CN109966279A - ω-3脂肪酸酯组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了ω‑3脂肪酸酯组合物。具体公开了一种包含至少一种ω‑3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的药用组合物；其中所述至少一种ω‑3脂肪酸酯构成至少大约40％(wt/wt)的该组合物，并且其中所述组合物不含ω‑3游离脂肪酸。其中该至少一种ω‑3脂肪酸酯在与一种水性介质接触时形成胶束，并且该至少一种ω‑3脂肪酸酯的生物利用度基本上不受食物效应的影响。所述组合物对于治疗受试者中的心血管病症或失调以及对于减少与摄入ω‑3脂肪酸酯相关联的副作用是有用的。

Description

ω-3脂肪酸酯组合物
本申请是申请日为2013年03月11日、申请号为201380027275.8，发明名称为“ω-3脂肪酸酯组合物”的分案申请。
背景技术
根据世界卫生组织(WHO)关于心血管疾病(CVD)的简报所知，CVD是全球的头号死因。(简报号317，2012年9月访问(http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/index.html，2013年1月31日)。据WHO估计，在2008年估计有1730万人死于CVD，占全球所有死亡的30％。在这些死亡中，估计有730万是由于冠心病(CHD)所致，并且620万是由于中风所致。WHO还估计，到2030年，几乎2500万人将死于CVD，主要死于心脏病和中风。据全球疾病负担研究(The Global Burden of Disease Study)估计，在1990年，在620万CHD全球死亡人数中，发展中国家占350万。(穆雷(Murray)CJL和洛佩斯(Lopez)AD.“全球疾病负担，在1990年并预计到2020年，源于疾病、损伤和风险因子的死亡率和残疾的综合评估”(TheGlobal Burden of Disease A Comprehensive Assessment of Mortality andDisability from Disease，Injuries and Risk Factors in 1990and Projected to2020)，波士顿(Boston)，麻省剑桥︰哈佛大学出版社(Ma Harvard University Press)；1996)。这些预测估计，在2020年由于CHD所致的1110万死亡人数中，这些国家将占据780万。发达国家也并非可免于CHD。例如，在美国和欧洲，CHD仍然是首要的死亡与残疾的单原因。2005年，在美国大约每5人中就有1人的死亡由CHD引起。(赫伦(Heron)MP等人，“死亡：2006年的初步数据”(Deaths preliminary data for 2006)，美国国家统计报告(Natl.Vital.Stat.Rep.)2008；56:1-52)。根据美国疾病控制与预防中心的报告，它是美国的首要死亡原因。在特定的一年中发生冠心病事件的人大约37％将死于该事件。虽然在欧洲已经实现CVD有关死亡率的大幅下降，CVD仍然占了所有女性死亡人数的54％，以及所有男性死亡人数的43％。
CVD与许多风险因子有关。在这些风险因子中，高脂血症(例如，高甘油三酯血症)和高胆固醇血症是CVD的重要指标。正因为这样，当前使用含有ω-3脂肪酸酯例如EPA和DHA的乙酯的膳食补充剂、营养保健品、和处方药来治疗CVD，并且尤其是用于降低已升高的甘油三酯。
然而，含有ω-3脂肪酸酯的膳食补充剂、营养保健品、和处方药的给予存在重大挑战。例如，当口服给予时，当前的含有ω-3脂肪酸酯的膳食补充剂、营养保健品、和处方药具有可变的吸收和效力。具体而言，当前的组合物具有显著的“食物效应”，当在禁食的时候或者与低脂肪餐一起服用时，具有不良的吸收。当与油脂食物一起服用时，ω-3脂肪酸酯的吸收部分地由于释放在胃中的胆盐的存在而得以改进，这些胆盐有助于ω-3脂肪酸酯的吸收。
为了克服低吸收，可以用具有较大量ω-3脂肪酸酯的组合物给予患者，但是，由于与这样的组合物普遍相关的副作用，对于这种方法存在着实际限制。随着时间过去发生的ω-3脂肪酸酯的氧化降解可以导致在给药之后的令人不愉快的余味，尤其是在大量消费时。嗳气和胃不适是另外的令人不愉快的副作用，这些副作用与ω-3脂肪酸酯的消费相关。在消费之后，ω-3脂肪酸酯倾向于漂浮在胃中的液体内容物上，形成一个阻止小气泡通过的层。当足够的气体以已经积累到克服该油层的表面张力时，人就会打嗝。打出的嗝常常含有鱼腥味和臭味。
相应地已知的是，与给予当前的包含ω-3脂肪酸酯的组合物相关联的副作用(例如，易受到食物效应的影响、达到效果需要大剂量、以及因而发生的余味、令人不愉快的气味、和嗳气)显著降低了患者的依从性。
虽然实行健康的生活方式可以降低CVD的发病率，控制CVD的新治疗途径是正当的。这些新的途径可包括新药的发现或改进用于治疗CVD的当前药物。然而，发现新药的成本高，并且最终成功是不确定的。相应地，应当开发以证实的安全与有效状况递送当前药物的新的或更有效的方式。因而，对于改进的包含ω-3脂肪酸酯例如EPA和DHA的乙酯的组合物存在着需要，这些组合物较少受到食物效应影响并且以更低的剂量达到高效力。在理想的情况下，这种改进的组合物在患者中将令人不愉快的气味和/或令人不愉快的余味、和/或嗳气降低到最低限度或将其消除。具有副作用减少的这种改进的组合物将提高患者的依从性并且更有效地对付与心血管疾病有关的风险因子。
发明内容
在此处提供的所有实施例中，所有组合物均不含ω-3游离脂肪酸。在某些实施例中，在此提供的是包含与至少一种表面活性剂组合的EPA酯和DHA酯的组合物。在某些实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大于2:1到不大于3.4:1。某些实施例提供从大约2:1到大约3.4:1的EPA酯与DHA酯的比率。在某些实施例中，在此提供的是包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的组合物。在某些实施例中，该ω-3脂肪酸酯选自下组，该组的组成为：十六碳三烯酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、或它们的组合。某些实施例提供包含所述ω-3脂肪酸酯的乙酯衍生物的组合物，任选地与至少一种表面活性剂、至少一种萜、至少一种抗氧化剂、或它们的组合相组合。某些实施例还提供具有从大约2:1到大约3.4:1比率的不同ω-3脂肪酸酯的组合。其他实施例要求大于2:1但不大于3.4:1的比率。典型地，该比率是大约2.4:1。某些实施例提供用于治疗可以通过给予所述ω-3脂肪酸酯治疗的多种病症或失调的方法，这些ω-3脂肪酸酯具有在此描述的组成，包含所描述的比率，任选地具有至少一种表面活性剂、至少一种萜、至少一种抗氧化剂、或它们的组合。在此描述的这些组合物将发现于目前市场上的含有ω-3脂肪酸酯的组合物的若干副作用降低到最低限度，这些ω-3脂肪酸酯可阻止人类受试者依从于给药方案，该给药方案是用于治疗通过给予ω-3脂肪酸酯可治疗的病症或失调必需的。在某些实施例中，在与或不与食物一起给予的情况下，当向需要这种给予的人类受试者给予作为在此描述的某些组合物时，所述ω-3脂肪酸酯的生物利用度是基本上相同的，即，基本上不依赖于食物效应。
因而，某些实施例要求包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的药用组合物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯构成至少大约40％(wt/wt)的该组合物。
某些实施例要求包含第一ω-3脂肪酸酯和第二ω-3脂肪酸酯的药用组合物，该第一ω-3脂肪酸酯选自下组，该组的组成为：十六碳三烯酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸，该第二ω-3脂肪酸酯选自下组，该组的组成为：十六碳三烯酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸，使得选定的第一和第二ω-3脂肪酸酯彼此不相同，并且第一和第二ω-3脂肪酸酯的比率为大于2:1到不大于3.4:1的比率(第一ω-3脂肪酸酯:第二ω-3脂肪酸酯)；其中组合的第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约40％(wt/wt)的该组合物，并且其中所述组合物基本上不含除了所述ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。
某些实施例要求使用至少一种ω-3脂肪酸酯。典型地，该ω-3脂肪酸酯是一种乙酯。
某些实施例要求包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种萜的药用组合物；其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯构成至少大约40％(wt/wt)的该组合物并且基本上不含除了ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。在某些实施例中，该至少一种ω-3脂肪酸酯构成大约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％。该萜典型地但不必需地是d-柠檬烯。在某些其他实施例中，这样的组合物包含天然橙油。
某些实施例提供包含EPA乙酯和DHA乙酯以及至少一种萜的组合物，其中EPA:DHA的比率是大约2.4:1，并且其中所述组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成从大约40％(wt/wt)到大约95％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约40％(wt/wt)的所述组合物。该萜典型地但不必需地是d-柠檬烯。在某些其他实施例中，这样的组合物包含天然橙油。
在包含基本上纯的d-柠檬烯的实施例中，该d-柠檬烯是从大约95％到大约98％纯的。在某些实施例中，该基本上纯的d-柠檬烯是至少95％、96％、97％或98％纯的。
在某些实施例中，该ω-3脂肪酸酯选自下组，该组的组成为：至少一种EPA酯、至少一种DHA酯或它们的组合，并且包含至少一种表面活性剂。在某些实施例中，该至少一种EPA酯和至少一种DHA酯是基本上纯的。某些实施例还提供包含处于从大约2:1到大约3.4:1的比率的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯的组合物，其基本上不含除了ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。还描述了包含其他比率的组合物。某些组合物也可以不含天然橙油或d-柠檬烯。在某些实施例中，这些ω-3脂肪酸酯构成至少40％的该组合物。典型地，这些ω-3EPA酯和DHA酯是乙酯。在此描述的某些组合物在一种水性介质中形成胶束并且没有食物效应。当某些组合物与食物一起给予或不与食物一起给予时，都基本上没有食物效应。在此还提供了使用描述的这些组合物治疗心血管病症或失调的方法。当与给予现有技术的组合物比较时，在此描述的这些组合物将副作用降低到最低限度或将其消除。还提供了包装的ω-3脂肪酸酯的组合物或药盒，其包含一种或多种单位剂型连同有关使用这些组合物的说明书。
相应地，在至少一个实施例中提供了包含处于大于约2:1到不大于约3.4:1(EPA:DHA)的重量与重量比率的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯以及至少一种表面活性剂的药用组合物，其中所述组合的EPA酯和DHA酯构成按重量计从大约40％到大约85％的该组合物。在某些这样的实施例中，组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50％(wt/wt)的所述组合物。
在至少一个其他实施例中提供了包含处于从大于约2:1到大约3.4:1(EPA:DHA)的重量与重量比率的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯以及至少一种表面活性剂的药用组合物，其中所述组合的EPA酯和DHA酯构成按重量计从大约40％到大约85％的该组合物。在某些这样的实施例中，组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50％(wt/wt)的所述组合物。
在至少一个其他实施例中提供了包含处于大于2:1到不大于3.4:1(EPA:DHA)的重量与重量比率的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯以及至少一种表面活性剂的药用组合物，其中所述组合的EPA酯和DHA酯构成按重量计从大约40％到大约85％的该组合物。在某些这样的实施例中，组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50％(wt/wt)的所述组合物。
在至少一个其他实施例中提供了包含处于大于2:1到不大于3.4:1(EPA:DHA)的重量与重量比率的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯以及至少一种表面活性剂的药用组合物，其中所述组合的EPA酯和DHA酯构成按重量计从大约40％到大约85％的该组合物，并且其中当该组合物与食物一起给予或不与食物一起给予至需要这种给予的人类受试者时，都基本上没有食物效应。在某些这样的实施例中，组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50％(wt/wt)的所述组合物。
在至少一个实施例中，在此描述的这些组合物包含基本上纯的至少一种EPA酯和/或至少一种DHA酯。
在至少一个实施例中，在此描述的这些组合物主要由至少一种EPA酯和/或至少一种DHA酯组成。
在某些实施例中，构成该组合物的该EPA酯和DHA酯的任一者或每一者是乙酯。
在某些实施例中，在此描述的这些组合物包含基本上纯的EPA乙酯和/或基本上纯的DHA乙酯。
在某些实施例中，在此描述的这些组合物主要由基本上纯的EPA乙酯和/或基本上纯的DHA乙酯组成。
在某些实施例中，构成该组合物的该EPA酯和该DHA酯的比率是大约2.4:1(EPA酯:DHA酯)。
某些实施例要求也包含天然橙油的组合物，该天然橙油占所述组合物的从大约0.1％到大约5％(wt/wt)。在包含天然橙油的实施例中，该天然橙油以该组合物的大约1.6％(wt/wt)存在。某些其他实施例包含从大约0.1％到大约5％的基本上纯的d-柠檬烯。在包含基本上纯的d-柠檬烯的实施例中，该d-柠檬烯以该组合物的大约1.5％(wt/wt)存在。
在某些实施例中，在给予至受试者之时，在此描述的这些组合物的药理效应基本上不受食物效应的影响。
在至少一个实施例中，提供了一种药用混合脂肪酸组合物，其中，a)按重量计至少80％的该组合物是由处于从1:2到2:1的EPA:DHA重量比的(全顺式ω-3)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(EPA)和(全顺式ω-3)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)的组合组成的；b)(全顺式ω-3)-6,9,12,15,18-二十一碳五烯酸是以按重量计至少百分之一的量存在；并且c)提供了至少一种表面活性剂。这些组合物可任选地进一步包含所述组合物的从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的天然橙油或从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的基本上纯的d-柠檬烯。该天然橙油典型地以所述组合物的大约1.6％(wt/wt)存在并且d-柠檬烯典型地以该组合物的大约1.5％(wt/wt)存在。
在至少一个实施例中，提供了一种用于治疗或预防多种CVD风险因子的至少一种的混合脂肪酸组合物，其中a)按重量计至少80％的该组合物是由ω-3脂肪酸组成的；b)按重量计该组合物的至少80％的总脂肪酸含量是由处于从1:2到2:1的EPA:DHA重量比的(全顺式ω-3)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(EPA)和(全顺式ω-3)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)的组合组成的，c)除了EPA和DHA以外的ω-3脂肪酸以总脂肪酸的按重量计1.5％的量存在；并且c)提供了至少一种表面活性剂。这些组合物可任选地进一步包含所述组合物的从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的天然橙油或从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的基本上纯的d-柠檬烯。该天然橙油典型地以所述组合物的大约1.6％(wt/wt)存在并且d-柠檬烯典型地以该组合物的大约1.5％(wt/wt)存在。
在至少一个实施例中，提供了一种药用混合脂肪酸组合物，其中，a)按重量计至少80％的该组合物是由是由处于从1:2到2:1的EPA:DHA重量比的(全顺式ω-3)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(EPA)和(全顺式ω-3)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)的组合组成的，b)按重量计至少3％的该组合物是由除了EPA和DHA以外具有18、20、21、或22个碳原子的ω-3脂肪酸组成的，并且c)提供了至少一种表面活性剂。这些组合物可任选地进一步包含所述组合物的从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的天然橙油或从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的基本上纯的d-柠檬烯。该天然橙油典型地以所述组合物的大约1.6％(wt/wt)存在并且d-柠檬烯典型地以该组合物的大约1.5％(wt/wt)存在。
在至少一个实施例中，提供了一种药用混合脂肪酸组合物，其中，a)按重量计至少90％的该组合物是由长链多不饱和ω-3脂肪酸组成的；b)按重量计至少80％的该组合物是由是由处于从1:1到2:1的EPA:DHA重量比的(全顺式ω-3)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(EPA)和(全顺式ω-3)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)的组合组成的，其中EPA构成按重量计40％到60％的该组合物，并且DHA构成按重量计25％到45％的该组合物；c)按重量计至少4.5％的该组合物是由除了EPA和DHA以外具有18、20、21、或22个碳原子的ω-3脂肪酸组成的；d)按重量计从1％到4％的该组合物是由(全顺式ω-3)-6,9,12,15,18-二十一碳五烯酸组成的；e)至少一种表面活性剂；和f)该组合物呈口服剂型形式并且包括包括有效量的药学上可接受的抗氧化剂。这些组合物可任选地进一步包含所述组合物的从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的天然橙油或从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的基本上纯的d-柠檬烯。该天然橙油典型地以所述组合物的大约1.6％(wt/wt)存在并且d-柠檬烯典型地以该组合物的大约1.5％(wt/wt)存在。
应当注意的是，在所有包含在此描述的组合物的这些实施例中，构成该组合物的所有成分的总和不超过100％。
在某些实施例中提供了一种包含处于大约3.5:1到大约5:1的重量与重量比率的EPA和DHA和至少一种表面活性剂的药用或药物组合物，并且其中该组合物含有按重量计大于84％的组合的EPA和DHA。这些组合物可任选地进一步包含所述组合物的从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的天然橙油或从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的基本上纯的d-柠檬烯。该天然橙油典型地以所述组合物的大约1.6％(wt/wt)存在并且d-柠檬烯典型地以该组合物的大约1.5％(wt/wt)存在。
某些实施例提供包含按重量计至少大约96％的二十碳五烯酸乙酯(乙基-EPA)、至少一种表面活性剂、基本上没有二十二碳六烯酸(DHA)或其酯的某些组合物。这些组合物可任选地进一步包含所述组合物的从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的天然橙油或从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的基本上纯的d-柠檬烯。该天然橙油典型地以所述组合物的大约1.6％(wt/wt)存在并且d-柠檬烯典型地以该组合物的大约1.5％(wt/wt)存在。
在至少一个实施例中，提供了用于治疗以下失调的方法：代谢综合征、黄斑变性、ω-3缺乏、认知损害，包括作为结果的手术或外伤性脑损伤(例如像，由于脑震荡)、重性抑郁、自杀、产后抑郁、炎症、原发性硬化性胆管炎、女性边缘型人格障碍、乳腺癌、非酒精性脂肪酸肝病，以及用于改善儿童的认知和行为。可以通过向需要这种给药的受试者(典型地，人类)给予在此描述的这些组合物治疗来这些病症或失调。
在至少一个实施例中，提供了用于治疗在需要这样的治疗的受试者中的至少一种心血管病症或失调的方法，所述方法包括向受试者给予在此描述的包含治疗有效量的ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的至少一种组合物。
在至少一个实施例中提供了用于治疗至少一种心血管病症或失调的方法，例如但不限于心脏和血管的失调，包括例如高血压、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、收缩功能障碍、舒张功能障碍、动脉瘤、主动脉夹层、心肌缺血、急性心肌梗死(AMI)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、心绞痛、不稳定型心绞痛(UA)、稳定型心绞痛(SA)、心肌梗死、充血性心力衰竭、扩张性充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、肺原性心脏病、心律失常、瓣膜性心脏病、心内膜炎、肺栓塞、静脉血栓形成、周围血管疾病、和外周动脉疾病。该方法包括向需要治疗的受试者给予治疗有效量的在此描述的组合物。
在至少一个实施例中，提供了用于治疗高血压和/或高脂血症的方法。
在至少一个其他实施例中，提供了用于治疗高甘油三酯血症的方法。
在某些实施例中，在给予在此描述的这些组合物的某些实施例之后大约30天之内，在给药方案的开始时具有≥150mg TG/dL的血清的人类受试者的血液中的甘油三酯类(TG)的总量被降低至少20％。
在至少一个其他的实施例中，提供了一种用于治疗具有≥150mg TG/dL的血清的人类受试者的方法，所述方法包括向该人类受试者给予至少一个实施例的包含治疗有效量的ω-3脂肪酸酯的在此描述的组合物。
还提供了其中在此描述的这些组合物被包装在一起作为一个药盒的实施例，该药盒带有关于怎样使用这些组合物治疗心血管病症或失调的说明书。
在某些实施例中，该表面活性剂选自下组，该组的组成为：至少一种非离子型表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、或它们的组合。
在某些实施例中，该表面活性剂选自下组，该组的组成为：至少一种阴离子表面活性剂、至少一种非离子型表面活性剂，和它们的组合。
在包含至少一种表面活性剂的某些实施例中，该至少一种表面活性剂具有大约8.0的亲水-亲油平衡值(HLB)。
在包含至少一种表面活性剂的某些实施例中，该表面活性剂可以是选自下组的非离子型表面活性剂，该组的组成为：至少一种聚山梨酯、至少一种泊洛沙姆、和它们的组合。
在某些实施例中，该至少一种表面活性剂包括以该组合物的从大约15％wt/wt到大约31％wt/wt存在的聚山梨酯。在某些实施例中，该聚山梨酯是聚山梨酯80。
在某些其他实施例中，该至少一种表面活性剂包括以该组合物的从大约0.1％wt/wt到大约5％wt/wt存在的泊洛沙姆。
在某些实施例中，在此描述的这些组合物包含聚山梨酯80和泊洛沙姆普朗尼克F87[(HO(C2H4O)64(C3H6O)37(C2H4O)64H]的组合。
在某些实施例中，该组合物进一步包括至少一种抗氧化剂。在这样的实施例中，该至少一种抗氧化剂选自下组，该组的组成为：一种生育酚、一种生育三烯酚、或它们的组合。在这样的实施例中，该生育酚、生育三烯酚或它们的组合以这些组合物的按重量计从大约0.01％到大约5％存在。在某些这样的实施例中，这些生育酚、生育三烯酚或它们的组合可以大约按重量计这些组合物的0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％存在。在某些这样的实施例中，这些生育酚、生育三烯酚或它们的组合可以这些组合物的按重量计大约0.4％存在。在某些实施例中，该生育酚、生育三烯酚或它们的组合以该组合物的按重量计大约0.4％存在。在进一步包括至少一种抗氧化剂的某些实施例中，该抗氧化剂是该组合物的按重量计大约0.4％的生育酚。
在某些实施例中，该组合物在一种水性介质中自胶束化(self-micellize)。在某些其他实施例中，该水性介质是水。在某些其他实施例中，该水性介质具有酸性pH。在某些其他实施例中，该水性介质是0.1N HCl。
在某些实施例中，在此描述的这些组合物在一种水性介质中自胶束化，其中这些胶束具有从大约1μm到大约10μm的直径。在某些实施例中，在此描述的这些组合物在一种具有酸性pH的水性介质中自胶束化，其中这些胶束具有从大约1μm到大约10μm的直径。在某些其他实施例中，在此描述的这些组合物在0.1N HCL中自胶束化，其中这些胶束具有从大约1μm到大约10μm的直径。在某些实施例中，这些胶束具有大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10μm的平均直径。
在某些实施例中，在此描述的这些组合物可以与食物一起或不与食物一起给予至需要这样的给予的人类受试者，其中构成这些组合物的这些ω-3脂肪酸酯的生物利用度基本上不受食物效应的影响。
当与给予基本上不含表面活性剂的包含ω-3脂肪酸酯的组合物相比较时，某些实施例提供将由于给予本披露的组合物所致的至少一种副作用降低至最低限度或将其消除的组合物。在其他实施例中，这些副作用的非限制性实例包括反流、频繁嗳气、胃食管反流病(GERD)、胃气胀、肠积气增加、鱼腥味道(fish taste)、鱼腥呼吸(fishy breath)、鱼腥气味(fish smell)、恶心、腹泻，或它们的组合。
在某些实施例中，在此描述的这些组合物包含d-柠檬烯或天然橙油。当与给予基本上不含d-柠檬烯或天然橙油的包含ω-3脂肪酸酯的组合物相比较时，这样的组合物可以将由于给予本披露的组合物所致的至少一种副作用降低至最低限度或将其消除。在其他实施例中，这些副作用的非限制性实例包括反流、频繁嗳气、胃食管反流病(GERD)、胃气胀、肠积气增加、鱼腥味道(fish taste)、鱼腥呼吸(fishy breath)、鱼腥气味(fish smell)、恶心、腹泻，或它们的组合。
在某些实施例中，当与给予至选自具有从大约155到大约199mg TG/dL的血清、从大约200到大约499mg TG/dL的血清以及从大约500mg或更高的TG/dL的血清的个体组成的组的人类受试者时，在此描述的这些组合物将所述受试者的血清TG水平降低至少大约20％。
可以向需要这样的给予的人类受试者给予在此描述的这些组合物的某些实施例，其中非-ω-3脂肪酸酯降脂剂选自下组，该组的组成为：胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂/树脂、他汀类药物、烟酸与衍生物、MTP抑制剂、贝特类(fibrates)和CETP抑制剂。
在某些实施例中，在此描述的这些组合物在给予所述组合物之后大约30天之内可以降低在正针对高甘油三酯血症进行治疗的人类受试者的血清中的TG的总量的至少大约20％，其中该人类受试者在给药方案开始时的血液测量值≥150mg TG/dL血清。
在至少一个实施例中，在此描述的这些组合物可以按适当的剂型以口服或肠胃外方式给予。当以口服方式给予时，在此描述的这些组合物可以典型地但不必需地呈凝胶或液体胶囊的形式。
在某些其他实施例中，提供了用于给予至少大约0.5g/天的某些实施例的在此描述的这些组合物的方法，这些组合物包含所述组合物的按重量计从大约40％到大约85％的处于大于2:1到不大于3.4:1的比率的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯以及至少一种表面活性剂。典型地但不必需地，该酯为一种乙酯，并且该至少一种表面活性剂是聚山梨酯80、普朗尼克F87或它们的组合。在某些这样的实施例中，组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50％(wt/wt)的所述组合物。任选地，该组合物可以进一步包含基本上纯的d-柠檬烯或天然橙油。
在某些其他实施例中，提供了用于给予至少大约4g/天的某些实施例的在此描述的这些组合物的方法，这些组合物包含二十碳五烯酸乙酯(乙基EPA)、至少一种表面活性剂，并且基本上没有二十二碳六烯酸(DHA)，其中乙基EPA构成按重量计至少大约96％的该组合物中的总ω-3脂肪酸酯。在某些实施例中，这样的组合物可以进一步包含天然橙油或基本上纯的d-柠檬烯。
某些实施例提供在此描述的这些组合物在用于治疗心血管疾病或失调的药剂的制造中的用途。在某些实施例中，该心血管疾病或失调是高脂血症。在某些其他实施例中，该心血管疾病或失调是高胆固醇血症。在某些实施例中，该心血管疾病或失调是高甘油三酯血症。
某些实施例提供在此描述的这些组合物在用于治疗心血管疾病或失调的药剂的制造中的用途。在某些实施例中，该心血管疾病或失调是高脂血症。在某些其他实施例中，该心血管疾病或失调是高胆固醇血症。在某些实施例中，该心血管疾病或失调是高甘油三酯血症。
在某些实施例中，在给予某些实施例之后大约四小时之内，给予在此描述的这些组合物提供在人类受试者中的血清浓度为至少大约20nmol/mL的组合的至少一种EPA酯和至少一种DHA酯。
还提供了包含作为一种或多种单位剂型的这些ω-3脂肪酸酯的组合物连同有关使用这些剂型的说明书的药盒。在某些实施例中，在此描述的这些剂型可以与关于使用这些剂型的说明书一起包装为泡罩包装或包装在瓶子中。例如，这些说明书可以提供为一种包装说明书或者直接地为附着到该泡罩包装、瓶子或二级包装上的标签，在该二级包装中具有提供给人类受试者的泡罩包装或瓶子。这些说明书可以包括，例如给药频率、剂型与食物一起或不与食物一起给予、构成这些剂型的活性成分、以及将受益于给予这些剂型的心血管病症或失调。
在某些实施例中提供了这样的药盒，其中包含在此描述的这些组合物的某些剂型可以与其他非-ω-3脂肪酸酯降脂剂一起包装。这种或这些药盒包含某些实施例的在此描述的这些组合物的一种或多种单位剂型，连同包含非-ω-3脂肪酸酯降脂剂的一种或多种单位剂型，以及关于使用这些剂型的说明书。
某些实施例提供用于治疗和/或预防CVD的包含在此描述的这些组合物的一种或多种功能食品。
某些实施例提供了通过给予包含在此描述的这些组合物的功能食品用于治疗CVD的方法。
某些实施例提供了包含在此描述的这些组合物的一种或多种功能食品，以及治疗人类受试者中的高甘油三脂血症的方法。
附图说明
图1描绘了一个实施例的显微照片。制备了如在此所述的包含胶束的组合物，将其加在载玻片和盖玻片之间，用尼康型三目头Spot RT3数字相机(Nikon Model TrinocularHead and a Spot RT3digital camera)在40X放大倍数下观察，并测量若干代表性胶束的直径。
图2显示了用于制造在此描述的这些组合物的一个实施例的过程的示意流程图。
图3显示了用于制造凝胶块的过程的示意流程图，该凝胶块用于包封在此描述的这些组合物的一个实施例。
图4显示了用于制造一种剂型的包封过程的示意流程图，该剂型包含在此描述的这些组合物的一个实施例。
具体实施方式
在此以不同水平的详情描述了本发明的某些方面、方式、实施例、变化和特征，以便提供有关包含ω-3脂肪酸酯的组合物的实施例、以及有关使用这样的含有高浓度ω-3脂肪酸酯的组合物的方法的进一步理解。在某些实施例中，EPA酯和DHA酯是以特定重量比和相对量存在的。如所提及的，这些组合物对CVD的某些风险因子具有有益作用，包括血清甘油三酯和血清胆固醇的降低。
定义
如在此使用的，术语“组合物”或“制剂”包括包括治疗性组合物和膳食组合物，包括但不限于，膳食补充剂、营养保健品制剂、或药物制剂。此外，术语组合物、膳食补充剂、营养保健品制剂、和药物制剂在此可互换地使用。
如在此使用的，术语“EPA”在内地是指(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酸或其衍生物，包括烷基酯，例如像乙酯。
如在此使用的，术语“DHA”在内地是指(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸或其衍生物，包括烷基酯，例如像乙酯。
如在此使用的，术语“胶束”(多个胶束、胶粒或分子团)是指已经被装配成大致球形的核/壳结构并且悬浮在水相中的分子聚集体。在水溶液中的典型胶束形成具有亲水性“头”区的聚集体，这些亲水性“头”区域与周围的溶剂接触和/或与一种或多种表面活性剂的极性区接触，从而将疏水区隔离在胶束的中心。胶束在形状上大致呈球形。
如在此使用的术语“自胶束化”是指其中在水性介质中形成胶束而不需要引入能量(包括搅拌或剪切)的过程。
如在此使用的，术语“水性介质”是指包含水的任何溶液或悬浮液，例如包括但不限于，水本身；磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)、雪碧(Sprite)、苹果汁、G-2水果混合饮料、和巧克力奶。在某些实施例中，水性介质包括具有酸性pH的至少一种流体。在某些其他实施例中，水性介质包括生物流体，例如像，但不限于胃酸。在其他实施例中，该水性介质包括含有0.1N HCl的模拟胃酸。
如在此使用的，术语“游离脂肪酸”是指已经被修饰或没有附接任何其他基团的一种或多种多不饱和脂肪酸。
如在此使用的，术语“酯”是指在多不饱和脂肪酸分子的羧酸基团中的氢被另一个取代基置换。典型的酯对于本领域的技术人员是已知的，其论述由希古契(Higuchi)T等人，“作为递送系统的药物前体”(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，第14卷，A.C.S.学术讨论会丛刊(Symposium Series)，“药物设计中的生物可逆性载体”(BioreversibleCarriers in Drug Design)，编辑爱德华(Edward)B.罗氏(Roche)，“美国药学会”(Amer.Pharma.Assoc.)，帕加蒙出版社(Pergamon Press)(1987)，和“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry)，麦欧米(McOmie)编辑，普莱南出版公司(Plenum Press)，纽约(1973)提供，各自通过引用以其全文结合在此。普通的酯的实例包括甲基酯、乙基酯、三氯乙基酯、丙基酯、丁基酯、戊基酯、叔丁基酯、苄基酯、硝基苄基酯、甲氧苄基酯、二苯甲基酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯。
如在此使用的，术语“甘油单酯”是指通过酯键与甘油分子共价键合的脂肪酸链，例如DHA或EPA分子。如在此使用的，术语“甘油二酯”是指通过酯键与甘油分子共价键合的脂肪酸链，例如DHA或EPA，其中该甘油分子进一步通过一个另外的酯键与一个另外的脂肪酸链键合，该脂肪酸链可以是或可以不是DHA或EPA。如在此使用的，术语“甘油三酯”是指通过酯键与甘油分子共价键合的脂肪酸链，例如DHA或EPA，其中该甘油分子进一步通过两个另外的酯键与两个另外的脂肪酸链键合，这两个脂肪酸链的任一者或两者可以是或可以不是DHA或EPA。
如在此使用的，术语“萜”是指由许多种植物尤其是针叶树产生的大类型且多样的有机化合物。当萜被化学修饰时，例如通过氧化或碳骨架的重排，产生的化合物通常被称为“萜类化合物”(例如，香芹酮)。萜和萜类化合物是许多类型植物和花卉的精油的主要成分。
如在此使用的，术语“α-生育酚”、“生育酚”和“维生素E”各自是指一组生育酚和生育三烯酚，为具有抗氧化特性的脂溶性维生素。
如在此使用的，术语“抗氧化剂”是指能够抑制其他分子氧化的分子。氧化是从一种物质传输电子或氢到一种氧化剂上的化学反应。氧化反应可以产生自由基。进而，这些自由基可以启动链反应。当链反应在细胞中发生时，它可以引起细胞的损伤或死亡。抗氧化剂通过去除自由基中间体而终止这些链反应，并抑制其他氧化反应。它们通过自身被氧化而如此起作用，因此抗氧化剂常常是还原剂，例如硫醇、抗坏血酸、或多酚类。示例性的抗氧化剂包括迷迭香油、抗坏血酸(维生素C)、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、胡萝卜素类、褪黑激素、泛醇(辅酶Q)、α-生育酚(维生素E)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、硫代甘油、和焦亚硫酸钾。
如在此使用的，药学上可接受的“载体”是指任何适合作为用于将分子或组合物递送到适合的体内吸收部位的媒介物的物质。这样的载体的实例包括但不限于，水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、林格氏溶液、葡萄糖溶液、含血清的溶液、汉克斯溶液和其他含水的生理平衡溶液。
如在此使用的，药学上可接受的“防腐剂”包括但不限于，山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯例如尼泊金丁酯，醇类例如乙醇、苯甲醇，酚类化合物例如苯酚，或者季铵化合物例如苯扎氯铵。
如在此使用的，“着色剂”对组合物或剂型提供了着色。这样的着色剂包括食品级染料。
如在此使用的，术语“受试者”是指哺乳动物，包括但不限于狗、猫、马、母牛、猪、绵羊、山羊、鸡、啮齿动物、灵长类或人类。受试者包括动物，例如家庭宠物(例如，狗、猫等等)、农业牲畜受试者(例如，母牛、马、猪、鸡等等)、实验室受试者(例如，小鼠、大鼠、兔等等)，但不限于此。人类受试者可以是儿科受试者、成人受试者、或者老年受试者。人类受试者可以是任一性别。
如在此使用的，术语“心血管疾病”和“心血管病症”包括包括心脏和血管的失调，例如包括高血压、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、收缩功能障碍、舒张功能障碍、动脉瘤、主动脉夹层、心肌缺血、急性心肌梗死(AMI)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、心绞痛、不稳定型心绞痛(UA)、稳定型心绞痛(SA)、心肌梗死、充血性心力衰竭、扩张性充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、肺原性心脏病、心律失常、瓣膜性心脏病、心内膜炎、肺栓塞、静脉血栓形成、周围血管疾病、和外周动脉疾病。
例如，高甘油三酯血症，是一种与心血管疾病有关的病症，其中甘油三酯的空腹血清浓度为≥150mg/dL。血液浓度可以从200mg/dL的中度高水平上升到500mg/dL，或者在严重病例中上升到500mg/dL以上。美国心脏协会(American Heart Association)将甘油三酯浓度分类为“正常”(低于150mg/dL)、“升高”(150到199mg/dL)、“高”(200到499mg/dL)、和“很高”(500mg/dL以上)。对于技术从业者明显的是，高甘油三酯血症的分类可以在国家与国家之间变化。例如，加拿大和欧洲指南推荐小于1.7mmol/L的空腹血清甘油三酯为“令人希望的”，从1.7到2.2mmol/L为“边界高”，并且2.3到5.6mmol/L为“高”，且5.6mmol/L为“非常高”。技术从业者还将理解的是，构成升高的血清甘油三酯水平可以基于年龄和性别而变化。
如在此使用的，如在一些在此的实施例中描述的“有效量”或“治疗有效量”的组合物可以是足以实现所希望的治疗作用和/或预防作用的量，例如，产生与正在被治疗的疾病相关联的症状的预防或减少。向受试者，尤其是需要该组合物的受试者给予的组合物的量可取决于疾病的类型和严重性并取决于个体的特征(例如整体健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性)而变化。本领域的技术人员能够根据这些和其他因素确定适当的剂型。典型地，有效量的在此描述的这些组合物可以足以实现治疗效果或预防效果。
如在此使用的术语“剂量单位”、“单位剂量”、和“剂量单元”是指含有有效量的适合于单次给药以提供或促成治疗效果的活性成分的组合物的一部分。这样的剂量单位可以每天给予一次到多次(即，1到大约10，1到8，1到6，1到4或1到2次)，或者引出治疗反应所需要的多次。
如在此使用的术语“食物效应”是指，当所述物质或其组合物，例如片剂、胶囊剂或液体以口服方式与食物同时或在进食状态下给予至受试者时，该活性物质的AUC(曲线下面积)、Cmax(最大血浆浓度)、和/或Tmax(达到最大浓度的时间)相比于在禁食状态下给予相同的组合物时的同一项值的相对差。该食物效应，F，被计算为：
F＝(Y进食-Y禁食)/Y禁食
其中Y进食和Y禁食为分别在进食状态和禁食状态下的AUC、Cmax、或Tmax的发现值。通常当F>1时，建立食物效应F。
一般而言，术语“AUC”或“血浆浓度-时间曲线下面积”与给予单剂量之后的体循环中可测量的活性物质的总量有关。AUC是在给定时期中在体循环中的活性物质的聚集量的数学和视觉表示。在AUC方面的变化不一定必然反映被吸收的活性物质的总量的变化，但是可以反映在分布、代谢和排泄动力学方面的改变。相应地，如在此使用的术语AUC是指在此描述的这些组合物的单剂量给予之后在体循环中的可测量的ω-3脂肪酸的总量。
术语“Tmax”或“峰浓度时间”是指在给予单剂量之后达到血浆峰浓度所需要的时期。相应地，如在此使用的术语Tmax是指给予单剂量的在此描述的任何这些组合物之后达到ω-3脂肪酸酯的血浆峰浓度所需要的时期。
术语“Cmax”或“峰浓度”是在血浆中达到的活性物质的最高浓度。相应地，如在此使用的术语Cmax是指给予单剂量的在此描述的任何这些组合物之后ω-3脂肪酸酯的最大浓度。
如在此使用的术语“基本上不受食物效应的影响”或“基本上没有食物效应”是指在任何在此描述的这些组合物的口服给药之后食物对吸收的影响基本消除(例如，F大约为0)。换言之，如通过对数转换的AUC所测量的这些ω-3脂肪酸酯的生物利用度基本上是相同的，而不论在此描述的这些组合物是与食物一起给予还是不与食物一起给予。在某些实施例中，给予在此描述的这些组合物的药理效应基本上不受食物效应的影响。
如在此使用的术语“降低的食物效应”，如在此使用的，是指在口服给予所描述的任何这些组合物之后食物对吸收的影响的显著降低。在某些实施例中，在此描述的这些组合物具有降低的食物效应。
如在此使用的术语“与食物同时给予”或“在进食状态下给予”是指从大约餐前30分钟到大约餐后1小时给予。
如在此描述的医学病症的治疗或预防的各种方式旨在表示“基本的”或“基本上”，包括总的治疗或预防，但是次于总的治疗或预防，并且，其中实现某种生物学或医学上有关的结果。需要治疗的受试者，例如人类受试者，是指需要治疗所定义的疾病状态或需要这种疾病状态的预防性治疗(即，预防)的受试者。
如在此使用的术语“大约”或“大致”表示由本领域的普通技术人员确定的特定值在可接受的误差范围之内，这将部分地取决于该值是怎样测定或确定的，即，受到测量系统的限制。在本申请和权利要求中描述特定值的情况下，除非另外说明，术语“大约”表示该特定值在可接受的误差范围之内。
术语“活性物质”、“活性成分”、“活性剂”或“药学活性成分”表示旨在供给药理活性或另外地在诊断、治愈、缓和、治疗或预防疾病中具有直接作用，或者在恢复、矫正或改变受试者的生理功能中具有直接作用的化学实体。
如在此使用的术语“功能食品”表示用任何在此描述的这些组合物进行强化或增强的任何可食用的或可饮用的食品或膳食成分(例如，汁液、奶、酸奶、奶油、人造黄油、烘焙产品)。功能食品可以是，例如固体、液体、半固体，或它们的组合。术语“功能食品”还涵盖可食用和可饮用的营养补充剂。
如在此使用的术语“亲水-亲油平衡”或“HLB”是指一种物质或组合物对于水相和油相的相对亲和力。HLB值可以根据本领域的普通技术人员已知的方法和方程式进行计算，例如在美国专利5,585,192中描述的那些。物质或组合物通常具有大约6到大约20的平均HLB。可以在提供的许多种公式或实验方法中(例如在美国专利5,585,192中)确定亲水-亲油平衡值。
如在此使用的术语“基本上纯的”表示至少90％纯的。
药用组合物
在至少一个实施例中，提供了一种组合物，其中该组合物包含至少一种ω-3脂肪酸酯、至少一种表面活性剂，并且其中当与一种水性介质接触时，该组合物自胶束化。在某些实施例中，所述至少一种ω-3脂肪酸酯构成从大约40％(wt/wt)到大约85％(wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，该至少一种ω-3脂肪酸酯构成大约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％(wt/wt)的该组合物。
在某些实施例中，在此描述的这些组合物在0.1N HCl中自胶束化。人们公认0.1NHCl(模拟胃液)用作胃内容物酸度的代用品。相应地，不受理论的限制，人们认为在此描述的这些组合物可以在胃或小肠中原位自胶束化。在某些实施例中，当与食物一起给予或不与食物一起给予时，在此描述的这些组合物通过肠道更高效且有效地递送ω-3脂肪酸酯。
某些实施例要求使用ω-3脂肪酸酯。相应地，在一个方面，提供了一种组合物，该组合物包含至少一种(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸(EPA)酯；或至少一种(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA)酯；或其组合，其中该组合物具有大于2.0:1.0到不大于3.4:1.0的EPA酯和DHA酯比率并且基本上不含除了所述ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。在某些实施例中，在所述组合物中的这些ω-3脂肪酸酯包括ω-3脂肪酸乙酯。在某些实施例中，EPA酯和DHA酯构成从至少大约40％到大约95％(wt/wt)的该组合物中的这些总ω-3脂肪酸酯。在某些实施例中，EPA酯和DHA酯构成大约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％(wt/wt)的该组合物中的这些总ω-3脂肪酸酯。
已经发现，包含具有大于2.0:1.0到不大于3.4:1.0的比率的烷基(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸酯与烷基(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸酯(EPA:DHA)的ω-3脂肪酸酯的组合物对于降低血清中的TG浓度是有效的。在某些实施例中，EPA酯和DHA酯构成至少40％的该组合物中的这些总ω-3脂肪酸酯。在某些实施例中，EPA酯和DHA酯构成大约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％的该组合物中的这些总ω-3脂肪酸酯。还已经发现，具有包括比率大于大约2.0:1.0到不大于3.4:1.0(EPA:DHA酯)的ω-3脂肪酸酯的组合物可以被与一种或多种表面活性剂一起配制，以产生在水性介质中自胶束化的组合物。这些胶束通常呈均匀的球形并且是稳定的，保证这些ω-3脂肪酸酯的吸收基本上没有任何食物效应。根据在此描述的这些组合物在0.1N HCl中自胶束化的观察，人们认为在此描述的这些组合物也将在胃或小肠中自胶束化。在某些实施例中，这样的组合物为ω-3脂肪酸酯提供了有益的药物递送分布图。
在某些实施例中，在此描述的包含EPA酯和DHA酯的这些组合物消除了许多常常与给予ω-3脂肪酸酯相关联的副作用。因而，在此描述的包含EPA酯和DHA酯的这些组合物没有不良气味，和/或产生令人不愉快的余味，和/或在患者中引起嗳气。在另一方面，提供了一种组合物，该组合物包含至少一种(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸(EPA)酯；或至少一种(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA)酯；或其组合，其中该组合物具有大于大约2.0:1.0到不大于大约3.4:1.0的EPA酯和DHA酯的比率，以及至少一种表面活性剂；其中所述EPA酯、DHA酯、或其组合构成所述组合物中的ω-3脂肪酸酯的总量的至少40％。在某些实施例中，在所述组合物中的这些ω-3脂肪酸酯包括ω-3脂肪酸酯。在某些实施例中，EPA酯和DHA酯构成至少从大约40％到大约95％的该组合物中的总ω-3脂肪酸酯。相应地，在某些实施例中，EPA酯和DHA酯构成大约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％的该组合物中的这些总ω-3脂肪酸酯。
在某些实施例中，EPA脂肪酸酯与DHA酯的比率是从大于2.0:1.0到不大于3.4:1.0。在某些实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.0:1到大约3.4:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.0:1.0到大约3.0:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.0:1.0到大约2.7:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.0:1.0到大约2.5:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.0:1.0到大约2.4:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.1:1.0到大约2.3:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.1:1.0到大约2.2:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是大约2.4:1.0。
在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2.0:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2.1:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2.15:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2.2:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2.3:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2.4:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2.5:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2.6:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2.7:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2.8:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约2.9:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约3.0:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约3.1:1.0.在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约3.2:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约3.3:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率是大约3.4:1.0。
在某些实施例中，在此描述的这些组合物包含选自下述项的至少之一的ω-3脂肪酸酯：十六碳三烯酸(“HTA”或16:3(n-3)，或全顺式-7,10,13-十六碳三烯酸)、a-亚麻酸(“ALA”或18:3(n-3)，或全顺式-9,12,15-十八碳三烯酸)、十八碳四烯酸(“SDA”或18:4(n-3)或全顺式-6,9,12,15-十八碳四烯酸)、二十碳三烯酸(“ETE”或20:3(n-3)或全顺式-11,14,17-二十碳三烯酸)、二十碳四烯酸(“ETA”或20:4(n-3)、或全顺式-8,11,14,17-二十碳四烯酸)、二十碳五烯酸(“EPA”或20:5(n-3)或全顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸)、二十一碳五烯酸(“HPA”或21:5(n-3)或全顺式-6,9,12,15,18-二十一碳五烯酸)、二十二碳五烯酸(“DPA”，或鱼酸或22:5(n-3)或全顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸)；二十二碳六烯酸(“DHA”或22:6(n-3)或全顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸)、二十四碳五烯酸(24:5(n-3)或全顺式-9,12,15,18,21-二十四碳五烯酸)、二十四碳六烯酸(尼生酸或24:6(n-3)或全顺式-6,9,12,15,18,21-二十四碳六烯酸。在此处提供的某些实施例中，这些酯包括(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸(EPA)的酯、(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA)的酯，或它们的组合。在某些实施例中，这些酯是乙酯。在某些实施例中，这些酯是单一的ω-3脂肪酸酯。在某些实施例中，这些酯是不同的ω-3脂肪酸酯的组合，例如在此叙述的那些。在某些实施例中，还可以存在其他脂肪酸或膳食油类。
在某些实施例中，所述ω-3脂肪酸酯(一种或多种)构成大约40％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述ω-3脂肪酸酯(一种或多种)构成大约45％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述ω-3脂肪酸酯(一种或多种)构成大约50％(wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，所述ω-3脂肪酸酯(一种或多种)构成大约55％(wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，所述ω-3脂肪酸酯(一种或多种)构成大约60％(wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，所述ω-3脂肪酸酯(一种或多种)构成大约65％(wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，所述ω-3脂肪酸酯(一种或多种)构成大约70％(wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，所述ω-3脂肪酸酯(一种或多种)构成大约75％(wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，该ω-3脂肪酸酯(一种或多种)构成大约80％(wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，该ω-3脂肪酸酯(一种或多种)构成大约85％(wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，该ω-3脂肪酸酯(一种或多种)构成大约90％(wt/wt)的所述组合物。在其他实施例中，该ω-3脂肪酸酯(一种或多种)构成大约95％(wt/wt)的所述组合物。
在某些实施例中，这些组合物包括药用组合物，该药用组合物包含选自下组的第一ω-3脂肪酸酯，该组的组成为：十六碳三烯酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸的酯，或它们的组合；和选自下组的第二ω-3脂肪酸酯，该组的组成为：十六碳三烯酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸的酯，或它们的组合，以及至少一种表面活性剂。有待选择的第一和第二ω-3脂肪酸酯将是不同的。该第一和第二ω-3脂肪酸酯的比率应该是从大于2:1到不大于3.4:1(第一ω-3脂肪酸酯:第二ω-3脂肪酸酯)。典型地，该第一与第二ω-3脂肪酸酯的比率是大约2.4:1。组合的该第一和第二ω-3脂肪酸酯构成从大约40％到大约85％(wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的该第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约40％(wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的该第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约45％(wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的该第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约50％(wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的该第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约55％(wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约60％(wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的该第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约65％(wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的该第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约70％(wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约75％(wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约80％(wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，组合的第一和第二ω-3脂肪酸酯构成至少大约85％(wt/wt)的该组合物。在某些实施例中，这些混合ω-3脂肪酸酯组合物基本上不含除了所述ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。这些混合ω-3脂肪酸酯组合物可以进一步包含至少一种萜和/或至少一种抗氧化剂。该萜典型地是基本上纯的d-柠檬烯，并且以所述组合物的从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的量存在。任选地，该组合物还可以进一步包含所述组合物的从大约0.1％到大约5％(wt/wt)的天然橙油。该至少一种表面活性剂可以是在此描述的这些表面活性剂的任何一种或多种，但是典型地是一种聚山梨酯和/或一种泊洛沙姆，例如像，聚山梨酯80和普朗尼克F87。该表面活性剂以该组合物的从大约15％到大约31％(wt/wt)的量存在。该抗氧化剂(一种或多种)适合用于在这些混合的ω-3脂肪酸酯组合物中使用，包括但不限于生育酚类和/或生育三烯酚类，并且以该组合物的从大约0.01％到大约5％(wt/wt)的量存在。在某些这样的实施例中，这些生育酚和/或生育三烯酚可以大约按重量计这些组合物的0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％存在。在某些这样的实施例中，该抗氧化剂是一种以大约按重量计该组合物的0.4％的量存在的生育酚。
在某些实施例中，这些组合物包含ω-3脂肪酸酯，例如一种乙基酯，一种或多种表面活性剂。在某些实施例中，所述表面活性剂选自下组，该组的组成为：非离子型表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、或它们的组合。在一些实施例中，这些组合物包括一种或多种非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂通常具有疏水基团和反应性氢原子，例如脂肪醇类、酸类、酰胺类和烷基酚类，带有环氧烷烃尤其是单独的环氧乙烷或者与环氧丙烷的组合。非离子型表面活性剂化合物的实例包括但不限于聚乙二醇脱水山梨糖醇烷基酯、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、乙二醇脂肪酸酯、聚(乙二醇)脂肪酸酯、脂肪酸丙二醇酯、聚(丙二醇)脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、三羟甲基丙烷脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、葡萄糖苷衍生物、甘油烷基醚脂肪酸酯、三羟甲基丙烷氧乙烯烷基醚、脂肪酸酰胺、烷醇胺、烷基胺氧化物、羊毛脂及其衍生物、蓖麻油衍生物、硬化蓖麻油衍生物、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基烯丙醚、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯脂肪酰胺、聚氧乙烯烷基醇酰胺、聚氧乙烯二乙醇胺脂肪酸酯、聚氧乙烯三羟甲基丙烷脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯多元醇醚、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯，或它们的组合。
在某些实施例中，这些表面活性剂包括聚乙二醇脱水山梨糖醇烷基酯、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、或它们的组合。
聚乙二醇脱水山梨糖醇烷基酯的实例典型地是括聚山梨酯类。聚山梨酯是一类用脂肪酸酯化衍生自聚乙二醇化脱水山梨糖醇(山梨糖醇的一种衍生物)的油性液体。聚山梨酯的通用商品名包括例如，吐温-20、吐温-60和吐温-80可获自阿克苏诺贝尔(AkzoNobel)(斯特拉温斯基兰(Strawinskylaan)2555 1077ZZ，阿姆斯特丹，荷兰)。示例性的聚山梨酯包括聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、和聚山梨酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)。
聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物的实例包括泊洛沙姆。泊洛沙姆是由中部疏水的聚氧丙烯(多(丙烯氧化物))链侧面连接两个亲水的聚氧乙烯(多(氧化乙烯))链构成的非离子型三嵌段共聚物。某些泊洛沙姆，例如在此列出的那些，还通过商品名为人所知，其可获自供应商例如巴斯夫公司(BASF AG(路德维希港(Ludwigshafen)，德国)。由于聚合物嵌段的长度可以定制，存在许多不同的具有稍微不同特性的泊洛沙姆。其他示例性的普朗尼克泊洛沙姆包括但不限于：10R5、17R2、17R4、 25R2、25R4、31R1、F 108浇铸固体表面活性剂(Cast Solid Surfacta)、F 108NF、F 108锭剂(Pastille)、F 108普里尔(Prill)、F 108NF普里尔(Prill)泊洛沙姆338、F 127、 F 127普里尔(Prill)、F 127NF、F127NF 500BHT普里尔(Prill)、F 127NF普里尔(Prill)泊洛沙姆407、F 38、F38锭剂(Pastille)、F 68、F 68锭剂(Pastille)、F 68LF锭剂(Pastille)、F 68NF、F 68NF普里尔(Prill)泊洛沙姆188、 F 68普里尔(Prill)、F 68普里尔(Prill)、F77、F 77微锭剂(Micropastille)、F 87、F 87NF、F 87NF普里尔(Prill)泊洛沙姆237、F 87普里尔(Prill)、F 88、F88锭剂(Pastille)、F 88普里尔(Prill)、F 98、F 88普里尔(Prill)、F 98、F 98普里尔(Prill)、L 10、L 101、L 121、L 31、L 35、L 43、L 44、L 61、L 62、L 62LF、L 62D、 L 64、L 81、L 92、L44NFINH表面活性剂泊洛沙姆124、N 3、P 103、P 104、P 105、P123表面活性剂、P 65、P 84、P 85、或它们的组合。
在某些实施例中，该组合物包含从大约15％(wt/wt)到大约31％(wt/wt)的聚山梨酯。在某些实施例中，所述聚山梨酯是聚山梨酯80。在其他实施例中，该组合物包含从大约0.5％(wt/wt)到大约5％(wt/wt)的泊洛沙姆。在某些实施例中，该聚山梨酯是聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80或其组合，并且该泊洛沙姆是普朗尼克F 87、普朗尼克L61、普朗尼克F 127，或其组合。在一些实施例中，该组合物包含量为从大约50％(wt/wt)到大约80％(wt/wt)的ω-3脂肪酸酯，例如乙酯；从大约15％(wt/wt)到大约99％(wt/wt)的聚山梨酯；和从大约0.05％(wt/wt)到大约50％(wt/wt)的泊洛沙姆。在某些实施例中，该至少一种表面活性剂是所述组合物的从大约15％(wt/wt)到大约31％(wt/wt)的聚山梨酯例如像聚山梨酯80、以及所述组合物的从大约0.5％(wt/wt)到大约5％(wt/wt)的泊洛沙姆例如像普朗尼克F87的组合。
在某些实施例中，所述聚山梨酯构成大约15％(wt/wt)到大约70％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述聚山梨酯构成大约15％(wt/wt)到大约50％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述聚山梨酯构成大约15％(wt/wt)到大约31％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述聚山梨酯构成大约15％(wt/wt)到大约25％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述聚山梨酯构成大约15％(wt/wt)到大约20％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述聚山梨酯构成大约20％(wt/wt)到大约31％(wt/wt)的所述组合物。
在某些实施例中，该泊洛沙姆构成从大约0.5％(wt/wt)到大约5％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，该泊洛沙姆构成从大约0.5％(wt/wt)到大约4％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，该泊洛沙姆构成从大约0.5％(wt/wt)到大约3％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，该泊洛沙姆构成从大约0.5％(wt/wt)到大约2％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，该泊洛沙姆构成从大约0.5％(wt/wt)到大约1％(wt/wt)的所述组合物。
在一些实施例中，这些组合物包含一种或多种阴离子表面活性剂。示例性的“阴离子表面活性剂”包括但不限于：N-酰基-L-谷氨酸二乙醇胺、N-酰基-L-谷氨酸三乙醇胺、N-酰基-L-谷氨酸钠、烷基磺酸钠、烷基(C12、C14、C16)硫酸铵、烷基(C11、C13、C15)硫酸三乙醇胺、烷基(C11、C13、C15)硫酸三乙醇胺、烷基(C12到C14)硫酸三乙醇胺、液体烷基硫酸三乙醇胺、烷基(C12、C13)硫酸钠、液体烷基硫酸钠、异乙二磺酸钠(sodium isoethionate)、乳酸-异硬脂酸钠(sodium lacto-isostearate)、十一烷基烯酰氨基乙基磺基琥珀酸二钠、三乙醇胺磺基油酸盐、磺基油酸钠、油酰氨基磺基琥珀酸二钠、油酸钾、油酸钠、吗啉油酸盐、油酰肌氨酸、油酰甲基牛磺酸钠盐、含钾皂基、用于钾皂的液基、钾皂、羧基化聚氧乙烯三(十二烷基)醚、羧基化聚氧乙烯三(十二烷基)醚的钠盐(3环氧乙烷“E.O.”)、N-氢化牛油脂肪酸酰基-L-谷氨酸三乙醇胺、N-氢化牛油脂肪酸酰基-L-谷氨酸钠、氢化椰子油脂肪酸甘油硫酸钠、双十一烷基烯酰氨基乙基磺基琥珀酸钠、十八烷基硫酸钠、硬脂酸钾、三乙醇胺硬脂酸酯、硬脂酸钠、N-硬脂酰-L-谷氨酸钠、硬脂酰L-谷氨酸二钠、硬脂酰甲基牛磺酸钠盐、磺基琥珀酸二辛酯钠、液体磺基琥珀酸二辛酯钠、液体聚氧乙烯单油烯基氨基磺基琥珀酸二钠(2E.O.)、聚氧乙烯月桂酰基乙醇酰胺磺基琥珀酸二钠(5E.O.)、月桂酰基磺基琥珀酸二钠、十六烷基硫酸二乙醇胺盐、十六烷基硫酸钠、皂基、十六十八烷基硫酸钠、十三烷基硫酸三乙醇胺、棕榈酸钾、棕榈酸钠、棕榈酰甲基牛磺酸钠盐、液体蓖麻油脂肪酸钠盐(30％)、聚氧乙烯烷基醚硫酸铵盐(3E.O.)、液体聚氧乙烯烷基(C12、C13)醚硫酸二乙醇胺、液体聚氧乙烯烷基醚硫酸三乙醇胺(3E.O.)、聚氧乙烯烷基(C11、C13、C15)醚硫酸三乙醇胺(1E.O.)、聚氧乙烯烷基(C12、C13)醚硫酸三乙醇胺(3E.O.)、液体聚氧乙烯烷基醚硫酸钠(3E.O.)、聚氧乙烯烷基(C11、C13、C15)醚硫酸钠(1E.O.)、聚氧乙烯烷基(C11到C15)醚硫酸钠(3E.O.)、聚氧乙烯烷基(C12、C13)醚硫酸钠(3E.O.)、聚氧乙烯烷基(C12到C14)醚硫酸钠(3E.O.)、聚氧乙烯烷基(C12到C15)醚硫酸钠(3E.O.)、聚氧乙烯烷基(C12到C14)磺基琥珀酸二钠(7E.O.)、聚氧乙烯十一烷基醚硫酸钠、液体聚氧乙烯辛基苯基醚硫酸钠、聚氧乙烯油基醚硫酸铵、聚氧乙烯月桂基磺基琥珀酸二钠、聚氧乙烯壬基苯基醚硫酸钠、聚氧乙烯十五基醚硫酸钠、聚氧乙烯肉豆蔻基醚硫酸三乙醇胺、聚氧乙烯肉豆蔻基醚硫酸钠、聚氧乙烯肉豆蔻基醚硫酸钠(3E.O.)、液体聚氧乙烯月桂基醚乙酸钠(16E.O.)、聚氧乙烯月桂基醚硫酸铵(2E.O.)、聚氧乙烯月桂基醚硫酸三乙醇胺、聚氧乙烯月桂基醚硫酸钠、肉豆蔻基硫酸二乙醇胺、肉豆蔻基硫酸钠、肉豆蔻基硫酸钾、N肉豆蔻酰-L-谷氨酸钠、肉豆蔻酰甲基氨基乙酸钠、液体肉豆蔻酰甲基-丙氨酸钠盐、肉豆蔻酰甲基牛磺酸钠盐、药用皂、椰油烷基硫酸镁/三乙醇胺、N-椰子油脂肪酸-酰基-L-谷氨酸三乙醇胺、N-椰子油脂肪酸-酰基-L-谷氨酸钠、椰子油脂肪酸乙酯磺酸钠、椰子油脂肪酸钾盐、液体椰子油脂肪酸钾盐、N-椰子油脂肪酸/氢化脂肪酸-酰基-L-谷氨酸钠、椰子油脂肪酸肌氨酸、椰子油脂肪酸肌氨酸三乙醇胺盐、椰子油脂肪酸肌氨酸钠盐、椰子油脂肪酸三乙醇胺盐、液体椰子油脂肪酸三乙醇胺盐、椰子油脂肪酸钠盐、椰子油脂肪酸甲基丙氨酸钠盐、液体椰子油脂肪酸甲基丙氨酸钠盐、椰子油脂肪酸甲基牛磺酸钾盐、椰子油脂肪酸甲基牛磺酸钠盐、月桂基氨基二丙酸钠、液体月桂基氨基二丙酸钠(30％)、月桂基磺基乙酸钠；月桂基苯磺酸钠、月桂基硫酸盐、月桂基硫酸胺、月桂基硫酸钾、月桂基硫酸二乙醇胺、月桂基硫酸三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸单乙醇胺、月桂酸钾、月桂酸三乙醇胺、液体月桂酸三乙醇胺、月桂酸钠、月桂酸/月桂酸三乙醇胺、月桂酰-L-谷氨酸三乙醇胺、N-月桂酰-L-谷氨酸钠、月桂酰肌氨酸、月桂酰肌氨酸钾、液体月桂酰肌氨酸三乙醇胺盐、月桂酰肌氨酸钠、液体月桂酰甲基-β-丙氨酸钠盐、月桂酰甲基牛磺酸钠盐、液体月桂酰甲基牛磺酸钠盐、或它们的组合。
在某些实施例中，所述阴离子表面活性剂(一种或多种)构成大约0.05％(wt/wt)到大约25％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述阴离子表面活性剂(一种或多种)构成大约0.05％(wt/wt)到大约15％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述阴离子表面活性剂(一种或多种)构成大约0.05％(wt/wt)到大约5％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述阴离子表面活性剂(一种或多种)构成大约0.5％(wt/wt)到大约3％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述阴离子表面活性剂(一种或多种)构成大约0.7％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述阴离子表面活性剂(一种或多种)包括月桂基硫酸钠。
在某些实施例中，这些组合物包含ω-3脂肪酸酯，例如一种乙酯，并且进一步包含一种或多种表面活性剂。在某些实施例中，所述表面活性剂选自下组，该组的组成为：一种聚山梨酯或多种聚山梨酯的组合，以及一种阴离子表面活性剂或多种阴离子表面活性剂的组合，或者所述聚山梨酯和所述阴离子表面活性剂的组合。在其他实施例中，该组合物包含从大约15％(wt/wt)到大约31％(wt/wt)的聚山梨酯。在某些实施例中，所述聚山梨酯是聚山梨酯80。在其他实施例中，该组合物包含从大约0.5％(wt/wt)到大约5％(wt/wt)的阴离子表面活性剂(一种或多种)。在某些实施例中，该聚山梨酯是聚山梨酯80、聚山梨酯20，或它们的组合，并且该阴离子表面活性剂是月桂基硫酸钠。在一些实施例中，该组合物包含量为从大约40％(wt/wt)到大约85％(wt/wt)的ω-3脂肪酸酯，例如乙酯；和从大约15％(wt/wt)到大约99％(wt/wt)的聚山梨酯；和从大约0.05％(wt/wt)到大约50％(wt/wt)的阴离子表面活性剂(一种或多种)。在一些实施例中，该组合物包含量为从大约50％(wt/wt)到大约80％(wt/wt)(90)的ω-3脂肪酸酯，例如乙酯；和从大约15％(wt/wt)到大约99％(wt/wt)的聚山梨酯；和从大约0.05％(wt/wt)到大约2％(wt/wt)的阴离子表面活性剂(一种或多种)，例如像月桂基硫酸钠。在一些实施例中，该组合物包含大约0.7％(wt/wt)的月桂基硫酸钠。
在某些实施例中，所述泊洛沙姆构成大约0.05％(wt/wt)到大约25％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述泊洛沙姆构成大约0.05％(wt/wt)到大约15％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述泊洛沙姆构成大约0.05％(wt/wt)到大约5％(wt/wt)的所述组合物。在某些实施例中，所述泊洛沙姆构成大约0.5％(wt/wt)到大约3％(wt/wt)的所述组合物。
在一些实施例中，这些组合物包含另外的表面活性剂，例如两性离子表面活性剂和阳离子表面活性剂。这样的表面活性剂的实例包括但不限于：胆汁酸(例如，胆酸、鹅去氧胆酸、甘胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺石胆酸、去氧胆酸、石胆酸、和熊去氧胆酸或它们的盐，例如，钠盐、钾盐、锂盐)、天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、角叉菜(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡、和卵磷脂)、长链氨基酸衍生物、高分子量醇类(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物、和羧基乙烯基聚合物)、羧基乙烯基聚合物、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj 45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧化亚甲基硬脂酸酯(polyoxymethylenestearate)、和聚乙二醇硬脂酸酯(Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如克列莫佛)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[Brij 30])、聚(乙烯吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠或它们的组合。
如在此所述的适合于自胶束化的组合物通常具有从大约12到大约18的HLB。在某些实施例中，所述组合物具有从大约12.0到大约14.0的HLB。在某些实施例中，所述组合物具有从大约13.0到大约14.0的HLB。在某些实施例中，所述组合物具有从大约13.5到大约13.8的HLB。在该组合物中使用的所有这些表面活性剂或表面活化剂的总HLB通常是从大约12到大约18。在一些实施例中，在该组合物中使用的所有表面活性剂的总HLB通常是从大约12到大约15。在一些实施例中，在该组合物中使用的所有表面活性剂或表面活化剂的总HLB通常是从大约13到大约15。
在某些实施例中，该至少一种表面活性剂或表面活化剂具有至少8.0的HLB。在一些实施例中，所述表面活性剂(一种或多种)或表面活化剂(一种或多种)具有在从大约13到大约15的范围内的合并HLB。随着表面活性剂(一种或多种)或表面活化剂(一种或多种)的HLB值的增加，表面活性剂或表面活化剂的量需要被降低，使得HLB为17时，仅仅可能需要大约25％(wt/wt)到大约42％(wt/wt)的表面活性剂(一种或多种)或表面活化剂(一种或多种)。
在某些实施例中，该组合物进一步包含一种萜。在某些实施例中，该萜是d-柠檬烯。在一个实施例中，该萜是一种环状萜。在一个实施例中，该萜是d-柠檬烯((+)-柠檬烯)，其为(R)-对映体。在一个实施例中，该萜是L-柠檬烯，其为(S)-对映体。在一个实施例中，该萜是消旋柠檬烯，称为二戊烯。在另一个实施例中，该萜是一种萜类化合物。在另一个实施例中，该萜或萜类衍生自一种天然油(例如，一种柑桔油，如橙油)。考虑了其他的萜类，例如单萜类(例如，萜品烯、萜品油烯、水芹烯、或薄荷脑)，它们具有与d-柠檬烯相似的结构。在某些实施例中，这些组合物进一步包含按重量计该组合物的从大约0.1％到大约5％的基本上纯的d-柠檬烯。在某些其他实施例中，这些组合物进一步包含按重量计该组合物的从大约0.1％到大约5％的天然橙油。包含d-柠檬烯或橙油的组合物可以有助于将来自口服给予ω-3脂肪酸酯的副作用消除和/或降低到最低限度。这样的副作用包括反流、频繁嗳气、胃食管反流病(GERD)、胃气胀、肠积气增加、鱼腥味道(fish taste)、鱼腥呼吸(fishybreath)、鱼腥气味(fish smell)、恶心、腹泻，或它们的组合。
在其他实施例中，该组合物进一步包含一种抗氧化剂。在某些实施例中，该抗氧化剂选自下组，该组的组成为：至少一种生育酚、至少一种生育三烯酚、或它们的组合。在其他实施例中，在此描述的这些组合物可以包括一种或多种生育酚。在进一步包含该至少一种或多种抗氧化剂的实施例中，该抗氧化剂(一种或多种)可以按重量计这些组合物的从大约0.01％到大约5％的量存在。在这样的实施例中，该抗氧化剂(一种或多种)可以大约按重量计这些组合物的0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％存在。在某些实施例中，该抗氧化剂(一种或多种)可以大约按重量计这些组合物的0.4％的量存在。
在至少一个另外的实施例中，提供了包含胶束的组合物，其中这些胶束是通过向一种水性介质中加入在此提供的任何一个实施例的组合物形成的，这是在将所述组合物给予至需要治疗的受试者之前进行的。可替代地，当将这些组合物添加到一种水性介质中时也可以形成胶束。在某些实施例中，这些胶束具有高达大约10μm的直径。在其他实施例中，基本上所有这些胶束具有从大约1μm到大约10μm的平均直径。在某些实施例中，这些胶束具有大约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10μm的平均直径。在某些实施例中，所述胶束在室温下是稳定的。在某些实施例中，该组合物在具有酸性pH的水性介质中形成胶束。在某些其他实施例中，这些组合物在0.1N HCl中形成胶束。
在另一个实施例中，提供了一种组合物，其中所述组合物包含至少一种(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸(EPA)酯和至少一种(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA)酯；并且其中所述组合物具有大于2.0:1.0到不大于大约3.4:1.0的EPA酯和DHA酯的比率，前提是所述EPA酯、DHA酯、或其组合的浓度构成按重量计所述组合物中的ω-3脂肪酸酯的总量的从大约40％到大约85％。在某些实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.0:1.0到大约2.5:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.1:1.0到大约2.4:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.1:1.0到大约2.3:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.1:1.0到大约2.2:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中的EPA酯与DHA酯的所述比率是2.4:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.0:1.0到大约3.3:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.2:1.0到大约3.2:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.4:1.0到大约3.1:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.5:1.0到大约3.0:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.6:1.0到大约2.9:1.0。在其他实施例中，EPA酯与DHA酯的比率是从大约2.7:1.0到大约2.8:1.0。在某些实施例中，在所述组合物中EPA酯与DHA酯的所述比率大于2.0:1.0。
在某些实施例中，在此使用的这些ω-3脂肪酸酯是基本上纯的。在某些实施例中，这些ω-3脂肪酸酯是从大约80％到大约99％纯的。在某些实施例中，这些ω-3脂肪酸酯是至少80％、85％、90％、92％、94％、96％、98％或99％纯的。
用于治疗心血管病症或失调的方法
提供了治疗在需要治疗的受试者中的一种或多种心血管病症或失调的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的在此提供的任何一个实施例的组合物、或者在此提供的任何一个实施例的胶束。
相应地，在某些实施例中，该心血管病症或失调是心脏和血管的病症或失调，例如包括高血压、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、收缩功能障碍、舒张功能障碍、动脉瘤、主动脉夹层、心肌缺血、急性心肌梗死(AMI)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、心绞痛、不稳定型心绞痛(UA)、稳定型心绞痛(SA)、心肌梗死、充血性心力衰竭、扩张性充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、肺原性心脏病、心律失常、瓣膜性心脏病、心内膜炎、肺栓塞、静脉血栓形成、周围血管疾病、和外周动脉疾病。
在特定的实施例中，该心血管病症或失调是高血压、高脂血症、或它们的组合。在其他实施例中，该心血管病症或失调是高甘油三酯血症。
在另一个实施例中，提供了用于治疗在需要治疗的受试者中的中度到重度的高甘油三酯血症的方法，其中该方法包括提供具有大约200mg/dL到大约500mg/dL的空腹基线TG水平的受试者，并且向该受试者给予一种如在此描述的组合物。在一个实施例中，可以从大约0.5g到大约1g，从大约1g到大约2g，从大约2g到大约4g，从大约4g到大约6g，或者从大约6g到大约10g的每日量给予该组合物。
在某些实施例中，在该给药方案开始时具有至少150mg/dL的空腹血清TG的受试者中给予所述组合物或所述胶束的三十天之内，在该受试者的血清中的总的空腹TG的量降低了至少20％。在其他实施例中，在给予所述组合物或所述胶束的三十天之内，在所述受试者的血清中的低密度脂蛋白(LDL)的总浓度基本上没有增加。在某些实施例中，治疗有效量的所述组合物或所述胶束包含至少0.5g/天的ω-3脂肪酸酯。在其他实施例中，在给予所述组合物或所述胶束之后四小时之内，所述受试者的血清具有浓度为至少20nmol/mL的组合的EPA、DHA或它们的组合。
在另外的实施例中，提供了向受试者给予包含至少一种ω-3脂肪酸酯的组合物的方法，其中该受试者的血清中的高密度脂蛋白相对于LDL的比率是增加的。在某些实施例中，该给予为口服给予。在某些实施例中，该受试者是人。
一些实施例提供了向受试者给予包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的组合物的方法，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯在与一种水性介质接触时自胶束化，并且所述至少一种ω-3脂肪酸酯在口服给予时被所述受试者以基本上不受食物效应影响的速率吸收。在某些实施例中，食物效应的降低可以产生F的至少30％、至少40％、至少50％、或至少75％的降低。
提供了一种向受试者给予包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的组合物的方法，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯在与一种水性介质接触时自胶束化，并且所述至少一种ω-3脂肪酸酯在口服给予时被所述受试者以基本上不受食物效应影响的速率吸收。在某些实施例中，所述组合物是在此提供的任何一个实施例的组合物。在其他实施例中，向所述受试者给予至少0.5g/天的该ω-3脂肪酸酯。
在另一个实施例中，如在此描述的该组合物是例如经过大约1周到大约200周、大约1周到大约100周、大约1周到大约80周、大约1周到大约50周、大约1周到大约40周、大约1周到大约20周、大约1周到大约15周、大约1周到大约12周、大约1周到大约10周、大约1周到大约5周、大约1周到大约2周或大约1周的时期给予的。在另一个实施例中，如在此描述的该组合物以不受限制的时期给予至需要慢性治疗的受试者。
在其他实施例中，在给予所述组合物之后四小时之内，所述受试者的血清具有浓度为至少20nmol/mL的所述至少一种ω-3脂肪酸酯。在其他实施例中，在给予所述组合物之后四小时之内，所述受试者的血清具有浓度为至少50nmol/mL的所述至少一种ω-3脂肪酸酯。在其他实施例中，在给予所述组合物之后四小时之内，所述受试者的血清具有浓度为至少100nmol/mL的所述至少一种ω-3脂肪酸酯。在其他实施例中，在所述受试者的血清中的所述至少一种ω-3脂肪酸酯的浓度可以在给予增加剂量的所述组合物之后增加。
在某些实施例中，提供了在一种表面活性剂的存在下将由于口服给予ω-3脂肪酸酯所致的对需要治疗的受试者的副作用降低到最低限度和/或消除的方法，该方法包括给予在此提供的任何一个实施例的组合物或在此提供的任何一个实施例的胶束。在某些实施例中，将副作用降低到最低限度的方法消除了副作用的起始。在一些实施例中，这些副作用的非限制性实例包括反流、频繁嗳气、胃食管反流病(GERD)、胃气胀、肠积气增加、鱼腥味道(fish taste)、鱼腥呼吸(fishy breath)、鱼腥气味(fish smell)、恶心、腹泻，或它们的组合。
在某些实施例中，提供了在至少一种萜或天然橙油的存在下将由于口服给予ω-3脂肪酸酯所致的对需要治疗的受试者的副作用降低到最低限度和/或消除的方法，该方法包括给予在此提供的任何一个实施例的组合物或在此提供的任何一个实施例的胶束。在某些实施例中，该至少一种萜典型地但不必需地是至少为95％纯的d-柠檬烯。在某些实施例中，将副作用降低到最低限度的方法消除了副作用的起始。在一些实施例中，这些副作用的非限制性实例包括反流、频繁嗳气、胃食管反流病(GERD)、胃气胀、肠积气增加、鱼腥味道(fish taste)、鱼腥呼吸(fishy breath)、鱼腥气味(fish smell)、恶心、腹泻，或它们的组合。
一些实施例提供了降低需要治疗的受试者中的食物效应的方法，该方法包括向人类受试者给予治疗有效量的任何一种在此描述的这些组合物。在某些实施例中，该食物效应基本上被消除。
还提供了用于改进在向需要治疗的受试者口服给予ω-3脂肪酸酯期间的患者依从性，该方法包括给予如在此描述的组合物。
可以向需要这样的给予的人类受试者给予在此描述的这些组合物，其中非-ω-3脂肪酸酯降脂剂或降胆固醇剂选自下组，该组的组成为：胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂/树脂、他汀类药物、烟酸与衍生物、MTP抑制剂、贝特类(fibrates)和CETP抑制剂。这些降脂剂或降胆固醇剂可以通过它们的作用机制而被分类。例如，胆固醇吸收抑制剂抑制膳食胆固醇的吸收并且抑制胆汁胆固醇的再吸收。胆固醇吸收抑制剂的实例包括但不限于植物甾醇类、依泽替米贝、和(3R,4S)-1,4-双(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-2-氮杂环丁酮(SCH 48461)。胆汁酸螯合剂/树脂为聚合化合物并用作离子交换树脂。胆汁酸螯合剂交换阴离子，例如胆汁酸的氯离子。藉此，它们结合胆汁酸并将其从肝肠循环中螯合。由于胆汁酸螯合剂是大的聚合物结构，它们并不良好地从肠吸收进入血流中。因而，胆汁酸螯合剂，连同任何与药物结合的胆汁酸在通过胃肠道之后经由粪便排泄。胆汁酸螯合剂/树脂的实例包括但不限于考来烯胺、考来维仑、和考来替泊。他汀类药物是抑制酶HMG-CoA还原酶的一类化合物。他汀类药物的实例包括但不限于罗舒伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、和阿托伐他汀。人们认为烟酸及其衍生物通过刺激G蛋白偶联受体GPR109A起作用，其引起脂肪组织中脂肪分解的抑制。烟酸及其衍生物的实例包括但不限于烟酸戊四醇酯、烟酸、尼可呋糖、烟酸铝、烟醇、和阿昔莫司。MTP(微粒体甘油三酯转移蛋白)是一种脂质转移蛋白，其需要经由肝脏的极低密度脂蛋白和经由肠的乳糜微粒的装配和分泌。相应地，MTP抑制剂降低血浆LDL-C的水平。MTP抑制剂的实例包括但不限于，用于人类使用的洛美他派和用于狗的兽医用途的地洛他派和米托他派(mitrapatide)。啮齿动物和人类研究表明，贝特类经由若干机制发挥它们的降血脂作用。贝特类的实例包括但不限于苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、和非诺贝特。CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂通过增加HDL(“好的”含胆固醇颗粒)并减少LDL(“坏的”含胆固醇颗粒)而改进血浆脂质谱。CETP抑制剂的实例包括但不限于安塞曲匹(anacetrapib)和依塞曲匹(evacetrapib)。
除了前述疾病状态之外，若干其他病症或失调也可以受益于用在此描述的这些组合物治疗，例如像，代谢综合征；黄斑变性(AREDS2研究组等，年龄相关性眼病2(AREDS2)：研究设计和基线特征(AREDS2报告编号1)(The Age-Related Eye Disease 2(AREDS2):studydesign and baseline characteristics(AREDS2report number 1)，《眼科学》(Opthalmology)，2012年11月，119(11):2282-9.doi 10.1016/j.optha 2012.05.027.电子版2012年7月26；圣乔凡尼(SanGiovanni)JP等人，“ω-3长链多不饱和脂肪酸摄取和新生血管性年龄相关性黄斑变性和中央地图样萎缩的12年发病率：AREDS报告30，一项来自年龄相关性眼病研究的前瞻性群组研究”(ω-3long-chain polyunsaturated fatty acidintake and 12-y incidence of neovascular age-related macular degeneration andcentral geographic atrophy:AREDS report 30,a prospective cohort study fromthe Age-Related Eye Disease Study)，《美国临床营养学杂志》(Am.J.Clin.Nutr.)2009；90:1601-70.)；由于手术或外伤性脑损伤例如像，由于脑震荡导致的认知损害，(路易斯(Lewis)M.等人，ω-3脂肪酸在几种头损伤中的治疗用途(Therapeutic use of omega-3fatty acids in severe head trauma)，《美国急诊医学杂志》(Am J Emerg Med.)，2013年1月；31(1):273.e5-8.doi:10.1016/j.ajem.2012.05.014.电子版2012年8月3日；米尔斯(Mills)JD.等人，“在外伤性脑损伤中的ω-3脂肪酸二十二碳六烯酸膳食补充”(Dietarysupplementation with the omega-3fatty acid docosahexaenoic acid in traumaticbrain injury)，《神经外科学》(Neurosurgery)2011年2月；68(2):474-81；论述481.doi:10.1227/NEU.0b013e3181ff692b.)；重性抑郁、自杀、产后抑郁(洛根(Logan)AC.ω-3脂肪酸和重性抑郁：精神卫生职业的入门书(a primer for the mental healthprofessional)，《脂质健康疾病》(Lipids Health Dis.)2004年11月，9；3:25；路易斯(Lewis)MD等人，“现役美国军人的自杀死亡与ω-3脂肪酸状态：一项病例对照比较”(Suicide deaths of active-duty US military and omega-3fatty-acid status:acase-control comparison)，《临床精神病学杂志》(J Clin Psychiatry)，2011年12月；72(12):1585-90.doi:10.4088/JCP.11m06879.电子版2011年8月23；马基迪斯(Makrides)M.等人，“二十二碳六烯酸与产后抑郁-存在关联吗？”(Docosahexaenoic acid and post-partum depression-is there a link？)，《亚太临床营养杂志》(Asia Pac J Clin Nutr.)2003年；12Suppl:S37.)；炎症(凯利(Kelley)DS等人，“DHA补充降低高甘油三酯男性中的血清C反应蛋白和其他的炎症标志物”(DHA supplementation decreases serum C-reactiveprotein and other markers of inflammation in hypertriglyceridemic men)，《营养学杂志》(J Nutr.)2009年3月；139(3):495-501.doi:10.3945/jn.108.100354.电子版2009年1月21.)；原发性硬化性胆管炎(马丁(Martin)CR.等人，“二十二碳六烯酸口服补充用于治疗原发性硬化性胆管炎的安全性和有效性-一项初步研究”(The safety and efficacyof oral docosahexaenoic acid supplementation for the treatment of primarysclerosing cholangitis-a pilot study)，《消化药理学和治疗学》(Aliment PharmacolTher.)2012年1月；35(2):255-65.doi:10.1111/j.1365-2036.2011.04926.x.电子版2011年11月30.)，女性边缘型人格障碍(扎纳里尼(Zanarini)MC等人，“用ω-3脂肪酸治疗患有边缘型人格障碍的女性：一项双盲、安慰剂对照的初步研究”(Omega-3Fatty acidtreatment of women with borderline personality disorder:a double-blind,placebo-controlled pilot study)，《美国精神病学杂志》(Am J Psychiatry)，2003年1月；160(1):167-9.)，乳腺癌(布努(Bougnoux)P.等人，“通过二十二碳六烯酸改善转移性乳腺癌的化疗结果：II期临床试验(Improving outcome of chemotherapy of metastaticbreast cancer by docosahexaenoic acid:a phase II trial)，《英国癌症杂志》(Br JCancer)，2009年12月15；101(12):1978-85.doi:10.1038/sj.bjc.6605441.电子版2009年11月17.)，非酒精性脂肪酸肝病(帕克(rParker)HM.等人，”ω-3补充与非酒精性脂肪酸肝病：一项系统综述和荟萃分析(Omega-3supplementation and non-alcoholic fattyliver disease:a systematic review and meta-analysis)，《肝脏病学杂志》(JHepatol.)，2012年4月；56(4):944-51.doi:10.1016/j.jhep.2011.08.018.电子版2011十月21；诺比利(Nobili)V.“二十二碳六烯酸用于治疗脂肪肝：在儿童中的随机对照试验”(Docosahexaenoic acid for the treatment of fatty liver:Randomised controlledtrial in children)，《营养、代谢与心血管疾病》(Nutr Metab Cardiovasc Dis.)，2012年12月7日.pii:S0939-4753(12)00256-6.doi:10.1016/j.numecd.2012.10.010.[印刷前电子版]；克里斯多夫(Christopher)M.D.等人，“鲱油降低肥胖Ldlr-/-小鼠中的高脂肪膳食诱导的肝损伤、脂肪变性、炎症、和纤维化的标志物”(Menhaden oil decreases high-fatdiet-induced markers of hepatic damage，steatosis，inflammation，and fibrosis inobese Ldlr-/-mice)，《营养学杂志》(J Nutr.)，2012年8月；142(8):1495-503.doi:10.3945/jn.112.158865.电子版2012年1月27.)，以及改善儿童的认知和行为(理查森(Richardson)AJ.等人，“二十二碳六烯酸用于改善在7-9岁儿童中的阅读、认知和行为：一项随机对照试验”(Docosahexaenoic acid for reading,cognition and behavior inchildren aged 7-9years:a randomized,controlled trial)(DOLAB研究)，《第一科学公共图书馆》(PLoS One)2012年；7(9):e43909.doi:10.1371/journal.pone.0043909.电子版2012年9月6日)。可以通过向需要这种给药的受试者(典型地，人类)给予在此描述的这些组合物治疗来这些病症或失调。
药盒
在此包括包装的药用盒。这些药盒包含在一个容器中的作为单位剂型的在此描述的这些组合物和用于使用该剂型来治疗受试者的说明书，所述受试者患有响应于通过给予包含在此描述的这些组合物的剂型进行治疗的疾病或失调。
对于例如包括但不限于受试者或医疗保健提供者，这些包装的药用盒提供了针对剂型的处方信息、非处方药医学用途、和/或营养信息，或提供为在包装的药用盒中的标签。包括在该药盒中的信息可以例如包括但不限于，有关ω-3脂肪酸剂型的功效、剂量和给药、禁忌症和副反应信息。剂量和给药信息例如可以包括给药频率以及这些组合物与食物一起或不与食物一起给予。
在某些实施例中，包含在此提供的这些组合物的剂型处于液体或胶囊的形式，其与非处方药医学用途信息和/或营养信息一起提供为泡罩包装的形式或提供在瓶子中。
包装的药用盒可以包含作为仅有的活性成分的一种或多种在此描述的这些组合物。在其他实施例中，一种或多种在此描述的这些组合物可以与一种或多种除了非ω3酯以外的活性成分进行组合包装，例如像，但不限于选自下组的一种或多种其他降脂剂或降胆固醇剂，该组的组成为：胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂/树脂、他汀类药物、烟酸和衍生物、MTP抑制剂、贝特类和CETP抑制剂。
剂型
在此提供的包含至少一种ω-3脂肪酸酯的任何一种组合物可以被提供为药用组合物、营养保健制剂、或膳食补充剂。
在此描述的这些药用组合物可以进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂包括但不限于载体、防腐剂、和/或着色剂。在药用组合物的组成和/或制造方面的一般考虑事项例如可见于，《雷明顿：药学技术与实践》(Remington TheScience and Practice of Pharmacy)，第21次出版，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins)，2005。
在某些实施例中，在此描述的这些组合物可以被配制为用于口服给药的液体。液体组合物包括溶液、悬浮液和乳剂。液体药用制剂的实例包括丙二醇溶液和含有用于口服溶液的甜味剂的溶液、悬浮液和乳剂。当液体组合物与一种水性介质例如像具有酸性环境的水性介质接触时，该组合物形成胶束。
在某些实施例中，该剂型包含在向需要这样的给予的受试者给予之前预先形成的胶束。这样的预先形成的胶束在室温下是稳定的。
在其他实施例中，在此描述的这些组合物可以被配制为用于软胶囊的填充材料。同样，当该软胶囊的内容物与一种水性介质接触时，该组合物在该胶囊崩解后形成胶束。
可以例如通过将以上描述的这些组合物置于胶囊壳内部来制备一种胶囊。胶囊是一种以含有活性剂的特殊容器或外壳给予的剂型。在一些实施例中，在此描述的这些组合物可以填充到软胶囊中。胶囊壳可以由甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、或变性明胶或淀粉或其他材料制成。硬壳胶囊典型地由具有较高凝胶强度的骨明胶和猪皮明胶的混合物制成。在一些实施例中，该单位剂型是凝胶胶囊。在一些实施例中，该胶囊壳是甘油胶囊壳，例如产品号GSU0051，其由瑞士软胶囊公司(swisscaps)制造并且符合USP 25要求(瑞士软胶囊公司，美国14193SW 119大道，迈阿密/佛罗里达州(Miami/Fla.)，美国33186)。在其他实施例中，该胶囊是一种牛明胶壳，例如瑞士软胶囊公司(swisscaps)的产品号GSU0708。其他适合的胶囊壳材料包括聚乙烯、聚丙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯类、聚四氟乙烯、尼龙、聚甲醛、聚酯类、乙酸纤维素、和硝酸纤维素。胶囊壳自身可以含有小量的染料、遮光剂(opaquing agent)、增塑剂、和防腐剂。用于制备其他固体剂型例如胶囊、栓剂等等的常规方法也是众所周知的。明胶胶囊壳也可以由木薯淀粉、草、蔬菜衍生的或者鱼类衍生的明胶制成。例如K-CAPS(凯普修林公司(Capsuline，Inc.)，庞帕诺比奇(Pompano Beach)，佛罗里达)是一种合乎标准的蔬菜来源的按犹太教规供应的(Kosher)软胶囊壳。其他素食来源的明胶胶囊可以由蔬菜来源的羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成。胶囊壳也可以含有改性的玉米淀粉、甘油、和角叉菜胶作为胶凝剂。
在其他实施例中，胶囊具有包含限速膜材料的壳，包括包衣材料，并且填充有在此描述的这些组合物。胶囊壳可以由多孔的或者pH敏感的聚合物经由一个热成形工艺制成。在某些实施例中，胶囊壳处于非对称膜的形式；即，一种在一个表面上具有薄皮而其大部分的厚度由高渗透性多孔材料构成的膜。
然而可以使用另一种有用的胶囊，一种“胀塞装置”(“swelling plug device”)。在此描述的这些组合物可以结合到该装置的非溶性胶囊半部分中，该装置可以在一端被水凝胶塞密封。这种水凝胶塞在水性环境中溶胀，并且，在溶胀持续预定的时间之后退出该胶囊，因而打开一个活性剂可以从其离开该胶囊并且被递送到该水性环境中的孔口。优选的水凝胶塞胶囊为展现出基本上没有活性剂从该剂型中释放的胶囊，直到该剂型已经离开胃并已留在小肠中持续大约15分钟或更久(优选地大约30分钟或更久)时为止，从而保证最少的ω-3脂肪酸酯被释放到胃或小肠中。这种类型的水凝胶塞胶囊已经描述于专利申请WO90/19168中。
这些剂型可以含有增塑剂，尤其是在胶囊壳中。适合的增塑剂包括，例如，聚乙二醇类，如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG1450、PEG 3350、和PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素、三醋精、甘油、山梨醇、脱水山梨糖醇或它们的组合。
在另外的实施例中，这些组合物可以被配制为用于肠胃外给药的液体。
组合物可以被配制为一个或多个剂量单位。在一些实施例中，可有利的是配制处于剂量单位形式的口服组合物，以便易于给药并且剂量一致。描述在一些实施例中的单位剂量形式可以是指适合于作为针对有待治疗的受试者的单一剂量的物理离散单位；每一单位包含预定量的活性组合物，该预定量经计算与适合的药用载体结合以产生所希望的治疗效果。在某些实施例中，该剂型可任选地含有调味剂，例如橙油、基本上纯的d-柠檬烯、和一种抗氧化剂如生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯或抗氧化剂的组合。
功能食品
在某些实施例中，在此描述的这些组合物包含在向需要这样的给予的受试者给予之前预先形成的胶束。这样的预先形成的胶束在室温下是稳定的。
相应地，可以将在此描述的这样的预先形成的胶束或预先胶束化的组合物添加到食物中，然后，这些食物可作为用于富集受试者的ω-3脂肪酸水平的健康膳食的一部分而被消费，或者作为除了如由健康专业人员开处方的在此描述的这些组合物的口服/肠胃外给药之外的膳食治疗。
在某些实施例中，该功能食品处于可食用或可饮用的组合物的形式，例如，诸如可咀嚼或可食用条、糖果产品(例如，巧克力条)、曲奇、汁饮料、烘焙或模拟烘焙商品(例如，布朗尼)、饼干、脆性硬糖或口香糖之类的食品。可咀嚼或可食用条的实例包括巧克力条或能量棒。这样的功能食品对于参加运动或其他形式的练习的人们可以是特别有用的。
在某些实施例中，这些功能食品可可以处于例如奶油、人造黄油、面包、蛋糕、奶昔、冰淇淋、酸奶和其他发酵奶制品的形式。
在某些实施例中，该功能食品也可以处于有待被喷雾到肉类、沙拉或其他食品上的液体的形式。
这些功能食品的其他形式可以是早餐谷物，例如像谷物片、木斯里(muesli)、麦麸、燕麦片。
当该功能食品处于可饮用形式时，在此描述的这些组合物可以被直接添加到饮料中，例如像原味牛奶、风味奶、发酵奶制品或汁液。这些组合物将在该可饮用产品中形成包含ω-3脂肪酸酯的胶束。
当该功能食品处于固态可食用产品的形式时，在此描述的这些组合物可以首先被添加到一种水性介质中，其中该组合物将形成如在此所述的胶束。然后该包含胶束的水性介质可以被喷雾到固态可食用产品上或者在制造该可食用产品时混合到这些成分中。
本发明进一步通过参考以下实例进行限定，这些实例并不旨在限制本发明的范围。本领域的技术人员将清楚的是，可以对材料和方法两者实施许多修改，而不偏离本发明的目的和意义。
非限制性工作实例
实例1
构成该组合物的这些成分的量和百分比显示在表1中：
表1
包含一个实施例的该组合物的剂型的制造过程可以分成三个阶段：a)制造该组合物(填充物质)的过程，b)制造用于包封该填充物质的凝胶块的过程，以及c)包封过程。阶段(a)和(b)可以按照任一顺序进行。
通过根据所希望的批量大小称取适量的聚山梨酯80和普朗尼克F87并且将它们在60℃在一个不锈钢罐中混合均匀，开始制造该组合物的过程。在基本上纯的ω-3脂肪酸乙酯混合物定量地真空转移到含有聚山梨酯80和普朗尼克F87的相同的不锈钢罐中之前，使这种混合物冷却到室温。在用氮气覆盖之前，将这种混合物再次在室温下混合均匀。这个最终的组合物也被称为“填充物质”。
通过根据所希望的批量大小称取各自适量的甘油和水，并且将它们在大约80℃在分开的不锈钢混合器中混合均匀，开始制造该凝胶块的过程。其次，根据该批量大小称取适量的明胶，添加到该甘油/水混合物中，并且在真空下除气之前，再次在80℃混合均匀。包含甘油/水/明胶的这个最终混合物被称为“凝胶块”。
取决于所希望的胶囊形状，将适合的模具和转移管安装在软凝胶包封设备中(由SKY软胶囊有限公司(SKY Softgel Co.Ltd.)提供的SS-60软胶囊机(SoftgelEncapsulation Machine)，仁川，韩国)。将填充物质泵入含有包含该半固体凝胶块的预先成型的带状物的模具中。用模具将这些软胶囊成形，然后将这些软胶囊滚筒干燥大约20-60分钟。将这些胶囊转移到盘上，并且在低温/湿度的干燥室中干燥，并干燥直到这些胶囊达到75以上的肖氏硬度。然后，将这些胶囊检视、分选、抛光、印花并包装到瓶子中。将这些瓶子附上标签，该标签包括处方信息。可替代地，将这些瓶子包装到盒子中，这些盒子带有包括处方信息的包装说明书。
实例2
进行实验来确定两种组合物A和B中的胶束信息，如在表2中所示。如在实例1中所述制备包含ω-3脂肪酸乙酯的两种组合物，其中这些ω-3脂肪酸乙酯具有增加的吸收，并且该食物效应被基本消除。
表2
形成良好分散的胶束的这些组合物通常具有大约15到大约17的组合表面活性剂HLB值。
具有与大约7％到大约22％之间的普朗尼克F87组合的27％-29％之间的聚山梨酯80水平的其他组合物通常形成大的油球。这些组合物具有从大约17到大约19的组合表面活性剂HLB值。基于这些实验，完整产品的HLB为从大约13到大约14.4，并且该组合表面活性剂HLB在12到大约17之间。
实例3
在美国药典(USP)溶出度2条件下，如描述于美国药典的34/国家处方集/2011的通则711中，将如在表2中所示的组合物A和B(1,000mg)添加到分开的含有0.1N HCl中的500-900mL水的容器中，并观察。两种组合物都不经受任何搅拌或剪切。当在显微镜下观察时，可见非常小的、良好分散的胶束。这些胶束在室温下经过十二个月是稳定的，并且ω-3脂肪酸酯没有明显地从该组合物的其他成分分离。因而，包含与0.7％到5％的普朗尼克F87组合的在20％-31％之间的聚山梨酯80水平的组合物形成了稳定的胶束。
实例4
人类受试者摄入实例2中的组合物A(该“实验组合物”)并经历血液监测，以便测量相比于代表当前市售的药物和营养ω-3产品(“标准组合物”)的ω-3脂肪酸乙酯组合物中的ω-3脂肪酸乙酯，ω-3脂肪酸乙酯吸收的增加。通过使用标准包封方法包封ω-3乙酯制造了该标准组合物。通过比较摄入这些组合物之后在受试者中的ω指数的变化，确定了ω-3脂肪酸乙酯的吸收，正如使用由ωQuant提供的ω指数试剂盒测定的。在摄入组合物之前，从受试者抽血来确定受试者的基线ω指数。然后受试者摄入含有该实验组合物或者该标准组合物的软胶囊。在摄入四小时之后进行后续的抽血。从该初始基线抽血开始到该四小时抽血期间，使该受试者保持该禁食状态。结果显示在表4中。
表4
实例5
进行了开放标签的随机化的3组平行组概念验证性研究，以便评估在空腹条件下给药时的SC401胶囊1100mg(如在实例1中所述制造的)对(ω-3-酸乙酯)胶囊1000mg对安慰剂在具有250与500mg/dL之间的血清TG的高甘油三酯受试者中的血清TG降低效果和安全性。
这项研究的目标在于评估SC401对对安慰剂在14天治疗期间对TG降低的效果。45位受试者纳入该项研究中，以便在三个治疗组中每组具有完备的至少12位受试者。
以下纳入和排除标准用来选择用于本研究的受试者：
纳入标准：
·18岁或以上的男性和女性；
·血清TG在200与500mg/dL之间。
·根据病史、简要体格检查、心电图、和常规实验室试验正常有活力且健康。
·对于他的/她的身高而言，根据所附的身高/体重表值(参见所附身高/体重表)，既不是过重，也不是体重不足。
·提供书面的知情同意书。
·如果是女性并具有怀孕可能；在该研究期间实施可接受的由研究者判断的生育控制方法，例如避孕套、泡沫、凝胶剂、隔膜、宫内节育器(IUD)、或禁欲；或为绝经后至少1年；或进行了手术绝育(两侧输卵管结扎、双侧卵巢切除、或子宫切除)。
排除标准：
·重度高甘油三酯血症(血清TG>500mg/dL)。
·对ω-3或鱼油不耐受。
·在研究药物初始给予三个月之内或者在该研究期间使用了ω-3鱼油、其他EPA或DHA和/或DHA强化的食品或其他降TG药物。
·在研究药物初始给予七天之内或者在该研究期间消费了任何鱼油。
·最近有某些心脏、肾脏、肝脏、肺、或胃肠道疾病或癌症(除了非黑色素瘤皮肤癌之外)病史。
·糖尿病或在接受胰岛素治疗。
·怀孕或哺乳的女性。没有使用医学上认可的避孕方法的具有怀孕可能的女性。
·使用了某些类型的激素、抗惊厥药、免疫性药物、抗生素、抗真菌药和抗病毒药、以及心脏药物。
·使用了华法林(香豆素)。
·最近(过去12个月)有药物滥用或酒精滥用史。
·在研究药物给予之前28天之内暴露于任何研究产品。
·经诊断患有下列病症的受试者：
·内分泌性糖尿病、甲状腺机能减退、妊娠；
·营养性肥胖、酒精使用；
·肾脏肾变病、慢性肾衰竭；
·肝病胆汁郁积、肝细胞功能障碍；
·免疫球蛋白过量性副蛋白血症(Immunoglobulin excess paraproteinemia)；
·痛风；
·研究者认为将干扰患者提供知情同意书、顺从研究指令的能力、或者可能混淆研究结果的解释或将患者置于不适当的风险的任何其他情况；以及正在应用下列药物的受试者：噻嗪类利尿剂、类固醇激素、微粒体酶类、视黄酸衍生物、蛋白酶抑制剂(HIV感染)。
知情同意书(ICD)由志愿者在研究特异性程序之前阅读并签字。另外，对每一个时期的临床项目进行了下列试验
·药物滥用的尿筛查-包括可卡因、印度大麻、苯丙胺类、巴比妥类、苯二氮卓类和阿片类。如果对于这些药物的结果为阳性，受试者从该研究淘汰/撤出，
·酒精呼吸试验-如果对于酒精的结果为阳性，受试者从该研究淘汰/撤出，
·尿妊娠试验(HCG)(仅仅对于女性受试者而言)-如果对于妊娠的结果为阳性，女性受试者从该研究淘汰/撤出，以及
·妇科&乳腺检查(仅仅对于女性受试者而言)-如果在检查中有任何异常，受试者从该研究淘汰/撤出。
受试者从给药前至少48小时到至少14天收容在临床设施中并且要求在该设施中停留连续16个夜晚。
受试者在给药上午之前至少10个小时禁食，并且至少在给药之前48小时并且在整个研究过程中被命令避开消费咖啡因和/或含有黄嘌呤的产品(即，咖啡、茶、巧克力、和含有咖啡因的苏打水、可乐，等等)、酒精与维生素补充剂，包括维生素C和抗坏血酸以及葡萄柚和其果汁。在该研究过程中没有提供柑桔汁，包括橙汁和葡萄柚汁。
在10小时的过夜禁食之后，受试者在如下的单色光或低光条件下给药：
在觉醒时(在早餐之前至少2个小时仅仅用水服用到排空的胃中)服用SC401(ω-3脂肪酸乙酯，1100mg)2个胶囊(为单剂量)，然后在就寝前(在晚餐之后至少2个小时仅仅用水服用，并且此后在夜间不摄入食物或液体)服用2个胶囊(为单剂量)，或者
在觉醒时(在早餐之前至少2个小时仅仅用水服用到排空的胃中)服用(ω-3脂肪酸乙酯，1000mg，葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)，RTP，NC 2770)2个胶囊(为单剂量)，然后在就寝前(在晚餐之后至少2个小时仅仅用水服用，并且此后在夜间不摄入食物或液体)服用2个胶囊(为单剂量)，或者
在觉醒时(在早餐之前至少2个小时仅仅用水服用到排空的胃中)服用安慰剂(油酸乙酯，1000mg胶囊)2个胶囊(为单剂量)，然后在就寝前(在晚餐之后至少2个小时仅仅用水服用，并且此后在夜间不摄入食物或液体)服用2个胶囊(为单剂量)。
包含Lovaza、SC401和该安慰剂的ω-3脂肪酸乙酯的量显示在表5中：
表5
在研究期间收集4个血液样品(每个8mL)。将在Ts、T0、T7d、T14d处通过直接静脉穿刺将血液样品收集在普通真空管中。将真空采血管竖立放置在保持在湿的冰浴中的支架中，直到转移到诊断科室时为止。
对于Ts、T0、T7d、T14d，测定了在三个组中的每一个组的每位患者的空腹甘油三酯/HDL/LDL/总胆固醇/非-HDL/水平。
数据列表于以下表6中：
表6

Claims (10)

1.一种包含至少一种ω-3脂肪酸酯和至少一种表面活性剂的药用组合物；其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯构成至少大约40％(wt/wt)的该组合物，并且其中所述组合物不含ω-3游离脂肪酸。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯选自下组，该组的组成为：十六碳三烯酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、或它们的组合。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯是基本上纯的。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸酯是一种乙酯。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种乙酯包括EPA乙酯和DHA乙酯的混合物，其中EPA:DHA的比率为大于2:1到不大于3.4:1，其中所述组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成从大约40％(wt/wt)到大约85％(wt/wt)的所述组合物。
6.如权利要求3所述的组合物，其中这种组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50％(wt/wt)的所述组合物。
7.如权利要求3所述的组合物，其中所述至少一种乙酯包括EPA乙酯和DHA乙酯的混合物，其中EPA:DHA的比率为大约2.4:1，并且其中所述组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成从大约40％(wt/wt)到大约85％(wt/wt)的所述组合物。
8.如权利要求7所述的组合物，其中这种组合的EPA乙酯和DHA乙酯构成大约50％(wt/wt)的所述组合物。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂具有至少8.0的亲水-亲油平衡值。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂选自下组，该组的组成为：至少一种阴离子表面活性剂、至少一种非离子型表面活性剂、至少一种两性离子表面活性剂、至少一种阳离子表面活性剂中的任何一种，或它们的组合。
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3578177A1 (en) 2008-09-02 2019-12-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
CA2759176C (en) 2009-04-29 2016-03-15 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
LT3278665T (lt) 2009-04-29 2020-12-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Stabili farmacinė kompozicija ir jos panaudojimo būdai
HUE036736T2 (hu) 2009-06-15 2018-07-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Készítmények és eljárások trigliceridek csökkentésére az LDL-C szintek emelése nélkül egy alanynak sztatin terápiájában
BR122019016628B8 (pt) 2009-09-23 2021-07-27 Amarin Corp Plc uso de uma composição compreendendo um derivado de hidróxi de atorvastatina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um óleo compreendendo etil eicosapentaenoato ou etil docosahexaenoato para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença cardiovascular
NZ744990A (en) 2010-11-29 2019-10-25 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US20130131170A1 (en) 2011-11-07 2013-05-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
EP2800469B1 (en) 2012-01-06 2021-08-25 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject
PE20142459A1 (es) 2012-01-06 2015-01-23 Omthera Pharmaceuticals Inc Composiciones enriquecidas con dpa de acidos grasos omega 3 poliinsaturados en forma de acido libre
MX359711B (es) 2012-03-30 2018-10-08 Sancilio & Company Inc Composiciones de éster de ácido graso omega-3.
HUE053111T2 (hu) 2012-06-29 2021-06-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Módszerek kardiovaszkuláris események veszélyének csökkentésére sztatin terápiával kezelt alanyban eikozapentaénsav-etilészter alkalmazásával
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015011724A2 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Kms Health Center Pvt Ltd A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015066512A1 (en) * 2013-10-31 2015-05-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2016046680A2 (en) * 2014-09-27 2016-03-31 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of liver metabolic diseases
MA40846A (fr) * 2014-10-10 2017-09-05 Sancilio & Company Inc Compositions d'acides gras et d'esters d'acides gras auto-micellisantes, ainsi que leur utilisation dans le traitement d'états pathologiques
WO2016117057A1 (ja) 2015-01-21 2016-07-28 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の自己乳化組成物
MA41611A (fr) 2015-02-23 2018-01-02 Omthera Pharmaceuticals Inc Préparations en milli-capsules comprenant des acides gras polyinsaturés libres
DE102015106095A1 (de) * 2015-04-21 2016-10-27 K. D. Pharma Bexbach Gmbh Neue Anwendung von Omega-3-Fettsäure(n)
WO2017033119A1 (en) * 2015-08-25 2017-03-02 Rao M Surya Compositions and methods for the treatment of liver metabolic diseases
CN116492339A (zh) * 2015-11-13 2023-07-28 深圳君圣泰生物技术有限公司 一种组合物及其用途、药物制剂
AR107143A1 (es) * 2015-12-18 2018-03-28 Afimmune Ltd Composiciones que comprenden 15-hepe y sus métodos de uso
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
KR102263900B1 (ko) * 2016-03-16 2021-06-14 골든 오메가 노르웨이 에이에스 오메가-3 지방산 유도체를 포함하는 분말 및 정제 및 이의 제조 방법
WO2018027278A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Pharmako Biotechnologies Pty Limited Omega-3 compositions and methods relating thereto
WO2018055062A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 Avexxin As Pharmaceutical composition
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
CN108354919A (zh) * 2017-12-29 2018-08-03 广东海洋大学 一种用于提高抗氧化功能的不饱和脂肪酸组合物及其应用
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
BR112021005580A2 (pt) 2018-09-24 2021-06-29 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited usos de éster etílico de ácido eicosapentaenoico (e-epa) para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em um indivíduo
KR20210120091A (ko) * 2019-02-01 2021-10-06 마아즈, 인코오포레이티드 고양잇과 동물용 사료 조성물
EP4117446B1 (en) 2020-03-12 2025-04-09 Fred D. Sancilio A composition comprising docosahexaenoic acid and egg yolk suitable for sickle cell disease treatment
WO2022094203A1 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Lipid prophylactic brain injury treatment
EP4326244A4 (en) 2021-04-21 2025-03-19 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS FOR REDUCING THE RISK OF HEART FAILURE

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101553136A (zh) * 2006-09-06 2009-10-07 可口可乐公司 稳定的多不饱和脂肪酸乳液及用于防止、抑制或降低多不饱和脂肪酸在乳液中降解的方法
WO2010103404A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-16 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4513008A (en) 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
US4992476A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Skin cleansing and moisturizing composition and method of using and preparing same
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
WO1990009168A1 (en) 1989-02-16 1990-08-23 National Research Development Corporation Dispensing device
US5320798A (en) 1993-02-17 1994-06-14 Exxon Chemical Patents, Inc. Method for processing polyolefins at high shear rates
US5585192A (en) 1995-10-02 1996-12-17 Eastman Chemical Company Waterborne polyolefin adhesion promoter
ATE497384T1 (de) 1997-12-10 2011-02-15 Cyclosporine Therapeutics Ltd Omega-3 fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US6121210A (en) 1998-03-12 2000-09-19 Dap Products Inc. Foamable silicone oil compositions and methods of use thereof
IT1308613B1 (it) * 1999-02-17 2002-01-09 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari.
CN1174741C (zh) 1999-09-21 2004-11-10 Rtp药品公司 生物活性物质的表面改性微粒组合物
NO313076B1 (no) 1999-12-28 2002-08-12 Pronova Biocare As Flytende n¶rings- og/eller nytelsesmiddel og fremgangsmåte for fremstilling derav
KR100441167B1 (ko) 2001-12-27 2004-07-21 씨제이 주식회사 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물
US8729124B2 (en) 2002-03-05 2014-05-20 Pronova Biopharma Norge As Use of EPA and DHA in secondary prevention
AU2003238264B2 (en) 2002-06-18 2009-05-21 Dsm Ip Assets B.V. Stable emulsions of oils in aqueous solutions and methods for producing same
KR101108439B1 (ko) 2002-10-25 2012-01-31 포믹스 리미티드 화장료 및 약제용 거품제
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
MXPA06002163A (es) 2003-08-25 2006-05-22 Foamix Ltd Espuma farmaceutica de penetracion.
WO2005046669A1 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Children's Medical Center Corporation Treatment and prevention of liver disease associated with parenteral nutrition (pn)
SE0303513D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
US7919526B2 (en) 2004-03-04 2011-04-05 Htl High-Tech Lipids Ltd. Structured triglycerides and emulsions comprising same
EP1781278B2 (en) 2004-07-01 2019-10-16 Schepens Eye Research Compositions and methods for treating eye disorders and conditions
JP2008506725A (ja) 2004-07-22 2008-03-06 アクヴァノヴァ・ジャーマン・ソリュービリセイト・テクノロジーズ・（アーゲーテー）・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング エッセンシャルオイルおよび他の物質の可溶化産物
ITRM20040395A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione comprendente statine e acidi grassi omega 3.
JP2008516890A (ja) 2004-08-06 2008-05-22 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 新規なフェノフィブラート製剤および関連治療方法
NZ552389A (en) 2004-08-06 2009-05-31 Transform Pharmaceuticals Inc Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
US9452150B2 (en) 2004-08-18 2016-09-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Jelly composition
JPWO2006022291A1 (ja) 2004-08-27 2008-05-08 千寿製薬株式会社 ドライアイ治療用点眼液
US8324276B2 (en) 2005-01-24 2012-12-04 Pronova Biopharma Norge As Fatty acid composition for treatment of alzheimer's disease and cognitive dysfunction
EP1861087A4 (en) 2005-03-08 2010-02-10 Reliant Pharmaceuticals Inc TREATMENT WITH STATINE AND OMEGA-3-FATTY ACID AS A COMBINATION PRODUCT THEREOF
US20060223737A1 (en) 2005-03-25 2006-10-05 L'oreal Foaming O/W emulsion and use thereof in cosmetics
US9968120B2 (en) 2006-05-17 2018-05-15 Dsm Nutritional Products Ag Homogenized formulations containing microcapsules and methods of making and using thereof
AU2006299656A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of a 5-HT2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
US20070104779A1 (en) 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
WO2007055327A1 (ja) * 2005-11-11 2007-05-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ゼリー組成物
US8513311B2 (en) 2005-11-22 2013-08-20 Nestec S.A. Oil-in-water emulsion and its use for the delivery of functionality
US7652068B2 (en) 2005-12-20 2010-01-26 Cenestra Llc Omega 3 fatty acid formulations
US20080058418A1 (en) * 2006-09-06 2008-03-06 The Coca-Cola Company Stable polyunsaturated fatty acid emulsions and methods for inhibiting, suppressing, or reducing degradation of polyunsaturated fatty acids in an emulsion
WO2008053920A1 (fr) 2006-10-31 2008-05-08 Kaneka Corporation Composition granulaire contenant une substance physiologiquement active et son procédé de production
US20080306154A1 (en) 2006-11-03 2008-12-11 My Svensson Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids
US20090011012A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Baum Seth J Fatty acid compositions and methods of use
US20090182049A1 (en) 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
GB0813599D0 (en) * 2008-07-24 2008-09-03 Pharma Marine As Method
US20100062057A1 (en) 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
CN101380358B (zh) 2008-10-14 2012-12-19 沈阳药科大学 精制紫苏籽油脂肪乳注射液及制备工艺
US20110071090A1 (en) * 2009-03-11 2011-03-24 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3-fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
CA2756528A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Celavista Pharmaceuticals Limited Compositions rich in omega-3 fatty acids with a low content in phytanic acid
CA2759176C (en) 2009-04-29 2016-03-15 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
CA3059911C (en) * 2009-05-22 2022-01-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Self-emulsifying composition of .omega.3 fatty acid
US9480645B2 (en) 2009-06-02 2016-11-01 Abbott Medical Optics Inc. Omega-3 oil containing ophthalmic emulsions
US20110045050A1 (en) 2009-08-24 2011-02-24 Atrium Medical Corporation Nanoemulsion formulations for direct delivery
ES2661812T3 (es) 2009-10-16 2018-04-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composiciones
KR20200013123A (ko) * 2009-10-23 2020-02-05 바스프 에이에스 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제
EP2498602A4 (en) 2009-11-10 2014-05-21 Mycell Technologies Llc STABILIZED FORMULATIONS FROM FATTY ACIDS
KR20130103521A (ko) * 2010-09-08 2013-09-23 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 지방산 오일 혼합물, 유리 지방산, 및 스타틴을 포함하는 조성물
WO2012032414A2 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture, a surfactant, and a statin
WO2012032415A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture comprising epa and dha in free acid form, a surfactant, and a statin
WO2012037328A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Maine Natural Health, Inc. Compositions containing omega-3 oil with an anti-inflammatory agent and uses thereof
US20130203701A1 (en) 2010-09-17 2013-08-08 Maine Natural Health, Inc. Compositions containing omega-3 oil and uses thereof
CN104394850A (zh) 2012-02-16 2015-03-04 布莱特赛德创新有限公司 膳食和营养组合物及应用的方法
MX359711B (es) 2012-03-30 2018-10-08 Sancilio & Company Inc Composiciones de éster de ácido graso omega-3.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101553136A (zh) * 2006-09-06 2009-10-07 可口可乐公司 稳定的多不饱和脂肪酸乳液及用于防止、抑制或降低多不饱和脂肪酸在乳液中降解的方法
WO2010103404A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-16 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
娄玉杰: "《实用动物饲养学》", 31 August 2002, 吉林科学技术出版社 *

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Publication number Publication date
KR20140145597A (ko) 2014-12-23
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