CN104394850A - 膳食和营养组合物及应用的方法 - Google Patents

Abstract

一种水化卵磷脂载体囊泡组合物，包含卵磷脂和经处理的水中的甘油三酯源或脂肪酸。所公开的组合物可以用于控制食欲、减少体重、调节消耗酒精的影响和/或向小肠递送活性制剂。

Description

膳食和营养组合物及应用的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年2月16日提交的美国临时申请第61/599,786号的优先权和权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明的实施方案涉及卵磷脂和甘油三酯或脂肪酸载体组合物以及这些组合物用于改善健康的应用。

背景技术

代谢综合征指一组会增加心脏病和其他健康问题，例如糖尿病和中风的风险的风险因素。这些风险因素包括高血压、肥胖、高胆固醇和胰岛素抵抗。特别是，一个人患有代谢综合征的风险与这个人超重或肥胖和/或缺乏运动密切相关。肥胖因此与糖尿病、癌症、高血压、高胆固醇，和冠状动脉疾病的患病率的增加相关。此外，涉及中枢神经，如抑郁、焦虑、滥用药物、失眠和慢性疼痛的合并症可能并发肥胖。

出于健康和身体形象的原因，很多人希望减肥和/或在减肥后希望能保持较低的体重。在大多数情况下，控制体重仅取决于热量摄入(食品/饮料)和热量输出(运动)之间的平衡。一个普遍被追求的目标是容易做到的减少热量的摄入。

发明概述

在本发明的某些实施方案中,组合物包含稳定、均一的分散体，其包含囊泡和经处理的水，所述囊泡具有膜和水相，并包含卵磷脂和分散在其中的甘油三酯源和/或至少一种脂肪酸。

在本发明的某些实施方案中，用于降低人或动物食欲的方法包括向人或动物施用该组合物。在某些实施方案中,用于帮助人或动物减重的方法包括向人或动物施用该组合物。

在本发明的某些实施方案中，用于提高向包括循环系统和血液的人或动物的身体递送药剂的方法包括向人或动物施用该组合物。

在本发明的某些实施方案中，用于改善人或动物因消耗酒精引起的面部潮红和心率增加的方法包括向人或动物施用该组合物。

附图的简要说明

本发明的这些和其它特征以及优点通过参考下面详细的描述并结合考虑附图将被更好地理解，其中：

图1是显示根据本发明的某些实施方案，如在实施例1和实施例2中所表示和描述的所有12名志愿者14天中每天体重变化的平均百分比的曲线图；

图2是对比了根据本发明的某些实施方案，如实施例3所描述的成年男性血液酒精含量(BAC)百分比随时间变化(以分钟计)的曲线图，其比较了消耗酒精后与消耗Froumula组合物(以实心方块表示)、水对照组合物(以空心菱形表示)、脂肪对照组合物(以空心圆形表示)或Retort组合物(以实心三角形表示)后的BAC水平；

图3是对比了根据本发明的某些实施方案，如实施例4所描述的成年男性消耗酒精后与消耗水对照组合物(以空心菱形表示)，Formula×2组合物(以实心方块表示)、Formula×2：OO组合物(以空心圆形表示)后的BAC百分比随时间变化(以分钟计)的曲线图；

图4A是根据本发明的某些实施方案，如实施例5所描述的所指出的甘油三酯源的单和三不饱和百分比对总不饱和百分比的曲线图；

图4B是显示在本发明的某些实施方案中，如实施例5所描述的取决于总不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸的质量比(w：w)的单和三不饱和脂肪酸(奇数)与二不饱和酸(偶数)的不饱和的质量比的不饱和图；

图5是根据本发明的实施方案，如实施例6所描述的具有“低柠檬酸盐pH5.4”(空心方块)，“低柠檬酸盐pH4.2”(空心三角形)，或“高柠檬酸盐pH4.2”(实心圆)的组合物的BAC随时间变化的曲线图；

图6A是如实施例7所描述的未预先消耗公开组合物的个体在消耗酒精后的心率的轨迹；

图6B是根据本发明的实施方案，如实施例7所描述的与图6A相同的个体在预先消耗公开组合物并消耗酒精后的心率的轨迹；

图7A是根据本发明的实施方案，如实施例7所描述的显示图像强度线的面部图，该强度线表示使用图像软件来分析面部潮红的图像区域；

图7B是根据本发明的实施方案，如实施例7所描述的图6A和图6B中所测试的个体的面部沿图7A所示的图像线得到的分析照片的图像强度谱图(image intensity profile)；

图8是显示根据本发明的实施方案，如实施例8所描述的消耗包含1.2gEPA/DHA(实心圆；三点移动平均线(3point moving average)表示为一条实线)的公开制剂后二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)在血浆中的总高度与相对的ω-3凝胶帽(omega-3gel cap)(空心三角形)随时间变化的曲线图。

发明详述

根据本发明的实施方案，一种组合物包含分散在水介质中的甘油三酯和卵磷脂的混合物。在某些实施方案中，所述卵磷脂包含水化的卵磷脂载体囊泡。本发明使用的术语“甘油三酯/卵磷脂组合物”和“甘油三酯-卵磷脂混合物”可互换使用，是指水化的卵磷脂载体囊泡包含甘油三酯和/或甘油三酯水解产物，以及经处理的水，或与经处理的水水化之前的卵磷脂和甘油三酯的均匀混合物。

在本发明的某些实施方案中，控制人或动物的食欲包括向人或动物施用甘油三酯/卵磷脂组合物。通过减少人或动物正常进餐所消耗的食物量以及减少餐间零食来降低食欲的方法有助于体重减轻。对于某些使用者，根据本发明实施方案的组合物可能会提供额外的好处，包括改善自我形象，并且可以提高使用者对酒精的耐受性或改善提高使用者的营养。本发明所使用的“使用者”是指被施用所公开的组合物进行减重或控制体重或抗酒精的方法的人或动物。

本发明的实施方案涉及用于向使用者施用的中间组合物和最终组合物，以及所述组合物的应用。具体的组合物包括卵磷脂和膳食脂质的均匀混合物，例如，甘油三酯及它们的水解产物，该混合物可根据2011年6月23日递交的发明名称为“卵磷脂载体囊泡及其制备方法”的U.S.专利申请第13/135,057号中所述的方法制备，该专利申请的全部内容通过引用并入本申请。这些组合物产品在饱腹和由此带来的有助于减重或控制体重方面产生了令人惊人的效果。这些组合物也具有减缓其他共同配制的食物、共同摄取的食物或随后摄取的食物和饮料成分的吸收速率和/或吸收程度的潜力。某些实施方案的特定甘油三酯混合物包括在正餐前消费低摄入量的脂肪(约2.5～5.0g，即，1/2～1茶匙)。出人意料地发现这可以产生饱腹感，及热量摄入的明显降低，这会引起体重减轻。根据观察报告，该效果的产生相当快(如，消耗该组合物后的20分钟内)，并且会持续几个小时。不必特别解释该现象，以下是合理的：如本发明所公开的以卵磷脂预乳化相对少量的甘油三酯，促进脂肪在小肠快速并有效地吸收，转而带来已经消耗大量脂肪的感觉，因此，有饱腹的感觉。虽然本公开文件可能是指某些被“摄取”的组合物，但是应当理解，在某些实施方案中所述组合物也可以被“施用”。本发明所使用的术语“摄取”是指人或动物消耗组合物由。本发明所使用的术语“施用”是指向人或动物提供组合物用于消耗。

在某些实施方案中，除了卵磷脂-甘油三酯混合物的浓缩分散体，消耗一定体积的产生饱腹感的液体用于控制额外的热量摄入。合适的体积约为8盎司(oz.)或约250毫升，但是能够根据所需的具体效果使用较小或较大的体积。例如，此浓缩分散体能够被稀释到所需的总体积。

在其它实施方案中，甘油三酯/卵磷脂组合物可以通过减缓或延迟醇吸收到血液中而帮助其代谢。这种机制允许降低的血液酒精含量(BAC)，并可能降低乙醛——酒精的初始分解产物的血液水平，导致在某些情况下提高对酒精的耐受性。对酒精的耐受性提高对具有低水平醛脱氢酶的使用者可能最有用，低水平的醛脱氢酶通常会导致使用者消耗酒精后经历面部潮红和心率加速。

在其它实施方案中，甘油三酯/卵磷脂组合物可以包含额外的脂肪酸。“必需脂肪酸”α-亚油酸和亚油酸是期望的，因为它们对生物作用是必需的，但它们不能由人体合成，因此，它们必须被消耗。这些必需的脂肪酸对生物合成ω-3脂肪酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是必需的，这些脂肪酸是许多基本细胞作用是必需的，从而给使用者带来了多种健康益处。如本领域普通技术人员将认可的，术语“必需脂肪酸”是用来识别某些脂肪酸的技术术语，并不表示列出的材料对本发明实施方案是必需的或关键的。在某些实施方案中，甘油三酯-卵磷脂组合物包括至少一种脂肪酸。在某些实施方案中，使用者消耗包括至少一种脂肪酸的甘油三酯-卵磷脂组合物导致使用者血浆中脂肪酸的量增加。

在某些实施方案中，目前公开的组合物还可以包括食品级缓冲离子，例如，柠檬酸(其也是调味剂)或磷酸。有许多食品酸，被称为酸化剂，通常用于饮料，并且适合用于本发明的组合物中。酸化剂的非限制性实例包括柠檬酸，磷酸，乙酸，乳酸，苹果酸，酒石酸及其组合。在某些情况下，当其它制剂限制(例如，味道和特定pH下的缓冲容量)允许减少或去除溶致缓冲离子(lyo tropic buffer ions)时，酸化剂的溶致缓冲离子的含量可能被限制。在某些实施方案中，甘油三酯/卵磷脂组合物包含柠檬酸，用于缓冲来自使用者胃部的低pH。

一般缓冲体系包括可接受的食品酸味剂及它们的包含钾盐和钠盐在内的盐。在某些情况下，用钾离子而不是钠离子以保证含钠量低且易溶离子的含量最小化。例如，柠檬酸盐，酒石酸盐或其他多元羧酸缓冲阴离子，示例性的最大浓度为25mM(以相应的酸和阴离子的总浓度表示)。在另一个示例性实施方案中，酸和阴离子的浓度低于10mM。在又一个实施方案中，酸和阴离子的浓度低于2.5mM。在再一个实施方案中，多价阴离子的缓冲物基本上不存在。如本发明所使用的术语“基本上”被用作近似术语，而不是程度术语，并且意指由测量和计算中涉及的正常不确定性引起的所列出数值的固有偏差。在某些实施方案中，缓冲剂与卵磷脂的比例不低于大约0.1:1(摩尔：摩尔)。在其它实施方案中，缓冲剂与卵磷脂的比率不低于大约1:1。在其它实施方案中，缓冲剂与卵磷脂的比例约为2.5:1。在其它实施方案中，缓冲剂与卵磷脂的比例为不低于大约5:1。

在其它实施方案中，通过包含防腐剂，如苯甲酸/苯甲酸钠或山梨酸钾，和/或调节组合物的最终pH值在“酸性食物”范围内，即pH值为4.5或以下，使所公开的甘油三酯-卵磷脂组合物对于微生物暴露稳定。在某些情况下，可以使用添加剂如聚山梨醇酯，使组合物对化学和/或物理降解稳定或改变组合物感官特性的效果。

可以作为不含碳酸气体或碳酸口味的饮料来享受。通过如下述的方法以及美国专利申请13/135,057(该申请的全部内容通过引用并入本发明)所述的混合和生产，目前公开组合物基本上是无味的且没有与典型的植物基础油如玉米油相关的令人不快的油腻口感。它们显示消费者接受的优势，且基本上消除了基于味道和口感的勉强消费。所公开组合物可接受的和没有令人不快的口感能够更好地符合涉及常规消费任意公开组合物的体重控制方案。

如上所述,根据本发明实施方案的组合物含有卵磷脂和分散在卵磷脂中的甘油三酯源以及经处理的水。在本发明的特定实施方案中，卵磷脂和经处理的水形成包含卵磷脂的水化的卵磷脂载体囊泡(HLCV)组合物，其可以具有最高为约80w/w％的磷脂酰胆碱含量和经处理的水。经处理的水水化卵磷脂形成HLCV。在某些实施方案中，HLCV可以含有至少一种分散于其中的活性成分。然而，在某些实施方案中，HLCV组合物包含醇，醇可以帮助形成活性成分的HLCV分散体，确保在经处理的水中适当水化。在其它实施方案中，HLCV组合物还包含一种或多种稳定剂。在某些实施方案中，在含醇或不含醇的情况下，活性成分溶解在均一的液体混合物中的卵磷脂中。本发明的其它实施方案涉及制备HLCV组合物和均一的混合物的方法。

在本发明的其它实施方案中，水化的卵磷脂载体囊泡(HLCV)组合物基本上由具有膜和水相的囊泡和经处理的水组成。在这些实施方案中，术语“基本上由……组成”是指通常不存在不是囊泡的卵磷脂颗粒和基于卵磷脂的颗粒(或纳米颗粒)的组合物，所述囊泡的含义见如下文所定义的术语。然而，这些实施方案包含与上下文描述的实施方案相同的囊泡并且这些囊泡可以通过下文描述的任何一种方法制得。而且，这些实施方案还可以包含任何下文描述的活性成分和/或其它组分(例如，稳定剂、醇和/或油)。实际上，除了通常排除非囊泡的基于卵磷脂的材料(例如，非囊泡卵磷脂颗粒和纳米颗粒，和/或被非囊泡卵磷脂包被的活性成分的纳米晶体)的组合物的存在，这些实施方案可以具有与上下文所述的实施方案相同的组成(例如，它们可以采用相同的材料和方法制成，可以含有相同的活性成分和其它组分，如醇、稳定剂、油等)。

根据本发明的内容，使用卵磷脂分散活性成分可应用于被摄取的化合物，也应用于许多其他领域，包括但不限于农业、园艺、营养食品、药物(用于疾病的诊断、治疗和缓解)、化妆品和个人护理用品、芳香剂和着色剂、环境治理、无机和复合材料、涂料和油墨、催化领域和其它需要低成本天然分散剂的领域。在本发明所有的实施方案中，考虑可以将包括水溶性物质的其它试剂任选地添加到水化的卵磷脂载体囊泡分散体，以增强其用于特定应用中的适用性，例如加入水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸以改善营养产品的保存期限。特定添加剂的选择对于本领域技术人员是显而易见的。

本发明的实施方案提供了大批量食品级或工业级卵磷脂在溶解水不溶性和部分水不溶性物质中的应用，这种方式具有成本效益，可广泛用于消费品，包括食品、饮料和营养添加剂，以及其它有效的商品化取决于原材料的成本，排除使用高PC含量卵磷脂(例如，含有超过80w/w％磷脂酰胆碱的卵磷脂)的应用中。

本发明使用的“卵磷脂”被定义为通过溶剂提取油的水化从动物和植物原料获得的复杂混合物，如Joint World Health Organization/United NationsFood Safety Agency Evaluation Committee for Food Additives(JECFA)(Foodand Agriculture Organization of the United Nations,Food and Nutrition Paper 52,"Compendium of Food Additive Specifications"(FNP 52),Addendum 2(1993))中定义的，该文献通过引用全文并入本申请。这种复杂混合物包含可溶于丙酮的磷脂，所述磷脂主要包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇，以及较少量的甘油三酯、脂肪酸和糖。本发明使用的“囊泡”被定义为具有成膜脂质组分和水相的组合物。在某些实施方案中，成膜脂质组分为磷脂双层膜。

本发明使用的“活性成分”是指任何被选择的和能够被结合到囊泡中的化合物。例如，在某些实施方案中，活性成分可以是亲脂性的，其包括许多下文讨论的两性分子化合物。与在水中相比，亲脂性化合物更易溶于脂肪、油、脂质和有机溶剂，如乙醇、甲醇、乙醚、丙酮、氯仿和苯中。在它们的结构中，亲脂性化合物可以包含亲水性部分，如甾醇中的羟基和长链脂肪酸中的羧基。在某些实施方案中，亲脂性化合物与囊泡的成膜脂质组分相结合。在某些实施方案中，亲脂性化合物具有范围在约0至约8的log P值。在某些实施方案中，亲脂性活性成分具有范围在约2至约7的log P值。

本发明使用的术语“亲脂性化合物”和“亲脂性活性成分”可互换使用，是指相比在水中，在有机溶剂、脂肪和油中具有更大溶解性的化合物。术语“亲脂性”还包括许多两性分子化合物，其包括具有疏水和亲水区域的化合物。实际上，分子可以包含喜水性(亲水性)部分，如甾醇中的羟基和长链脂肪酸中的羧基。这对于许多本发明的实施方案提供的用于形成含水分散体的组合物和方法所针对的许多(生物)活性物质是适用的。在这种情况下，分子还可以被描述为两亲的。本发明某些实施方案的方法和组合物包括可以这样描述的实体，以及可以分散在水化的卵磷脂囊泡双层中的实体；某些实施方案显示在实施例中。通常，两亲分子位于双层的各部分，它们的亲水性部分与极性表面相连，疏水部分指向双层内部中的磷脂的酰基链。

本发明使用的“分散体”是指基于卵磷脂的相，其通常均一地分布在大量水溶液中。进一步地，如果本发明使用的分散体不受物理不稳定性的影响，它是稳定的，所述物理不稳定性是由可见的相分离来表明的，如当囊泡通过沉淀或乳液分层聚集和分离(即聚集体分别落到瓶底或升至混合物的顶部)时，或当结合的亲脂性材料从囊泡分离并形成可见的聚集体。也就是说，在不含活性成分的稳定的HLCV分散体中，基本上分散体中的所有囊泡在分布时没有可见的凝集。对于包含活性成分的稳定组合物，除了上文讨论的囊泡稳定性，活性成分与囊泡保持适当的连接。例如，如果亲脂性化合物被结合到HLCV分散体中，亲脂性化合物的疏水区域与磷脂囊泡膜的非极性区域相连(接触)。对于包含具有结合到HLCV分散体中的亲水部分的亲脂性化合物而言，亲脂性化合物的亲水区域与极性区域相连，疏水区域与磷脂囊泡膜的非极性区域相连。同样地，含有结合的活性成分的稳定的HLCV还意味着基本上存在于组合物中的所有活性成分均被结合到囊泡膜中/与囊泡膜相连。在其膜中具有活性成分的囊泡载体还被称为装载的载体囊泡，特别指被结合在囊泡的磷脂膜中以稳定化合物，免于在大量水溶液中聚集或降解的活性成分。相应地，被结合到磷脂膜环境中从而分散在含水介质中的活性成分在其它环境(例如食物、饮料、胃肠道或消化道)中稳定。

本发明使用的“经处理的水”被定义为含有低于100ppm硬离子的水，在某些实施方案中低于60ppm硬离子。硬离子形成水中的硬度，水中常见的游离硬离子为钙和镁离子。经处理的水是指游离硬离子的水平降低的水，或者未经处理水的水平就降低(即软水)或者如果处理是必须的。硬度是通过如ASTM方法D1126“水中硬度标准测试法”中所述的EDTA滴定法测定的,该方法的全部内容通过引用并入本申请。降低硬度的处理可以包括螯合。天然软水(即具有低于约100ppm硬离子的硬度的水)被认为是用于本发明目的的经处理的水。在某些实施方案中，水基本上不含缓冲离子，在其它实施方案中，水已经通过蒸馏、去离子化、反渗透或类似的技术纯化，使得电导率低于约每厘米20μS。缓冲离子是对抗其pH变化的离子，例如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和三(羟甲基)甲基氨基离子。本发明的实施方案认为水的质量对卵磷脂囊泡的最终分散和稳定性有影响。含有不稳定的囊泡和/或具有宽泛或歪曲尺寸分布的囊泡(即使稳定)的组合物能够形成云雾状(浑浊的)分散体。相应地，尽管稳定剂的添加或存在不是必须的，但在稳定剂不存在时，HLCV变白的可能性反而取决于水的纯度，即当水纯度提高，变白的可能性降低。

水化的卵磷脂载体囊泡(HLCV)

本发明的实施方案涉及水化的卵磷脂载体囊泡，其中结合了一种或多种活性成分。采用低PC含量的卵磷脂和经处理的水(CW)制备HLCV。在某些实施方案中，使用其中掺有甘油三酯源的卵磷脂制备HLCV。

低PC含量的卵磷脂

用于制备HLCV的卵磷脂具有低PC含量。本发明使用的低PC含量的卵磷脂意味着卵磷脂的范围从非脱油(粗)卵磷脂到磷脂酰胆碱含量为约80w/w％或更低的卵磷脂。实际上，在某些实施方案中，卵磷脂的PC含量低于但不包括80w/w％。例如，HLCV分散体可以由已知的适合消费的食品级原料制备，包括如美国食品药品监督管理局的“一般认为安全(GRAS)”列出的原料。相应地，本发明的实施方案中的食品级卵磷脂的磷脂酰胆碱含量为约20％至约80w/w％。在其它实施方案中，卵磷脂的磷脂酰胆碱含量为约20％至约70w/w％。在其它实施方案中，卵磷脂的磷脂酰胆碱含量为约20％至约60w/w％。在其它实施方案中，卵磷脂的磷脂酰胆碱含量为约20％至约50w/w％。在其它实施方案中，卵磷脂的磷脂酰胆碱含量为约20％至约40w/w％。在其它实施方案中，卵磷脂的磷脂酰胆碱含量为约20％至约30w/w％。在某些实施方案中，使用未经脱油的卵磷脂，其磷脂酰胆碱含量为约20％至约25w/w％。

活性成分

亲脂性活性成分的非限制性例子包括：气味剂，如天然和合成的芳香剂和精油(其在下文中更详细描述)；调味化合物和味道调节剂，如天然香精和精油，例如来自苹果、橙子和柠檬的(包括这些化合物与载体油的组合)；着色剂，如基于卟啉的大环类；植物油，包括橄榄油，亚麻油，杏仁油，芥花籽油和玉米油；维生素，如维生素A、D、E和K以及它们的药理活性代谢物、盐和化合物，例如维生素D、维生素E醋酸酯和维生素A的棕榈酸酯；植物化学物质，如植物甾醇和精油，例如β棕谷甾醇、异黄酮类、姜黄素类和多酚化合物；油溶性酸和醇，例如乳酰乳酸和含脂肪酸的甘油三酯以及单独的必需脂肪酸，例如亚油酸和亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)(20：5n-3)和二十二碳六烯酸(DHA)(22：6n-3)以及它们的天然原料，如月见草油、红花油和鱼油；药物，如环孢菌素A、异丙酚、脂溶性蛋白酶抑制剂、抗逆转录病毒药物、抗生素和其它药物类别的亲脂性成员；类胡萝卜素，如β异胡萝卜素和番茄红素；甾族激素，如雌激素、雌二醇和可的松；黄酮类，如白藜芦醇；蛋白质、酶、辅酶和很多其它亲脂性生物活性化合物。然而，对于本领域普通技术人员显而易见的是，化合物不限于特定类别的食品、饮料、药物和营养添加剂的亲脂性成分。

本发明使用的精油是包含来自植物的挥发性芳香化合物的浓缩的疏水性液体。除了输送有特色的香味之外，精油不必须是具有共同的特定化学性质的一类。它们因其作为气味剂和调味剂的用途而被熟知，并且发现它们在传统医药中的广泛应用(传统医药由世界卫生组织定义，是指基于不同文化的特有的理论、信仰和经验，用于维持健康和预防、诊断、改善或治疗身体和精神疾病的知识、技巧和实践)。

醇

在某些实施方案中，HLCV组合物包含醇。在某些实施方案中，向经处理的水加入醇用于卵磷脂水化以形成HLCV。在其它实施方案中，如果活性成分在卵磷脂组合物中不容易溶解，醇的加入可以改善活性成分在均一的液体混合物中的溶解性。根据本发明的实施方案，醇是短链醇。短链醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇的同分异构体和丁醇的同分异构体。促进活性成分溶解所需的醇的量会变化，这取决于醇的类型和特定的活性成分，可以由本领域普通技术人员凭经验确定。

在某些实施方案中，添加醇帮助卵磷脂中的活性成分溶解以形成均一的液体混合物，相对于卵磷脂和活性成分的组合重量而言，基于重量计算，加入的醇的范围为约5％至约50％。如本发明所讨论的，向卵磷脂和活性成分加入醇可以加热或不加热，添加油或不添加油。

在某些实施方案中，向经处理的水加入醇用于卵磷脂的水化。在某些实施方案中，加入的醇为脂肪族短链醇(例如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇)。醇的量可以变化，这将取决于活性成分的性质。例如，就卵磷脂水化而言，高达总计40％v/v的醇可以存在于HLCV组合物中。

在某些实施方案中，分散体可以通过标准的工业方法干燥成例如粉末、颗粒或块状。

稳定剂

在本发明的其它实施方案中，HLCV还包含至少一种稳定剂。稳定剂的非限制性例子包括聚山梨醇酯(聚氧乙烯)山梨醇酐单酯、聚氧乙烯烷基醚(PAE)等。稳定剂的加入是任选的，通常取决于将被分散在HLCV中的活性成分的性质。对于某些应用，加入聚山梨醇酯或PAE可以提高稳定性。同样地，对聚山梨醇酯或PAE的需要可以由本领域普通技术人员凭经验确定。

本发明使用的术语“聚山梨醇酯”包括一类乳化剂，它们是由聚氧乙烯衍生的聚山梨醇酐(山梨醇的衍生物)与脂肪酸单酯化而衍生得到的油状液体。PAE类分子适于用在不涉及HLCV摄入的应用中。本领域普通技术人员显而易见的是，对于不涉及HLCV摄入的应用，适合的PAE可以替代本发明描述的包括和/或使用聚山梨醇酯的方法和组合物中的聚山梨醇酯。

正如保持澄清所证明的，本发明的实施方案的包含聚山梨醇酯的HLCV没有可察觉的苦味，在水、很多果汁和其它饮料中稀释、巴氏灭菌和存储时物理性质稳定。以下的聚山梨醇酯是可以使用的非限制性例子：聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯，聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯和单硬脂酸酯。在某些实施方案中，使用聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(即聚山梨醇酯80)，或聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯。可以采用已知的方法确定聚山梨醇酯的有效量。在某些实施方案中，例如，以介于约1:3和约1:20之间的聚山梨醇酯与卵磷脂的摩尔比来使用聚山梨醇酯。在其它实施方案中，以介于约1:5和1:10之间的摩尔比例来使用聚山梨醇酯。在其它实施方案中，以介于约1:7和1:9之间的摩尔比例来使用聚山梨醇酯。出于确定摩尔比例的目的，卵磷脂的分子量假定为800。

制备HLCV的方法

本发明的实施方案涉及制备水化的卵磷脂载体囊泡(HLCV)的方法。在某些实施方案中，在不使用任何有机溶剂、醇或相反的情况下制备至少一种活性成分装载于其中的HLCV。然而，在某些实施方案中，尽管不需要或不使用其它/额外的有机溶剂，但可以使用醇以促进HLCV的制备。在本发明的某些实施方案中，形成HLCV组合物的方法包括在经处理的水中水化和处理低PC含量的卵磷脂，然后加入至少一种活性成分。在本发明的其它实施方案中，活性成分可以与低PC含量的卵磷脂、醇以及最少量的水混合，以形成均一的液相(不形成囊泡)，然后通过水化和处理形成分散的囊泡。在其它方面，形成具有活性成分分散于其中的HLCV组合物的方法包括在经处理的水中使用高PC含量(即高于80w/w％的磷脂酰胆碱)的卵磷脂。

卵磷脂的水化

在某些实施方案中，低磷脂酰胆碱含量的卵磷脂一但暴露于经处理的水就被水化，形成分散在CW中的水化的卵磷脂载体囊泡。在本发明的某些实施方案中，卵磷脂与足够的经处理的水水化，从而有效地实施处理步骤(例如均质化、超声处理、微流化、高剪切混合等)。实际上，在任何干燥或进一步的混合步骤之前，按重量计算，HLCV分散体包含至少与卵磷脂一样多的经处理的水(即CW与卵磷脂的比例至少为1:1)。在某些实施方案中，例如，可以以3份水比1份卵磷脂(按重量计算)水化卵磷脂。在其它实施方案中，按重量计算，可以以高达4份水比1份卵磷脂，或5份水比1份卵磷脂水化卵磷脂。在其它实施方案中，可以以高于5份水比1份卵磷脂水化卵磷脂。在这些实施方案中，CW和卵磷脂的相对量是相对于单独的卵磷脂的。

在其它实施方案中，在至少一种活性成分存在时水化卵磷脂。在这些实施方案中，按重量计算，卵磷脂与活性成分的比例至少为1：1，并且通常可以高达约5：1。然而，除了本领域普通技术人员显而易见的商业或实际处理的限制条件所施加的上限外，该比例没有特别的上限。在这些实施方案中，按重量计算，加入的经处理的水的比例为CW与卵磷脂和活性成分总量的比例为约3：1至约5：1。加入的活性成分与卵磷脂的比例可以以高达至约1：1，这是必须的。例如，当卵磷脂和活性成份的总重量为200至250mg(卵磷脂+活性成分)时，CW的量可以为1ml(1000mg)。对本领域普通技术人员显而易见的是，就任何进一步用于组合物的最终所需应用的生产或制造步骤而言，经处理的水相对于卵磷脂、或卵磷脂和活性成分的量通常仅受到HLCV组合物的所需浓度和活性成分的限制。

HLCV中活性成分的装载

在某些实施方案中，在加入至少一种活性成分之前，制备HLCV组合物(即水化卵磷脂并且随后处理)以形成分散的囊泡。当活性成分是液体时(例如在高达经处理的水的沸点或经处理的水和醇的混合物的沸点的温度下为液体形式)，这些在装载活性成分之前形成HLCV的方法是最有效的，使得活性成分易于溶解在水化的卵磷脂囊泡组合物中。这些处理之后(即预先形成的囊泡)加入活性成分的方法特别适合于如精油、亲脂性调味化合物和含有亲脂性组分的调味化合物的混合物的成分。该方法对于装载前已经过处理(例如经过均质化或高剪切混合)形成UV的HLCV最有效。相应地，如果活性成分可以结合到水化的卵磷脂组合物中，那么活性成分就可以添加到“预先形成的”卵磷脂囊泡中。如上文所讨论的，活性成分的溶解可能需要加入醇、加热或这些的任意组合。本领域普通技术人员显而易见的是，低溶解性的活性成分，如果少量添加将随时间缓慢地结合到囊泡组合物中。本领域普通技术人员还知道，在分散的HLCV中的结合程度取决于活性成分在液相中溶解的速率和时间。没有醇或加热的帮助，log Kow(即辛醇：水分配系数)小于约4.5的活性成分将不能在合理的时间内被结合。然而，log Kow为4.5或更大的活性成分可以更快地被结合。这些活性成分的溶解性，包括通过加热和/或醇增强的溶解性可以由本领域普通技术人员凭经验确定。

可以在处理之前或之后将稳定剂加到卵磷脂组合物。在某些实施方案中，处理之后将稳定剂加到HLCV组合物。在其它实施方案中，卵磷脂和稳定剂的混合物在处理之前在CW中水化。

向HLCV加入活性成分后，通过高剪切混合或均质化处理混合物以形成其中含有被结合的活性成分的分散的HLCV组合物。

透明度

在某些实施方案中,可以调控卵磷脂载体分散体的尺寸分布，使得分散体基本上目视澄清(透明的)。这里出于描述发明实施方案的目的，将亚微米范围(<1μm)内的分散体颗粒和结构的平均直径定义为体积加权平均直径，尺寸通常为单峰分布。囊泡的体积加权平均直径可以通过任何已知的技术确定。例如，采用电子显微镜或动态光散射确定体积加权平均直径。一旦确定平均囊泡尺寸，就可以采用本领域熟知的标准方法减小囊泡的尺寸，包括但不限于超声处理、微流化和高压均质化。

在某些实施方案中，根据本发明实施方案的方法制备的其中具有活性成分的卵磷脂载体囊泡在分散体中保持清澈(或透明)。澄清是指透明而不是半透明。这种透明度是通过制成其中颗粒的平均直径为约0.12μm或更小，优选小于0.10μm，更优选小于0.08μm的分散体来实现的。此外，尺寸分布几乎不包括引起云雾状的较大直径颗粒，这种颗粒可以由变白来证明。出于描述本发明特定实施方案的目的，这种较大颗粒的存在可以通过云雾状或模糊来定量，下文称之为浊度。透明的分散体为低浊度的分散体。分散体的浊度可以相对于已知的浊度标准来表示。亚显微颗粒，甚至直径明显小于光波长的颗粒通过光散射导致的浊度是包括颗粒尺寸和波长的许多变量的复杂函数。通常，较大颗粒，即导致浊度(变白、云雾状、模糊)颗粒的存在是通过在较大波长下散射来显示的。这种光的散射导致含水分散体可见的浊度(即不澄清)。相对浊度的定量测量值是采用常规UV/可见光分光计测定的800、860和/或900nm处的相对吸光度。这样，分散体的不稳定性导致的浊度容易通过分光光度法在需要的范围内定量。

当含有或不含有分散的活性成分的HLCV组合物可以如愿地是透明的或几乎透明时，透明度就不是本发明任何实施方案的要求。例如，如果要将组合物加到食品中，溶液的澄清度通常是无关紧要的，因此不必要减小囊泡的尺寸。然而，例如如果要将组合物加到透明或半透明的饮品中，将根据需要调节云雾状或浊度以满足消费者的期望。

均一的液体混合物

在某些实施方案中，在水化之前向卵磷脂加入活性成分。在这些实施方案中，活性成分可以在室温下溶解在基于卵磷脂的混合物中，该混合物也可以包含醇，也可以包括最少量的经处理的水和/或油。在某些实施方案中，均一的液体混合物中卵磷脂的重量高于均一的液体混合物的任何其它单一成分。也就是说，当卵磷脂不比所有其它组合的成分更充足时，其添加量要比任何其它单一组分更多。这样，卵磷脂可以用作均一的液体混合物的溶剂。某些活性成分经加热可以更容易溶解。因此，在某些实施方案中，活性成分与卵磷脂混合，可以包含醇、最少量的醇、油，可以在升高的温度下混合。例如加热温度选自约60℃至约80℃。本领域普通技术人员可以考虑活性成分和组合物组分的性质来确定所需的温度。例如，加热温度不应超过组合物的沸点，其由组合物的各种组分控制。如本领域普通技术人员理解的，加热温度不应超过沸点最低的组合物组分的沸点。例如，如果卵磷脂组合物中存在醇时，那么最高的理想加热温度不应超过醇的沸点(其通常为沸点最低的组分)。在某些实施方案中，卵磷脂和至少一种活性成分在形成囊泡之前首先溶解在均一的液体混合物中。

例如，植物甾醇的熔点高于100℃(例如，β例谷甾醇的Tmp为136至140℃)，因此植物甾醇在囊泡形成之后不能有效地结合到HLCV组合物中。相应地，在本发明的某些实施方案中，其中具有至少一种活性成分的组合物是通过首先将活性成分和卵磷脂一起溶解以形成单一相的均一的液体混合物制备的。在某些实施方案中，加入醇帮助活性成分溶解在卵磷脂中。在某些实施方案中，向卵磷脂和活性成分的混合物加入多达约50％的醇(相对于卵磷脂基于重量计算)。如所讨论的，在某些实施方案中，可以加入最少量的经处理的水以帮助活性成分溶解在卵磷脂和醇的混合物中。例如，相对于卵磷脂的重量计算，可以加入不超过10％重量(w/w)的经处理的水。对于本领域普通技术人员显而易见的是，过量的水会阻碍单一相的形成。为了进一步促进含有卵磷脂、活性成分的均一的液体混合物的形成，可以首先将活性成分溶解在油中(如果必须就加热)

在某些实施方案中，为了促进活性成分在卵磷脂中溶解以形成均一的液体混合物，首先可以将活性成分溶解在油中。例如，活性成分可以首先溶解在非极性、疏水性载体物质，如天然油中，然后与HLCV组合物混合。活性成分在油中的溶解也可以与加热和/或添加醇一起进行。油的例子包括由植物，如大豆、玉米、橄榄、向日葵、油菜籽、橄榄提取的甘油三酯种子油。油还包括动物油，如鱼油或磷虾油以及精油。精油包括但不限于香茅、丁香叶、桉树、葡萄柚、柠檬、酸橙、野薄荷/薄荷、橙子、牛至、胡椒薄荷、绿薄荷、八角茴香、橘子、茶树、百里香和冬青的油，实施方案包括这些油的主要化学成分，如百里酚、香芹酚、柠檬烯、薄荷醇、香芹酮、水杨酸甲酯、桉叶油素、citranal、蒎烯和松油烯-4-醇的应用。

均一的液体混合物然后在CW中混合并水化形成囊泡。在某些实施方案中，即如果短链醇并未以充足的量存在于包含卵磷脂的混合物中，就向CW加入短链醇。足量的短链醇不少于使得最终的卵磷脂水化溶液的醇浓度至少为约5v/v％，且不超过约40v/v％的量。在某些实施方案中，最终卵磷脂水化溶液的醇浓度为约20％v/v至约30％v/v。在保持含有卵磷脂的均一的液体组合物为液体状态的温度下进行卵磷脂水化。

通过水化形成HLCV之后，通过均质化或高剪切混合处理HLCV以形成活性成分结合到HLCV组合物中的分散体。

由高PC含量的卵磷脂形成的HLCV

在本发明的另外的实施方案中，生产HLCV组合物的方法使用了高PC含量的卵磷脂(即磷脂酰胆碱含量超过80％w/w的卵磷脂)。在该方法中，按照本发明公开的用于活性成分在低PC含量卵磷脂中溶解的方法之一，将高PC含量的卵磷脂(或者可选择地，基本上纯的磷脂酰胆碱)与活性成分混合。本发明描述的用于在水化和处理后加入活性成分，或者在水化和处理前通过形成均一的液体混合物的方法和中间组合物也适用于采用高PC含量卵磷脂制备HLCV。这种HLCV适合用于药物应用。实际上，在这些实施方案中，卵磷脂具有高PC含量使得其适合制药应用。例如，在这些实施方案中，按重量计算，HLCV含有90w/w％或更高的PC，用于吸入或可注射产品。

根据制剂在体内实现期望的性能的要求，可以加入其它纯化的磷脂。在某些实施方案中，用于胃肠道外使用的异丙酚的药学可接受的制剂可以通过在经处理的水中水化磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油的含醇混合物，再以高压均质器均质化，然后与异丙酚孵育来制备。

任选地，可以在水化期间或处理后加入药学可接受的稳定剂，如聚山梨醇酯。本发明公开的用于卵磷脂的不采用有机溶剂的处理方法也适用于药学上可接受的磷脂酰胆碱。基于卵磷脂和其他成分的均一的液体混合物的替代方法可以与那些药学上可接受的活性成分一起使用，所述药学上可接受的活性成分可溶于磷脂酰胆碱-醇的混合物，所述磷脂酰胆碱-醇的混合物对应于关于低PC含量卵磷脂的实施方案所描述的那些，如需要还加入少量的经处理的水(相对于磷脂高达10％w/w)，以形成均一的液体混合物。如本发明所述，活性成分可以先溶解在药学上可接受的油，如脂肪酸的甘油三酯(其中脂肪酸可以是相同的或混合的)中，如必须就同时加热。

进一步的处理、纯化

形成HLCV后，可以根据需要进一步处理组合物。例如，为了减小囊泡尺寸，分散体可以经过高剪切混合或高压均质化。如果可行，相比醇不存在时在相同的组分上进行的相应尺寸减小处理，醇存在时减小尺寸所需的能量降低。较低能量处理具有商业上的利益，使得处理能量成本较低，能够使用较宽范围的处理设备。例如，在醇存在时，可以在给定能量输入情况下较大程度地实现尺寸减小；在某些情况下，这样能够形成目视清澈的HLCV外观，而在醇不存在时，这样的目视澄清度是不能实现的。

本发明公开的HLCV组合物可以通过任何标准的工业干燥方法，如喷雾干燥或冷冻干燥被干燥成固体形式，例如粉末、薄片或块状，可选择地或随后被结合到糊剂或乳剂中。其它进一步的处理步骤可以包括：调节组合物的pH，加入防腐剂或抗微生物剂，或加入调味剂以增强组合物的味道。

在某些实施方案中，为了获得直接的且延迟的综合作用或其他理想的性质，混合具有不同截留组合物(其中有些可能是如上所述的示例性的组合物)的水化的甘油三酯-卵磷脂的分散体可能是有利的。

所有上述的组合物和混合物可以在有或没有其它制剂例如蛋白质，多肽，碳水化合物，纤维，膳食补充剂，药物或其它活性剂的情况下来制备。

应用

根据本发明的实施方案的HLCV分散体基本上不含非分散性的活性成分(即活性成分一旦分散在HLCV组合物中，活性成分基本上保持分散并且没有任何明显程度的由分散体沉淀析出)。在某些实施方案中，卵磷脂囊泡组合物与纳米乳和通过添加表面活性剂(例如卵磷脂)稳定的非双层固体纳米颗粒分散体不同。

本发明的某些实施方案的用于生产的组合物、中间溶液和方法采用相对便宜的食品级卵磷脂，特别是按重量计PC含量低于约80％的卵磷脂，提供了水不溶性材料的基于水的分散体。

尽管不限制于任何应用，根据本发明的某些实施方案的HLCV可以用于制备基本上清澈的脂溶性活性成分的水分散体，所述脂溶性活性成分可以用于饮料或营养添加剂，因为在水、果汁和其它饮料中稀释、巴士灭菌和存储时，分散体是物理上稳定的。脂溶性成分可以包括抗氧化剂(例如维生素E)。根据预期应用的需要，分散体可以被浓缩和干燥成粉末和再水化。本发明实施方案的组合物和方法还公开了食品级原料，例如已经被美国食品药品监督管理局的“一般认为安全(GRAS)”认可应用的原料。

本发明的某些实施方案的HLCV组合物可以采用广泛应用于食品和饮料工业的常规设备处理。水化的卵磷脂载体囊泡的组分是相对便宜的。此外，食品/饮料/营养添加剂成分装载到载体中可以提升生产水平，生产用于相关消费者和其它产品的性价比高的制剂。

本发明某些实施方案的HLCV分散体实际上的性质如同真正的溶液，可以被用于制备口服消费或其他被引入口腔的产品。某些本发明实施方案的组合物的特别益处在于它们提供的水分散体在用于最终产品时基本上目视清澈，存储、加入某些果汁和其它饮料、暴露于高温，如巴士灭菌期间保持澄清。在某些实施方案中，基于卵磷脂的基质还提供了水不溶性材料增强的化学稳定性，例如抗氧化性，以及抑制这些材料不良气味和味道以及差的口感。某些脂质本身被认为是可选择的食品或营养添加剂成分，例如磷脂酰胆碱以及特别的从海洋生物如磷虾获得的脂质。明确的是本发明描述的HLCV、中间体和制备方法可以任选使用这些脂质。

具体的甘油三酯混合物,及其与其它包括蛋白质，水解蛋白，多肽，酶，碳水化合物，人造甜味剂等的添加剂的组合对某些医疗状况特别有利。为了达到想要的健康效果，这些组合物可以以其他膳食品补充剂来扩展。关于饱腹感，本发明的组合物与其它已知的可以产生饱腹感的制剂结合能够产生令人惊奇的协同效应，例如，加入相对少量的部分水解的瓜尔胶。对于控制体重的目标，具有低卡路里人造甜味剂而不是蔗糖，高果糖浆或其它天然甜味剂的组合物是优选的。相似地，对于这种应用，需要通过将甘油三酯的总量最小化并同时保留想要的饱腹效果使来自组合物本身的脂肪中的卡路里最小化。在某些情况下，特别是为了改善例如因结构、生理或消化耐受性问题受损的营养吸收的人们的营养摄入，较高含量的甘油三酯—和其它成份—可能是需要的。

尽管本发明某些实施方案中的甘油三酯-卵磷脂组合物可以由各种甘油三酯例如天然油来制备，但是通过酰链轮廓定义的甘油三酯的平均组成(即，单不饱和脂肪酸，双不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸相对于饱和脂肪酸的含量)，含有的不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的总比例至少为4:1。在某些实施方案中，在公开组合物的甘油三酯中(单不饱和的)油酸和(三不饱和的)α-亚麻酸脂肪酸相对于(双不饱和的)脂肪酸所占的比例至少为1:1。在某些实施方案中，在甘油三酯-卵磷脂组合物中甘油三酯的平均油酸含量至少为按所有脂肪酸重量计的40％。实例包括玉米油与橄榄油及与菜籽油的混合物。

对于具有心血管风险的使用者，需要不包含任何低于C14(长度为14个碳)的脂肪酸链以及不包含任何完全饱和的碳链的甘油三酯-卵磷脂组合物，因为在不考虑它们能够让使用者产生饱腹感的情况下，这些被认为可能对心血管健康有害。在其它的应用中，尤其是这些特定的短链和/或完全饱和的酰基链的存在可能是有利的。

在某些实施方案中，甘油三酯-卵磷脂组合物具有替代油酸和/或亚麻油酸的共轭亚麻油酸。

如本文所讨论的，甘油三酯的水解产物也可以以不使胃内总组合物丧失稳定性而导致丧失活性的水平并入本发明的某些实施方案的组合物中。这样的水解产物包括游离脂肪酸和单、双二酰基甘油酯。然而，完全饱和脂肪酸和反式不饱和脂肪酸，游离的或作为甘油酯酰基链，在一些情况下预期都低于碳长度在14至18个碳之间的顺式单不饱和及多不饱和脂肪酸。

在公开的甘油三酯-卵磷脂混合物中并入活性物质也是可以预期的，包括当治疗效果是需要的时。例如，脂溶性维生素(如维生素A、D、E和K)，必需脂肪酸(如EPA和DHA)，酯或甘油三酯，以及亲脂性药物的物质，都适合于包含在本发明实施方案的卵磷脂：甘油三酯混合物中。后一类包含水不溶性活性基团的药物，其中，溶解度和生物利用度此前已通过分别与亲水性反离子或非活性官能团形成盐或衍生物获得。同样地，水溶性材料能够溶解在组合物的水相中用于共输送。特定的甘油三酯成分将提高特定的脂溶性活性吸收。

不拘泥于特定的活性理论基础，本发明的组合物被认为能够快速并高效地在十二指肠通过胰腺酶酶解甘油三酯。本发明的组合物为甘油三酯酯键均匀分散在磷脂基质中的出现作了准备。该出现发生在磷脂水界面处，并且可能伴有来源于胆囊的内源性胆盐，从而可能模拟了通常产生碳酸氢盐，磷脂和胆盐的环境。活性成分以正常机制和产量运输进血液出现了比不按HLCV配制的相同分子更快速和/或更广泛的生物利用度。

对于甘油三酯脂肪,十二指肠酶解生成游离脂肪酸和甘油一酸酯被小肠内壁细胞(肠上皮细胞)吸收。对于中链和长链脂肪酸，这些分子被从胶束和脂质体吸收，然后在细胞内作为乳糜微粒经重新装配用于经由组织液和淋巴液输送至血液。水解产物被公认代表脂肪消耗，会触发作为反馈回路部分的生化因子的释放。例如，激素，胆囊收缩素被释放，其触发了生理反应——关闭了幽门括约肌——以及大脑反应以减少吃的冲动。当幽门括约肌关闭时，胃更容易感到饱，尤其是如果有额外的食物和饮料摄入时。有许多其它的生化因子参与食物摄入控制回路，并且本发明组合物可以与这些中的一些或全部相互作用。

亲脂性活性剂可以与甘油三酯一起配制，该甘油三酯在水解时会产生较短链和/或饱和的脂肪酸以及甘油一酸酯。这些甘油三酯的水解产物通常通过不涉及脂质体和胶束分子聚合物，但个体分子扩散的替代机制产生。同样地，经门静脉进入血液后随后直接转运至肝脏。换言之，这些水解产物的较高的水溶性意味着为了维持分散它们不需要维持与超分子聚合物的联系。也就是说，甘油三酯水解产物能够作为单个分子扩散至肠上皮细胞表面，然后经过不同的处理(即，不经由乳糜微粒重新组装/重新分装处理)在门静脉直接输送到肝脏后结束。亲脂性活性剂与具有较短链和/或饱和脂质的共同配制提供了一种提高它们生物利用度的替代方法，尤其是对于那些具有较高水溶性的活性剂。甘油三酯，卵磷脂和有效的活性剂的特定组合能够由本领域普通技术人员容易地确定。将由较短链/饱和脂质生产的水溶性制剂包封在HLCV的水性隔室中提供了将这些制剂(不受胃的严苛条件的损害并以高度分散的形式存在)递送至十二指肠供方便释放的方法，结果与未包封在HLCV中的活性剂相比提高了生物利用度。根据本发明的实施方案，水溶性制剂包括已知的食欲抑制剂。已知的水溶性食欲抑制剂的非限制性实例包括可溶性纤维和植物化学物质。

以下实施例仅用于说明的目的，并不限制本申请的范围或内容。

实施例

实施例1.带味的甘油三酯-卵磷脂组合物

根据US专利申请13/135,057所描述的方法在6升(L)经处理的水中制备300mL玉米油，300mL橄榄油以及含有75mL 95％(v/v)乙醇和2.5mL柠檬油的800g卵磷脂的组合物，在约60℃和约650巴的压力下均化。所得到的8L分散的甘油三酯中，4L的等分样品与2L的酸化剂溶液混合，所述酸化剂溶液包含105g/L的柠檬酸，87.5g/L的柠檬酸钠，175g/L的蔗糖，1.75g/L的苯甲酸钠和35g/L的部分水解的瓜尔胶。向此混合物中加入11.5L纯净水，10mL柠檬提取物，4mL草莓矫味剂和7mL 25％(w/v)的三氯蔗糖溶液。最终pH小于4.5。通过动态光散射的控制参比方法测量该分散体的体积加权平均直径为约0.15微米。消耗250ml该甘油三酯组合物的最终稀释液诱发了饱腹感并降低了食欲。不含卵磷脂，且包含每250ml等量的甘油三酯溶于糖水中的对照制剂没有产生相同的效果。

实施例2.使用甘油三酯组合物的饱腹和减重研究

一组12名的志愿者，7男5女，平均年龄范围为14～72岁，初始重量为61kg～130kg，身体质量指数(对身体脂肪的测量)为23.0～34.9，体表面积为1.73～2.39平方米，每日分配一或两份如实施例1所述制备的甘油三酯制剂。参与者被要求在晚餐前约60分钟服用一份制剂(对于每日两份的组，还在午餐前约一小时服用)。参与者在服用每份抑制剂之前以及相应的餐前立即记录他们每天早晨的体重以及他们感受到的饥饿感。使用标准视觉模拟量表(standard Visual Analog Scale)——100mm长的水平直线，两端指定为“一点也不饿”(左端)和“极度饥饿”(右端)——饥饿水平通过在表中做交叉标记记录。测量相对于左手端(“一点也不饿”)的标记的位置用于定量食欲。虽然参与者相互之间的饥饿感在表中是未知的，但是给定参与者的食欲变化值被推测来指示食欲的变化值。该制剂14天的消耗结果如图1(以起始体重的百分比表示的平均体重变化)和表1所示。

表1.

实施例3.酒精吸收的抑制

已经确定消耗脂肪会激活反馈回路，该回路的一个组成部分将关闭幽门括约肌，该括约肌为位于胃下端的阀门。如果在饮用酒精饮料如啤酒时该阀门是闭合的，则酒精向血液的吸收会被抑制。与此相反，空腹时喝酒酒精会被迅速吸收并且“直接上头”。这些效果快速发生是因为酒精在十二指肠(紧接在幽门括约肌下部)被吸收，而酒精从胃向血液的扩散是缓慢的。在大多数情况下，饮料中20％的酒精通过胃吸收80％通过小肠吸收。对于根据本发明实施方案的组合物，因而可以使用血液酒精含量(BAC)的测量来评估对于脂肪摄入反馈回路的相对作用，该测量可以使用体内酒精含量测定装置来获得。本研究的结果示于图2。预先消耗或没有预先消耗特定组合物的BAC表示反馈回路已经被激活的相对程度。

使用手持式血液酒精含量(BAC)计对一名成年男性呼出的气体进行分析确定BAC。在消耗酒精饮料前和间隔长达90分钟后确定等级。在“水”对照组中，在低于两分钟的期间对消耗250ml水15分钟后的呼吸进行分析。然后在15分钟的间隔内消耗一个或两个单位酒精(一个单位是12盎司/300毫升含4.5体积％酒精的啤酒)，测量结束时设定为t＝0。用水漱口并延迟5分钟以最小化来自口腔内的任何残余酒精后进行BAC测量。为了测试实验，在开始消耗酒精饮料前的15分钟在低于两分钟的期间消耗测试物质(“Formula”)。图2显示消耗两个单位酒精的结果。对照数据表示两次测定的平均值。FORMULA为250ml根据实施例1所述的方法制备的甘油三酯制剂，其含有1.25g玉米油，1.25g菜籽油和3.75g存在于HLCV中的卵磷脂，数据是重复研究的平均值。进一步测量了“脂肪”对照。该“脂肪”对照含有与测试FORMULA相同组成的混合物，但是不包含卵磷脂，并且该混合物在酒精饮料之前进行消耗。在该脂质(“脂肪”)对照中，增加甘油三酯的量以补偿缺失卵磷脂的脂肪含量。在这种情况下，酒精的吸收没有受“脂肪”对照减弱。除了减少曲线下的BAC峰和面积外，甘油三酯-卵磷脂组合物还引起了胃的饱腹感，其在消耗再一个12盎司(oz.)啤酒时会引起显著不适(如果没有消耗甘油三酯，则不会感到不适)。图2也显示了“Retort”对照以测量高压灭菌本发明的制剂对其改变酒精吸收能力的影响。高压灭菌材料的BAC曲线与对照测试的BAC曲线非常相似。推测该结果表明改变水化的卵磷脂载体囊泡的化学和物理结构(由高压灭菌的极端条件引发)会改变其摄入后的生理过程。

实施例4.用于抑制酒精吸收的替代方案(Alternative Formula)

图3示出了消耗单个单位酒精的类似研究结果。测试制剂(FORMULA×2；以虚线穿过实心正方形表示)按实施例3所述来制备，但是量是实施例3所述卵磷脂甘油三酯混合物的两倍。使用橄榄油代替菜籽油来制备替代测试制剂，其量也是脂质的两倍(FORMULA×2：OO；以分离线穿过空心圆表示)。平均对照(Avg Control)为实施例3中使用的水对照。LOD/LOQ表示对于该BAC分析检测水平(LOD)高于量化水平(LOQ)。相对于两个单位酒精的例子，经历较少的胃不适，但是感受到了甘油三酯制剂的饱腹感。图3所示的结果(重复试验的平均值)表明使用测试制剂减少了血液酒精含量。对于橄榄油制剂，发现了吸收速率基本上减慢以匹配酒精在血液中的代谢速率的改善效果：BAC保持在BAC分析的检测限处或接近BAC分析的检测限。使用的体内酒精含量测定仪器对于任何在0.008％处或0.008％以下的BAC登记为零，尽管真实的BAC实际上可能更低，但保守地结果为0.008％时数字显示为“零”，即为检出限/定量限。测试含卵磷脂的甘油三酯(及组成)的各种组合调节BAC的能力：结果总结在下表2中。实施例4中考虑了缓冲液的效果，但是对于具有较高程度的不饱和及三不饱和制剂(所有甘油三酯成分的平均)而言，相对于对照，成对比较显示BAC峰水平被延迟和/或减少很多。

表2

实施例5.弯曲链酰基基团用于增强脂肪摄取信号

不拘泥于特定的作用机制理论，据建议“弯曲链”酰基基团，如油酸和α酸亚麻酸的存在会在本发明实施方案的脂质双层结构中产生足够的无序(sufficient disorder)以特别好地帮助酶水解和/或用来增强肠上皮细胞吸收时的脂肪摄取信号。菜籽油和橄榄油，以及亚麻籽油和杏仁油根据其组成是合适的甘油三酯的例子。这些油的不饱和图谱在图4A和图4B中示出，并且将它们与其它普通的膳食脂肪区分开来。这些图中的“OTHER”(“其他”)是指：玉米油，花生油，芝麻油，核桃油，大豆油，向日葵油，葡萄油和红花油。在图4B中，奇偶比是指来自单不饱和及三不饱和脂肪酸的不饱和与来自二不饱和酸的不饱和之比。应当注意的是，除非它们是共轭的，二不饱和脂肪酸无法提供与单不饱和及三不饱和酰基基团相同的膜无序化潜力(membrane disordering potential)。尽管产生了BAC的调整，但是富含C18:2亚麻油酸的玉米油BAC峰下降效果小于玉米油和橄榄油的混合物。(C18:2亚麻油酸有18个碳链和两个顺式双键。)本发明实施方案的示例的甘油三酯混合物具有高比例的不饱和物，和/或在它们的不饱和脂肪酸中具有高比例的单和三不饱和酸。值得注意的是鱼和藻油是不常见的膳食脂肪，它们在高多不饱和脂肪酸EPA和DHA(分别含有5和6个双键)中的高含量在它们并入磷脂双层时产生显著的双层无序(bilayer disorder)。

实施例6.卵磷脂组合物的pH

为了在暴露于胃酸时维持分散状态，根据本发明实施方案的组合物应当优选保持pH高于它们的组成卵磷脂的带电磷脂的pK值(例如，pK值为2.5-3.0)。人胃中的胃液的量和酸度变化很大。然而，使用合适的生理上可接受的食品酸化剂(如添加用于风味曲线和调节pH的食品酸化剂)能够提供足够的缓冲容量以维持胃部pH在可接受的范围内。有几种已知的合适的酸化剂，其浓度和起始pH能够提供这种缓冲容量。图5示出按实施例4中所述制备的制剂在每250ml中混合2.5g甘油三酯和3.75g大豆卵磷脂的BAC曲线。上曲线是pH为5.4或4.2处含有2g柠檬酸的样品。pH 5.4的数据是样品中甘油三酯组合物中玉米油：菜籽油为1:1和玉米油：橄榄油为1：1的平均结果。所有其它的数据是重复1：1的玉米油：橄榄油甘油三酯混合样品结果的平均值，且显示降低BAC水平在图3的对照研究水平以下，但不与至测试制剂数据一样低。所有其他成分的比例保持恒定时，下曲线证明了避免将HLCV暴漏在不可接受的低pH条件下会将柠檬酸含量(4克)加倍达到一定水平的作用，观察到BAC进一步减少。

实施例7.减少酒精潮红综合症

通过在易感个体中观察酒精潮红综合症也可以监测酒精吸收的抑制。特定的基因变异个体，最常见的是亚裔，具有低水平的醛脱氢酶。因此，进入他们血液的酒精被代谢成乙醛，未被有效地降解，并因此加大了毒性水平。毒性最明显地表现为皮肤潮红和心率加快。对已知具有酒精潮红综合征的成年亚洲女性用指尖脉搏血氧仪(Facelake CMS50D+)监测心率，随后通过USB连接线将数据下载到电脑上显示并打印出来，对于面部则使用数码摄影进行图像分析。在对照研究中，半杯(75毫升)白酒(13体积％酒精)分为三个25ml的等份以十五分钟的间隔消耗，消耗完后继续监测一小时。心动过速(心率升高)和深度面部潮红都在消耗第一份酒精的30分钟内出现。在实验研究中，消耗实施例3的甘油三酯制剂后约20分钟重复该过程。图6显示了来自对照和实验过程的心率轨迹。易感个体清楚地观察到酒精诱发的心率加快，但当在饮酒前消耗甘油三酯制剂的实验情况下，心动过速则被有效地消除了。此外，照片是在没有闪光的情况下正面拍摄的，并以灰度形式储存为JPEG图片，并且使用基于美国国家卫生研究院图像分析软件的公共领域Java图像处理程序Image-J来分析强度。得到了从左到右沿水平线在受试者头发开始并结束且穿过鼻尖(如图7A中所示的线)的图像强度图谱。头发在各图谱的末端提供低强度区域，而受试者的鼻尖(在图像中反光较强)是高强度标记。为了调整照相机和视野中定位的距离变化，图谱的水平比例尺通过线性缩放标准化为相同的宽度，图像被记录(即左移或右移)以与鼻子任一侧鼻孔边缘的影子对齐。如图7B所示，基本重叠的上方轨迹对应于预先消耗本发明的制剂后消耗酒精前(CONTROL)和消耗后(FORMULA)的图像。在消耗酒精的情况下，面部潮红即肤色从亮肤色变为暗红色，可以清楚地看到对应脸颊的图谱的两部分强度显著减少(ALCOHOL)。

实施例8.药物代谢动力学(PK)-生物利用度

禁食整夜后，一名男性志愿者消耗了1.2g配方为4g 18:12鱼油甘油三酯(18％EPA和12％DHA)和6g卵磷脂的EPA+DHA，其如实施例1中所描述的来制备。随后间隔15-30分钟监测EPA和DHAω-3脂肪酸血浆升高水平。在血浆提取、甘油三酯酸水解、以五氟苄基溴(PFBBr)衍生化及进一步萃取后通过气相色谱-质谱分析(GCMS)来分析脂肪酸，测定中使用的是内部游离脂肪酸标准(internal free fatty acid standard)。血浆水平如图8所示，三点移动平均线(three-point moving average)表示为实线。为了比较，图8还示出了服用低脂肪饮食的ω-3凝胶帽处方产品(4g总甘油三酯剂量，3.1g DHA+EPA；Lovaza)的数据。即使在低于2.5倍的剂量下，甘油三酯-卵磷脂制剂产生比凝胶帽更显著的ω-3血浆水平的提高。(所述对照ω-3凝胶帽在2011年3月在Davidson et al.,Poster Presentation DALM XVIIInternational Symposium,Doha,Qater中公开)。

尽管本发明已经参照特定示例性实施方案进行图解和描述，但是本领域普通技术人员将理解可以在不背离如以下权利要求书所定义的本发明的精神和范围的情况下，对所述的实施方案进行各种修饰和改变。

Claims (26)

1.一种包含稳定、均一的分散体的组合物，其包含：

具有膜和水相的囊泡，所述囊泡包含：

卵磷脂；和

分散在所述卵磷脂中的甘油三酯源；以及

经处理的水。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述卵磷脂含有约80w/w％或更低含量的磷脂酰胆碱。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述囊泡具有约500nm或更小的体积加权平均直径。

4.根据权利要求1所述的组合物,其中所述甘油三酯源的总不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的重量比为至少4:1。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述甘油三酯源单不饱和脂肪酸和三不饱和脂肪酸的加和与双不饱和脂肪酸之比为至少1:1。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中以所述甘油三酯源的总重量计所述甘油三酯源含有平均油酸含量至少为40重量％。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述甘油三酯源包括橄榄油，和/或菜籽油，和/或杏仁油，和/或亚麻油，和/或其组合。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中以所述卵磷脂和甘油三酯源的总重量计所述甘油三酯源至多50重量％。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述甘油三酯源为玉米油和橄榄油的混合物。

10.根据权利要求1所述的组合物，还进一步包含酸化剂缓冲液。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述酸化剂缓冲液与卵磷脂的摩尔比为约0.1:1至约5:1。

12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述酸化剂缓冲液与卵磷脂的摩尔比为至少5:1。

13.根据权利要求1至11中的任一项所述的组合物，其中所述囊泡进一步包含分散在其中的亲脂制剂。

14.根据权利要求1至11所述的组合物，进一步包含水溶性制剂。

15.根据权利要求13和14所述的组合物，其中所述甘油三酯源包含碳链长低于14碳的脂肪酸和/或饱和脂肪酸。

16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述水溶性制剂是食欲抑制剂。

17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述食欲抑制剂是可溶性纤维和/或植物化学物质，和/或其组合。

18.一种抑制人或动物食欲的方法，包括向所述人或动物施用权利要求1至17中任一项所述的组合物。

19.一种包含稳定、均一的分散体的组合物,其包含：

具有膜和水相的囊泡，所述囊泡包含：

卵磷脂；和

分散在所述卵磷脂中的至少一种脂肪酸；以及

经处理的水。

20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述至少一种脂肪酸为ω-3脂肪酸或ω-3脂肪酸的混合物。

21.根据权里要求19所述的组合物，其中所述至少一种脂肪酸为二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)。

22.根据权利要求1至19中的任一项所述的组合物，进一步包含活性制剂。

23.一种向人或动物小肠递送活性制剂的方法，包括向所述人或动物施用权利要求22所述的组合物。

24.一种递送活性制剂到人类或动物血液的方法，包括向人类或动物施用权利要求22所述的组合物。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述活性制剂是植物甾醇或至少一种亲脂性化合物。

25.一种减轻人或动物因消耗酒精引起的脸部潮红和/或心率加快的方法，包括向所述人或动物施用权利要求1至17或19至22中任一项所述的组合物。