JP2015514083A - ω−３脂肪酸エステル組成物 - Google Patents

ω−３脂肪酸エステル組成物 Download PDF

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Abstract

本明細書に記載されるのは、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の界面活性剤を含み、水性媒体と接触するとミセルを形成する組成物である。さらに提供されるのは、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の界面活性剤を含む組成物を被検体に投与する方法であって、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは水性媒体と接触するとミセルを形成し、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルのバイオアベイラビリティーは食物による影響と実質的に無関係である、方法である。前記組成物は、被検体の循環器系の状態または障害の処置、およびω−３脂肪酸エステルの摂取に関連する副作用の減少に有用である。さらに記載されるのは、前記組成物を投与するための様々な剤形、および機能性食品における前記組成物の使用である。本明細書で提供されるのはさらに、前記組成物の投与方法に関する説明書を含むキットである。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年３月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／６１８，１６１号明細書の優先権の利益を主張する。
世界保健機関（ＷＨＯ）の循環器疾患（ＣＶＤ）に関するファクトシートによれば、ＣＶＤは、世界の死亡原因の第１位である。（Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ Ｎｏ．３１７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１２（２０１３年１月３１日のｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３１７／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）からアクセス。ＷＨＯは２００８年に推定１７３０万人がＣＶＤで死亡したと見積もっており、これは世界の総死亡者の３０％に相当する。この死亡者のうち、推定７３０万件は冠動脈心疾患（ＣＨＤ）により、６２０万件は脳卒中によるものであった。ＷＨＯはさらに２０３０年には、およそ２５００万人が主に心疾患および脳卒中によりＣＶＤで死亡すると推定している。世界疾病負担研究（Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ）では１９９０年に、ＣＨＤによる６２０万の世界の死亡者のうち３５０万を発展途上国が占めたと推定されている。（Ｍｕｒｒａｙ ＣＪＬ ａｎｄ Ｌｏｐｅｚ ＡＤ．Ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｆｒｏｍ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｉｎｊｕｒｉｅｓ ａｎｄ Ｒｉｓｋ Ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ １９９０ ａｎｄ Ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ ｔｏ ２０２０．Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａ Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；１９９６）。その予測によれば２０２０年に、ＣＨＤによる１１１０万の死亡者のうちこれらの諸国が７８０万を占めると推定される。先進国もＣＨＤの影響を免れない。たとえば、米国および欧州では、ＣＨＤが依然として死亡および能力障害の単一の原因として最大である。米国では２００５年の死亡原因の約５分の１がＣＨＤである。（Ｈｅｒｏｎ ＭＰ，ｅｔ．ａｌ．Ｄｅａｔｈｓ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｄａｔａ ｆｏｒ ２００６．Ｎａｔｌ．Ｖｉｔａｌ．Ｓｔａｔ．Ｒｅｐ．２００８；５６：１−５２。）米国疾病管理予防センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）によれば、ＣＨＤは米国の主な死亡原因である。ある年に冠動脈イベントを起こした人の約３７％がそれで死亡する。欧州ではＣＶＤ関連の死亡率が大幅に低下してきている一方、ＣＶＤは依然として女性の全死亡者の５４％、男性の全死亡者の４３％を占めている。
ＣＶＤは多くの危険因子と関連している。そうした危険因子のうち、高脂血症（たとえば、高トリグリセリド血症）および高コレステロール血症がＣＶＤの重要な指標である。したがって、ＣＶＤの処置のため、特に高トリグリセリドを低下させるため、ω−３脂肪酸エステル、たとえばＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステルを含むダイエタリーサプリメント、栄養補助食品および処方薬剤が現在使用されている。
しかしながら、ω−３脂肪酸エステルを含むダイエタリーサプリメント、栄養補助食品および処方薬剤の投与には、重要な課題がある。たとえば、ω−３脂肪酸エステルを含む現在のダイエタリーサプリメント、栄養補助食品および処方薬剤は、経口投与した際に吸収および有効性にばらつきがある。特に、現在の組成物は「食物による影響」が顕著であり、空腹時にあるいは低脂肪食と共に摂取すると吸収が不十分である。高脂肪食品と共に摂取すると、ω−３脂肪酸エステルの吸収を助ける胆汁酸塩が存在して胃に放出されることもあって、ω−３脂肪酸エステルの吸収が改善する。
低吸収に対処するには、より多くの量のω−３脂肪酸エステルを有する組成物を患者に投与してもよいが、こうした組成物に関連する共通の副作用のため、このアプローチには実際には限界がある。ω−３脂肪酸エステルの酸化分解は徐々に起こるため、投与後、特に大量に消費される際に後味が悪い。ω−３脂肪酸エステルの摂取に伴う不快な副作用にはさらに、げっぷおよび胃不快感もある。摂取後、ω−３脂肪酸エステルは胃内の液状の内容物の上に浮いて、微小気泡の通過を阻止する層を形成しやすい。この油層の表面張力に打ち勝つのに十分なガスが蓄積すると、げっぷが出る。げっぷは通常、生臭い味および臭いを伴う。
したがって、ω−３脂肪酸エステルを含む現在の組成物の投与に関連する副作用（たとえば、食物による影響に対する感受性、有効性を得るための大用量、ならびに投与の結果生じる後味、不快な味およびげっぷ）は、患者のコンプライアンスを大きく低下させることが知られている。
健康的な生活習慣の実践によりＣＶＤの発生率が低下し得る一方、ＣＶＤを管理する新しい治療アプローチが求められている。こうした新しいアプローチは、新しい薬剤の発見を含んでもよいし、あるいはＣＶＤの処置に使用する現在の薬物を改善してもよい。ただし、新しい薬剤の発見は費用がかかるが、最終的に成功するとは限らない。したがって、現在の薬物を送達する、安全性および有効性プロファイルが実証された新しい方法またはより効率的な方法を開発すべきである。このため、食物による影響を受けにくく、かつより低用量で高い有効性を達成する、ＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステルなどのω−３脂肪酸エステルを含む、改良された組成物が求められている。理想的には、こうした改良された組成物では、患者の不快な味および／または不快な後味および／またはげっぷが最小限に抑えられるかまたはなくなると考えられる。こうした副作用の少ない改良された組成物であれば、患者のコンプライアンスが向上し、循環器疾患に関連する危険因子をより効率的に処置すると考えられる。
本明細書で提供される実施形態のすべてにおいて、本組成物はすべてω−３遊離脂肪酸を含まない。ある種の実施形態では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１種の界面活性剤と共にＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルを含む組成物である。ある種の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は、２：１超〜３．４：１以下である。ある種の実施形態は、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比が約２：１〜約３．４：１になるようにする。本明細書で提供されるのは、ある種の実施形態では、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の界面活性剤を含む組成物である。ある種の実施形態では、ω−３脂肪酸エステルはヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンテン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンテン酸、テトラコサヘキサエン酸またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。ある種の実施形態は、前記ω−３脂肪酸エステルのエチルエステル誘導体と、任意に少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のテルペン、少なくとも１種の酸化防止剤またはこれらの組み合わせとを組み合わせて含む組成物を提供する。ある種の実施形態はまた、約２：１〜約３．４：１の比で異なるω−３脂肪酸エステルの組み合わせも提供する。他の実施形態は、比が２：１超〜３．４：１以下であることを必要とする。典型的には、比は約２．４：１である。ある種の実施形態は、本明細書に記載の組成物中に上記の比からなる前記ω−３脂肪酸エステルを、任意に少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のテルペン、少なくとも１種の酸化防止剤またはこれらの組み合わせと共に投与することにより処置することができる種々の状態または障害の処置方法を提供する。本明細書に記載の組成物は、ω−３脂肪酸エステルの投与により処置可能な状態または障害の処置に必要な投与レジメンにおけるヒト被検体の遵守を妨げる恐れがある、ω−３脂肪酸エステルを含む現在市販の組成物に見られるいくつかの副作用を最小限に抑える。ある種の実施形態では、本明細書に記載のある種の組成物として投与される場合、前記ω−３脂肪酸エステルのバイオアベイラビリティーは、食品を用いたあるいは用いない投与を必要とするヒト被検体に、食品を用いてあるいは用いずに投与した場合と実質的に同じである、すなわち、食物による影響と実質的に無関係である。
したがって、ある種の実施形態は、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の界面活性剤を含む医薬組成物であって、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは、組成物の少なくとも約４０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する、医薬組成物を必要とする。
ある種の実施形態は、ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンテン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンテン酸、テトラコサヘキサエン酸からなる群から選択される第１のω−３脂肪酸エステル、およびヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンテン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンテン酸、テトラコサヘキサエン酸からなる群から選択される第２のω−３脂肪酸エステルを含む医薬組成物であって、選択された第１および第２のω−３脂肪酸エステルは互いに異なり、第１のω−３脂肪酸エステルと第２のω−３脂肪酸エステルとの比は２：１超〜３．４：１以下（第１のω−３脂肪酸エステル：第２のω−３脂肪酸エステル）の比であり；第１および第２のω−３脂肪酸エステルを合わせると、組成物の少なくとも約４０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成し、かつ前記組成物は前記ω−３脂肪酸エステル以外の活性成分を実質的に含まない、医薬組成物を必要とする。
ある種の実施形態は、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルの使用を必要とする。典型的には、ω−３脂肪酸エステルはエチルエステルである。
ある種の実施形態は、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルおよび少なくとも１種のテルペンを含む医薬組成物であって、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは組成物の少なくとも約４０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成し、ω−３脂肪酸エステル以外の活性成分を実質的に含まない、医薬組成物を必要とする。ある種の実施形態では、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％を構成し、テルペンは典型的にはｄ−リモネンであるが、ｄ−リモネンとは限らない。他のある種の実施形態では、こうした組成物は天然オレンジ油を含む。
ある種の実施形態は、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルならびに少なくとも１種のテルペンを含む組成物であって、ＥＰＡ：ＤＨＡの比が約２．４：１であり、前記ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約４０％（ｗｔ／ｗｔ）〜約９５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する、組成物を提供する。ある種の実施形態では、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約４０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。テルペンは典型的にはｄ−リモネンであるが、ｄ−リモネンとは限らない。他のある種の実施形態では、こうした組成物は天然オレンジ油を含む。
実質的に純粋なｄ−リモネンを含む実施形態では、ｄ−リモネンは純度約９５％〜約９８％である。ある種の実施形態では、実質的に純粋なｄ−リモネンは少なくとも純度９５％、９６％、９７％または９８％である。
ある種の実施形態では、ω−３脂肪酸エステルは、少なくとも１種のＥＰＡエステル、少なくとも１種のＤＨＡエステルまたはこれらの組み合わせからなる群から選択され、かつ少なくとも１種の界面活性剤を含む。ある種の実施形態では、少なくとも１種のＥＰＡエステルおよび少なくとも１種のＤＨＡエステルは実質的に純粋である。ある種の実施形態はさらに、少なくとも１種のＥＰＡエステルおよび少なくとも１種のＤＨＡエステルを約２：１〜約３．４：１の比で含み、ω−３脂肪酸エステル以外の活性成分を実質的に含まない組成物を提供する。他の比で含む組成物についても記載する。ある種の組成物はさらに天然オレンジ油またはｄ−リモネンを含まなくてもよい。ある種の実施形態では、ω−３脂肪酸エステルは組成物の少なくとも４０％を構成する。典型的には、ω−３ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルはエチルエステルである。本明細書に記載のある種の組成物は水性媒体中でミセルを形成し、食物による影響を受けない。ある種の組成物は、食品を用いてあるいは用いずに投与する場合、食物による影響を実質的に受けない。本明細書で提供されるのはさらに、記載された組成物を用いて循環器系の状態または障害を処置するための方法である。本明細書に記載の組成物は、従来技術による組成物の投与と比較して副作用を最小限に抑えるまたはなくす。さらに提供されるのは、パッケージングされた組成物、またはω−３脂肪酸エステルを含む１種または複数種の単位剤形と共に組成物の使用時の説明書のキットである。
したがって、少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１種のＥＰＡエステルおよび少なくとも１種のＤＨＡエステルを約２：１超〜約３．４：１以下（ＥＰＡ：ＤＨＡ）の重量／重量比で含み、さらに少なくとも１種の界面活性剤含む医薬組成物であって、前記ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルを合わせると、組成物の約４０重量％〜約８５重量％を構成する、医薬組成物を提供する。そうしたある種の実施形態では、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。
少なくとも１つの他の実施形態では、提供されるのは、少なくとも１種のＥＰＡエステルおよび少なくとも１種のＤＨＡエステルを約２：１〜約３．４：１（ＥＰＡ：ＤＨＡ）の重量／重量比で含み、さらに少なくとも１種の界面活性剤を含む医薬組成物であって、前記ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルを合わせると、組成物の約４０重量％〜約８５重量％を構成する、医薬組成物である。そうしたある種の実施形態では、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。
少なくとも１つの他の実施形態では、提供されるのは、少なくとも１種のＥＰＡエステルおよび少なくとも１種のＤＨＡエステルを２：１超〜３．４：１以下（ＥＰＡ：ＤＨＡ）の重量／重量比で含み、さらに少なくとも１種の界面活性剤を含む医薬組成物であって、前記ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルを合わせると、組成物の約４０重量％〜約８５重量％を構成する、医薬組成物である。そうしたある種の実施形態では、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。
少なくとも１つの他の実施形態では、提供されるのは、少なくとも１種のＥＰＡエステルおよび少なくとも１種のＤＨＡエステルを２：１超〜３．４：１以下（ＥＰＡ：ＤＨＡ）の重量／重量比で含み、さらに少なくとも１種の界面活性剤を含む医薬組成物であって、前記ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルを合わせると、組成物の約４０重量％〜約８５重量％を構成し、かつこの組成物は、食品を用いたあるいは用いない投与を必要とするヒト被検体に、食品を用いてあるいは用いずに投与した場合、食物による影響と実質的に無関係である。そうしたある種の実施形態では、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。
少なくとも１つの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、実質的に純粋な少なくとも１種のＥＰＡエステルおよび／または少なくとも１種のＤＨＡエステルを含む。
少なくとも１つの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、少なくとも１種のＥＰＡエステルおよび／または少なくとも１種のＤＨＡエステルから本質的になる。
ある種の実施形態では、組成物を構成するＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルのいずれか、または組成物を構成するＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルは各々、エチルエステルである。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、実質的に純粋なＥＰＡエチルエステルおよび／または実質的に純粋なＤＨＡエチルエステルを含む。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、実質的に純粋なＥＰＡエチルエステルおよび／または実質的に純粋なＤＨＡエチルエステルから本質的になる。
ある種の実施形態では、組成物を構成するＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は、約２．４：１（ＥＰＡエステル：ＤＨＡエステル）である。
ある種の実施形態は、天然オレンジ油のいずれかを前記組成物の約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）含む組成物を必要とする。天然オレンジ油を含む実施形態では、天然オレンジ油は、組成物の約１．６％（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。他のある種の実施形態は、実質的に純粋なｄ−リモネンを約０．１％〜約５％含む。実質的に純粋なｄ−リモネンを含む実施形態では、ｄ−リモネンは組成物の約１．５％（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物の薬理効果は、被検体への投与時の食物による影響と実質的に無関係である。
少なくとも１つの実施形態では、混合脂肪酸医薬組成物であって、ａ）組成物の少なくとも８０重量％が（ａｌｌ−Ｚω−３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および（ａｌｌ−Ｚω−３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の組み合わせからＥＰＡ：ＤＨＡの重量比約１：２〜約２：１でなり；ｂ）（ａｌｌ−Ｚω−３）−６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン酸が少なくとも１重量パーセントの量で存在し；かつｃ）少なくとも１種の界面活性剤を含む、混合脂肪酸医薬組成物を提供する。これらの組成物は任意に、天然オレンジ油を組成物の約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）、あるいは実質的に純粋なｄ−リモネンを約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含んでもよい。天然オレンジ油は典型的には前記組成物の約１．６％（ｗｔ／ｗｔ）で存在し、ｄ−リモネンは典型的には組成物の約１．５％（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。
少なくとも１つの実施形態では、混合脂肪酸組成物であって、ａ）組成物の少なくとも８０重量％がω−３脂肪酸からなり；ｂ）組成物の総脂肪酸含量の少なくとも８０重量％が（ａｌｌ−Ｚω−３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および（ａｌｌ−Ｚω−３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の組み合わせからＥＰＡ：ＤＨＡの重量比１：２〜２：１でなり、ｃ）ＥＰＡおよびＤＨＡ以外のω−３脂肪酸が全脂肪酸の少なくとも１．５重量％の量で存在し；かつｃ）少なくとも１種の界面活性剤を含む、ＣＶＤの複数の危険因子のうち少なくとも１つを処置または予防するための混合脂肪酸組成物を提供する。これらの組成物は任意に、天然オレンジ油を組成物の約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含んでもよいし、あるいは実質的に純粋なｄ−リモネンを約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含んでもよい。天然オレンジ油は典型的には前記組成物の約１．６％（ｗｔ／ｗｔ）で存在し、ｄ−リモネンは典型的には組成物の約１．５％（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。
少なくとも１つの実施形態では、混合脂肪酸医薬組成物であって、ａ）組成物の少なくとも８０重量％が（ａｌｌ−Ｚω−３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および（ａｌｌ−Ｚω−３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の組み合わせからＥＰＡ：ＤＨＡの重量比１：２〜２：１でなり、ｂ）組成物の少なくとも３重量％がＥＰＡおよびＤＨＡ以外の、１８個、２０個、２１個または２２個の炭素原子を有するω−３脂肪酸からなり、かつｃ）少なくとも１種の界面活性剤を含む、混合脂肪酸医薬組成物を提供する。これらの組成物は任意選択的に、天然オレンジ油を組成物の約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含んでもよいし、あるいは実質的に純粋なｄ−リモネンを約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含んでもよい。天然オレンジ油は典型的には前記組成物の約１．６％（ｗｔ／ｗｔ）で存在し、ｄ−リモネンは典型的には組成物の約１．５％（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。
少なくとも１つの実施形態では、混合脂肪酸医薬組成物であって、ａ）組成物の少なくとも９０重量％が長鎖多価不飽和ω−３脂肪酸からなり；ｂ）組成物の少なくとも８０重量％が（ａｌｌ−Ｚω−３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および（ａｌｌ−Ｚω−３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の組み合わせからＥＰＡ：ＤＨＡの重量比１：１〜２：１でなり、ＥＰＡは組成物の４０〜６０重量％を構成し、ＤＨＡは組成物の２５〜４５重量％を構成し；ｃ）組成物の少なくとも４．５重量％がＥＰＡおよびＤＨＡ以外の、１８個、２０個、２１個または２２個の炭素原子を有するω−３脂肪酸からなり；ｄ）組成物の１〜４重量％が（ａｌｌ−Ｚω−３）−６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン酸からなり；ｅ）少なくとも１種の界面活性剤を含み；かつｆ）経口剤形であり、有効量の薬学的に許容される酸化防止剤を含む混合脂肪酸医薬組成物。これらの組成物は任意に、天然オレンジ油を組成物の約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含んでもよいし、あるいは実質的に純粋なｄ−リモネンを約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含んでもよい。天然オレンジ油は典型的には前記組成物の約１．６％（ｗｔ／ｗｔ）で存在し、ｄ−リモネンは典型的には組成物の約１．５％（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。
本明細書に記載の組成物を含むすべての実施形態では、組成物を構成する全成分の合計は１００％を超えないことに留意されたい。
ある種の実施形態では、提供されるのは、ＥＰＡおよびＤＨＡを約３．５：１〜約５：１の重量／重量比で含み、さらに少なくとも１種の界面活性剤を含む医薬組成物または薬剤組成物であって、ＥＰＡおよびＤＨＡを合わせると８４重量％を超える、医薬組成物または薬剤組成物である。これらの組成物は任意に、天然オレンジ油を組成物の約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含んでもよいし、あるいは実質的に純粋なｄ−リモネンを約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含んでもよい。天然オレンジ油は典型的には前記組成物の約１．６％（ｗｔ／ｗｔ）で存在し、ｄ−リモネンは典型的には組成物の約１．５％（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。
ある種の実施形態は、少なくとも約９６重量％のエイコサペンタエン酸エチル（エチル−ＥＰＡ）、少なくとも１種の界面活性剤を含み、実質的にドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそのエステルを含まないある種の組成物を提供する。これらの組成物は任意に、天然オレンジ油を組成物の約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含んでもよいし、あるいは実質的に純粋なｄ−リモネンを約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含んでもよい。天然オレンジ油は典型的には前記組成物の約１．６％（ｗｔ／ｗｔ）で存在し、ｄ−リモネンは典型的には組成物の約１．５％（ｗｔ／ｗｔ）で存在する。
少なくとも１つの実施形態では、以下の障害：メタボリックシンドローム、黄斑変性、ω−３の欠乏、手術または外傷性脳損傷などに起因する（たとえば脳震盪に起因する）認知機能障害、大鬱病、自殺、産後鬱病、炎症、原発性硬化性胆管炎、女性の境界性人格障害、乳癌、非アルコール性脂肪酸肝疾患を処置する方法、および小児の認知および行動を改善する方法を提供する。これらの状態または障害は、本明細書に記載の組成物の投与を必要とする被検体、典型的にはヒトに本明細書に記載の組成物を投与することにより、処置することができる。
少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つの循環器系の状態または障害の処置を必要とする被検体の少なくとも１つの循環器系の状態または障害を処置するための方法であって、治療有効量のω−３脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の界面活性剤を含む本明細書に記載の少なくとも１種の組成物を被検体に投与することを含む、方法を提供する。
少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つの循環器系の状態または障害、たとえば以下に限定されるものではないが、高血圧、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、収縮不全、拡張不全、動脈瘤、大動脈解離、心筋虚血、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、ＳＴ上昇型急性心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ上昇型急性心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）、狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）および安定狭心症（ＳＡ）、心筋梗塞、鬱血性心不全、拡張型うっ血型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、肺性心、不整脈、心臓弁膜症、心内膜炎、肺塞栓、静脈血栓、末梢血管疾患、ならびに末梢動脈疾患を含む心臓および血管系の障害を処置するための方法を提供する。この方法は、処置を必要とする被検体に本明細書に記載の治療有効量の組成物を投与することを含む。
少なくとも１つの実施形態では、高血圧および／または高脂血症を処置するための方法を提供する。
少なくとも１つの他の実施形態では、高トリグリセリド血症を処置するための方法を提供する。
ある種の実施形態では、投与レジメンの開始時の血清中のトリグリセリド（ＴＧ）が≧１５０ｍｇ／ｄＬであるヒト被検体の血液中の総ＴＧ量が、本明細書に記載の組成物のある種の実施形態の投与後、約３０日以内に少なくとも２０％減少する。
少なくとも１つの他の実施形態では、血清中のＴＧが≧１５０ｍｇ／ｄＬである、処置を必要とするヒト被検体を処置するための方法であって、治療有効量のω−３脂肪酸エステルを含む本明細書に記載の組成物の少なくとも１つの実施形態をヒト被検体に投与することを含む、方法を提供する。
本明細書に記載の組成物を、循環器系の状態または障害を処置するための組成物の使用方法に関する説明書と共にキットとしてパッケージングした実施形態もさらに提供する。
ある種の実施形態では、界面活性剤は、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、両性イオン界面活性剤またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。
ある種の実施形態では、界面活性剤は、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
少なくとも１種の界面活性剤を含むある種の実施形態では、少なくとも１種の界面活性剤は、親水−親油バランス（ＨＬＢ）が約８．０である。
少なくとも１種の界面活性剤を含むある種の実施形態では、界面活性剤は、少なくとも１種のポリソルベート、少なくとも１種のポロキサマーおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される非イオン性界面活性剤であってもよい。
ある種の実施形態では、少なくとも１種の界面活性剤は、組成物の約１５％ｗｔ／ｗｔ〜約３１％ｗｔ／ｗｔ存在するポリソルベートを含む。ある種の実施形態では、ポリソルベートはポリソルベート８０である。
他のある種の実施形態では、少なくとも１種の界面活性剤は、組成物の約０．１％〜約５％ｗｔ／ｗｔ存在するポロキサマーを含む。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ポリソルベート８０とポロキサマーＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７［（ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）６４（Ｃ３Ｈ６Ｏ）３７（Ｃ２Ｈ４Ｏ）６４Ｈ］との組み合わせを含む。
ある種の実施形態では、組成物は、少なくとも１種の酸化防止剤をさらに含む。そうした実施形態では、少なくとも１種の酸化防止剤は、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの組み合わせからなる群から選択される。そうした実施形態では、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの組み合わせは、組成物の約０．０１％〜約５重量％存在する。そうしたある種の実施形態では、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの組み合わせは、組成物の約０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％または５重量％で存在してもよい。そうしたある種の実施形態では、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの組み合わせは、組成物の約０．４重量％で存在してもよい。ある種の実施形態では、トコフェロール、トコトリエノールまたは組み合わせは、組成物の約０．４重量％で存在する。少なくとも１種の酸化防止剤をさらに含むある種の実施形態では、酸化防止剤は、組成物の約０．４重量％のトコフェロールである。
ある種の実施形態では、組成物は水性媒体中で自己ミセルを形成する。他のある種の実施形態では、水性媒体は水である。他のある種の実施形態では、水性媒体は酸性ｐＨを有する。他のある種の実施形態では、水性媒体は０．１Ｎ ＨＣｌである。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は水性媒体中で自己ミセルを形成し、ミセルは約１μｍ〜約１０μｍの直径を有する。ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は酸性ｐＨを有する水性媒体中で自己ミセルを形成し、ミセルは約１μｍ〜約１０μｍの直径を有する。他のある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は０．１Ｎ ＨＣＬ中で自己ミセルを形成し、ミセルは約１μｍ〜約１０μｍの直径を有する。ある種の実施形態では、ミセルは約１μｍ、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、７μｍ、８μｍ、９μｍまたは１０μｍの平均直径を有する。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、食品を用いたあるいは用いない投与を必要とするヒト被検体に、食品を用いて投与してもあるいは用いずに投与してもよく、組成物を構成するω−３脂肪酸エステルのバイオアベイラビリティーは食物による影響と実質的に無関係である。
ある種の実施形態は、ω−３脂肪酸エステルを含むが界面活性剤を実質的に含まない組成物の投与と比較して、本開示の組成物の投与による少なくとも１つの副作用を最小限に抑えるまたはなくす組成物を提供する。他の実施形態では、副作用の非限定的な例として、吐出、げっぷの頻発、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、鼓腸、腸管ガスの増加、魚類の味、生臭い息、魚類の臭い、悪心、下痢またはこれらの組み合わせが挙げられる。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物はｄ−リモネンまたは天然オレンジ油を含む。こうした組成物は、ω−３脂肪酸エステルを含むがｄ−リモネンまたは天然オレンジ油実質的に含まない組成物の投与と比較して、本開示の組成物の投与による少なくとも１つの副作用を最小限に抑えるまたはなくすことができる。他の実施形態では、副作用の非限定的な例として、吐出、げっぷの頻発、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、鼓腸、腸管ガスの増加、魚類の味、生臭い息、魚類の臭い、悪心、下痢またはこれらの組み合わせが挙げられる。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、血清中のＴＧが約１５５〜約１９９ｍｇ／ｄＬの人、血清中のＴＧが約２００〜約４９９ｍｇ／ｄＬの人および血清中のＴＧが約５００ｍｇ／ｄＬ以上の人からなる群から選択されるヒト被検体に投与されると、前記被検体の血清ＴＧレベルを少なくとも約２０％低下させる。
本明細書に記載の組成物のある種の実施形態は、そうした投与を必要とするヒト被検体に、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着剤／レジン、スタチン、ナイアシンおよび誘導体、ＭＴＰ阻害剤、フィブラートならびにＣＥＴＰ阻害剤からなる群から選択される非ω−３脂肪酸エステル脂質低下剤と一緒に投与してもよい。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、高トリグリセリド血症の処置を受けているヒト被検体の血清中の総ＴＧ量を組成物の投与から約３０日以内に少なくとも約２０％減少させることができ、投与レジメンの開始時のヒト被検体の血液は血清中のＴＧが≧１５０ｍｇ／ｄＬである。
少なくとも１つの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、好適な剤形で経口投与しても、あるいは非経口投与してもよい。経口投与する場合、本明細書に記載の組成物は典型的にはゲルまたは液体カプセルの形態で投与すればよいが、ゲルまたは液体カプセルの形態とは限らない。
他のある種の実施形態では、少なくとも１種のＥＰＡエステルおよび少なくとも１種のＤＨＡエステルを２：１超〜３．４：１以下の比で組成物の約４０重量％〜約８５重量％含み、さらに少なくとも１種の界面活性剤を含む、少なくとも約０．５ｇ／日の本明細書に記載の組成物のある種の実施形態を投与するための方法を提供する。典型的には、エステルはエチルエステルであるが、エチルエステルとは限らず、少なくとも１種の界面活性剤はポリソルベート８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７またはこれらの組み合わせである。そうしたある種の実施形態では、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。任意に、組成物は実質的に純粋なｄ−リモネンまたは天然オレンジ油をさらに含んでもよい。
他のある種の実施形態では、エチルエイコサペンタエン酸（エチル−ＥＰＡ）、少なくとも１種の界面活性剤を含み、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を実質的に含まない、少なくとも約４ｇ／日の本明細書に記載の組成物のある種の実施形態を投与するための方法であって、エチル−ＥＰＡが組成物中の総ω−３脂肪酸エステルの少なくとも約９６重量％を構成する、方法を提供する。ある種の実施形態では、こうした組成物は、天然オレンジ油または実質的に純粋なｄ−リモネンをさらに含んでもよい。
ある種の実施形態は、循環器系の疾患または障害を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載の組成物の使用を提供する。ある種の実施形態では、循環器系の疾患または障害は高脂血症である。他のある種の実施形態では、循環器系の疾患または障害は高コレステロール血症である。ある種の実施形態では、循環器系の疾患または障害は高トリグリセリド血症である。
ある種の実施形態は、循環器系の疾患または障害を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載の組成物の使用を提供する。ある種の実施形態では、循環器系の疾患または障害は高脂血症である。他のある種の実施形態では、循環器系の疾患または障害は高コレステロール血症である。ある種の実施形態では、循環器系の疾患または障害は高トリグリセリド血症である。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物が投与されると、ヒト被検体の血液の血清中濃度は、その特定の実施形態の投与から約４時間以内に少なくとも１種のＥＰＡエステルおよび少なくとも１種のＤＨＡエステルを合わせて少なくとも約２０ｎｍｏｌ／ｍＬである。
さらに提供されるのは、１種または複数種の単位剤形としてω−３脂肪酸エステルの組成物を、剤形の使用説明書と共に含むキットである。ある種の実施形態では、本明細書に記載の剤形は、剤形の使用説明書と共にブリスターパックとしてまたはビンにパッケージングしてもよい。たとえば、説明書は、添付文書として提供してもよいし、あるいはブリスターパック、ビンに貼付されたラベルにまたはヒト被検体に提供されたブリスターパックもしくはビンの第２のパッケージングに直接記載してもよい。説明書には、たとえば、投与頻度、食品を用いたあるいは用いない剤形の投与、剤形を構成する活性成分、および剤形の投与で効果が得られると考えられる循環器系の状態または障害が含まれる。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物を含むある種の剤形を他の非ω−３脂肪酸エステル脂質低下剤と共にパッケージングすることができるキットを提供する。キットは、本明細書に記載の組成物のある種の実施形態の１種または複数種の単位剤形を、非ω−３脂肪酸エステル脂質低下剤を含む１種または複数種の単位剤形、さらに剤形の使用説明書と共に含む。
ある種の実施形態は、ＣＶＤを処置および／または予防するための、本明細書に記載の組成物を含む機能性食品を提供する。
ある種の実施形態は、本明細書に記載の組成物を含む機能性食品を投与することによりＣＶＤを処置する方法を提供する。
ある種の実施形態は、本明細書に記載の組成物を含む機能性食品、およびヒト被検体の高トリグリセリド血症を処置する方法を提供する。
図１は、実施形態の顕微鏡写真を図示する。本明細書に記載するようにミセルを含む組成物を調製し、スライドとカバースリップとの間に加え、Ｎｉｋｏｎ Ｍｏｄｅｌ Ｔｒｉｎｏｃｕｌａｒ ＨｅａｄおよびＳｐｏｔ ＲＴ３デジタルカメラを用いて４０×の倍率で観察し、いくつかの代表的なミセルの直径を測定した。 図２は、本明細書に記載の組成物の一実施形態を製造するためのプロセスの概略フローチャートを示す。 図３は、本明細書に記載の組成物の一実施形態を封入するゲル塊を製造するための製造プロセスの概略フローチャートを示す。 図４は、本明細書に記載の組成物の一実施形態を含む１つの剤形を製造するための封入プロセスの概略フローチャートを示す。
ω−３脂肪酸エステルを含む組成物に関連する実施形態、および高濃度のω−３脂肪酸エステルを含むこうした組成物の使用に関連する方法の理解を深めるため、本発明のある種の態様、方式、実施形態、変形および特徴について、本明細書に様々なレベルで詳述する。ある種の実施形態では、ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルは、特定の重量比百分率および相対量で存在する。上述のように、これらの組成物は、血清トリグリセリドおよび血清コレステロールの低下などＣＶＤのある種の危険因子に対して有益な作用を有する。
定義
本明細書で使用する場合、「組成物」または「製剤」という用語は、治療および飲食用組成物、以下に限定されるものではないが、ダイエタリーサプリメント、栄養補助食品製剤または医薬製剤を含む。さらに、組成物、ダイエタリーサプリメント、栄養補助食品製剤および医薬製剤という用語は、本明細書において同義で使われる。
本明細書で使用する場合、「ＥＰＡ」という用語は、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンテン酸またはその誘導体、たとえばエチルエステルなどのアルキルエステルを包括的にいう。
本明細書で使用する場合、「ＤＨＡ」という用語は、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸またはその誘導体、たとえばエチルエステルなどのアルキルエステルを包括的にいう。
本明細書で使用する場合、「ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）」（複数のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅｓ）、ミセル（ｍｉｃｅｌｌａ）またはミセル（ｍｉｃｅｌｌａｅ））という用語は分子の集合体をいい、分子は集合してほぼ球状のコア／シェル構造になり、水相に懸濁されている。水溶液中の典型的なミセルは、親水性の「頭部」領域が周囲の溶媒と接触して、および／または、１種または複数種の界面活性剤の極性領域と接触して集合体を形成し、ミセル中心に疎水領域を隔離する。ミセルの形状はほぼ球状である。
「自己ミセルを形成する」という用語は、本明細書で使用する場合、撹拌または剪断などのエネルギーを導入せずに水性媒体中でミセルが形成されるプロセスをいう。
本明細書で使用する場合、「水性媒体」という用語は、たとえば、以下に限定されるものではないが、水自体；リン酸塩緩衝生理食塩水ｐＨ７．４、Ｓｐｒｉｔｅ、リンゴジュース、Ｇ−２フルーツパンチおよびチョコレートミルクなどの水を含む任意の溶液または懸濁液をいう。ある種の実施形態では、水性媒体は、酸性ｐＨを有する少なくとも１種の液体を含む。他のある種の実施形態では、水性媒体は生物学的液体、たとえば以下に限定されるものではないが、胃酸を含む。他の実施形態では、水性媒体は、０．１Ｎ ＨＣｌを含む人工胃酸を含む。
本明細書で使用する場合、「遊離脂肪酸」という用語は、修飾されていないあるいは他の任意の基が結合していない１種または複数種のポリ不飽和脂肪酸をいう。
本明細書で使用する場合、「エステル」という用語は、ポリ不飽和脂肪酸分子のカルボン酸基の水素が別の置換基で置き換えられたものをいう。典型的なエステルは当業者に公知であり、その考察は、各々その全体を本明細書に援用するＨｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａ．Ａｓｓｏｃ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＭｃＯｍｉｅ ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７３）により行われている。一般的なエステルの例として、メチル、エチル、トリクロロエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、ベンズヒドリル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「モノグリセリド」という用語は、ＤＨＡまたはＥＰＡ分子など、エステル結合を介してグリセロール分子に共有結合した脂肪酸鎖をいう。本明細書で使用する場合、「ジグリセリド」という用語は、ＤＨＡまたはＥＰＡなど、エステル結合を介してグリセロール分子に共有結合した脂肪酸鎖をいうが、グリセロール分子は、ＤＨＡまたはＥＰＡでもＤＨＡまたはＥＰＡでなくてもよい、さらに別の１つの脂肪酸鎖に別の１つのエステル結合を介して結合している。本明細書で使用する場合、「トリグリセリド」という用語は、ＤＨＡまたはＥＰＡなど、エステル結合を介してグリセロール分子に共有結合した脂肪酸鎖をいうが、グリセロール分子は、そのどちらか一方あるいは両方がＤＨＡまたはＥＰＡでもＤＨＡまたはＥＰＡでなくてもよい、さらに２つの別の脂肪酸鎖に２つの別のエステル結合を介して結合している。
本明細書で使用する場合、「テルペン」という用語は、種々の植物、特に針葉樹により作られる有機化合物の大きく多様なクラスをいう。テルペンは炭素骨格の酸化または組み替えなどにより化学修飾されると、得られた化合物は一般に「テルペノイド」（たとえば、カルボン）という。テルペンおよびテルペノイドは、多くの種類の植物および花の精油の主要成分である。
本明細書で使用する場合、「α−トコフェロール」、「トコフェロール」および「ビタミンＥ」という用語は、酸化防止特性を有する脂溶性ビタミンである一連のトコフェロールおよびトコトリエノールをいう。
本明細書で使用する場合、「酸化防止剤」という用語は、他の分子の酸化を阻害することができる分子をいう。酸化とは、ある物質から電子または水素を酸化剤に移動させる化学反応である。酸化反応によりフリーラジカルが生じ得る。次いで、これらのラジカルは連鎖反応を開始させることができる。連鎖反応は、細胞内で起こると細胞に損傷または死をもたらす可能性がある。酸化防止剤は、フリーラジカル中間体を除去し、他の酸化反応を阻害することによりこれらの連鎖反応を終わらせる。酸化防止剤は自らが酸化されることによりこれを行うので、酸化防止剤は、多くの場合、チオール、アスコルビン酸またはポリフェノールなどの還元剤である。例示的な酸化防止剤には、ローズマリー油、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロテン、メラトニン、ユビキノール（コエンザイムＱ）、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、アコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロールおよびメタ重亜硫酸カリウムがある。
本明細書で使用する場合、薬学的に許容される「キャリア」とは、分子または組成物を吸収に好適なインビボ部位に送達するのに適した任意の物質をいう。こうしたキャリアの例には、水、リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、リンゲル液、デキストロース溶液、血清を含む溶液、ハンクス液および他の生理的に平衡した水溶液があるが、これに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、薬学的に許容される「防腐剤」には、以下に限定されるものではないが、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルもしくはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール系化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの第四級化合物が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「着色剤」は組成物または剤形に色をつける。こうした着色剤として、食品グレードの色素が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「被検体」という用語は、以下に限定されるものではないが、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、齧歯動物、霊長類またはヒトなどの哺乳動物をいう。被検体は、家庭で飼育されるペット（たとえば、イヌ、ネコおよび同種のもの）、農業用家畜被検体（たとえば、雌ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリ等）、実験被検体（たとえば、マウス、ラット、ウサギ等）などの動物が挙げられるが、これに限定されるものではない。ヒト被検体は小児被検体でも、成人被検体でも、あるいは高齢者被検体でもよい。ヒト被検体は男女のどちらでもよい。
本明細書で使用する場合、「循環器疾患」および「循環器系の状態」という用語は、たとえば、高血圧、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、収縮不全、拡張不全、動脈瘤、大動脈解離、心筋虚血、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、ＳＴ上昇型急性心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ上昇型急性心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）、狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）および安定狭心症（ＳＡ）、心筋梗塞、鬱血性心不全、拡張型うっ血型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、肺性心、不整脈、心臓弁膜症、心内膜炎、肺塞栓、静脈血栓、末梢血管疾患ならびに末梢動脈疾患を含む心臓および血管系の障害を含む。
高トリグリセリド血症は、たとえば、空腹時のトリグリセリドの血液の血清中濃度が≧１５０ｍｇ／ｄＬである、循環器疾患に関連する状態である。血中濃度は、中程度に高いレベルの２００ｍｇ／ｄＬ〜５００ｍｇ／ｄＬに、あるいは重症例では５００ｍｇ／ｄＬ超に上昇することがある。アメリカ心臓協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）は、トリグリセリド濃度を「正常」（１５０ｍｇ／ｄＬ未満）、「高め」（１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ）、「高い」（２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ）、および「非常に高い」（５００ｍｇ／ｄＬ超）に分類している。当業者には、高トリグリセリド血症の分類が国によって異なる場合があることが明らかであろう。たとえば、カナダおよび欧州のガイドラインは、空腹時の血液の血清トリグリセリドレベルが１．７ｍｍｏｌ／Ｌ未満を「望ましい」、１．７〜２．２ｍｍｏｌ／Ｌを「高境界」および２．３〜５．６ｍｍｏｌ／Ｌを「高い」、および５．６ｍｍｏｌ／Ｌ超を「非常に高い」として推奨している。当業者はまた、血液の血清トリグリセリドレベルの高さの内容は、年齢および性別によって異なる場合があることも理解するであろう。
本明細書で使用する場合、本明細書のいくつかの実施形態で記載される組成物の「有効量」または「治療有効量」は、所望の治療および／または予防効果を達成するのに十分な量、たとえば、処置されている疾患を予防する、あるいは処置されている疾患に関連する症状を減少させる量であり得る。被検体、特に組成物を必要とする被検体に投与される組成物の量は、疾患の種類および重症度と、その個体の特徴、たとえば一般的な健康状態、年齢、性別、体重および薬剤耐性とによって異なることがある。当業者であれば、これらおよび他の因子に応じて適切な投与量を判定することができるであろう。典型的には、本明細書に記載の組成物の有効量は、治療または予防効果を達成するのに十分な量であればよい。
「用量単位」、「単位用量」および「投薬単位」という用語は、本明細書で使用する場合、治療効果を与えるまたは治療効果に寄与する単回投与に好適な有効量の活性物を含む組成物の一部をいう。こうした投薬単位は個体に１日１回から複数回（すなわち、１〜約１０回、１〜８回、１〜６回、１〜４回または１〜２回）投与しても、あるいは治療反応を誘発するのに必要な回数だけ投与してもよい。
「食物による影響」という用語は、本明細書で使用する場合、活性物質またはその組成物、たとえば錠剤、カプセル剤または液剤を被検体に食物と同時にまたは摂食状態で経口投与したときの前記物質のＡＵＣ（曲線下面積）、Ｃｍａｘ（最高血漿中濃度）および／またはＴｍａｘ（最高濃度到達時間）が、絶食状態で同じ組成物を投与したときの同じ値と比較して相対的に異なることをいう。食物による影響Ｆは、下記式で算出され：
Ｆ＝（Ｙｆｅｄ−Ｙｆａｓｔｅｄ）／Ｙｆａｓｔｅｄ
式中、ＹｆｅｄおよびＹｆａｓｔｅｄはそれぞれ、摂食状態および絶食状態におけるＡＵＣ、ＣｍａｘまたはＴｍａｘの実測値である。食物による影響Ｆは一般に＞１であるとき確認される。
一般に、「ＡＵＣ」または「血漿中濃度−時間曲線下面積」という用語は、単回用量の投与後に全身循環血液中で測定可能な活性物の総量に関する。ＡＵＣは、一定期間における全身循環血液中の活性物の総量を数学的および視覚的に示すものである。ＡＵＣの変化は、吸収された活性物の総量の変化を必ずしも反映する必要はないが、分布、代謝および排泄の動態の変化を反映することができる。したがって、ＡＵＣという用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の組成物のいずれかの単回投与後、全身循環血液中で測定可能なω−３脂肪酸の総量をいう。
「Ｔｍａｘ」または「最高濃度到達時間」という用語は、単回用量の投与後に活性物が最高血漿中濃度に達するのに必要な時間をいう。したがって、Ｔｍａｘという用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の組成物のいずれかの単回用量の投与後にω−３脂肪酸エステルが最高血漿中濃度に達するのに必要な時間をいう。
「Ｃｍａｘ」または「最高濃度」という用語は、活性物が血漿中で達する最も高い濃度をいう。したがって、Ｃｍａｘという用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の組成物のいずれかの単回用量の投与後、ω−３脂肪酸エステルの最高濃度をいう。
「食物による影響と実質的に無関係である」または「食物による影響を実質的に受けない」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の組成物のいずれかの経口投与後の吸収時に食物の作用が実質的に排除されること（たとえば、Ｆが約０）をいう。言い換えれば、本明細書に記載の組成物を、食品を用いて投与するあるいは用いずに投与するかどうかにかかわらず、対数変換したＡＵＣで判定したω−３脂肪酸エステルのバイオアベイラビリティーが、実質的に同じである。ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物の投与の薬理効果は、食物による影響と実質的に無関係である。
「食物による影響の低下」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で使用する場合、記載された組成物のいずれかの経口投与後の吸収時に食物の影響が実質的に低下することをいう。ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、食物による影響が少ない。
「食物と同時に」または「摂食状態での投与」という用語は、本明細書で使用する場合、食事の約３０分前から食事の約１時間後までの投与をいう。
本明細書に記載するような医学的状態の処置または予防の様々な方式は、総合処置もしくは予防だけでなく、総合とはいえない処置もしくは予防を含み、生物学的または医学的にある程度意義のある結果が得られる「実質的」または「実質的に」様々な方式を意味するものとする。処置を必要とする被検体、たとえばヒト被検体とは、指定された病状の処置を必要とする、またはそうした病状の予防的処置（すなわち、予防法）を必要とする被検体をいう。
「約」または「ほぼ」という用語は、本明細書で使用する場合、当業者により判定された特定の値が、値をどのように測定または判定するかによってある程度左右される、許容な可能な誤差範囲内にあること、すなわち、測定系の限界を意味する。本出願および特許請求の範囲に特定の値が記載されている場合、他に記載がない限り、「約」という用語は、その特定の値の許容な可能な誤差範囲内にあることを意味する。
「活性物」、「活性成分」、「活性剤」または「医薬活性成分」という用語は、薬理活性を与える、あるいはその他の方法で疾患の診断、治癒、緩和、処置もしくは予防に直接作用するまたは被検体の生理機能の回復、修復もしくは改変に直接作用することを意図した化学物質を意味する。
「機能性食品」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の組成物のいずれかを強化または高めた任意の食用もしくは飲用可能な食品または食事成分（たとえば、ジュース、乳汁、ヨーグルト、バター、マーガリン、焼きパン類）を意味する。機能性食品は、たとえば、固体、液体、半固体あるいはこれらの組み合わせでもよい。「機能性食品」という用語はまた、食用および飲用可能な栄養サプリメントも包含する。
「親水−親油バランス」または「ＨＬＢ」という用語は、本明細書で使用する場合、水相および油相に関する物質または組成物の相対親和性をいう。ＨＬＢ値は、米国特許第５，５８５，１９２号明細書に記載されたものなど当業者に公知の方法および方程式に基づき算出することができる。物質または組成物は一般に平均ＨＬＢが約６〜約２０である。親水−親油バランス値は、たとえば、米国特許第５，５８５，１９２号明細書に提供された種々の式または実験方法で決定することができる。
「実質的に純粋な」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも純度９０％であることを意味する。
医薬組成物
少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステル、少なくとも１種の界面活性剤を含む組成物であって、水性媒体と接触すると自己ミセルを形成する組成物を提供する。ある種の実施形態では、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは、組成物の約４０％（ｗｔ／ｗｔ）〜約８５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは、組成物の約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％または８５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、０．１Ｎ ＨＣｌ中で自己ミセルを形成する。０．１Ｎ ＨＣｌ（人工胃液）が胃内容物の酸性度の代替指標となるは、広く認められている。したがって、理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載の組成物は、胃または小腸内のｉｎ ｓｉｔｕで自己ミセルを形成し得ると考えられる。ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、食品を用いてあるいは用いずに投与すると、腸管を介してω−３脂肪酸エステルをより効率的および効果的に送達する。
ある種の実施形態は、ω−３脂肪酸エステルの使用を必要とする。したがって、一態様では、少なくとも１種の（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンテン酸（ＥＰＡ）エステル；または少なくとも１種の（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ）エステル；またはこれらの組み合わせを含む組成物であって、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比が２．０：１．０超〜３．４：１．０以下であり、前記ω−３脂肪酸エステル以外の活性成分を実質的に含まない、組成物を提供する。ある種の実施形態では、前記組成物中のω−３脂肪酸エステルはω−３脂肪酸エチルエステルを含む。ある種の実施形態では、ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルは、組成物中の総ω−３脂肪酸エステルの少なくとも約４０％〜約９５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルは、組成物の総ω−３脂肪酸エステルの約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。
アルキル（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンテノエートとアルキル（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノエートとの比（ＥＰＡ：ＤＨＡ）が２．０：１．０超〜３．４：１．０以下であるω−３脂肪酸エステルを含む組成物は、血液の血清のＴＧ濃度の低下に効果的であることが発見された。ある種の実施形態では、ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルは、組成物の総ω−３脂肪酸エステルの少なくとも４０％を構成する。ある種の実施形態では、ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルは、組成物の総ω−３脂肪酸エステルの約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％を構成する。約２．０：１．０超〜３．４：１．０以下（ＥＰＡエステル：ＤＨＡエステル）のω−３脂肪酸エステルを有する組成物は、１種または複数種の界面活性剤と共に製剤化して水性媒体中で自己ミセルを形成する組成物を製造することができることもさらに発見された。このミセルは一般に均一に球状で安定であり、ω−３脂肪酸エステルを吸収し、任意の食物による影響を実質的に受けない。本明細書に記載の組成物が０．１Ｎ ＨＣｌ中で自己ミセルを形成するという観察結果に基づけば、本明細書に記載の組成物は、胃または小腸内でも自己ミセルを形成すると考えられる。ある種の実施形態では、こうした組成物は、ω−３脂肪酸エステルに有益な薬物送達特性を与える。
ある種の実施形態では、ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルを含む本明細書に記載の組成物は、ω−３脂肪酸エステルの投与に関連する共通の副作用の多くを排除する。このため、ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルを含む本明細書に記載の組成物は、不快な臭いを有さない、および／または、後味が悪くない、および／または、患者がげっぷをしない。別の態様では、少なくとも１種の（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンテン酸（ＥＰＡ）エステル；または少なくとも１種の（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ）エステル；またはこれらの組み合わせ（ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．０：１．０超〜約３．４：１．０以下である）、および少なくとも１種の界面活性剤を含む組成物であって、前記ＥＰＡエステル、ＤＨＡエステルまたはこれらの組み合わせは前記組成物中のω−３脂肪酸エステルの総量の少なくとも４０％を構成する、組成物を提供する。ある種の実施形態では、前記組成物中のω−３脂肪酸エステルはω−３脂肪酸エステルを含む。ある種の実施形態では、ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルは、組成物の総ω−３脂肪酸エステルの少なくとも約４０％〜約９５％を構成する。したがって、ある種の実施形態では、ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルは、組成物の総ω−３脂肪酸エステルの約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％を構成する。
ある種の実施形態では、ＥＰＡ脂肪酸エステルとＤＨＡエステルとの比は２．０：１．０超〜３．４：１．０以下である。ある種の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．０：１〜約３．４：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．０：１．０〜約３．０：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．０：１．０〜約２．７：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．０：１．０〜約２．５：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．０：１．０〜約２．４：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．１：１．０〜約２．３：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．１：１．０〜約２．２：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．４：１．０である。
ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．０：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．１：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．１５：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．２：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．３：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．４：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．５：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．６：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．７：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．８：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．９：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約３．０：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約３．１ １．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約３．２：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約３．３：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約３．４：１．０である。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、以下のヘキサデカトリエン酸（「ＨＴＡ」または１６：３（ｎ−３）またはａｌｌ−Ｚ−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸）、ａ−リノレン酸（「ＡＬＡ」または１８：３（ｎ−３）またはａｌｌ−Ｚ−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（「ＳＤＡ」または１８：４（ｎ−３）またはａｌｌ−Ｚ−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（「ＥＴＥ」または２０：３（ｎ−３）またはａｌｌ−Ｚ−１１，１４，１７エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（「ＥＴＡ」または２０：４（ｎ−３）またはａｌｌ−Ｚ−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（「ＥＰＡ」または２０：５（ｎ−３）またはａｌｌ−Ｚ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ヘンエイコサペンタエン酸（「ＨＰＡ」または２１：５（ｎ−３）またはａｌｌ−Ｚ−６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン酸）、ドコサペンテン酸（「ＤＰＡ」またはクルパノドン酸または２２：５（ｎ−３）またはａｌｌ−Ｚ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンテン酸）；ドコサヘキサエン酸（「ＤＨＡ」または２２：６（ｎ−３）またはａｌｌ−Ｚ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンテン酸（２４：５（ｎ−３）またはａｌｌ−Ｚ−９，１２，１５，１８，２１−テトラコサペンテン酸）、テトラコサヘキサエン酸（ニシン酸または２４：６（ｎ−３）またはａｌｌ−Ｚ−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコサヘキサエン酸の少なくとも１つから選択されるω−３脂肪酸エステルを含む。本明細書に提供されるある種の実施形態では、エステルは、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンテン酸（ＥＰＡ）のエステル、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ）のエステルまたはこれらの組み合わせを含む。ある種の実施形態では、エステルはエチルエステルである。ある種の実施形態では、エステルは単一のω−３脂肪酸エステルである。ある種の実施形態では、エステルは、本明細書に記載するものなど異なるω−３脂肪酸エステルの組み合わせである。ある種の実施形態では、他の脂肪酸または食用油がさらに存在してもよい。
ある種の実施形態では、前記ω−３脂肪酸エステルは前記組成物の約４０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記ω−３脂肪酸エステルは前記組成物を約４５％（ｗｔ／ｗｔ）で構成する。ある種の実施形態では、前記ω−３脂肪酸エステルは前記組成物の約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。他の実施形態では、前記ω−３脂肪酸エステルは前記組成物の約５５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。他の実施形態では、前記ω−３脂肪酸エステルは前記組成物の約６０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。他の実施形態では、前記ω−３脂肪酸エステルは前記組成物の約６５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。他の実施形態では、前記ω−３脂肪酸エステルは前記組成物を約７０％（ｗｔ／ｗｔ）で構成する。他の実施形態では、前記ω−３脂肪酸エステルは前記組成物の約７５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。他の実施形態では、ω−３脂肪酸エステルは前記組成物の約８０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。他の実施形態では、ω−３脂肪酸エステルは前記組成物の約８５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。他の実施形態では、ω−３脂肪酸エステルは前記組成物の約９０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。他の実施形態では、ω−３脂肪酸エステルは前記組成物の約９５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。
ある種の実施形態では、本組成物は、ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンテン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンテン酸、テトラコサヘキサエン酸またはこれらの組み合わせのエステルからなる群から選択される第１のω−３脂肪酸エステル；およびヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンテン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンテン酸、テトラコサヘキサエン酸またはこれらの組み合わせのエステルからなる群から選択される第２のω−３脂肪酸エステル、および少なくとも１種の界面活性剤を含む医薬組成物を含む。選択される第１および第２のω−３脂肪酸エステルは異なる。第１のω−３脂肪酸エステルと第２のω−３脂肪酸エステルとの比は、２：１超〜３．４：１以下（第１のω−３脂肪酸エステル：第２のω−３脂肪酸エステル）にすべきである。典型的には、第１のω−３脂肪酸エステルと第２のω−３脂肪酸エステルとの比は約２．４：１である。第１および第２のω−３脂肪酸エステルを合わせると、組成物の約４０％〜約８５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、第１および第２のω−３脂肪酸エステルを合わせると、組成物の少なくとも約４０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、第１および第２のω−３脂肪酸エステルを合わせると、組成物の少なくとも約４５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、第１および第２のω−３脂肪酸エステルを合わせると、組成物の少なくとも約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、第１および第２のω−３脂肪酸エステルを合わせると、組成物の少なくとも約５５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、第１および第２のω−３脂肪酸エステルを合わせると、組成物の少なくとも約６０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、第１および第２のω−３脂肪酸エステルを合わせると、組成物の少なくとも約６５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、第１および第２のω−３脂肪酸エステルを合わせると、組成物の少なくとも約７０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、第１および第２のω−３脂肪酸エステルを合わせると、組成物の少なくとも約７５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、第１および第２のω−３脂肪酸エステルを合わせると、組成物の少なくとも約８０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、第１および第２のω−３脂肪酸エステルを合わせると、組成物の少なくとも約８５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、これらのω−３脂肪酸エステル混合組成物は前記ω−３脂肪酸エステル以外の活性成分を実質的に含まない。これらのω−３脂肪酸エステル混合組成物は、少なくとも１種のテルペンおよび／または少なくとも１種の酸化防止剤をさらに含んでもよい。テルペンは典型的には実質的に純粋なｄ−リモネンであり、前記組成物の約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）存在する。任意に、本組成物はまた天然オレンジ油を前記組成物の約０．１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含んでもよい。少なくとも１種の界面活性剤は、本明細書に記載の界面活性剤のうち任意の１種または複数であってもよいが、典型的にはポリソルベートおよび／またはポロキサマー、たとえば、ポリソルベート８０およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７である。界面活性剤は、組成物の約１５％〜約３１％（ｗｔ／ｗｔ）存在する。これらのω−３脂肪酸エステル混合組成物に使用するのに好適な酸化防止剤には、以下に限定されるものではないが、トコフェロールおよび／またはトコトリエノールがあり、組成物の約０．０１％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）存在してもよい。そうしたある種の実施形態では、トコフェロールおよび／またはトコトリエノールは、組成物の約０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％または５重量％で存在してもよい。そうしたある種の実施形態では、酸化防止剤は組成物の約０．４重量％で存在するトコフェロールである。
ある種の実施形態では、組成物はエチルエステルなどのω−３脂肪酸エステル、１種または複数種の界面活性剤を含む。ある種の実施形態では、前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、両性イオン界面活性剤またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本組成物は１種または複数種の非イオン性界面活性剤を含む。非イオン性界面活性剤は一般に疎水基および反応性水素原子を有し、たとえば脂肪族アルコール、酸、アミドおよびアルキルフェノールと、アルキレンオキシド、特にエチレンオキシド単独またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの組み合わせとを有する。非イオン界面活性剤化合物の例として、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロックコポリマー、エチレングリコール脂肪酸エステル、ポリ（エチレングリコール）脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリ（プロピレングリコール）脂肪酸エステル、グリコール脂肪酸エステル、トリメチロールプロパン脂肪酸エステル、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、グルコシド誘導体、グリセリンアルキルエーテル脂肪酸エステル、トリメチロールプロパンオキシエチレンアルキルエーテル、脂肪酸アミド、アルキロールアミド、アルキルアミンオキシド、ラノリンおよびその誘導体、ヒマシ油誘導体、硬化ヒマシ油誘導体、ステロールおよびその誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、ポリオキシエチレンアルキロールアミド、ポリオキシエチレンジエタノールアミン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレントリメチロールプロパン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン多価アルコールエーテル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステルまたはこれらの組み合わせがあるが、これに限定されるものではない。
ある種の実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロックコポリマーまたはこれらの組み合わせを含む。
ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステルの例は典型的にはポリソルベートである。ポリソルベートは、ＰＥＧ化ソルビタン（ソルビトールの誘導体）を脂肪酸でエステル化して得られる油性液体のクラスである。ポリソルベートの一般的な商品名には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）がある。Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｔｗｅｅｎ−６０およびＴｗｅｅｎ−８０は、たとえば、ＡｋｚｏＮｏｂｅｌ（Ｓｔｒａｗｉｎｓｋｙｌａａｎ ２５５５ １０７７ ＺＺ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から入手できる。例示的なポリソルベートとして、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）およびポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）が挙げられる。
ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロックコポリマーの例にはポロキサマーがある。ポロキサマーは、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水鎖がポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２本の親水鎖に挟まれてなる非イオン性トリブロックコポリマーである。ある種のポロキサマー、たとえば本明細書に記載したものなどは、ＢＡＳＦ ＡＧ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）などの供給業者から入手できる商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）でも知られている。ポリマーブロックの長さをカスタマイズできるため、特性が若干異なる多様なポロキサマーが存在する。さらに例示的なＰｌｕｒｏｎｉｃポロキサマーには、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）１０Ｒ５、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）１７Ｒ２、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）１７Ｒ４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）２５Ｒ２、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）２５Ｒ４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）３１Ｒ１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １０８ Ｃａｓｔ Ｓｏｌｉｄ Ｓｕｒｆａｃｔａ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １０８ ＮＦ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １０８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １０８ Ｐｒｉｌｌ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １０８ＮＦ Ｐｒｉｌｌ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １２７ Ｐｒｉｌｌ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １２７ ＮＦ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １２７ ＮＦ ５００ ＢＨＴ Ｐｒｉｌｌ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １２７ ＮＦ Ｐｒｉｌｌ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ３８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ３８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ６８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ６８ ＬＦ Ｐａｓｔｉｌｌｅ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ６８ ＮＦ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ６８ ＮＦ Ｐｒｉｌｌ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ６８ Ｐｒｉｌｌ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ６８ Ｐｒｉｌｌ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ７７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ７７ Ｍｉｃｒｏｐａｓｔｉｌｌｅ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ８７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ８７ ＮＦ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ８７ ＮＦ Ｐｒｉｌｌ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ２３７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ８７ Ｐｒｉｌｌ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ８８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ８８ Ｐｒｉｌｌ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ９８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ８８ Ｐｒｉｌｌ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ９８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ９８ Ｐｒｉｌｌ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ １０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ １０１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ １２１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ ３１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ ３５、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ ４３、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ ４４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ ６１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ ６２、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ ６２ ＬＦ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ ６２Ｄ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ ６４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ ８１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ ９２、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ４４ ＮＦ ＩＮＨ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １２４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｎ ３、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ １０３、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ １０４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ １０５、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ １２３ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ ６５、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ ８４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ ８５またはこれらの組み合わせがあるが、これに限定されるものではない。
ある種の実施形態では、組成物はポリソルベートを約１５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約３１％（ｗｔ／ｗｔ）含む。ある種の実施形態では、前記ポリソルベートはポリソルベート８０である。他の実施形態では、組成物はポロキサマーを約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）含む。ある種の実施形態では、ポリソルベートはポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０またはこれらの組み合わせを含み、ポロキサマーはＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ ８７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ １２７またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、組成物は、約５０％（ｗｔ／ｗｔ）〜約８０％（ｗｔ／ｗｔ）の量のエチルエステルなどのω−３脂肪酸エステル；および約１５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約９９％（ｗｔ／ｗｔ）のポリソルベート；および約０．０５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５０％（ｗｔ／ｗｔ）のポロキサマーを含む。ある種の実施形態では、少なくとも１種の界面活性剤は、前記組成物の約１５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約３１％（ｗｔ／ｗｔ）のポリソルベート、たとえばポリソルベート８０と、前記組成物の約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）のポロキサマー、たとえばＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７との組み合わせである。
ある種の実施形態では、前記ポリソルベートは前記組成物の約１５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約７０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記ポリソルベートは前記組成物の約１５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記ポリソルベートは前記組成物の約１５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約３１％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記ポリソルベートは前記組成物の約１５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約２５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記ポリソルベートは前記組成物の約１５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約２０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記ポリソルベートは前記組成物の約２０％（ｗｔ／ｗｔ）〜約３１％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。
ある種の実施形態では、ポロキサマーは前記組成物の約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、ポロキサマーは前記組成物の約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約４％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、ポロキサマーは前記組成物の約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約３％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、ポロキサマーは前記組成物の約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約２％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、ポロキサマーは前記組成物の約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約１％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。
いくつかの実施形態では、組成物は１種または複数種のアニオン性界面活性剤を含む。例示的な「アニオン性界面活性剤」には、Ｎ−アシル−Ｌ−グルタミン酸ジエタノールアミン、Ｎ−アシル−Ｌ−グルタミン酸トリエタノールアミン、Ｎ−アシル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、アルカンスルホン酸ナトリウム、アンモニウムアルキル（Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６）スルフェート、アルキル（Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１５）硫酸トリエタノールアミン、アルキル（Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１５）硫酸トリエタノールアミン、アルキル（Ｃ１２〜Ｃ１４）硫酸トリエタノールアミン、アルキル硫酸トリエタノールアミン液、アルキル（Ｃ１２、Ｃ１３）硫酸ナトリウム、アルキル硫酸ナトリウム、ナトリウムイソエチオネート、ナトリウムラクト−イソステアレート、ウンデシレノイルアミドエチルスルホコハク酸二ナトリウム、トリエタノールアミンスルホオレエート、ナトリウムスルホオレエート、オレアミドスルホコハク酸ジナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸ナトリウム、モルホリンオレエート、オレオイルサルコシン、オレオイルメチルタウリンナトリウム塩、カリウム含有石鹸素地、カリウム石鹸用素地液、カリウム石鹸、カルボキシル化ポリオキシエチレントリドデシルエーテル、カルボキシル化ポリオキシエチレントリドデシルエーテルのナトリウム塩（３エチルオキシド「Ｅ．Ｏ．」）、Ｎ−硬化牛脂脂肪酸−アシル−Ｌ−グルタミン酸トリエタノールアミン、Ｎ−硬化牛脂脂肪酸−アシル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、ナトリウム硬化ヤシ油脂肪酸グリセリルスルフェート、ジウンデシレノイルアミドエチルスルホコハク酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ステアリン酸ナトリウム、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸二ナトリウム、ステアロイルメチルタウリンナトリウム塩、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム液、スルホコハク酸ポリオキシエチレンモノオレイルアミドジナトリウム液（２Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンラウロイルエタノールアミド二ナトリウム（５Ｅ．Ｏ．）、ラウリルスルホコハク酸二ナトリウム、セチル硫酸ジエタノールアミド、セチル硫酸ナトリウム、石鹸素地、セトステアリル硫酸ナトリウム、トリデシル硫酸トリエタノールアミン、パルミチン酸カリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトイルメチルタウリンナトリウム塩、ヒマシ油脂肪酸ナトリウム塩液（３０％）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸アンモニウム（３Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンアルキル（Ｃ１２、Ｃ１３）エーテル硫酸ジエタノールアミン液、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸トリエタノールアミン液（３Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンアルキル（Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１５）エーテル硫酸トリエタノールアミン（１Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンアルキル（Ｃ１２、Ｃ１３）エーテル硫酸トリエタノールアミン（３Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム液（３Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンアルキル（Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１５）エーテル硫酸ナトリウム（１Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンアルキル（Ｃ１１〜Ｃ１５）エーテル硫酸ナトリウム（３Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンアルキル（Ｃ１２、Ｃ１３）エーテル硫酸ナトリウム（３Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンアルキル（Ｃ１２〜Ｃ１４）エーテル硫酸ナトリウム（３Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンアルキル（Ｃ１２〜Ｃ１５）エーテル硫酸ナトリウム（３Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンアルキル（Ｃ１２〜Ｃ１４）スルホコハク酸二ナトリウム（７Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンウンデシルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル硫酸ナトリウム液、ポリオキシエチレンオレイルエーテル硫酸アンモニウム、ポリオキシエチレンラウリルスルホコハク酸二ナトリウム、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンペンタデシルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル硫酸ナトリウム（３Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸ナトリウム液（１６Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸アンモニウム（２Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ジエタノールアミン、ミリスチル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸カリウム、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、ミリストイルメチルアミノ酢酸ナトリウム、ミリストイルメチル−−アラニンナトリウム塩液、ミリストイルメチルタウリンナトリウム塩、薬用石鹸、ココアルキル硫酸トリエタノールアミン／マグネシウム、Ｎ−ヤシ油脂肪酸−アシル−Ｌ−グルタミン酸トリエタノールアミン、Ｎ−ヤシ油脂肪酸−アシル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸エチルエステルスルホン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸カリウム塩、ヤシ油脂肪酸カリウム塩液、Ｎ−ヤシ油脂肪酸／硬化脂肪酸−アシル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸サルコシン、ヤシ油脂肪酸サルコシントリエタノールアミン塩、ヤシ油脂肪酸サルコシンナトリウム塩、ヤシ油脂肪酸トリエタノールアミン塩、ヤシ油脂肪酸のトリエタノールアミン塩液、ヤシ油脂肪酸ナトリウム塩、ヤシ油脂肪酸メチルアラニンナトリウム塩、ヤシ油脂肪酸メチルアラニンナトリウム塩液、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンカリウム塩、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンナトリウム塩、ラウリルアミノジプロピオン酸ナトリウム、ラウリルアミノジプロピオン酸ナトリウム液（３０％）、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム；ラウリルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸、アンモニウムラウリルスレート、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸ジエタノールアミン、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸モノエタノライニン、ラウリン酸カリウム、ラウリン酸トリエタノールアミン、ラウリン酸トリエタノールアミン液、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸／ミリスチン酸トリエタノールアミン、ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸トリエタノールアミン、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン、ラウロイルサルコシンカリウム、ラウロイルサルコシントリエタノールアミン塩液、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチル−β−アラニンナトリウム塩、ラウロイルメチルタウリンナトリウム塩、ラウロイルメチルタウリンナトリウム塩液またはこれらの組み合わせがあるが、これに限定されるものではない。
ある種の実施形態では、前記アニオン性界面活性剤は前記組成物の約０．０５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約２５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記アニオン性界面活性剤は前記組成物の約０．０５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約１５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記アニオン性界面活性剤は前記組成物の約０．０５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記アニオン性界面活性剤は前記組成物の約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約３％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記アニオン性界面活性剤は前記組成物の約０．７％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記アニオン性界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムを含む。
ある種の実施形態では、組成物はω−３脂肪酸エステル、たとえばエチルエステルを含み、１種または複数種の界面活性剤をさらに含む。ある種の実施形態では、前記界面活性剤は、ポリソルベートもしくはポリソルベートの組み合わせ、およびアニオン性界面活性剤もしくはアニオン性界面活性剤の組み合わせまたは前記ポリソルベートと前記アニオン性界面活性剤との組み合わせを含む。他の実施形態では、組成物は約１５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約３１％（ｗｔ／ｗｔ）のポリソルベートを含む。ある種の実施形態では、前記ポリソルベートはポリソルベート８０である。他の実施形態では、組成物は約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）のアニオン性界面活性剤を含む。ある種の実施形態では、ポリソルベートはポリソルベート８０、ポリソルベート２０またはこれらの組み合わせであり、アニオン性界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％（ｗｔ／ｗｔ）〜約８５％（ｗｔ／ｗｔ）の量のω−３脂肪酸エステル、たとえばエチルエステル；および約１５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約９９％（ｗｔ／ｗｔ）のポリソルベート；および約０．０５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５０％（ｗｔ／ｗｔ）のアニオン性界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約５０％（ｗｔ／ｗｔ）〜約８０％（ｗｔ／ｗｔ）の量のω−３脂肪酸エステル、たとえばエチルエステル（９０）；および約１５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約９９％（ｗｔ／ｗｔ）のポリソルベート；および約０．０５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約２％（ｗｔ／ｗｔ）のアニオン性界面活性剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．７％（ｗｔ／ｗｔ）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
ある種の実施形態では、前記ポロキサマーは前記組成物の約０．０５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約２５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記ポロキサマーは前記組成物の約０．０５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約１５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記ポロキサマーは前記組成物の約０．０５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。ある種の実施形態では、前記ポロキサマーは前記組成物の約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約３％（ｗｔ／ｗｔ）を構成する。
いくつかの実施形態では、組成物は、追加の界面活性剤、たとえば両性イオン性界面活性剤およびカチオン性界面活性剤を含む。こうした界面活性剤の例には、胆汁酸（たとえば、コール酸、ケノデオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロリトコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸およびウルソデオキシコール酸ならびにこれらの塩、たとえば、ナトリウム、カリウム、リチウム）、天然乳化剤（たとえばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックスおよびレシチン）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（たとえばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリルおよびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（たとえばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラゲナン、セルロース誘導体（たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ポリオキシエチレンエステル（たとえばポリオキシエチレンモノステアレート［Ｍｙｒｊ ４５］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレートおよびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（たとえばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル（たとえばポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ ３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、セトリモニウムブロミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウムまたはこれらの組み合わせがあるが、これに限定されるものではない。
本明細書に記載するような自己ミセル形成に好適な組成物は一般にＨＬＢが約１２〜約１８である。ある種の実施形態では、前記組成物はＨＬＢが約１２．０〜約１４．０である。ある種の実施形態では、前記組成物はＨＬＢが約１３．０〜約１４．０である。ある種の実施形態では、前記組成物はＨＬＢが約１３．５〜約１３．８である。組成物に使用されるすべての界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔまたはｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）の総ＨＬＢは一般に約１２〜約１８である。いくつかの実施形態では、組成物に使用されるすべての界面活性剤の総ＨＬＢは一般に約１２〜約１５である。いくつかの実施形態では、組成物に使用されるすべての界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔまたはｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）の総ＨＬＢは一般に約１３〜約１５である。
ある種の実施形態では、少なくとも１種の界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔまたはｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）はＨＬＢが少なくとも８．０である。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔまたはｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）は総ＨＬＢが約１３〜約１５の範囲である。界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔまたはｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）のＨＬＢ値が高くなると、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔまたはｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）の量を減らす必要があり、ＨＬＢが１７で必要とされ得るのは、約２５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約４２％（ｗｔ／ｗｔ）の界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔまたはｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）のみである。
ある種の実施形態では、組成物はテルペンをさらに含む。ある種の実施形態では、テルペンはｄ−リモネンである。一実施形態では、テルペンは環状テルペンである。一実施形態では、テルペンは、（Ｒ）−エナンチオマーであるｄ−リモネン（（＋）−リモネン）である。一実施形態では、テルペンは、（Ｓ）−エナンチオマーであるＬ−リモネンである。一実施形態では、テルペンは、ジペンテンとして知られるラセミリモネンである。別の実施形態では、テルペンはテルペノイドである。別の実施形態では、テルペンは天然油（たとえば、オレンジ油などの柑橘類油）から誘導される。ｄ−リモネンに類似した構造を有するモノテルペン（たとえば、テルピネン、テルピノレン、フェランドレンまたはメントール）など他のテルペンも意図している。ある種の実施形態では、組成物は、組成物の約０．１％〜約５重量％の実質的に純粋なｄ−リモネンをさらに含む。他のある種の実施形態では、組成物は、組成物の約０．１％〜約５重量％の天然オレンジ油をさらに含む。ｄ−リモネンまたはオレンジ油を含む組成物は、ω−３脂肪酸エステルの経口投与による副作用の排除および／または最小化を助けることができる。こうした副作用には、吐出、おくびの頻発、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、鼓腸、腸管ガスの増加、魚類の味、生臭い息、魚類の臭い、悪心、下痢またはこれらの組み合わせがある。
他の実施形態では、組成物は酸化防止剤をさらに含む。ある種の実施形態では、酸化防止剤は、少なくとも１種のトコフェロール、少なくとも１種のトコチレノールまたはこれらの組み合わせからなる群から選択される。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は１種または複数種のトコフェロールを含んでもよい。少なくとも１種または複数種の酸化防止剤をさらに含む実施形態では、酸化防止剤は組成物の約０．０１％〜約５重量％存在してもよい。そうした実施形態では、酸化防止剤は、組成物の約０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％または５重量％で存在してもよい。ある種の実施形態では、酸化防止剤は組成物の約０．４重量％で存在してもよい。
少なくとも１つの別の実施形態では、ミセルを含む組成物であって、本明細書で提供される実施形態のいずれか１つの組成物に、処置を必要とする被検体に前記組成物を投与する前に水性媒体を添加してミセルが形成される、組成物を提供する。あるいは、ミセルは、組成物を水性媒体に添加する際に形成されてもよい。ある種の実施形態では、ミセルは最大約１０μｍの直径を有する。他の実施形態では、実質的にすべてのミセルが約１μｍ〜約１０μｍの平均直径を有する。ある種の実施形態では、ミセルは約１μｍ、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、７μｍ、８μｍ、９μｍまたは１０μｍの平均直径を有する。ある種の実施形態では、前記ミセルは室温で安定である。ある種の実施形態では、組成物は、酸性ｐＨを有する水性媒体中でミセルを形成する。他のある種の実施形態では、組成物は０．１Ｎ ＨＣｌ中でミセルを形成する。
別の実施形態では、少なくとも１種の（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンテン酸（ＥＰＡ）エステルおよび少なくとも１種の（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ）エステルを含み、かつＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比が２．０：１．０超〜約３．４：１．０以下であり、ただし前記ＥＰＡエステル、ＤＨＡエステルまたはこれらの組み合わせの濃度は前記組成物中のω３エステルの総量の約４０重量％〜約８５重量％を構成する組成物を提供する。ある種の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．０：１．０〜約２．５：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．１：１．０〜約２．４：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．１：１．０〜約２．３：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．１：１．０〜約２．２：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は２．４：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．０：１．０〜約３．３：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．２：１．０〜約３．２：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．４：１．０〜約３．１：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．５：１．０〜約３．０：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．６：１．０〜約２．９：１．０である。他の実施形態では、ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は約２．７：１．０〜約２．８：１．０である。ある種の実施形態では、前記組成物中の前記ＥＰＡエステルとＤＨＡエステルとの比は２．０：１．０超である。
ある種の実施形態では、本明細書に使用されるω−３脂肪酸エステルは実質的に純粋である。ある種の実施形態では、ω−３脂肪酸エステルは純度約８０％〜約９９％である。ある種の実施形態では、ω−３脂肪酸エステルは少なくとも純度８０％、８５％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％または９９％である。
循環器系の状態または障害の処置方法
処置を必要とする被検体の１つまたは複数の循環器系の状態または障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される実施形態のいずれか１つの組成物、または本明細書で提供される実施形態のいずれか１つのミセルを前記被検体に投与することを含む、方法を提供する。
したがって、ある種の実施形態では、循環器系の状態または障害は、心臓および血管系の状態または障害、たとえば、高血圧、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、収縮不全、拡張不全、動脈瘤、大動脈解離、心筋虚血、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、ＳＴ上昇型急性心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ上昇型急性心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）、狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）および安定狭心症（ＳＡ）、心筋梗塞、鬱血性心不全、拡張型うっ血型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、肺性心、不整脈、心臓弁膜症、心内膜炎、肺塞栓、静脈血栓、末梢血管疾患ならびに末梢動脈疾患である。
特定の実施形態では、循環器系の状態または障害は高血圧、高脂血症またはこれらの組み合わせである。他の実施形態では、循環器系の状態または障害は高トリグリセリド血症である。
別の実施形態では、中等度から重度の高トリグリセリド血症の処置を必要とする被検体の中等度から重度の高トリグリセリド血症を処置するための方法であって、空腹時のベースラインＴＧレベルが約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬである被検体を用意すること、および本明細書に記載するような組成物を被検体に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、組成物は、約０．５ｇ〜約１ｇ、約１ｇ〜約２ｇ、約２ｇ〜約４ｇ、約４ｇ〜約６ｇまたは約６ｇ〜約１０ｇの１日量で投与することができる。
ある種の実施形態では、投与レジメンの開始時の空腹時の血液の血清ＴＧが少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬである被検体において、被検体の空腹時の血液の血清総ＴＧ量が、前記組成物または前記ミセルの投与から３０日以内に少なくとも２０％減少する。他の実施形態では、前記被検体の血液の血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の総濃度が、前記組成物または前記ミセルの投与から３０日以内に実質的に上昇しない。ある種の実施形態では、治療有効量の前記組成物または前記ミセルは、少なくとも０．５ｇ／日のω−３脂肪酸エステルを含む。他の実施形態では、前記組成物または前記ミセルの投与後４時間以内のＥＰＡ、ＤＨＡまたはこれらの組み合わせを合わせた前記被検体の血液の血清中濃度は、少なくとも２０ｎｍｏｌ／ｍＬである。
さらなる実施形態では、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルを含む組成物を被検体に投与する方法であって、被検体の血液の血清中の高密度リポタンパク質の比率がＬＤＬと比較して高い、方法を提供する。ある種の実施形態では、投与は経口投与である。ある種の実施形態では、被検体はヒトである。
いくつかの実施形態は、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の界面活性剤を含む組成物を被検体に投与する方法であって、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは、水性媒体と接触すると自己ミセルを形成し、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは経口投与されると、食物による影響と実質的に無関係の割合で前記被検体に吸収される、方法を提供する。ある種の実施形態では、食物による影響が低下すると、Ｆが少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％または少なくとも７５％が減少する可能性がある。
少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の界面活性剤を含む組成物を被検体に投与する方法であって、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは水性媒体と接触すると自己ミセルを形成し、かつ前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは経口投与されると食物による影響と実質的に無関係な割合で前記被検体に吸収される、方法を提供する。ある種の実施形態では、前記組成物は、本明細書で提供される実施形態のいずれか１つの組成物である。他の実施形態では、少なくとも０．５ｇ／日のω−３脂肪酸エステルを前記被検体に投与する。
別の実施形態では、本明細書に記載するような組成物を、たとえば約１〜約２００週間、約１〜約１００週間、約１〜約８０週間、約１〜約５０週間、約１〜約４０週間、約１〜約２０週間、約１〜約１５週間、約１〜約１２週間、約１〜約１０週間、約１〜約５週間、約１〜約２週間または約１週間の期間にわたり投与する。別の実施形態では、本明細書に記載するような組成物を、長期処置を必要とする被検体に無制限の期間投与する。
他の実施形態では、前記組成物の投与後４時間以内の前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルの前記被検体の血液の血清中濃度は、少なくとも２０ｎｍｏｌ／ｍＬである。他の実施形態では、前記組成物の投与後４時間以内の前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルの前記被検体の血液の血清中濃度は、少なくとも５０ｎｍｏｌ／ｍＬである。他の実施形態では、前記組成物の投与後４時間以内の前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルの前記被検体の血液の血清中濃度は、少なくとも１００ｎｍｏｌ／ｍＬである。他の実施形態では、前記被検体の血液の血清中の前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルの濃度は、前記組成物の用量を増加させて投与すると上昇し得る。
ある種の実施形態では、界面活性剤の存在下、処置を必要とする被検体へのω−３脂肪酸エステルの経口投与により副作用を最小化および／または排除する方法であって、本明細書で提供される実施形態のいずれか１つの組成物または本明細書で提供される実施形態のいずれか１つのミセルを投与することを含む、方法を提供する。ある種の実施形態では、副作用を最小化する方法は、副作用の発現を排除する。いくつかの実施形態では、副作用の非限定的な例として、吐出、おくびの頻発、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、鼓腸、腸管ガスの増加、魚類の味、生臭い息、魚類の臭い、悪心、下痢またはこれらの組み合わせが挙げられる。
ある種の実施形態では、少なくとも１種のテルペンまたは天然オレンジ油の存在下、処置を必要とする被検体へのω−３脂肪酸エステルの経口投与により副作用を最小化および／または排除する方法であって、本明細書で提供される実施形態のいずれか１つの組成物または本明細書で提供される実施形態のいずれか１つのミセルを投与することを含む、方法を提供する。ある種の実施形態では、少なくとも１種のテルペンは典型的には少なくとも純度９５％のｄ−リモネンであるが、少なくとも純度９５％のｄ−リモネンとは限らない。ある種の実施形態では、副作用を最小化する方法は、副作用の発現を排除する。いくつかの実施形態では、副作用の非限定的な例として、吐出、おくびの頻発、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、鼓腸、腸管ガスの増加、魚類の味、生臭い息、魚類の臭い、悪心、下痢またはこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態は、処置を必要とする被検体の食物による影響を低下させる方法であって、治療有効量の本明細書に記載の組成物のいずれか１種をヒト被検体に投与することを含む、方法を提供する。ある種の実施形態では、食物による影響は実質的に排除される。
処置を必要とする被検体へのω−３脂肪酸エステルの経口投与において患者のコンプライアンスを向上させるための方法であって、本明細書に記載するような組成物を投与することを含む、方法も提供する。
本明細書に記載の組成物は、そうした投与を必要とするヒト被検体に、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着剤／レジン、スタチン、ナイアシンおよび誘導体、ＭＴＰ阻害剤、フィブラートならびにＣＥＴＰ阻害剤からなる群から選択される非ω−３脂肪酸エステル脂質低下剤またはコレステロール低下剤と共に投与してもよい。これらの脂質低下剤またはコレステロール低下剤は、その作用機序により分類することができる。たとえば、コレステロール吸収阻害剤は、食事性コレステロールの吸収を阻害し、胆汁性コレステロールの再吸収を阻害する。コレステロール吸収阻害剤の例には、フィトステロール、エゼチミブおよび（３Ｒ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノン（ＳＣＨ ４８４６１）があるが、これに限定されるものではない。胆汁酸吸着剤／レジンは高分子化合物であり、イオン交換樹脂として機能する。胆汁酸吸着剤は、塩化物イオンなどのアニオンを胆汁酸と交換する。そうすることにより、胆汁酸吸着剤は胆汁酸に結合し、腸肝循環から胆汁酸を隔離する。胆汁酸吸着剤は大きな高分子構造体であるため、腸から血流にあまり吸収されない。このため、胆汁酸吸着剤は、この薬剤に結合した任意の胆汁酸と一緒に、胃腸管の通過後に糞便により排泄される。胆汁酸吸着剤／レジンの例には、コレスチラミン、コレセベラムおよびコレスチポールがあるが、これに限定されるものではない。スタチンは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する化合物のクラスである。スタチンの例には、ロスバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンおよびアトルバスタチンがあるが、これに限定されるものではない。ナイアシンおよびその誘導体は、脂肪組織の脂肪分解の阻害を引き起こすＧタンパク質共役型受容体ＧＰＲ１０９Ａを刺激することにより機能すると考えられる。ナイアシンおよびその誘導体の例には、ニセリトロール、ナイアシン、ニコフラノース、ニコチン酸アルミニウム、ニコチニルアルコールおよびアシピモックスがあるが、これに限定されるものではない。ＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質：Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ）は、肝臓による超低密度リポタンパク質および腸によるカイロミクロンのアセンブリおよび分泌に必要とされる脂質転移タンパク質である。したがって、ＭＴＰの阻害剤は、血漿ＬＤＬ−Ｃのレベルを低下させる。ＭＴＰ阻害剤の例には、ヒトに使用されるロミタピド、ならびにイヌに使用される動物用のジルロタピドおよびミトラパチド（ｍｉｔｒａｐａｔｉｄｅ）があるが、これに限定されるものではない。齧歯動物およびヒトの研究から、フィブラートは、いくつかのメカニズムによりその脂質低下作用を発揮することが示唆される。フィブラートの例には、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラートがあるが、これに限定されるものではない。ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤は、ＨＤＬ（「善玉」コレステロールを含む粒子）を増やし、ＬＤＬ（「悪玉」コレステロールを含む粒子）を減らして血漿脂質プロファイルを改善する。ＣＥＴＰ阻害剤の例には、アナセトラピブおよびエバセトラピブがあるが、これに限定されるものではない。
前述の病状に加えて、たとえば；メタボリックシンドローム；黄斑変性（ＡＲＥＤＳ２ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ ｅｔ．ａｌ．Ｔｈｅ Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ ２（ＡＲＥＤＳ２）：ｓｔｕｄｙ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ（ＡＲＥＤＳ２ ｒｅｐｏｒｔ ｎｕｍｂｅｒ １）、Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１２ Ｎｏｖ．１１９（１１）：２２８２−９．ｄｏｉ １０．１０１６／ｊ．ｏｐｔｈａ ２０１２．０５．０２７．Ｅｐｕｂ ２０１２ Ｊｕｌ ２６；ＳａｎＧｉｏｖａｎｎｉ ＪＰ ｅｔ．ａｌ．，ω−３ ｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎ ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ １２−ｙ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ ａｔｒｏｐｈｙ：ＡＲＥＤＳ ｒｅｐｏｒｔ ３０，ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．２００９；９０：１６０１−７０．）；手術または外傷性脳損傷に起因する、たとえば震盪に起因する認知機能障害（Ｌｅｗｉｓ Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅ ｈｅａｄ ｔｒａｕｍａ．Ａｍ Ｊ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ．２０１３ Ｊａｎ；３１（１）：２７３．ｅ５−８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｊｅｍ．２０１２．０５．０１４．Ｅｐｕｂ ２０１２ Ａｕｇ ３；Ｍｉｌｌｓ ＪＤ．ｅｔ．ａｌ．Ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ．２０１１ Ｆｅｂ；６８（２）：４７４−８１；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ４８１．ｄｏｉ：１０．１２２７／ＮＥＵ．０ｂ０１３ｅ３１８１ｆｆ６９２ｂ．）；大鬱病、自殺、産後鬱病（Ｌｏｇａｎ ＡＣ．Ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ａ ｐｒｉｍｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅｎｔａｌ ｈｅａｌｔｈ ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ．Ｌｉｐｉｄｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｄｉｓ．２００４ Ｎｏｖ ９；３：２５；Ｌｅｗｉｓ ＭＤ ｅｔ ａｌ．Ｓｕｉｃｉｄｅ ｄｅａｔｈｓ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ−ｄｕｔｙ ＵＳ ｍｉｌｉｔａｒｙ ａｎｄ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ ｓｔａｔｕｓ：ａ ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１ Ｄｅｃ；７２（１２）：１５８５−９０．ｄｏｉ：１０．４０８８／ＪＣＰ．１１ｍ０６８７９．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ａｕｇ ２３；Ｍａｋｒｉｄｅｓ Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｐｏｓｔ−ｐａｒｔｕｍ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ−ｉｓ ｔｈｅｒｅ ａ ｌｉｎｋ？ Ａｓｉａ Ｐａｃ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ．２００３；１２ Ｓｕｐｐｌ：Ｓ３７．）；炎症（Ｋｅｌｌｅｙ ＤＳ ｅｔ．ａｌ．ＤＨＡ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｓｅｒｕｍ Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉｃ ｍｅｎ．Ｊ Ｎｕｔｒ．２００９ Ｍａｒ；１３９（３）：４９５−５０１．ｄｏｉ：１０．３９４５／ｊｎ．１０８．１００３５４．Ｅｐｕｂ ２００９ Ｊａｎ ２１．）；原発性硬化性胆管炎（Ｍａｒｔｉｎ ＣＲ．ｅｔ．ａｌ．Ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ−ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｊａｎ；３５（２）：２５５−６５． ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５−２０３６．２０１１．０４９２６．ｘ．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｎｏｖ ３０．）、女性の境界性人格障害（Ｚａｎａｒｉｎｉ ＭＣ ｅｔ ａｌ．Ｏｍｅｇａ−３ Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００３ Ｊａｎ；１６０（１）：１６７−９．）、乳癌（Ｂｏｕｇｎｏｕｘ Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ：ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００９ Ｄｅｃ １５；１０１（１２）：１９７８−８５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｂｊｃ．６６０５４４１．Ｅｐｕｂ ２００９ Ｎｏｖ １７．）、非アルコール性脂肪酸肝疾患（Ｐａｒｋｅｒ ＨＭ．ｅｔ．ａｌ．Ｏｍｅｇａ−３ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１２ Ａｐｒ；５６（４）：９４４−５１．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１１．０８．０１８．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｏｃｔ ２１；Ｎｏｂｉｌｉ Ｖ． Ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ：Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｎｕｔｒ Ｍｅｔａｂ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉｓ．２０１２ Ｄｅｃ ７．ｐｉｉ：Ｓ０９３９−４７５３（１２）００２５６−６．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｕｍｅｃｄ．２０１２．１０．０１０．［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］；Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｍ．Ｄ．ｅｔ．ａｌ．Ｍｅｎｈａｄｅｎ ｏｉｌ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｈｉｇｈ−ｆａｔ ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｄａｍａｇｅ，ｓｔｅａｔｏｓｉｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｏｂｅｓｅ Ｌｄｌｒ−／− ｍｉｃｅ．Ｊ Ｎｕｔｒ．２０１２ Ａｕｇ；１４２（８）：１４９５−５０３．ｄｏｉ：１０．３９４５／ｊｎ．１１２．１５８８６５．Ｅｐｕｂ ２０１２ Ｊｕｎ ２７．）、および小児の認知および行動における改善（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ＡＪ．ｅｔ．ａｌ．Ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｆｏｒ ｒｅａｄｉｎｇ，ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｇｅｄ ７−９ ｙｅａｒｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ（ｔｈｅ ＤＯＬＡＢ Ｓｔｕｄｙ）．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１２；７（９）：ｅ４３９０９．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００４３９０９．Ｅｐｕｂ ２０１２ Ｓｅｐ ６．）など、いくつかの他の状態または障害も、本明細書に記載の組成物による処置から効果が得られる。これらの状態または障害は、本明細書に記載の組成物を、そうした投与を必要とする被検体、典型的にはヒトに投与することにより処置することができる。
キット
本明細書は、パッケージングされた医薬キットを含む。キットは、容器に単位剤形としての本明細書に記載の組成物、および本明細書に記載の組成物を含む剤形の投与による処置に反応する疾患または障害を有する被検体を処置する剤形の使用説明書を含む。
パッケージングされた医薬キットは、処方情報、処方箋なしでの医学的使用情報および／または剤形の栄養情報を、たとえば、以下に限定されるものではないが、被検体または医療提供者に、またはパッケージングされた医薬キット内のラベルとして提供する。キットに含まれる情報として、たとえば、以下に限定されるものではないが、ω−３脂肪酸剤形に関する有効性、投与量および投与、禁忌ならびに有害反応情報を挙げることができる。投与量および投与の情報は、たとえば、投与頻度のほか、食品を用いたあるいは用いない組成物の投与を含んでもよい。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される組成物を含む剤形は、処方箋なしでの医学的使用情報および／または栄養情報と共に、ブリスターパッケージとしてまたはビンで提供される液体またはカプセルの形態であってもよい。
パッケージングされた医薬キットは、唯一の活性成分として１種または複数種の本明細書に記載の組成物を含んでもよい。他の実施形態では、１種または複数種の本明細書に記載の組成物は、非ω３エステル以外の１種または複数種の活性剤、たとえば、以下に限定されるものではないが、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着剤／レジン、スタチン、ナイアシンおよび誘導体、ＭＴＰ阻害剤、フィブラートならびにＣＥＴＰ阻害剤からなる群から選択される１種または複数種の他の脂質低下剤またはコレステロール低下剤と組み合わせてパッケージングしてもよい。
剤形
少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルを含む本明細書で提供される組成物のいずれも、医薬組成物、栄養補助食品製剤あるいはダイエタリーサプリメントとして提供することができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。薬学的に許容される賦形剤には、キャリア、防腐剤、および／または着色剤があるが、これに限定されるものではない。医薬組成物の組成および／または製造における一般的な考察は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５で確認することができる。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、経口投与用の液剤として製剤化してもよい。液剤組成物には、溶液剤、懸濁剤および乳剤がある。液体医薬調製物として、プロピレングリコール溶液剤と、経口用の溶液剤、懸濁剤および乳剤のための甘味料を含む溶液剤とが挙げられる。液体組成物は、水性媒体、たとえば酸性環境を有する水性媒体と接触すると、ミセルを形成する。
ある種の実施形態では、剤形は、そうした投与を必要とする被検体への投与の前に予め形成されたミセルを含む。こうした予め形成されたミセルは、室温で安定である。
他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、軟質ゼラチンカプセルの充填物として製剤化してもよい。同様に、カプセルの崩壊時に軟質ゼラチンカプセルの内容物が水性媒体と接触すると、この組成物もミセルを形成する。
カプセル剤は、たとえば、カプセルシェル内に上述の組成物を充填することにより調製することができる。カプセル剤は、活性剤を含む特別な容器または囲いで投与される剤形である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は軟カプセルに充填してもよい。カプセルシェルは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンもしくはデンプンまたは他の材料で作られていてもよい。硬シェルカプセルは典型的には、比較的高いゲル強度の骨ゼラチンおよび豚皮ゼラチンのブレンドで作られる。いくつかの実施形態では、単位剤形はゲルカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルシェルはグリセリンカプセルシェル、たとえばＳｗｉｓｓＣａｐｓにより製造され、ＵＳＰ２５の基準に適合する製品番号ＧＳＵ００５１（ＳｗｉｓｓＣａｐｓ，ＵＳＡ １４１９３ ＳＷ １１９ｔｈ Ａｖｅ．，ＭｉＡＭＩ／Ｆｌａ．，Ｕ．Ｓ．３３１８６）である。他の実施形態では、カプセルはウシゼラチンシェル、たとえばＳｗｉｓｓＣａｐｓ製品番号ＧＳＵ０７０８である。他の好適なカプセルシェル材料として、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、ナイロン、ポリホルムアルデヒド、ポリエステル、酢酸セルロースおよびニトロセルロースが挙げられる。カプセルシェル自体が、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含んでもよい。他の固形剤形、たとえば、カプセル剤、坐剤および同種のものを調製するための従来の方法も公知である。ゼラチンカプセルシェルは、タピオカ、草、野菜由来または魚由来のゼラチンで作られていてもよい。たとえばＫ−ＣＡＰＳ（Ｃａｐｓｕｌｉｎｅ，Ｉｎｃ．Ｐｏｍｐａｎｏ Ｂｅａｃｈ，Ｆｌａ．）は、野菜由来の公認のＫｏｓｈｅｒ軟カプセルシェルである。他の菜食主義者に由来するゼラチンカプセルは、野菜由来のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で作られていてもよい。カプセルシェルは、ゲル化剤として加工トウモロコシデンプン、グリセロールおよびカラゲナンをさらに含んでもよい。
他の実施形態では、カプセルは、コーティング材料など律速膜の材料を含み、かつ本明細書に記載の組成物を詰めたシェルを有する。カプセルシェルは、熱成形プロセスにより製造された多孔性またはｐＨ感受性ポリマーで作られていてもよい。ある種の実施形態では、カプセルシェルは、非対称膜、すなわち、一方の表面に薄い皮膚を有し、その厚みの大部分が高度に透過性の多孔性材料からなる膜の形態である。
さらに別の有用なカプセルである「膨張栓装置」を使用してもよい。本明細書に記載の組成物は、一端がヒドロゲル栓でシールされた装置の非溶解性カプセルの半分に導入することができる。このヒドロゲル栓は、水性環境で膨張し、所定の時間膨張したらカプセルから出て行くことでポートを開口し、ポートを通って活性剤はカプセルから出て水性環境に送達され得る。好ましいヒドロゲル栓カプセルは、剤形が胃から出て小腸に約１５分以上、好ましくは約３０分以上とどまるまで剤形からの活性剤の実質的な放出を示さないため、胃または小腸に放出されるω−３脂肪酸エステルが確実に最小になるカプセルである。この種のヒドロゲル栓カプセルは、国際公開第９０／１９１６８号パンフレットに記載されている。
本剤形は、特にカプセルシェルに可塑剤を含んでもよい。好適な可塑剤として、たとえば、ポリエチレングリコール、たとえばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０およびＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、トリアセチン、グリセリン、ソルビトール、ソルビタンまたはこれらの組み合わせが挙げられる。
追加の実施形態では、組成物は非経口投与用の液剤として製剤化してもよい。
組成物は、１つまたは複数の投薬単位として製剤化してもよい。いくつかの実施形態では、投薬量の管理および均一性を容易にするため、投薬単位形態で経口組成物を製剤化すると有利な場合がある。いくつかの実施形態で記載した投薬単位形態とは、処置対象の被検体の単位投与量として適した物理的に分離した単位をいうことができ、各単位は、好適な薬学的キャリアと共に所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性組成物を含む。ある種の実施形態では、剤形は任意に香味剤、たとえばオレンジ油、実質的に純粋なｄ−リモネン、および酸化防止剤、たとえばトコフェロール、パルミチン酸アスコルビルまたは酸化防止剤の組み合わせを含む。
機能性食品
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、そうした投与を必要とする被検体への投与前に予め形成されたミセルを含む。こうした予め形成されたミセルは室温で安定である。
したがって、こうした予め形成されたミセルあるいは予めミセルを形成した本明細書に記載の組成物は食物に加えてもよく、その後被検体のω−３脂肪酸レベルの強化のための健康食の一部として、または保健専門家により処方された本明細書に記載の組成物の経口／非経口投与に加えて食事療法として、消費され得る。
ある種の実施形態では、機能性食品は、食用または飲用可能な組成物、たとえば、食料品、たとえば咀嚼可能なまたは食用の棒状食品、菓子製品（たとえば、チョコレートバー）、クッキー、ジュース飲料、焼成食品または模造焼成食品（たとえば、ブラウニー）、ビスケット、ロゼンジまたはチューインガムの形態をとる。咀嚼可能なまたは食用の棒状食品の例には、チョコレートバーまたはエネルギーバーがある。こうした機能性食品は、スポーツまたは他の運動形態に関わりのある人に特に有用であり得る。
ある種の実施形態では、機能性食品は、たとえば、バター、マーガリン、パン、ケーキ、ミルクセーキ、アイスクリーム、ヨーグルトおよび他の発酵乳製品の形態をとってもよい。
ある種の実施形態では、機能性食品は、肉、サラダまたは他の食物に吹きかける液体の形態をとってもよい。
機能性食品の他の形態は、朝食用シリアル、たとえば、穀物フレーク、ミューズリー、ブラン、オートミールであってもよい。
機能性食品製品が飲用可能な形態である場合、本明細書に記載の組成物は、飲料、たとえば通常乳、調味乳、発酵乳の製品あるいはジュースに直接加えてもよい。組成物は、飲用可能な製品においてω−３脂肪酸エステルを含むミセルを形成する。
機能性食品が固体食品の形態である場合、本明細書に記載の組成物は最初に、組成物が本明細書に記載するようなミセルを形成する水性媒体に加えてもよい。その後ミセルを含む水性媒体は、固体食品に吹きかけても、あるいはその食品を製造するときにその成分に混合してもよい。
以下の例を参照して本発明についてさらに定義するが、以下の例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の目的および利益を逸脱することなく、材料および方法の両方に多くの改変を実施することができることが当業者には明らかになるであろう。
非限定的な実施例
実施例１
組成物を構成する成分の量およびパーセンテージを下記表１に示す。
Figure 2015514083
組成物の一実施形態を含む剤形の製造プロセスは、３つの段階、すなわちａ）組成物（充填材）を製造するプロセス、ｂ）充填材の封入に使用するゲル塊を製造するプロセス、およびｃ）封入プロセスに分けることができる。段階（ａ）および（ｂ）は、いずれの順序で行ってもよい。
組成物の製造プロセスは、所望のバッチサイズにより適切な量のポリソルベート８０およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７を秤量し、これをステンレス鋼タンクで６０℃にて均一になるように混合することから始める。この混合物を室温まで放冷してから、実質的に純粋なω−３脂肪酸エチルエステル混合物を、ポリソルベート８０およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７を含む同じステンレス鋼タンクに定量的に真空搬送する。この混合物を再度室温で均一になるように混合してから、窒素でブランケットする。この最終組成物を「充填材」ともいう。
ゲル塊の製造プロセスは、所望のバッチサイズにより各々適切な量のグリセリンおよび水を秤量し、これらを別のステンレス鋼ミキサーで均一になるように約８０℃で混合する。次に、適切な量のゼラチンをバッチサイズにより秤量し、グリセリン／水混合物に加え、再度８０℃で均一になるように混合してから、真空下で脱気する。グリセリン／水／ゼラチンを含むこの最終混合物を「ゲル塊」という。
所望のカプセル形状に応じて、軟質ゲル封入装置（ＳＫＹ Ｓｏｆｔｇｅｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｉｎｃｈｅｏｎ，Ｋｏｒｅａ製のＳＳ−６０ Ｓｏｆｔｇｅｌ Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｍａｃｈｉｎｅ）に好適なダイおよび移送管を取り付ける。半固体ゲル塊を含む予め形成されたリボンを含むダイに充填材をポンプで送る。ダイにより軟質ゼラチンカプセルが成形され、次いでこれを約２０〜６０分間タンブル乾燥させる。カプセルを棚に移し、低温／湿乾燥室で乾燥させ、カプセルがショア硬度７５超になるまで乾燥させる。次いでカプセルの点検、選別、研磨、印字を行い、ビンにパッケージングする。処方情報を含むラベルをビンに貼付する。あるいは、ビンは、処方情報を含む添付文書を含む箱にパッケージングしてもよい。
実施例２
実験を行って、表２に示すような２種の組成物ＡおよびＢにおけるミセルの形成を判定した。組成物はどちらも実施例１に記載されているように調製し、ω−３脂肪酸エチルエステルを含んでいた。組成物ではω−３脂肪酸エチルエステルの吸収が増加し、食物による影響が実質的に排除されていた。
Figure 2015514083
よく分散したミセルを形成した組成物は一般に、界面活性剤の総ＨＬＢ値が約１５〜約１７である。
ポリソルベート８０レベルが２７〜２９％であると共にＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７が約７％〜約２２％である他の組成物は一般に、大きな油球を形成した。これらの組成物は、界面活性剤の総ＨＬＢ値が約１７〜約１９であった。これらの実験に基づき、生成物全体のＨＬＢは約１３〜約１４．４であり、界面活性剤の総ＨＬＢは約１２〜約１７であった。
実施例３
表２に示すような組成物ＡおよびＢ（１，０００ｍｇ）を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ７１１，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，３４／Ｎａｔｉｏｎａｌ／２０１１に記載されているように米国薬局方（ＵＳＰ）溶出２条件下、５００〜９００ｍＬの水を含む０．１Ｎ ＨＣｌを含む別々の容器に加え、観察した。どちらの組成物もいかなる撹拌または剪断にも供さなかった。顕微鏡下で観察したところ、微小でよく分散されたミセルが見えた。ミセルは室温で１２ヶ月を超えて安定であり、組成物の他の成分からのω−３脂肪酸エステルの明らかな分離はなかった。このため、ポリソルベート８０レベルを２０〜３１％含む共にＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７を０．７〜５％で含む組成物は、安定なミセルを形成した。
実施例４
現在市販のω−３製剤および栄養製品（「標準組成物」）の代表例であるω−３脂肪酸エチルエステル組成物中のω−３脂肪酸エチルエステルと比較してω−３脂肪酸エチルエステルの吸収の増加を測定するため、実施例２の組成物Ａ（「実施例組成物」）を摂取したヒト被検体に血液モニタリングを行った。標準組成物は、標準的な封入方法を用いてω−３エチルエステルを封入することにより製造した。ω−３脂肪酸エチルエステルの吸収は、組成物を摂取した後の被検体のωインデックスの変化をＯｍｅｇａＱｕａｎｔ製のωインデックス試験キットを用いて測定して比較することにより判定した。組成物の摂取前に、被検体から血液を採取して被検体のベースラインωインデックスを判定した。次いで被検体は、実施例組成物あるいは標準組成物のいずれかを含む軟質ゲルカプセルを摂取した。その後、摂取から４時間後に採血を行った。被検体は、最初のベースライン採血から４時間後の採血まで絶食状態のままであった。結果を表４に示す。
Figure 2015514083
実施例５
血清ＴＧが２５０〜５００ｍｇ／ｄＬである高トリグリセリド血症の被検体を対象に、非盲検、ランダム化、３群並行群間、概念実証試験を行い、空腹時条件下で投与したときのＳＣ４０１カプセル１１００ｍｇ（実施例１に記載されているように製造）とＬＯＶＡＺＡ（登録商標）（ω−３酸エチルエステル）カプセル１０００ｍｇとプラセボとの血清ＴＧ低下の有効性および安全性を評価した。
本試験の目的は、１４日の処置にわたりＳＣ４０１とＬＯＶＡＺＡ（登録商標）とプラセボとのＴＧ低下に対する有効性を評価することであった。３つの処置群のそれぞれで少なくとも１２例の被検体を完了させるため、本試験には４５例の被検体を組み入れた。
本試験では以下の選択および除外基準を使用して被検体を選択した。
選択基準：
・１８歳以上の男性および女性；
・血清ＴＧが２００〜５００ｍｇ／ｄＬ。
・既往歴、簡単な理学的検査、心電図および通常の臨床検査に基づき、正常に活動的であり、健康。
・添付の身長／体重表の値により身長に対して過体重でも低体重でもない（添付の身長／体重表を参照）。
・書面による同意能力がある。
・女性で妊娠の可能性がある場合；本試験期間中、治験責任医師により判定された、受胎調節の許容可能な方法、たとえばコンドーム、フォーム（ｆｏａｍ）、ゼリー、ペッサリー、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）または禁欲を実施している；あるいは少なくとも過去１年間閉経である；または避妊手術（卵管結紮術、両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けている。
除外基準：
・重度の高トリグリセリド血症（血清ＴＧ＞５００ｍｇ／ｄＬ）。
・ω−３または魚への不耐性。
・治験薬の初回投与から３ヶ月以内または本試験期間中にω−３魚油、他のＥＰＡもしくはＤＨＡ食品および／またはＤＨＡ栄養強化食品、または他のＴＧ低下薬の使用。
・治験薬の初回投与から７日以内にまたは本試験期間中に任意の魚の摂取。
・いくつかの心臓、腎臓、肝臓、肺または胃腸の疾患または癌（非メラノーマ性皮膚癌を除外）の最近の既往歴。
・糖尿病である、またはインスリン療法を受けている。
・妊婦または授乳中の女性。医学的に承認された避妊方法を使用していない妊娠の可能性がある女性。
・ある種のホルモン、抗痙攣剤、免疫剤、抗生物質、抗真菌剤および抗ウイルス剤、ならびに心臓薬の使用。
・ワルファリン（クマジン）の使用。
・薬物乱用またはアルコール乱用の最近の既往歴（過去１２ヶ月）。
・治験薬の投与前２８日以内に任意の被験薬の摂取。
・以下の状態であると診断された被検体：
・内分泌糖尿病、甲状腺機能低下症、妊娠；
・栄養性肥満、アルコール依存；
・腎ネフローゼ疾患、慢性腎不全；
・肝疾患、胆汁うっ滞、肝細胞機能障害；
・免疫グロブリン異常蛋白血症；
・痛風；
・患者が同意して、試験説明書に従う能力を阻害するか、あるいは試験結果の解釈を混乱させるまたは患者を過大なリスクにさらすと治験責任医師が考えるか他の任意の状態；および以下の薬物、チアジド利尿薬、ステロイドホルモン、ミクロソーム酵素、レチノイン酸誘導体、プロテアーゼ阻害剤（ＨＩＶ感染）を常用している被検体。
志願者は、治験関連手順の前に同意書（Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｃｏｎｓｅｎｔ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ：ＩＣＤ）を読み、署名を行った。加えて、各期間にクリニックに入る際に以下の試験を行った。
・コカイン、大麻、アンフェタミン、バルビツール酸、ベンゾジアゼピンおよびアヘン剤などの薬剤の乱用に関する尿スクリーニング。結果がこれらの薬剤に対して陽性であった場合、被検体は本試験から排除／除外した；
・アルコール呼気検査−結果がアルコールに対して陽性であった場合、被検体は本試験から排除／除外した；
・尿妊娠検査（ＨＣＧ）（女性被検体のみ）−結果が妊娠に対して陽性であった場合、女性被検体は本試験から排除／除外した；
・婦人科および乳房検査（女性被検体のみ）−検査に何らかの異常があった場合、被検体は本試験から排除／除外した。
被検体は投与前少なくとも４８時間から少なくとも１４日間臨床施設に収容し、施設に１６夜連続滞在するように要請した。
被検体は少なくとも１０時間絶食してから朝投与し、投与の前少なくとも４８時間および試験を通じてカフェインおよび／またはキサンチンを含む製品（すなわちコーヒー、茶、チョコレート、およびカフェインを含む炭酸水、コーラ等）、アルコールおよびビタミンサプリメント、たとえばビタミンＣおよびアスコルビン酸ならびにグレープフルーツおよびそのジュースの消費を控えるように指導した。本試験期間中、オレンジジュースおよびグレープ果汁などの柑橘類ジュースは、提供しなかった。
一晩１０時間後、単色光または低光量条件下、被検体に以下の通り投与した。
ＳＣ４０１（ω−３脂肪酸エチルエステル、１１００ｍｇ）２カプセル（１回用量として）を覚醒時に服用（朝食の少なくとも２時間前の空腹時に水のみで服用）；その後２カプセル（１回用量として）就寝前に服用（夕食の少なくとも２時間後、水のみで服用、その晩はその後食物または液体を摂取しない）。
あるいは、ＬＯＶＡＺＡ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＲＴＰ，ＮＣ ２７７０のω−３脂肪酸エチルエステル、１０００ｍｇ）２カプセル（１回用量として）を覚醒時に服用（朝食の少なくとも２時間前の空腹時に水のみで服用）；その後２カプセル（１回用量として）就寝前に服用（夕食の少なくとも２時間後、水のみで服用、その晩はその後食物または液体を摂取しない）。
あるいは、プラセボ（オレイン酸エチル、１０００ｍｇカプセル）２カプセル（１回用量として）を覚醒時に服用（朝食の少なくとも２時間前の空腹時に水のみで服用）；その後２カプセル（１回用量として）就寝前に服用（夕食の少なくとも２時間後、水のみで服用、その晩はその後食物または液体を摂取しない）。
Ｌｏｖａｚａ、ＳＣ４０１およびプラセボを構成するω−３脂肪酸エチルエステルの量を下記表５に示す。
Figure 2015514083
４つの血液サンプル（各８ｍＬ）を試験期間中に採取した。血液サンプルはＴｓ、Ｔ０、Ｔ７ｄ、Ｔ１４ｄに直接静脈穿刺により普通の真空チューブに採取する。バキュテナーをラックに立てて、診断部門に移すまで湿式氷浴に保管した。
３群それぞれの患者ごとにＴｓ、Ｔ０、Ｔ７ｄ、Ｔ１４ｄの空腹時トリグリセリド／ＨＤＬ／ＬＤＬ／総コレステロール／非ＨＤＬ／レベルを判定した。
データを下記表６に集計する。
Figure 2015514083

Claims (121)

  1. 医薬組成物において、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の界面活性剤を含み；前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは前記組成物の少なくとも約４０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成し、かつ前記組成物はω−３遊離脂肪酸を含まないことを特徴とする医薬組成物。
  2. 請求項１に記載の組成物において、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは、ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンテン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンテン酸、テトラコサヘキサエン酸またはこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
  3. 請求項１に記載の組成物において、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは実質的に純粋であることを特徴とする組成物。
  4. 請求項１に記載の組成物において、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルはエチルエステルであることを特徴とする組成物。
  5. 請求項４に記載の組成物において、前記少なくとも１種のエチルエステルはＥＰＡエチルエステルとＤＨＡエチルエステルとの混合物を含み、ＥＰＡ：ＤＨＡの比が２：１超〜３．４：１以下であり、前記ＥＰＡエチルエステルおよび前記ＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約４０％（ｗｔ／ｗｔ）〜約８５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成することを特徴とする組成物。
  6. 請求項３に記載の組成物において、前記ＥＰＡエチルエステルおよび前記ＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成することを特徴とする組成物。
  7. 請求項３に記載の組成物において、前記少なくとも１種のエチルエステルはＥＰＡエチルエステルとＤＨＡエチルエステルとの混合物を含み、ＥＰＡ：ＤＨＡの比が約２．４：１であり、前記ＥＰＡエチルエステルおよび前記ＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約４０％（ｗｔ／ｗｔ）〜約８５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成することを特徴とする組成物。
  8. 請求項７に記載の組成物において、前記ＥＰＡエチルエステルおよび前記ＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成することを特徴とする組成物。
  9. 請求項１に記載の組成物において、前記少なくとも１種の界面活性剤は親水−親油バランスが少なくとも８．０であることを特徴とする組成物。
  10. 請求項１に記載の組成物において、前記少なくとも１種の界面活性剤は、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤、少なくとも１種の両性イオン界面活性剤、少なくとも１種のカチオン性界面活性剤またはこれらの組み合わせのいずれかからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
  11. 請求項１に記載の組成物において、前記少なくとも１種の界面活性剤は少なくとも１種のポリソルベート、少なくとも１種のポロキサマーまたはこれらの組み合わせのいずれかからなる群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を含むことを特徴とする組成物。
  12. 請求項１に記載の組成物において、前記少なくとも１種の界面活性剤は少なくとも１種のポリソルベートを前記組成物の約１５％ｗｔ／ｗｔ〜約３１％ｗｔ／ｗｔ含むことを特徴とする組成物。
  13. 請求項１に記載の組成物において、前記少なくとも１種の界面活性剤はポリソルベート８０であることを特徴とする組成物。
  14. 請求項１に記載の組成物において、前記少なくとも１種の界面活性剤は少なくとも１種のポロキサマーを前記組成物の約０．５％ｗｔ／ｗｔ〜約５％ｗｔ／ｗｔ含むことを特徴とする組成物。
  15. 請求項１に記載の組成物において、少なくとも１種の酸化防止剤をさらに含むことを特徴とする組成物。
  16. 請求項１に記載の組成物において、少なくとも１種のトコフェロール、少なくとも１種のトコトリエノールまたはこれらの組み合わせのいずれかからなる群から選択される少なくとも１種の酸化防止剤をさらに含むことを特徴とする組成物。
  17. 請求項１に記載の組成物において、少なくとも１種のトコフェロールをさらに含むことを特徴とする組成物。
  18. 請求項１に記載の組成物において、前記組成物の約０．０１％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）の少なくとも１種のトコフェロールをさらに含むことを特徴とする組成物。
  19. 請求項１に記載の組成物において、少なくとも１種のテルペンをさらに含むことを特徴とする組成物。
  20. 請求項１に記載の組成物において、実質的に純粋なｄ−リモネンをさらに含むことを特徴とする組成物。
  21. 請求項１に記載の組成物において、前記組成物の約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）の実質的に純粋なｄ−リモネンをさらに含むことを特徴とする組成物。
  22. 請求項１に記載の組成物において、前記組成物の約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）の天然オレンジ油をさらに含むことを特徴とする組成物。
  23. 請求項１に記載の組成物において、前記組成物は水性媒体中でミセルを形成することを特徴とする組成物。
  24. 請求項１に記載の組成物において、前記組成物は酸性ｐＨを有する水性媒体中でミセルを形成することを特徴とする組成物。
  25. 請求項１に記載の組成物において、前記組成物は０．１Ｎ ＨＣｌ中でミセルを形成することを特徴とする組成物。
  26. 請求項２４に記載の組成物において、前記ミセルは約１μｍ〜約１０μｍの直径を有することを特徴とする組成物。
  27. 請求項２５に記載の組成物において、前記ミセルは約１μｍ〜約１０μｍの直径を有することを特徴とする組成物。
  28. 請求項２６に記載の組成物において、前記ミセルは約１μｍ〜約１０μｍの直径を有することを特徴とする組成物。
  29. 請求項１に記載の組成物において、前記組成物は、ヒト被検体への投与を必要とするヒト被検体に食品を用いてあるいは用いずに投与されることを特徴とする組成物。
  30. 請求項１に記載の組成物において、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルはエチルエステルから本質的になることを特徴とする組成物。
  31. 請求項２１に記載の組成物において、前記組成物は、血液の血清１ｄＬ当たりの血清ＴＧレベルが≧約１５５ｍｇであるヒト被検体に投与されると、前記被検体のＴＧレベルを少なくとも約２０％低下させることを特徴とする組成物。
  32. ω−３脂肪酸エステル混合医薬組成物において、２：１超〜３．４：１以下の比のＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステル、約１５％〜約３１％のポリソルベート８０および約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７からなり；ω−３脂肪酸エステルは前記組成物の少なくとも約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成し、前記組成物はω−３遊離脂肪酸を含まないω−３脂肪酸エステル混合医薬組成物。
  33. 請求項３２に記載の組成物において、少なくとも１種のトコフェロール、少なくとも１種のトコトリエノールまたはこれらの組み合わせのいずれかからなる群から選択される少なくとも１種の酸化防止剤をさらに含むことを特徴とする組成物。
  34. 請求項３２に記載の組成物において、少なくとも１種のトコフェロールをさらに含むことを特徴とする組成物。
  35. 請求項３２に記載の組成物において、前記組成物の約０．０１％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）の少なくとも１種のトコフェロールをさらに含むことを特徴とする組成物。
  36. 請求項３２に記載の組成物において、少なくとも１種のテルペンをさらに含むことを特徴とする組成物。
  37. 請求項３２に記載の組成物において、実質的に純粋なｄ−リモネンをさらに含むことを特徴とする組成物。
  38. 請求項３２に記載の組成物において、前記組成物の約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）の実質的に純粋なｄ−リモネンをさらに含むことを特徴とする組成物。
  39. 請求項３２に記載の組成物において、前記組成物の約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）の天然オレンジ油をさらに含むことを特徴とする組成物。
  40. 請求項３２に記載の組成物において、前記組成物は水性媒体中でミセルを形成することを特徴とする組成物。
  41. 請求項３２に記載の組成物において、前記組成物は酸性ｐＨを有する水性媒体中でミセルを形成することを特徴とする組成物。
  42. 請求項３２に記載の組成物において、前記組成物は０．１Ｎ ＨＣｌ中でミセルを形成することを特徴とする組成物。
  43. 請求項４０に記載の組成物において、前記ミセルは約１μｍ〜約１０μｍの直径を有することを特徴とする組成物。
  44. 請求項４１に記載の組成物において、前記ミセルは約１μｍ〜約１０μｍの直径を有することを特徴とする組成物。
  45. 請求項４２に記載の組成物において、前記ミセルは約１μｍ〜約１０μｍの直径を有することを特徴とする組成物。
  46. 請求項３８に記載の組成物において、前記組成物は、血清中のＴＧの血清ＴＧレベルが≧１５５ｍｇ／ｄＬであるヒト被検体に投与されると、前記被検体のＴＧレベルを少なくとも約２０％低下させることを特徴とする組成物。
  47. 請求項３２に記載の組成物において、前記組成物はヒト被検体に投与されると、食物による影響と実質的に無関係であることを特徴とする組成物。
  48. 請求項３２に記載の組成物において、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルから本質的になることを特徴とする組成物。
  49. 循環器系の状態または障害の処置を必要とする被検体の循環器系の状態または障害を処置する方法において、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の界面活性剤を含む治療有効量の組成物を前記被検体に投与するステップを含み；前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは少なくとも前記組成物の約４０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成し、前記組成物はω−３遊離脂肪酸を含まない方法。
  50. 請求項４９に記載の方法において、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは、ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンテン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンテン酸、テトラコサヘキサエン酸またはこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする方法。
  51. 請求項４９に記載の方法において、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルはエチルエステルであることを特徴とする方法。
  52. 請求項４９に記載の方法において、前記少なくとも１種のエチルエステルはＥＰＡエチルエステルとＤＨＡエチルエステルとの混合物を含み、ＥＰＡ：ＤＨＡの比は２：１超〜３．４：１以下であり、前記ＥＰＡエチルエステルおよび前記ＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約４０％（ｗｔ／ｗｔ）〜約８５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成することを特徴とする方法。
  53. 請求項４９に記載の方法において、前記ＥＰＡエチルエステルおよび前記ＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成することを特徴とする方法。
  54. 請求項４９に記載の方法において、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エチルエステルはＥＰＡエチルエステルとＤＨＡエチルエステルとの混合物を含み、ＥＰＡ：ＤＨＡの比が約２．４：１であり、前記ＥＰＡエチルエステルおよび前記ＤＨＡエチルエステルを組み合わせると、前記組成物の約４０％（ｗｔ／ｗｔ）〜約８５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成することを特徴とする方法。
  55. 請求項５４に記載の方法において、前記ＥＰＡエチルエステルおよび前記ＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成することを特徴とする方法。
  56. 請求項４９に記載の方法において、前記少なくとも１種の界面活性剤は親水−親油バランスが少なくとも８．０であることを特徴とする方法。
  57. 請求項４９に記載の方法において、前記少なくとも１種の界面活性剤は、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤、少なくとも１種の両性イオン界面活性剤、少なくとも１種のカチオン性界面活性剤またはこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする方法。
  58. 請求項４９に記載の方法において、前記少なくとも１種の界面活性剤は少なくとも１種のポリソルベート、少なくとも１種のポロキサマーまたはこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を含むことを特徴とする方法。
  59. 請求項４９に記載の方法において、前記少なくとも１種の界面活性剤は少なくとも１種のポリソルベートを前記組成物の約１５％ｗｔ／ｗｔ〜約３１％ｗｔ／ｗｔを含むことを特徴とする方法。
  60. 請求項４９に記載の方法において、前記少なくとも１種の界面活性剤はポリソルベート８０であることを特徴とする方法。
  61. 請求項４９に記載の方法において、前記少なくとも１種の界面活性剤は少なくとも１種のポロキサマーを前記組成物の約０．５％ｗｔ／ｗｔ〜約５％ｗｔ／ｗｔ含むことを特徴とする方法。
  62. 請求項４９に記載の方法において、少なくとも１種の酸化防止剤をさらに含むことを特徴とする方法。
  63. 請求項４９に記載の方法において、少なくとも１種のトコフェロール、少なくとも１種のトコトリエノールおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の酸化防止剤をさらに含むことを特徴とする方法。
  64. 請求項４９に記載の方法において、少なくとも１種のトコフェロールをさらに含むことを特徴とする方法。
  65. 請求項４９に記載の方法において、前記組成物の約０．０１％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）の少なくとも１種のトコフェロールをさらに含むことを特徴とする方法。
  66. 請求項４９に記載の方法において、少なくとも１種のテルペンをさらに含むことを特徴とする方法。
  67. 請求項４９に記載の方法において、実質的に純粋なｄ−リモネンをさらに含むことを特徴とする方法。
  68. 請求項４９に記載の方法において、前記組成物の約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）の実質的に純粋なｄ−リモネンをさらに含むことを特徴とする方法。
  69. 請求項４９に記載の方法において、前記組成物の約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）の天然オレンジ油をさらに含むことを特徴とする方法。
  70. 請求項４９に記載の方法において、前記組成物は水性媒体中でミセルを形成することを特徴とする方法。
  71. 請求項４９に記載の方法において、前記組成物は酸性ｐＨを有する水性媒体中でミセルを形成することを特徴とする方法。
  72. 請求項４９に記載の方法において、前記組成物は０．１Ｎ ＨＣｌ中でミセルを形成することを特徴とする方法
  73. 請求項７０に記載の方法において、前記ミセルは約１μｍ〜約１０μｍの直径を有することを特徴とする方法。
  74. 請求項７１に記載の方法において、前記ミセルは約１μｍ〜約１０μｍの直径を有することを特徴とする方法。
  75. 請求項７２に記載の方法において、前記ミセルは約１μｍ〜約１０μｍの直径を有することを特徴とする方法。
  76. 請求項４７に記載の方法において、前記組成物は食品を用いてあるいは用いずにヒト被検体に投与されることを特徴とする方法。
  77. 請求項４９に記載の方法において、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは少なくとも１種のエチルエステルから本質的になることを特徴とする方法。
  78. 請求項４９に記載の方法において、前記循環器系の状態または障害は、たとえば、高血圧、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、収縮不全、拡張不全、動脈瘤、大動脈解離、心筋虚血、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、ＳＴ上昇型急性心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ上昇型急性心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）、狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）および安定狭心症（ＳＡ）、心筋梗塞、鬱血性心不全、拡張型うっ血型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、肺性心、不整脈、心臓弁膜症、心内膜炎、肺塞栓、静脈血栓、末梢血管疾患ならびに末梢動脈疾患を含む心臓および血管系の障害からなる群から選択されることを特徴とする方法。
  79. 請求項４９に記載の組成物において、前記循環器系の状態または障害は高血圧、高脂血症およびこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
  80. 請求項４９に記載の組成物において、前記循環器系の状態または障害は高血圧、高脂血症およびこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
  81. 請求項４９に記載の組成物において、前記循環器系の状態または障害は高トリグリセリド血症であることを特徴とする組成物。
  82. 請求項８１に記載の方法において、血清トリグリセリドの総量が、前記組成物のヒト被検体への投与から約３０日以内に少なくとも２０％減少することを特徴とする方法。
  83. 請求項８２に記載の方法において、前記ヒト被検体の血液中の血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の総濃度は前記組成物の投与から３０日以内に実質的に増加しないことを特徴とする方法。
  84. 請求項５４に記載の方法において、前記治療有効量の前記組成物は少なくとも０．５ｇ／日を含むことを特徴とする方法。
  85. 請求項５４に記載の方法において、投与後約４時間以内の前記ω−３脂肪酸エステルの前記被検体の血液の血清中濃度は少なくとも約２０ｎｍｏｌ／ｍＬであることを特徴とする方法。
  86. 請求項４９に記載の方法において、前記組成物は被検体に経口投与されることを特徴とする方法。
  87. 請求項４９に記載の方法において、前記組成物はゲルまたは液体カプセルとして被検体に投与されることを特徴とする方法。
  88. 請求項４９に記載の方法において、前記組成物は非経口用組成物として投与されることを特徴とする方法。
  89. 請求項４９に記載の方法において、前記組成物は非ω−３脂肪酸エステル脂質低下剤と組み合わせてヒト被検体に投与されることを特徴とする方法。
  90. 請求項８９に記載の方法において、前記非ω−３脂肪酸エステル脂質低下剤は、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着剤／レジン、スタチン、ナイアシンおよび誘導体、ＭＴＰ阻害剤、フィブラートならびにＣＥＴＰ阻害剤からなる群から選択されることを特徴とする方法。
  91. 請求項４９に記載の方法において、前記組成物は、血清中のＴＧの血清ＴＧレベルが≧１５５ｍｇ／ｄＬであるヒト被検体に投与されると、前記被検体のＴＧレベルを少なくとも約２０％低下させることを特徴とする方法。
  92. 請求項１に記載の組成物を、循環器系の状態または障害を処置するための前記組成物の使用説明書と共にパッケージに含むキット。
  93. 請求項９２に記載のキットにおいて、前記組成物はブリスターパッケージまたはビンにパッケージングされたゲルまたは液体カプセルの剤形であることを特徴とするキット。
  94. 請求項９２に記載のキットにおいて、前記説明書には食品を用いてあるいは用いずに前記組成物を投与することが記載されていることを特徴とするキット。
  95. 請求項９２に記載のキットにおいて、前記説明書には、ＴＧの血清ＴＧレベルが≧１５０ｍｇ／ｄＬであるヒト被検体に、食品を用いてあるいは用いずに前記組成物を投与することが記載されていることを特徴とするキット。
  96. 請求項３２に記載の組成物を、循環器系の状態または障害を処置するための前記組成物の使用説明書と共にパッケージに含むキット。
  97. 請求項９６に記載のキットにおいて、前記組成物はブリスターパッケージまたはビンにパッケージングされたゲルまたは液体カプセルの剤形であることを特徴とするキット。
  98. 請求項９６に記載のキットにおいて、前記説明書には食品を用いてあるいは用いずに前記組成物を投与することが記載されていることを特徴とするキット。
  99. 請求項９６に記載のキットにおいて、前記説明書にはＴＧの血清ＴＧレベルが≧１５０ｍｇ／ｄＬであるヒト被検体に、食品を用いてあるいは用いずに前記組成物を投与することが記載されていることを特徴とするキット。
  100. 食用固形物と、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の界面活性剤とを含む医薬組成物とを含む機能性食品において、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは前記組成物の少なくとも約４０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成し、前記組成物はω−３遊離脂肪酸を実質的に含まないことを特徴とする機能性食品。
  101. 食用液体と、少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の界面活性剤とを含む医薬組成物を含む機能性食品において、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは前記組成物の少なくとも約４０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成し、前記組成物はω−３遊離脂肪酸を実質的に含まないことを特徴とする機能性食品。
  102. 食用固形物と、２：１超〜３．４：１以下の比のＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルと、約１５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約３１％（ｗｔ／ｗｔ）のポリソルベート８０と、約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７とを含む組成物を含む機能性食品において、前記ＥＰＡエチルエステルおよび前記ＤＨＡエチルエステルは前記組成物の少なくとも約４０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成し、前記組成物はω−３遊離脂肪酸を実質的に含まないことを特徴とする機能性食品。
  103. 食用液体と、２：１超〜３．４：１以下の比のＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを含む医薬組成物と、約１５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約３１％（ｗｔ／ｗｔ）のポリソルベート８０と、約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７とを含む機能性食品において、前記ＥＰＡエチルエステルおよび前記ＤＨＡエチルエステルは前記組成物の少なくとも約４０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成し、前記組成物はω−３遊離脂肪酸を含まないことを特徴とする機能性食品。
  104. 循環器疾患のリスクがあるまたは罹患しているヒト被検体を処置する方法において、請求項１００に記載の有効量の機能性食品を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
  105. 循環器疾患のリスクがあるまたは罹患しているヒト被検体を処置する方法において、請求項１０１に記載の有効量の機能性食品を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
  106. 循環器疾患のリスクがあるまたは罹患しているヒト被検体を処置する方法において、請求項１０２に記載の有効量の機能性食品を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
  107. 循環器疾患のリスクがあるまたは罹患しているヒト被検体を処置する方法において、請求項１０３に記載の有効量の機能性食品を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
  108. 少なくとも１種のＥＰＡエステルおよび少なくとも１種のＤＨＡエステルを２：１超〜３．４：１以下の重量／重量比（ＥＰＡ：ＤＨＡ）で含む医薬組成物において、前記少なくとも１種のＥＰＡエステルおよび前記少なくとも１種のＤＨＡエステルを合わせると、前記組成物の約４０重量％〜約９５重量％を構成し、前記組成物はω−３脂肪酸エステル以外の活性成分を含まないことを特徴とする医薬組成物。
  109. 請求項１０８に記載の方法において、前記組成物は少なくとも１種のテルペンをさらに含むことを特徴とする方法。
  110. 請求項１０８に記載の組成物において、前記組成物は実質的に純粋なｄ−リモネンを前記組成物の約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含むことを特徴とする組成物。
  111. 循環器系の状態または障害の処置を必要とする被検体の循環器系の状態または障害を処置する方法において、少なくとも１種のＥＰＡエステルおよびその少なくとも１種のＤＨＡエステルを２：１超〜３．４：１以下の重量／重量比（ＥＰＡ：ＤＨＡ）で含む治療有効量の組成物を前記被検体に投与するステップを含み、前記少なくとも１種のＥＰＡエステルおよび少なくとも１種のＤＨＡエステルを合わせると、前記組成物の約４０重量％〜約９５重量％を構成し、前記組成物はω−３脂肪酸エステル以外の活性成分を実質的に含まないことを特徴とする方法。
  112. 請求項１１１に記載の方法において、前記組成物は少なくとも１種のテルペンをさらに含むことを特徴とする方法。
  113. 請求項１１１に記載の方法において、前記組成物は実質的に純粋なｄ−リモネンを前記組成物の約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）さらに含むことを特徴とする方法。
  114. 少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルおよび少なくとも１種のテルペンを含む医薬組成物において、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステルは前記組成物の少なくとも約４０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成し、前記少なくとも１種のω−３脂肪酸エステル以外の活性成分を実質的に含まないことを特徴とする医薬組成物。
  115. 請求項１１４に記載の組成物において、前記少なくとも１種のテルペンはｄ−リモネンであることを特徴とする組成物。
  116. 請求項１１４に記載の組成物において、前記少なくとも１種のテルペンは実質的に純粋なｄ−リモネンであることを特徴とする組成物。
  117. 請求項１１４に記載の組成物において、前記少なくとも１種のテルペンは少なくとも純度９５％のｄ−リモネンであることを特徴とする組成物。
  118. ＥＰＡエチルエステルとＤＨＡエチルエステルとの混合物および少なくとも１種のテルペンを含む組成物において、ＥＰＡ：ＤＨＡの比が約２．４：１であり、前記ＥＰＡエチルエステルおよび前記ＤＨＡエチルエステルを合わせると、前記組成物の約４０％（ｗｔ／ｗｔ）〜約９５％（ｗｔ／ｗｔ）を構成し、前記ＥＰＡエステルおよびＤＨＡエステルおよび少なくとも１種のテルペン以外の活性成分を含まない組成物。
  119. 請求項１１８に記載の組成物において、前記少なくとも１種のテルペンはｄ−リモネンであることを特徴とする組成物。
  120. 請求項１１８に記載の組成物において、前記少なくとも１種のテルペンは実質的に純粋なｄ−リモネンであることを特徴とする組成物。
  121. 請求項１１８に記載の医薬組成物において、前記少なくとも１種のテルペンは少なくとも純度９５％のｄ−リモネンであることを特徴とする医薬組成物。
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