CZ288560B6 - Orální dávková forma zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu - Google Patents
Orální dávková forma zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288560B6 CZ288560B6 CZ19973607A CZ360797A CZ288560B6 CZ 288560 B6 CZ288560 B6 CZ 288560B6 CZ 19973607 A CZ19973607 A CZ 19973607A CZ 360797 A CZ360797 A CZ 360797A CZ 288560 B6 CZ288560 B6 CZ 288560B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- omega
- oral dosage
- dosage form
- polyunsaturated
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 25
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title abstract 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 31
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 5
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 4
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 2
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 hydroxymethylpropyl Chemical group 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-M mesalaminate(1-) Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBXYCUKPDAAYAS-UHFFFAOYSA-N methanol;trifluoroborane Chemical compound OC.FB(F)F JBXYCUKPDAAYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Or ln d vkov forma zahrnuj c pota enou tobolku obsahuj c jako · innou l tku omega-3 polynenasycenou kyselinu ve form voln kyseliny nebo jej farmaceuticky p°ijateln soli. Potah tobolky je rezistentn 30 a 60 minut p°i pH 5,5 a je zhotoven z materi lu rozpouÜt j c ho se disolu n m mechanismem, kter² je z visl² na ase, ale nikoliv pH tak, e omega-3 polynenasycen kyselina se uvol uje v ileu.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká určité orální dávkové formy zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu ve formě volné kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Omega-3 polynenasycenou kyselinou je zejména eikosapenta4,8,11,14,17-enová kyselina (EPA) a/nebo dokosahexa-4,7,10,13,16,19-enová kyselina (DHA). Zejména se vynález týká enterických lékových forem, které jsou vhodné pro léčení zánětlivé choroby střev, zejména, ale nikoliv výlučně Crohnovy choroby a vředové kolitidy.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že DHA, EPA a další omega-3 polynenasycené kyseliny jsou vhodné pro léčení zánětlivého onemocnění střev (viz například EP-A-0 244 832, EP-A-0 289 204, EP-A0 311 091 a WO-A-93/21 912).
EP-A-0 244 832 uvádí farmaceutické kompozice obsahující určité nenasycené mastné kyseliny s určitými specifikovanými stimulátory. Tyto kompozice se používají pro léčení chorob souvisejících s deficitem prostaglandinu zejména gastrointestinální vředové choroby. Tyto nenasycené mastné kyseliny jsou kyseliny které mají 3 až 5 izolovaných dvojných vazeb a 18 až 22 atomů uhlíku v přímém řetězci a které je možné methylovat nebo ethylovat na jednom nebo na dvou atomech uhlíku v polohách 2, 3, 4, 16, 17, 18, 19 nebo 20. Mezi příklady těchto kyselin je uváděna EPA. Citovány jsou přípravky s prodlouženým uvolňováním závislým na pH obsahující polystyrénové nebo polyakryové deriváty nebo produkty s enterosolventním potahem.
EP-AA-0 289 204 uvádí desinfekční a farmaceutické kompozice obsahující lithnou sůl Ci8-C22 polynenasycených mastných kyselin. Specifikované mastné kyseliny zahrnují DHA a EPA. Farmaceutické kompozice mohou být podávány enterálně, parenterálně a topicky a jsou určeny pro léčení stavů reagujících na terapii lithiem a/nebo polynenasycenými mastnými kyselinami. Specifikované stavy reagující na terapii polynenasycenými mastnými kyselinami zahrnují Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu. Citována je příprava enterosolventního potahu, například akiylátového nebo z ftalatu acetatu celulózy k oddálení uvolnění až se sůl dostane do střeva.
EP-A-0 311 091 uvádí fyziologicky přijatelné isotonické tukové emulze obsahující omega-3mastnou kyselinu nebo její ester, triglycerid se středně dlouhým řetězcem a emulgátor. Mastnou kyselinou nebo jejím esterem může být čistá sloučenina nebo může být ve formě rybího oleje a výhodně je to EPA. Tato emulze se podává parenterálně pro mezi jiným léčení chronického zánětlivého onemocnění střev.
WO-A-93/21912 uvádí použití emulzí obsahujících polynenasycenou omega-3-mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo její ester pro parenterální podání k léčení zánětlivých onemocnění včetně zánětlivého onemocnění střev. Mastná kyselina nebo její ester mohou být přítomny ve formě rybího oleje a výhodné mastné kyseliny zahrnují DHA a EPA.
Rovněž jsou již popsány přípravky s enterosolventním potahem obsahující DHA nebo EPA vhodné pro léčení dalších stavů (viz EP-A-0 336 662, GB-A-2 090 529, JP-A-62 201 823, a WO-A-90/04 391).
V EP-A- 0 336 662 je uvedeno mikrozapouzdření rybího oleje do enterosolventního potahu k získání stabilní kompozice bez zápachu a chuti určené pro včlenění do potravin k redukci triglyceridů v plasmě, a hladin lipoproteinu a cholesterolu o nízké densitě. Specifikovanými
-1 CZ 288560 B6 í
potahovými materiály jsou ethylcelulóza, acetát-ftalát celulózy a acetát-trimelitát celulózy. Je uvedeno, že k uvolnění aktivní složky dochází pod pylorem v horní části střeva, ale není uvedeno specifické cílené uvolňování v ileu.
GB-A-2 090 529 uvádí použití DHA nebo jejích esterů nebo amidů v profylaxi a léčení trombózy. Na obecné úrovni jsou citovány potahované tablety rozpustné ve střevě a tablety potahované filmem.
JP-A-62 201 823 uvádí enterosolventně potažené tobolky pro léčení abnormálních enterálních 10 fermentací nebo průjmů, kde tobolky obsahují bakterie v oleji. Olej může být EPA a je zde specifikováno mnoho enterosolventních materiálů zahrnujících šelak, karboxymethylcelulosu, acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxymethylpropylcelulózy a ftalát polyvinylalkoholu.
WO-A-90/04 3 91 (a odpovídající GB-A-2 223 943) uvádí enterosolventní lékové formy EPA, 15 DHA a dalších omega-3 polynenasycených mastných kyselin překonávajících problémy s říháním a flatulencí spojených s orálním podáváním těchto kyselin. V příkladech je jako potah uveden acetát-ftalát celulózy) ethylftalát ale citováno je i použití polymethakrylátu jako potahovaného materiálu.
Belluzzi a sp. (Dig.Dis.Sci. 39 (1994) 2 589-2 594) uvádějí studii ve které byli pacienti trpící na Crohnovou chorobou rozděleni do pěti skupin a léčeni:
skupina A - nepotaženými želatinovými tobolkami obsahujícími 500 mg koncentrátu rybího oleje „Purepa“ (obsahujícího 40 % EPA a 20 % DHA);
skupina B - želatinovými tobolkami obsahujícími 500 mg koncentrátu rybího oleje „Purepa“ a potaženými potahem pro pH 5,5/120 minut nebo potahem z acetátu-trimelitátu celulózy („CAT“);
skupina C - želatinovými tobolkami obsahujícími 500 mg koncentrátu rybího oleje „Purepa“ potaženými potahem CAT pro pH 5,5/60 minut;
skupina D - želatinovými tobolkami obsahujícími 500 mg koncentrátu rybího oleje „Purepa“ a potaženými potahem z acetátu-ftalátu celulózy („CAP“) pro pH 6,9/120 minut; a skupina E - nepotaženými želatinovými tobolkami obsahujícími 1 000 mg „Max-EPA“ triglyceridového rybího oleje (EPA 18 % a DHA 10 %).
CAP se rozpouští při pH 6,8 a CAT se rozpouští při pH 5,5. Všechny potahované tobolky se 40 rozpadly při příslušných hodnotách pH během 15 minut.
Ve čtyřech skupinách kterým byly podávány tobolky A až D brali účastníci 9 tobolek (2,7 g omega-3 polynenasycené kyseliny) 3krát denně během jídla po dobu 6 týdnů a ve skupině které byly podávány tobolky E obdrželi účastníci 12 tobolek (3,4 g omega-3 polynenasycené kyseliny) 45 denně rozdělených do dávek během jídla, po dobu 6 týdnů.
U všech pěti skupin se zvýšil obsah omega-3 polynenasycené kyseliny jak v plasmě tak ve fosfolipidových membránách červených krvinek vytěsněním kyseliny arachidonové, kyseliny linolové a v menším rozsahu kyseliny olejové. Nicméně se však z tobolek obsahujících 50 koncentrát rybího oleje „Purepa“ absorbovalo mnohem více směsi volných omega-3 polynenasycených mastných kyselin než při použití triglyceridové směsi „Max-EPA“. Včlenění záviselo na potahu a vznikly úvahy, že má vztah k místu rozpadu. Tobolky skupiny C (potah pro pH 5,5/60 minut) poskytly nej lepší začlenění omega-3 nenasycených mastných kyselin do plasmy a fosfolipidových membrán červených krvinek. Tobolky skupiny D (potah pro pH 6,9) 55 poskytly velmi nízké začlenění a 70 % pacientů této skupiny udávalo zvýšený pohyb střev. O
-2CZ 288560 B6 něco lepší začlenění bylo zjištěno u tobolek skupiny B (potah pro pH 5,5/120 minut), ale 50 % z 5 pacientů skupiny hlásilo průjem.
Tobolky skupiny C použité Belluzzim a sp. spojují mechanismy uvolňování v závislosti na čase a na pH, čímž se zamezí rozpadu tobolek v žaludku-duodenu (pH 5,5) a tím vedlejším účinkům v horní části gastrointestinálního traktu. Protože tyto tobolky jsou v prostředí žaludku rezistentní pouze 60 minut, umožňují rychlé uvolnění koncentrátu lybího oleje v tenkém střevě a jeho úplnou absorpci.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že k optimální kombinaci absorpce a absence vedlejších účinků dochází, jestliže uvolnění polynenasycených mastných kyselin je řízeno tak, aby proběhlo v ileu.
Předmětem vynálezu je orální dávková forma zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu ve formě volné kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jejíž podstata spočívá v tom, že potah tobolky je rezistentní 30 až 60 minut při pH 5,5, přičemž je zhotoven z materiálu rozpouštějícího se disolučním mechanismem, který je závislý na čase, ale nikoliv pH tak, že omega-3 polynenasycená kyselina se uvolňuje v ileu.
Výhodnou omega-3 polynenasycenou kyselinou je DHA, EPA nebo jejich směs. Taje přítomna ve formě volné kyseliny nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli a může být přítomna jako jediná účinná látka nebo s dalšími účinnými látkami. Výhodně se používá koncentrátu rybího oleje obsahujícího nejméně 60 % hmotnostních DHA a EPA.
Omega-3 polynenasycené kyseliny se snadno oxidují, a proto je obvykle přítomna antioxidační látka. Přednostní antioxidační látkou je v současnosti gama-tokoferol, ale je možné použít i dalších farmakologicky přijatelných antioxidačních látek, například butylovaného hydroxyanisolu, butylovaného hydroxytoluenu, propylgalátu nebo chinonu.
Tyto orální lékové formy mohou také obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů v závislosti na přesné podstatě lékové formy. Předností orální dávkovou formou je měkká želatinová tobolka a zvláště pak tvrdá želatinová tobolka.
Disoluce potahu je zcela závislá na čase. Účelně je potah odolný 30 až 60 minut při pH 5,5. Výhodně je v současné době takovým potahem neutrální polyakrylát, jako je poly(ethylakrylátmethylmethakrylát), zejména Eudragit NE 30-D (Rohm Pharma GmbH), který má průměrnou molekulovou hmotnost asi 800 000.
Obvykle se podává omega-3 polynenasycená kyselina v denních dávkách 20 až 50 mg/kg, zejména 30 až 40 mg/kg. Skutečná dávka bude kolísat v závislosti mezi jiným na druhu omega-3 polynenasycené kyseliny a podstatě a stupni choroby, která se bude léčit. Obvykle každá dávková jednotka obsahuje 250 až 1 000 mg, zejména 400 až 800 mg omega-3 polynenasycené kyseliny.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod všemi procentickými údaji údaje hmotnostní.
-3CZ 288560 B6
I
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Transparentní tvrdé želatinové tobolky (Elanco Qualicaps velikost 0; Lilly Francie SA) se každá naplní 500 mg koncentrátu rybího oleje obsahujícího nejméně 60 % hmotnostních DPA a EPA (Incromega 3F60; Croda Universal Ltd, UK). Naplněné želatinové tobolky se potáhnou filmem EudragituR NE 30-D k zajištění rezistence na 30 až 60 minut při pH 5,5 nástřikem filmotvomé 10 kompozice (viz níže) rychlostí 35 ml/min při tlaku 0,08 MPa a 25 °C a sušením vzduchem po dobu nejméně 30 minut při 25 °C.
Filmotvomá kompozice (pro 50 000 tobolek) se připraví pomalým postupným přídavkem silikonové protipěnivé emulze (0,36 mg), oxidu železitého (E 172; 3,00 mg), oxidu titaničitého 15 (2,25 mg) a talku (10 mg) do vody (75 mg) a mícháním po dobu 1 až 2 hodin za tvorbu velmi jemné disperze. K polysorbatu 80 (MO 55 F; 0,2 mg) v malém množství vody se přidá 30% vodná disperze poly(ethylakrylátu-methylmethakrylátu) o průměrné molekulové hmotnosti asi 800 000 (ĚudragitR NE 30 D; 60 mg) a výsledná směs se promíchává. K rozrušení vzniklé pěny se přidá silikonová protipěnivá emulze (2 nebo 3 kapky) a pak se přidá výše uvedená disperze. 20 Nádobka se pak promyje vodou (25 mg) a disperze se míchá 30 minut načež se zfiltruje (150 pm).
Příklad 2
Se 78 pacienty s dobře stanovenou diagnózou Crohnovy choroby v klinické remisi podle indexu aktivity Crohnovy choroby (CDAI) se provedla dvojitá slepá placebem namátkově kontrolovaná studie přičemž všichni pacienti splňovali následující kritéria:
(a) CDAI < 150 po dobu nejméně 3 měsíců ale méně než 2 roky;
(b) nejméně jednu abnormální hodnotu alfa-1 kyseliny glykoproteinu (> 130 mg/dl), rychlosti sedimentace erythrocytů (ESR);
(c) (> 40 mm/h), nebo alfa-2 globulinu (> 0,9 g/dl);
(d) žádnou léčbu 5-aminosalicylátem, sulfasalazinem nebo kortikosteroidy v předcházejících 3 měsících nebo imunosupresivní terapii v předcházejících 6 měsících;
(e) bez resekce střev > 1 m; a (f) věk 18 až 75 let.
Pacienti byli náhodně rozdělení do dvou skupin po 39 pacientech určených k podávání denní 45 dávky 9 tvrdých želatinových tobolek s enterosolventním potahem obsahujících 500 mg koncentrátu rybího oleje („Purepa“; viz tabulka 1) nebo 9 tobolek s enterosolventním potahem identického vzhledu obsahujícími 500 mg placeba (MiglyolR 812). Koncentrát rybího oleje obsahoval 40 % EPA a 20 % DHA. Oba sety tobolek byly potaženy EudragitemR NE 30D pro vytvoření rezistence vůči žaludeční šťávě nebo střevní šťávě po dobu nejméně 30 minut a 50 rozpadající se během 60 minut při pH 5,5 za uvolnění rybího oleje v tenkém střevě. Během léčby tito pacienti nebrali žádné jiné léky. Klinická hodnocení obou skupin pacientů jsou dále uvedena v tabulce 2.
-4CZ 288560 B6
| Tabulka 1 | |||
| Složení obsahu tobolek | |||
| Lipidový profil | Volné mastné kyseliny % | Neutrální olej | |
| C 14 | 0 | - | |
| C 16 | 0 | 0,4 | |
| G 16 | 1 | 3,2 | |
| C 16 | 2 | 2,1 | |
| C 16 | 3 | 2,4 | |
| C 16 | 4 | 5,2 | |
| C 18 | 0 | — | |
| C 18 | 1 | 0,8 | |
| C 18 | 2 | 1,5 | |
| C 18 | 3 | 1,3 | |
| C 18 | 4 | 6,9 | |
| C20 | 1 | — | |
| C20 | 3 | 1,5 | |
| C20 | 4(AA) | 1,7 | |
| C20 | 5 (EPA) | 42,4 | |
| C21 | 5 | 1,6 | |
| C22 | 5 | 0,5 | |
| C22 | 6 (DHA) | 19,9 | |
| 5 Tabulka 2 | |||
| Purepa | Placebo | ||
| Muži | 20 | 19 | |
| Zeny | 19 | 20 | |
| Věk | |||
| roky; medián (rozmezí) | 34(18-67) | 39 (20-65) | |
| Kuřáci | 14/39 | 13/39 | |
| Doba nemoci | |||
| měsíce; medián (rozmezí) | 68(24-94) | 66(20-88) | |
| Předcházející operace < lm | 14/39 | 13/39 | |
| Postižená oblast: | |||
| ileum | 25 | 24 | |
| ileum + tračník | 14 | 15 | |
| CDAI, medián (rozmezí) | 78(28-120) | 82(30-112) | |
| ESR | 36,9 | 35,7 | |
| (mm/h) | (SD 27-min 6; max 122) | (SD 24-min 12; max 90) | |
| ALFA-2 | 9,6 | 9,2 | |
| globuliny (g/1) | (SD 1,8-min 6,1; max 13,2) | (SD 1,3-min 6,5; max 11,9) | |
| ALFA-1 | 136,8 | 137,1 | |
| globuliny (g/1) | (SD 52-min 53; max 257) | (SD 58-min 60; max 263) |
Každý pacient ve skupině, které byl podáván rybí olej, obdržel každý den po dobu 12 měsíců 10 1,8 g EPA a 0,9 g DHA. Pacienti byli vyšetření při zahájení studie a potom 3, 6 a 12 měsíců nebo dříve, jestliže se symptomy zhoršily se zvýšením CDAI o nejméně 100 bodů od základní hodnoty a nad 150 za více než dva týdny. Během každého vyšetření se provedly laboratorní testy krve,
-5CZ 288560 B6 ledvin, jater, ESR, alfa-1 kyseliny glykoproteinu, alfa-2 globulinu a CRP (c-AMP-receptorprotein). Na počátku 0 a 6 měsíce a na konci studie byly připraveny 2 ml vzorky konzervovaných červených krvinek a polymorfonukleámích leukocytů postupem popsaným autory Popp-Snijders a sp., (Scan. J. Clin. Lab. Invest 44 (1984) 39-46) ajejich membránové lipidy byly extrahovány 5 postupem popsaným autory Dodge a Phillips (J.Lipid Res. 8 (1967) 667-675) za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 2 : 1 s obsahem butylovaného hydroxytoluenu (2,6-diterc.butyl-p-kresol) jako antioxidačního činidla. Vzorky byly uchovávány v atmosféře dusíku při -20 °C méně než dva týdny před separací fosfolipidů a analýzou omega-3 polynenasycených mastných kyselin. Frakce obsahující fosfolipidy byly získány z extrahovaných lipidů pomocí 10 jednorozměrné tenkovrstvé chromatografie. Vzorky byly naneseny na jednu stranu desky oxidu křemičitého a vyvíjeny směsí chloroform/methanol/kyselina octová/voda (25 : 14 : 4 : 2). Oddělené fosfolipidy byly transmethylovány pomocí 1 N hydroxidu draselného v methanolu bortrifluoridu v 14% methanolu po dobu 10 minut při 80 °C. Methylestery mastných kyselin pak byly extrahovány do hexanu, resuspendovány do 100 μΐ benzenu a byla provedena analýza 15 plynovou chromatografií za použití kapilární kolony (0,32 mm vnitřní průměr x 25 m), helia jako nosného plynu (průtok 3 ml/min) a plamenově ionizačního detektoru. Teplota kolony byla řízena v rozmezí mezi 170 °C až 210 °C s nárůstem 5 °C/min a teplota nástřikového prostoru byla 220 °C a teplota detektoru 250 °C. Jednotlivé methylestery mastných kyselin byly identifikovány srovnáním s obchodně dostupnými standardy. Jako vnitřní standard byla použita kyselina 20 heptadekanová (17:0) (1 mg/ml v benzenu) a výsledky jsou vyjádřeny v relativních procentech.
Rozdíly ve stupni recidivy skupiny s rybím olejem a skupiny s placebem byly analyzovány „chi squared“ testem na bázi „komfortu pacienta“ a „záměru léčit“. Rozdíly mezi charakteristikami pacientů aktivní a placebové skupiny byly analyzovány pomocí Mann-Whitney U-testu a 25 laboratorní výsledky byly analyzovány pomocí Studentova testu pro párová data (oba testy s paralelními daty). Pro pacienty v remisi byly stanoveny podle stanovené léčby křivky úmrtnosti. Rozdíly v křivkách byly testovány analýzou logaritmické řady. Mezi některými proměnnými hodnotami a klinickými recidivami byla aplikována vícenásobná regresní analýza (zkušební léčba, pohlaví, věk, předcházející operace, doba choroby); tento postup byl použit pro 30 výběr charakterističtějšího modelu.
U skupiny s rybím olejem 1 pacient odstoupil (odstěhoval se) a 4 byli vyřazeni kvůli průjmu. U placebové skupiny odpadl 1 pacient (neúčastnil se ambulantní léčby) a 1 byl vyřazen kvůli průjmu. Průjem začal ve všech 5 případech během prvního měsíce léčby a jeho projevy se 35 nezlepšily ani při snížení denní dávky tobolek. Tento průjem mohl být způsoben transportem obsahu tobolek do distální části střeva. Potah je časově závislý (30 až 60 minut při pH 5,5) a je-li doba transportu příliš krátká, tak tobolky mohou zůstat dále neporušené v tenkém střevě.
U skupiny s rybím olejem se ve srovnání s placebovou skupinou stupeň recidivy významně 40 snížil: „chi squared“ 11,75; p = 0,0004 (rozdíl 41 %, interval spolehlivosti 95 % (Cl) 16-66).
Tento rozdíl byl tak významný, že analýza byla znovu zpracována: „chi squared 9,05; p = 0,0026 (podíl 32%, 95% (Cl) 12-52).
V tabulce 3 jsou shrnuty klinické výsledky a v tabulce 4 jsou shrnuty výsledky laboratorních 45 parametrů zánětu v době zahájení zkoušky a po 12 měsících u pacientů, kteří dostávali rybí olej a na konci studie byli stále v remisi. U placebové skupiny u pacientů nedošlo k žádnému významnému snížení některého laboratorního vyšetření. V tabulce 5 je uvedeno včlenění hlavních mastných kyselin do fosfolipidových membrán (AA = kyselina arachidonová a LA = kyselina linolová). Z vícenásobné regresní analýzy vyplynulo, že pouze tobolky s rybím olejem 50 významně ovlivnily klinickou recidivu (t = 3,16; p = 0,002; F poměr = 10; p = 0,002).
Během 12 měsíčního studijního období podávání tobolek s rybím olejem se snížil výskyt klinické recidivy Crohnovy choroby ve srovnání s placebem o 50 %. Je důležité poznamenat, že pacienti zařazení do studie byli v klinické remisi méně než 24 měsíců před zahájením studie a jejich 55 laboratorní vyšetření zánět prokazovalo. U pacientů tohoto typu je asi o 75 % větší riziko
-6CZ 288560 B6 recidivy ve srovnání s pacienty s delší dobou předcházející remise a normálními laboratorními testy.
Tyto výsledky ukazují, že tobolky s rybím olejem jsou nejúčinnějším a nejbezpečnějším 5 způsobem prevence klinické recidivy Crohnovy choroby s poměrně málo vedlejšími účinky.
Tabulka 3
| Klinické výsledky po 12 měsících léčby | ||
| Odstoupili | Rybí olej (n = 39) 1 | placebo (n = 39) 1 |
| Remise | 23/38 | 10/38 |
| Vyřazeni | 4 | 1 |
| Recidivy (určené k léčbě s vyřazenými) 15/38 (39,5 %)* | 28/38 (73,7 %) | |
| bez vyřazených | * „chi square“ 9,05; p - 0,0026 11/34 = 32,4 % | 27/37 = 73,0 % |
| 10 | * „chi square“ 11,75; p = 0,0004 |
Tabulka 4
Výsledky po 12 měsících podáváni Purepy 23 pacientům v remisi
ESR (mm/h)
CRP (mg/dl)
ALFA-2 (g/dl)
ALFA-l glykoprotein (mg/dl)
ALBUMIN
WBC
Čas 0
37,8(6-122) SD 25 p = 0,002
3.6 (0,2-9,9) SD 3,4 p = 0,001
0,91 (0,64-1,32) SD0,15 p = 0,001
137(57-248) SD 49 p = 0,002
3.7 (3,0-4,4) SD0,15 p = 0,004
780 (4 000-11 700) SD 2 093 p = 0,01 měsíců
19,5 (3-40) SD 11,2
1,0 (0,2-3,5) SD 0,9
0,74 (0,56-0,91) SD 0,1
111 (69-180)SD33
4,0 (3,1-4,7) SD 0,35
400(3 310-11 550) SD2 634
Tabulka 5
Procenta hlavních mastných kyselin včleněných do RBC
Purepa Mygliol
| čas 0 | 6 měsíců | čas 0 | 6 měsíců | |||
| 18:2n-6LA | 10,2il | 7,0±0,8 | 6,4±0,4 | 10,6±l,5 | 9,8i2 | 11,lil,5 |
| 20:4n-6 AA | 13,9±1,5 | 8,4±1,2 | 7,lil,2 | 13,5±1,3 | 12,3±1,8 | 14,lil,2 |
| 20:5n-3 EPA | 0,2i0,l | 4,1+0,3 | 5,8±0,6 | 0,3±0,l | 0,l±0,l | 0,2i0,l |
| 22:6n-3 DHA | 2,9±0,6 | 7,4±1,2 | 11,4±1,2 | 3,2±0,5 | 2,8±0,7 | 3,0i0,6 |
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Orální dávková forma zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu ve formě volné kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že potah tobolky je rezistentní 30 až 60 minut při pH 5,5, přičemž je zhotoven z materiálu rozpouštějícího se disolučním mechanismem, který je závislý na čase, ale nikoliv pH tak, že omega-3 polynenasycená kyselina se uvolňuje v ileu.
- 2. Orální dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že potah je z neutrálního polyakrylátu.
- 3. Orální dávková forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že potah je z poly(ethylakrylát-methylmethakiylátu).
- 4. Orální dávková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že omega-3 polynenasycenou kyselinou je dokosahexa-4,7,10,13,16,19-enová kyselina, eikosapenta-5,8,11,14,17-enová kyselina nebo jejich směs.
- 5. Orální dávková forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že omega-3 polynenasycená kyselina je přítomna ve formě koncentrátu rybího oleje obsahujícího, vztaženo na hmotnost koncentrátu, alespoň 60% hmotnostních dokosahexa-4,7,10,13,16,19-enové kyseliny, eikosapenta-5,8,11,14,17-enové kyseliny nebo jejich směsi.
- 6. Orální dávková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že omega-3 polynenasycená kyselina je přítomna jako jediná účinná látka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9509764.8A GB9509764D0 (en) | 1995-05-15 | 1995-05-15 | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ360797A3 CZ360797A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ288560B6 true CZ288560B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=10774461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973607A CZ288560B6 (cs) | 1995-05-15 | 1996-05-13 | Orální dávková forma zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5792795A (cs) |
| EP (1) | EP0825858B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11509523A (cs) |
| KR (1) | KR100427112B1 (cs) |
| CN (1) | CN1104237C (cs) |
| AT (1) | ATE294575T1 (cs) |
| AU (1) | AU702692B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608785A (cs) |
| CA (1) | CA2221356C (cs) |
| CZ (1) | CZ288560B6 (cs) |
| DE (1) | DE69634693T2 (cs) |
| DK (1) | DK0825858T3 (cs) |
| ES (1) | ES2240995T3 (cs) |
| GB (1) | GB9509764D0 (cs) |
| HU (1) | HU227282B1 (cs) |
| IL (1) | IL118240A (cs) |
| NO (1) | NO320780B1 (cs) |
| PL (1) | PL184085B1 (cs) |
| PT (1) | PT825858E (cs) |
| SK (1) | SK282062B6 (cs) |
| TW (1) | TW397683B (cs) |
| WO (1) | WO1996036329A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA963854B (cs) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6166024A (en) | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| GB9509764D0 (en) * | 1995-05-15 | 1995-07-05 | Tillotts Pharma Ag | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
| JP4309045B2 (ja) * | 1997-10-30 | 2009-08-05 | 森下仁丹株式会社 | 不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤およびその製造法 |
| ATE241363T1 (de) * | 1998-02-11 | 2003-06-15 | Rtp Pharma Corp | Ungesättigte fettsäure und steroide enthaltende kombinationspräparate zur behandlung von entzündungen |
| US6191154B1 (en) * | 1998-11-27 | 2001-02-20 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases |
| GB9901809D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
| DE19930030B4 (de) * | 1999-06-30 | 2004-02-19 | Meduna Arzneimittel Gmbh | CO-3-ungesättigte Fettsäuren enthaltende orale Darreichungsform |
| US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
| US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
| JP2004514730A (ja) * | 2000-12-06 | 2004-05-20 | エス エル エー ファーマ エージー | 固体状ポリ不飽和脂肪酸組成物 |
| US6548646B1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-04-15 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Reference control for high-sensitivity C-reactive protein testing |
| AU2002352726A1 (en) * | 2001-11-15 | 2003-06-10 | Galileo Laboratories, Inc. | Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions |
| US20030118329A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-26 | Pere Obrador | Video indexing using high resolution still images |
| EP2295529B2 (en) * | 2002-07-11 | 2022-05-18 | Basf As | Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use |
| SE0202188D0 (sv) * | 2002-07-11 | 2002-07-11 | Pronova Biocare As | A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product |
| AU2002951913A0 (en) * | 2002-10-08 | 2002-10-24 | Chevis Agriservices & Consulting Pty. Limited | Method of treatment |
| US20050152969A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-14 | Chiprich Timothy B. | Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof |
| AU2005206473B2 (en) | 2004-01-12 | 2011-11-10 | Mentrik Biotech, Llc | Fc region variants |
| EP1722630A4 (en) * | 2004-01-20 | 2009-05-27 | Richard F Harty | COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES |
| GB0403247D0 (en) * | 2004-02-13 | 2004-03-17 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
| GB0413730D0 (en) * | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
| GB0413729D0 (en) * | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
| US8758814B2 (en) | 2004-10-08 | 2014-06-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Chewable enteric coated aspirin tablets |
| WO2009009040A2 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Baum Seth J | Fatty acid compositions and methods of use |
| US8343753B2 (en) * | 2007-11-01 | 2013-01-01 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae |
| AU2009288066B2 (en) | 2008-09-02 | 2015-12-24 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same |
| US20100130608A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-05-27 | Martek Biosciences Corporation | Compositions and methods for reducing triglyceride levels |
| WO2010042933A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Northwestern University | Inhibition and treatment of prostate cancer metastasis |
| CN104146955A (zh) | 2009-03-09 | 2014-11-19 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 |
| US9901551B2 (en) * | 2009-04-20 | 2018-02-27 | Ambra Bioscience Llc | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| MX2011011517A (es) | 2009-04-29 | 2012-06-19 | Amarin Corp Plc | Composiciones farmaceuticas que comprenden epa y un agente cardiovascular y metodos para utilizar el mismo. |
| MX2011011538A (es) | 2009-04-29 | 2012-06-13 | Amarin Pharma Inc | Composicion farmaceutica estable y metodos de uso de la misma. |
| CN108096235A (zh) | 2009-06-15 | 2018-06-01 | 阿马里纳制药公司 | 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl-c水平的组合物和方法 |
| WO2011038122A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Amarin Corporation Plc | Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same |
| CN102724972A (zh) | 2009-10-23 | 2012-10-10 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 脂肪酸油混合物的包衣胶囊和包衣片剂 |
| WO2012054523A2 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-26 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| NZ611606A (en) | 2010-11-29 | 2015-10-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| KR101310710B1 (ko) * | 2011-03-23 | 2013-09-27 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물 |
| US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
| EP2775837A4 (en) | 2011-11-07 | 2015-10-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA |
| WO2013103958A1 (en) | 2012-01-06 | 2013-07-11 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject |
| SG11201403805WA (en) | 2012-01-06 | 2014-08-28 | Omthera Pharmaceuticals Inc | Dpa-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form |
| US8551551B2 (en) | 2012-01-06 | 2013-10-08 | Perlman Consulting, Llc | Stabilization of omega-3 fatty acids in saturated fat microparticles having low linoleic acid content |
| AR095182A1 (es) | 2012-05-07 | 2015-09-30 | Omthera Pharmaceuticals Inc | Composiciones de estatinas y ácidos grasos omega-3 |
| SMT202400504T1 (it) | 2012-06-29 | 2025-01-14 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Metodi per ridurre il rischio di un evento cardiovascolare in un soggetto in terapia con statine |
| GB201216385D0 (en) | 2012-09-13 | 2012-10-31 | Chrysalis Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
| US20150265566A1 (en) | 2012-11-06 | 2015-09-24 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy |
| EP2745709A1 (en) * | 2012-12-24 | 2014-06-25 | Abbott Laboratories, Inc. | Nutritional compositions with reduced beta-casein a1 and related methods |
| US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
| US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
| US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
| US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
| US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
| US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
| US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
| US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
| US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
| US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
| US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
| WO2015195662A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids |
| EP3215149A4 (en) | 2014-11-06 | 2018-06-27 | Northwestern University | Inhibition of cancer cell motility |
| MA41611A (fr) | 2015-02-23 | 2018-01-02 | Omthera Pharmaceuticals Inc | Préparations en milli-capsules comprenant des acides gras polyinsaturés libres |
| US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
| FR3061151B1 (fr) * | 2016-12-26 | 2019-05-24 | Belles Feuilles | Procede et systeme pour conditionner un compose lipidique en doses, capsules de compose lipidique ainsi obtenues et applications de ces capsules. |
| FR3061019B1 (fr) * | 2016-12-26 | 2019-05-24 | Belles Feuilles | Procede et systeme pour conditionner des composes lipidiques pour alicaments ou medicaments. |
| US10966951B2 (en) | 2017-05-19 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function |
| US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
| MX2021002553A (es) | 2018-09-24 | 2021-04-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Metodos para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en un sujeto. |
| KR200490037Y1 (ko) | 2019-04-17 | 2019-09-11 | 트랜드 주식회사 | 원터치 작동방식 욕실 청소용 물분사 헤드 |
| US12342842B2 (en) | 2019-05-23 | 2025-07-01 | Evonik Operations Gmbh | Preparation for use in enhancing formation of short-chain fatty acids (SCFAs) |
| US12427134B2 (en) | 2019-11-12 | 2025-09-30 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject with atrial fibrillation and/or atrial flutter |
| US11986452B2 (en) | 2021-04-21 | 2024-05-21 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of heart failure |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8505569D0 (sv) * | 1985-11-25 | 1985-11-25 | Aco Laekemedel Ab | Enteralt preparat |
| DE3863678D1 (de) * | 1987-04-27 | 1991-08-22 | Efamol Holdings | Lithiumsalze enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
| US5252333A (en) * | 1987-04-27 | 1993-10-12 | Scotia Holdings Plc | Lithium salt-containing pharmaceutical compositions |
| GB2223943A (en) * | 1988-10-21 | 1990-04-25 | Tillotts Pharma Ag | Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
| EP0670717B1 (en) * | 1992-11-30 | 1998-11-25 | Pfizer Inc. | Supported liquid membrane delivery devices |
| US5411988A (en) * | 1993-10-27 | 1995-05-02 | Bockow; Barry I. | Compositions and methods for inhibiting inflammation and adhesion formation |
| GB9509764D0 (en) * | 1995-05-15 | 1995-07-05 | Tillotts Pharma Ag | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
-
1995
- 1995-05-15 GB GBGB9509764.8A patent/GB9509764D0/en active Pending
-
1996
- 1996-05-09 TW TW085105489A patent/TW397683B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 ES ES96916052T patent/ES2240995T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 SK SK1523-97A patent/SK282062B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 DE DE69634693T patent/DE69634693T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 EP EP96916052A patent/EP0825858B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 CN CN96193911A patent/CN1104237C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 CZ CZ19973607A patent/CZ288560B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 IL IL11824096A patent/IL118240A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 JP JP8534539A patent/JPH11509523A/ja active Pending
- 1996-05-13 HU HU9900337A patent/HU227282B1/hu unknown
- 1996-05-13 AT AT96916052T patent/ATE294575T1/de active
- 1996-05-13 WO PCT/EP1996/002038 patent/WO1996036329A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-13 KR KR1019970708110A patent/KR100427112B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 US US08/687,329 patent/US5792795A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 CA CA002221356A patent/CA2221356C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 PT PT96916052T patent/PT825858E/pt unknown
- 1996-05-13 AU AU58955/96A patent/AU702692B2/en not_active Expired
- 1996-05-13 BR BR9608785A patent/BR9608785A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 DK DK96916052T patent/DK0825858T3/da active
- 1996-05-13 PL PL96323362A patent/PL184085B1/pl unknown
- 1996-05-15 ZA ZA9603854A patent/ZA963854B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-13 NO NO19975218A patent/NO320780B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-30 US US09/069,751 patent/US5948818A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288560B6 (cs) | Orální dávková forma zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu | |
| US5656667A (en) | Fatty acid composition | |
| EP0188573B1 (en) | Dietary supplement for minimizing effects of infection | |
| US4970076A (en) | Fatty acid composition | |
| US4666701A (en) | Pharmaceutical and dietary compositions | |
| AU2017203953A1 (en) | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity | |
| EP0440307A2 (en) | Pharmaceutical and dietary composition | |
| JPH02243623A (ja) | 脂肪酸による治療および組成物 | |
| JP2015514083A (ja) | ω−３脂肪酸エステル組成物 | |
| AU595276B2 (en) | Use of a hydrophobic substance for preparing an enteric preparation for treatment of obesity and an enteric preparation | |
| IE922250A1 (en) | Preparation of fatty acid medicaments | |
| JPH05178744A (ja) | 脂肪酸による治療方法 | |
| US8729124B2 (en) | Use of EPA and DHA in secondary prevention | |
| GB2300807A (en) | Oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids for the treatment of inflammatory bowel disease | |
| CN104739763A (zh) | 一种具有抗炎和抗血栓形成作用的静脉注射用脂肪乳剂及其制备方法和用途 | |
| EP2049098A2 (en) | Omega-3 fatty acids for use in treating resistant hypertension | |
| Chawla et al. | Effect of N-3 polyunsaturated fatty acid supplemented diet on neutrophil-mediated ileal permeability and neutrophil function in the rat. | |
| MXPA97008758A (en) | Treatment of inflammatory bowel disease using formats of oral dose of acids 3-omega-poliinsatura | |
| JPH07233062A (ja) | 人工透析患者の皮膚そう痒症治療組成物及び副甲状腺機能亢進症治療組成物 | |
| CN1149828A (zh) | 过敏性鼻炎的治疗方法 | |
| Noorwali et al. | Prenatal effect of pyrantel pamoate on several hematological parameter of offsprings in mice | |
| IE66191B1 (en) | Pharmaceutical and dietary composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160513 |