膠 囊，更宜硬膠囊。 此包衣須在回腸，宜中回腸放出該酸。包衣之溶解一 般完全依時間，但也可用倂依時間及pH之包衣。包衣宜 在pH5. 5耐30〜60分。本適宜包衣之中性聚丙烯酸酯，' 如聚（丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯），尤其平均分子量約 800,000^.Eudragit NE 3 0 - D (Rohm Pharma GmbH)。 一般，亞美加-3不飽和酸每日劑量爲20-50 mg/kg，尤其30~40kg 〇實際劑量乃視亞美加_3多元未 飽和酸之種類及病之性質及程度而異。一般各單位劑量含 250~1000mg，尤其 400~800mg。 例1 於透明硬膠囊（Elanco Qualicaps 0號，法國禮來 SA)各裝塡500mg濃魚油含至少60重量％DHA及 EPA(Incromega 3 F 6 0 , Croda Universal 公司，英 國）。此膠囊以Eudragit®NE 30-D與包膜組成物（下 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） nn ^^^1 1^1 ^^^1 ^^^1 I ^^^1 m· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 〇 述）在25 τ 0.8巴壓力，35ml /分噴霧後在25 °C風乾至 少_3 0分，得在ρΗ5·5耐30〜60分之包膜。 此包膜組成物（供50, 000個膠囊）之製備乃將矽消泡 乳液（〇.36mg)’褐色氧化鐵（Ε 172，3.00mg)’二氧 化鈦2.35mg及滑石l〇mg連續徐徐加入水75mg，並攪 拌1〜2小時來生成極細分散液。將平均分子量約 8 0 0,0 0 0 (Eudragit®NE 30D 60mg)之聚（丙烯酸乙 酯-甲基丙烯酸甲酯）之3 0 %水懸浮液加入少許水中之聚 花楸酸酯80 (M055F，0.2mg)而攪拌後，加矽消泡乳 液（2或3滴）來消泡，而徐徐加上述水懸浮液。容器以水 25mg洗淨，過濾（150/zm)前，攪拌30分。 例2 用臨床上通用以診斷Crohn氏病之依Crohn氏病活 性指數（C D A T )而滿足下列基準對7 8名患者進行雙盲安 慰藥控制無規硏究： (a) CDAIC150 至少3個月，但少於2年； (b) 至少一不正常値酸糖蛋白（&gt; 130mg/dl)，血淸（ESR)； (c ) (&gt;40mm/h)，或 α-2 球蛋白（&gt; 0 . 9 g / d 1)； (d)在前3個月無處理以5 -胺基柳酸酯， suiphasalazine或皮質類固醇，或在6個 月前予以免疫抑制治療； -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T A7B7 五、發明説明（ (e) 無先前開腹&gt;lm; (f) 年齡18-75歲。 39名患者無規分爲2組，每日接受含5〇〇mg濃魚油（ “Purepa”，見表1)之腸溶性硬膠囊9個，或含5〇〇mg安 慰（Miglyol®812)同外觀之腸溶膠囊9個。濃魚油含 40%EPA 及 20DHA。二組膠囊皆包覆Eudragit NE 30D使耐胃酸或汁至少30分，在pH5. 5 60分內崩散， 而在小腸放出魚油。治療中患者不服任何其他藥物。二組 之臨床特徵如表2。 n n n· n I 11 V (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 、 -# 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 -9- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 脂 1質 自由 酸 C 1 4 :0 - C 1 6 :0 0 .4 C 1 6 :1 3 .2 C 1 6 :2 2 .1 C 1 6 :3 2 .4 C 1 6 :4 5 .2 C 1 8 :0 - C 1 8 :1 0 .8 C 1 8 :2 1 .5 C 1 8 : :3 1 .3 C 1 8 : 4 6 .9 C 2 0 : 1 C 2 0 : 3 1 . 5 C 2 0 : 4( A A) 1 . 7 C 2 0 : 5 ( E PA) 4 2 .4 C 2 1 : 5 1 . 6 C 2 2 : 5 0 . 5 C 2 2 : 6( D H A ) 19 .9 表1 膠囊內容之組成
Purepa(魚油）Migly〇l(安慰藥） » 中性油 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — .-I- m —ϋ - - n m m· n m m SI ^ 、\$ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 五、發明説明（ (〇
A7 B7 (1997年丨0月修正） 表2 患者臨床特徵· P U RE P A 安慰藥 男 2 0 19 女 19 2 0 年齡 3 4 ( 1 8 - 6 7 ) 39(20-65) 吸煙者 14/39 13/39 病期(月；中値(範圍)） 6 8 ( 2 4 - 9 4 ) 66(20-88) 先前開刀&lt; 1 m 14/39 13/39 部位 回腸 2 5 2 4 回腸+結腸 14 15 C D AI中値（範圍） 78(28-120) 82(30-112) E S R 3 6.9 3 5.7 (m m / h ) (SD24-最低6 ;最高122) (SD24-最低12 ;最高90) α - 2 9.6 9 . 2 球蛋白（g/ι) (SD1.8-最低 6.1;最高 13·2) (SD1.3-最低 6.5;最高 11.9) α - 1 13 6.8 13 7.1 糖蛋白（mg/dl) (SD52-最低53 ;最高257) (SD58-最低60 ;最高263) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 2 旁 訂 央 樣 率 扁 Ά X 消 费 合 作 社 印 掣 魚油組各患者每日接受1.8克EP A及0.9克DHA，一連1 2 個月，而在硏究開始，3，6及12個月時檢査，若症狀惡化 CADI比基線値增加至少1〇〇分，且大於150分2週以上時提 早檢查。每次來院測試血液，腎，肝，ESR，α-1酸糖蛋 -11 木认佐尺度適用中囡國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1C)) 白，α-2球蛋白及CRP(c-AMP-受體-蛋白）。在0. 6個 月及終了時，依 Popp-Snijders 等（Scan. J. Clin. Lab. Invest 44_ ( 1 9 8 4 ) 39-46)得 2mi 包裝紅血球及 多核白血球，其膜脂質之萃取乃依Dodge及Phillips (J . Lipids Res. ^_(1967) 667-675)用含 0.01% 丁 基化羥甲苯（2, 6二第三丁基對甲酚）抗氧化劑之2:1氯仿/ 甲醇混液。分離磷脂質及分析亞美加-3多元未飽和脂肪 酸前，樣品在-2 0 °C氮貯存2週以下。用1維薄層層析從該 萃出脂質得磷脂質劃分。樣品點在氧化矽板之一角，以氯 仿/甲醇/乙酸/水（25:14:4:2)展開。分離之磷脂質用 IN K0H /甲醇及三氟化硼/14%甲醇在80_°(：轉甲基化。 次將脂肪酸甲酯以已烷萃取，再懸浮於100μ丨苯，以裝有 毛細柱（0.32mm i.d. X 25m)，以氦爲載氣體（流速 3 m 1 /分）用火焰離子化偵測來氣體層析。柱溫以5 °C /分在 1 7 0 - 2 1 0 °C各脂肪酸甲酯與市售標準品比較來鑑定。以 十八酸（1 7 : 0 )爲內標準（1 m g / m 1 )在苯，結果以相對％ 表示。 魚油及安慰藥組之復發率之差異對「僅順從」及「欲 治療」用χ2(χ爲希臘字母，讀音爲chi)測試分析。在活 性成分及安慰藥組間患者之差異用Maqn-Whitney U測 試分析，實驗結果以t-測試就成對數據（2尾部測試）分 析。對留在緩解之患者之Kaplan-Maier壽命表曲線依 指定治療計算。曲線中差異由對數分析。對若干變數（試 -12- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^m. m··· ϋ^— ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 I 心々 m n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局属工消費合作社印裝 A 7 B7 五、發明説明（11 ) 處理，性別，年齡，先前手術，病之長久）及臨床復發之 間施行多回歸分析，該前程序用以選擇更代表性模式。 在魚油組，1患者除外（移居），4患者因下痢除外。 在安慰藥組1患者因不來院而除外，1患者下痢而除外。 下痢之5例均在開始治療之第1個月出現，減服也症狀無 改善。此下痢可能因膠囊內容物送至腸之遠部，包覆爲依 時間（在p Η 5 . 5時3 0 - 6 0分），故若轉送時間短，則膠囊 更沿腸殘留。 無油組與安慰藥組相較，復發率就顯著減少：χ2 11.75，卩=0.0004(差異41%，95%信賴範圍（(：1)16-66)。此差異在欲治療分析也顯著：χ2 9.05， p = 0. 0026(差異 32 % &gt; 9 5 % ( C 1 ) 1 2 - 5 2 )。 臨床結果如表3,腸炎之實驗變數如表4(接受魚油之 患者在開始及12個月而在終了時仍殘留）。在安慰藥組發 生任何疾病活性無顯著減少。表5乃示主要脂肪酸加入磷 脂質膜（AA =二十碳四烯酸及LA =亞麻仁油酸）。多回歸 分析表示僅魚油膠囊顯著影響臨床復發（t = 3. 16， p = 0.002 , F 比値=1〇，p = 〇.〇〇2) ° 魚油膠囊用12個月，與安慰藥相較，Crohn氏病之 臨床復發減少5 〇 %，尤値一提者，患者不到2 4個月，臨 床上緩解實驗發炎。此型患者與正常實驗長期先前緩解相 較，復發危除率大約75 %。 魚油膠囊所示之結果對Crohn氏病防止臨床復發爲最 有效而安全之治療而副作用較少。 -13- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS )八4規格（加乂297公釐） 83.3.10,000 ----------N ;裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 397683 A7 B7 五、發明説明（12 ) 表312個月治療後之臨床結果 魚油 安慰藥（n = 39)除外 1 1 緩解 23/38 1 0 / 3 8 中止 4 1 復發包括中止者(欲治療）15/38(39.5 %)* 2 8 / 3 8 ( 7 3.7 %) * χ 2 9.05;ρ = 0.0026 不包括中止者 11/34 = 32.4% 2 7 / 3 7 = 7 3.0 %
X 1 1.75;ρ = 0.0004 — — — — — / 4-裝 I— I I 訂— — I I I 1‘ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -14- 83. 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 3976B〇 a7 _____B7 五、發明説明（13 ) 表4 23名患者授予Purepa 12個月後之緩解 時間0 1 2個月 I I— /L·^ I— n n n n ^ (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 -15 - E S R ( m m / h ) 37.8(6-122) SD 25 19.5(3-40) SD 11.2 p = 0 . 0 0 0 2 CRP(mg/dl) 3.6(0.2-9.9) SD 3.4 1.0(0.2-3.5) SD 0.9 p = 0 . 0 0 1 ALF A-2 0.91(0.64-1.32) SD 0.15 0.74(0.56-0.91) SD 0.1 球蛋白（g / d 1 ) p = 0 . 0 0 1 A L F A - 1 137(57-248) SD 49 111(69-180) SD 33 糖蛋白（mg/dl) p = 0 · 0 0 2 蛋白素（g/dl) 3.7(3.0-4.4) SD 0.4 4.0 (3.1-4.7) SD 0.35 p = 0 . 0 0 4 W B C 8780(4000-11700) SD 2093 7400(3310-11550) SD 2634 p = 0 . 0 1 83.3.10,000 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 397683 A7 B7 五、發明説明（u) 表5 主脂肪酸加入紅血球之％
PUREPA MIGLYOL 時間0 6個月 時間0 6個月 18:2n-6 LA 10.2+1 7.0+0.8 6.4±0.4 10.6±1.5 9.8±2 11.1±1.5 20:4n-6 AA 13.9±1.5 8.4±1.2 7.1±1.2 13.5±1.3 12.3 土 1.8 14.1±1.2 20:5n-3 EPA 0.2±0.1 4.1±0.3 5.8±0.6 0.3+0.1 0.1+0.1 0.2+0.1 22:6-3DHA 2.9±0.6 7.411.2 11.4 土 1.2 3.2±0.5 2.8±0.7 3.0±0.6 ^—.1 ^^1 In ί ^^1 n I. HI /--- \5^^· (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210&gt;&lt;297公釐） 83· 3.10,000

Claims (1)

  1. A8 B8 為^ %修正 397683 C8 D8 (199^51^1) 、申請專利範圍 1.—種用於治療腸炎疾病的口服劑型，包含一具包 衣的膠囊，該膠囊內含一作爲活性成分的自由酸形態之亞 美加-3多元未飽和酸或其製藥容許鹽，其特徵在該膠囊的 包衣爲中性的聚丙烯酸酯且該包衣在PH5 . 5耐3 0 - 6 0分 鐘。 2 .如申請專利範圍第1項之口服劑型，其中該包衣爲 聚（丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯）。 3. 如申請專利範圍第1項之口服劑型，其中該酸爲 DHA，EPA或其混合物。 4. 如申請專利範圍第2項之口服劑型，其中該酸爲 DHA，EPA或其混合物。 5·如申請專利範圍第3項之口服劑型，其中該dhA, EPA或其混合物以至少60% (重量/重量）的用量存在。 經濟部中央箨準局負工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.如申請專利範圍第4項之口服劑型，其中該dha， EP A或其混合物以至少60% (重量/重量）的用量存在。 _7·如申請專利範圍第1〜6項中任一項之口服劑型，其 中該酸爲以唯一活性成分存在。 •17· 本纸張尺度逍用中國國家梂準（CNS M4规格（210X297公釐} A8 B8 為^ %修正 397683 C8 D8 (199^51^1) 、申請專利範圍 1.—種用於治療腸炎疾病的口服劑型，包含一具包 衣的膠囊，該膠囊內含一作爲活性成分的自由酸形態之亞 美加-3多元未飽和酸或其製藥容許鹽，其特徵在該膠囊的 包衣爲中性的聚丙烯酸酯且該包衣在PH5 . 5耐3 0 - 6 0分 鐘。 2 .如申請專利範圍第1項之口服劑型，其中該包衣爲 聚（丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯）。 3. 如申請專利範圍第1項之口服劑型，其中該酸爲 DHA，EPA或其混合物。 4. 如申請專利範圍第2項之口服劑型，其中該酸爲 DHA，EPA或其混合物。 5·如申請專利範圍第3項之口服劑型，其中該dhA, EPA或其混合物以至少60% (重量/重量）的用量存在。 經濟部中央箨準局負工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.如申請專利範圍第4項之口服劑型，其中該dha， EP A或其混合物以至少60% (重量/重量）的用量存在。 _7·如申請專利範圍第1〜6項中任一項之口服劑型，其 中該酸爲以唯一活性成分存在。 •17· 本纸張尺度逍用中國國家梂準（CNS M4规格（210X297公釐} 397683
    經濟部中央揉率局貝工消费合作社印裝 '申請專利範圍 8·—種用於治療腸炎疾病的口服劑型，包含~具包 衣的藤囊’該膠囊內含一作爲活性成分的DHA，EPA或其 混合物或其製薬容許鹽，其中該包衣爲聚（丙烯酸乙酯-甲 基丙烯酸甲酯）物質且該包衣在ρΗ5·5耐30-60分鐘。 9. —種治療腸炎疾病的口服組成物，其係由以上申 請專.利範圍第1〜6項中任一項或第8項之口服劑型所組成。 10. —種治療腸炎疾病的口服組成物，其係由以上 申請專利範圍第7項之口服劑型所組成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    祕 準 標 家 國 國 中 用 適 釐 公 7 9 2
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