CN116492339A - 一种组合物及其用途、药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种组合物及其用途、药物制剂。具体提供了一种组合物，其由以下成分组成：(a)小檗碱，或其可接受的药用盐；(b)二十碳五烯酸，或其可接受的酯，与二十二碳六烯酸，或其可接受的酯的1种或2种；(c)选择性的可接受的药用辅料，载体或稀释剂。本发明的组合物可用于治疗、缓解或预防多种如血脂异常、高血糖、高甘油三酯血症、高血脂症、糖尿病性血脂异常、糖尿病性高血脂症、他汀不耐受的高血脂患者、糖尿病、糖尿病并发症高胆固醇血症或肥胖等的代谢疾病或紊乱在内的多种疾病或紊乱等疾病。

Description

一种组合物及其用途、药物制剂
本申请为201610303976.5的分案申请。原申请的申请日：2016.05.10，申请号：201610303976.5，发明创造名称：一种组合物及其用途、药物制剂。
技术领域
本发明主要涉及新型组合物及其制备方法、治疗用途等。特别是，本发明涉及小檗碱(BBR)和omega-3脂肪酸的新型组合物，omega-3脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)，或其酯类，以及用途。本发明的组合物用于治疗和/或预防包括例如血脂异常、高血糖、高甘油三酯血症、高血脂症、糖尿病性血脂异常、糖尿病性高血脂症、他汀不耐受的高血脂患者、糖尿病、糖尿病并发症高胆固醇血症或肥胖等的代谢疾病或紊乱在内的多种疾病或紊乱。另外，本发明的组合物还可以用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、心脏病、神经病变性疾病、炎症、癌症，以及例如脂肪肝、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病或肝移植物抗宿主病等在内的多种肝病或紊乱。此外，本发明的组合物可用于改善慢性病毒性肝病和酒精性肝病的肝功能。
背景技术
血脂异常是一种脂蛋白代谢紊乱，包括脂蛋白生产过剩(高脂血症)或不足。血脂异常可能表现为血中总胆固醇、“坏的”低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯浓度升高，和“好的”高密度脂蛋白胆固醇浓度降低。血脂异常可在多种情况下产生，包括糖尿病，一种血脂异常的常见起因。
高脂血症(高脂蛋白血症)是血脂异常最常见的一种表现形式。它的特征为血中任一或全部脂蛋白水平的异常升高。可通过测定血浆的总胆固醇、甘油三酯和每个脂蛋白的血浆水平进行诊断。治疗手段包括改变饮食、锻炼身体、和降脂药物。高脂血症可分为原发性和继发性两种。原发性高脂血症主要是因为遗传导致(如受体蛋白的变异)，而继发性高脂血症是由其它根本原因导致的，例如糖尿病。因其对动脉粥样硬化的影响，脂质和脂蛋白异常也被认为是心血管疾病的一个可改变的风险因素。
高血糖是一种以血浆中葡萄糖含量过高为特征的一种状态。高血糖是一种非常潜在的严重的状态，因为如果不及时治疗会发生酮症酸中毒，危及生命，需要立即治疗。慢性高血糖会导致心脏损伤，并与无冠心病或心衰病史患者的心脏病发作或死亡有密切关系。
糖尿病是一种高代谢紊乱。现今已成为全球超过3亿患者的一种疾病。没有有效的预防手段，这个数字将在2030年增加至5亿。糖尿病主分3种类型：一型、二型和妊娠期糖尿病。其中，二型糖尿病是最常见的，约占90-95％。二型糖尿病的特征为胰岛素分泌受损，肝葡萄糖产生增加，外周组织对胰岛素分泌反应性降低，即胰岛素抵抗。二型糖尿病的现有治疗多伴随不良反应。优化的治疗应是安全的，且尽早开始多种机理药物的联合用药。
尽管在过去的数十年中，对糖尿病的治疗和理解有了显著的进步，但糖尿病患者仍有很大几率，且有些患者已经罹患因高血糖、高胆固醇和高血压对脏器影响产生的严重的并发症，如心血管、眼睛、肾、神经等。心血管疾病是糖尿病患者死亡的最常见原因。由肾脏细微血管损伤造成的糖尿病肾病可以导致肾功能金昂地或肾衰。因血糖和血压过高造成的全身神经损伤会导致糖尿病神经性病变。患有糖尿病的大多数患者会发展成为糖尿病视网膜病变，从而导致视力下降或失明。持续的高血糖，伴随高血压和高胆固醇，是糖尿病视网膜病变的主要原因。尽管已经开发了很多抗糖尿病药物，但仍有显著的未满足的临床需求以治疗和管理糖尿病并发症。
代谢综合征是指代一组共同发生风险因素的专用名词，(例如，腹部(向心性)肥胖、血压升高、空腹血糖升高、血清甘油三酯升高和高密度脂蛋白降低)。代谢综合征已被证明可增加心血管疾病，特别是心衰，和糖尿病的风险。研究估计，美国代谢综合征在成人的发病率约为34％。现有的治疗手段中，一线治疗为改变生活方式。降低心血管风险而推荐使用高剂量他汀类药物会增加糖尿病发病风险，特别是在代谢综合征患者中。
心血管疾病，又称为“心脏病”，是对影响心脏一系列条件的统称，例如冠心病、心律失常、充血性心衰、脑血管病等。许多心血管疾病可以通过健康的生活方式控制以下状态预防或治疗：如同服用各种药物如抗血小板药物，抗凝血剂，洋地黄，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，β-阻断剂，和低密度胆固醇降低剂等控制动脉粥样硬化、高血压、糖尿病或肥胖。由于合并病症，患者常常需要服用多种药物，如果一种药物可以控制多种疾病的将是最理想的。
基于已经证明的预防心血管疾病的能力，他汀类是其中一类使用最广泛的处方药。尽管他汀类一般有很好的耐受性，但有些患者会发生他汀不耐受，需要全面考虑。另外，有时需要考虑患者使用他汀类导致的糖尿病、癌症或记忆丧失的风险，已确定他们是否需要继续服用药物。对于他汀不耐受的患者，可以使用非他汀类的低密度胆固醇降低药物。然而，在PCSK9抑制剂批准前，尚无与他汀类药物疗效接近的批准药物。对这些患者开发可供选择的有效药物是非常需要的。
神经退行性疾病是一系列主要影响人大脑神经元的状态的总称。神经元是包括大脑和脊髓在内的神经系统的基本单位。神经元正常情况下损伤或死亡后不会再生。神经退行性疾病的代表包括帕金森病、阿尔兹海默症和亨廷顿病。神经退行性疾病是不可治愈的，且会导致神经细胞的进程性恶化和/或死亡。神经退行性病变的未满足的临床需求亟需开发有效的治疗手段。
癌症是一组涉及可能侵入或扩散到身体其它部位的不正常细胞生长的疾病。2012年，全球大约新增1200万例癌症患者。男性最常见的癌症包括肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和胃癌，女性为乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、子宫颈癌。现有很多癌症治疗方法，包括手术、化疗、放疗、激素治疗、靶向治疗和姑息治疗，癌症仍为健康首要威胁且导致15％人口的死亡。
脂肪肝是大液泡中的甘油三酯通过脂肪变性蓄积在肝细胞中的一种可逆的状态。尽管有多种原因，但过度的酒精摄入和肥胖会导致脂肪肝。非酒精性脂肪肝(NAFLD)是脂肪肝的一种形式，主要发生在没有过度摄入酒精但脂肪沉积在肝上的患者。NAFLD一般认为和代谢综合征相关，例如胰岛素抵抗、高血压和肥胖。NAFLD在发达国家影响了三分之一的成人。非酒精性肝炎(NASH)是NAFLD慢性炎症的最极端形式，可以导致进行性纤维化(结疤)、肝硬化和最终的肝衰、死亡。NASH酷似酒精性肝病，但发生在极少饮酒或不饮酒的患者中。NASH的主要特征是肝内脂肪，并伴随炎症和损伤。NASH是一种静悄悄的肝病，大多数患者感觉良好，不会察觉自己有肝脏问题。然而，当肝脏永久损伤、结疤并不再良好工作时，NASH会很严重，可能导致肝硬化。
目前，还没有批准用于治疗NASH的药物，四分之一的NAFLD患者会发生NASH。目前NASH的标准护理包括减肥和增加身体锻炼。NASH影响2-5％的美国人，且更常见，这可能是因为美国有更多肥胖人群。在过去的10年中，成人的肥胖比例增加了一倍，儿童增加了2倍。
目前现有的治疗糖尿病、糖尿病并发症、高血脂、肥胖、代谢综合征、糖尿病前期、心脏病、神经退行性疾病、NAFLD、NASH、肌肉萎缩、炎症和癌症的手段都是次优的。这些疾病仍非常急需新的或更好的治疗手段。
发明内容
本发明是基于小檗碱和omega-3脂肪酸，例如EPA和/或DHA，及其酯类的新型组合物，以及其用于制备治疗和/或预防多种疾病药物的用途。
本发明的组合物可被用于治疗多种疾病，包括血糖和血脂相关疾病，例如血脂异常、高血糖、高甘油三酯血症、高血脂症、糖尿病性血脂异常、糖尿病性高血脂症、他汀不耐受的高血脂患者、糖尿病、糖尿病并发症、高胆固醇血症、肥胖、代谢综合征、糖尿病前期、心脏病、神经退行性疾病、炎症和癌症，以及多种肝病，例如：脂肪肝、非酒精性脂肪肝、非酒精性肝炎或肝移植物抗宿主病。
一方面，本发明一般涉及的组合物包括如下组分：
(a)、小檗碱，或其药用可接受的盐；
(b)、omega-3脂肪酸，或其可接受的酯。
另一方面，本发明一般涉及的组合物还包括：(a)小檗碱，或其可接受的药用盐；(b)二十碳五烯酸(EPA)，或其可接受的酯，与二十二碳六烯酸(DHA)，或其可接受的酯的1种或2种；(c)选择性的可接受的药用辅料，载体或稀释剂。小檗碱或其可接受的药用盐与EPA或其可接受的酯以及DHA或其可接受的酯，按照一定的量给予患者可以有效治疗、预防或缓解以下包括人在内的哺乳动物的一种或多种疾病：代谢性疾病、心脏病、神经退行性疾病、炎症、癌症或肝病。
另一方面，本发明一般涉及由100mg至300mg小檗碱和100mg至800mg EPA/DHA组成的一个制剂单位的组合物。
另一方面，本发明一般涉及一种组合物，其活性成分由以下成分组成：
(a)小檗碱，或其药用可接受的盐；以及(b)二十碳五烯酸或其可接受的酯，和/或二十二碳六烯酸或其可接受的酯。
另一方面，本发明一般涉及用于制药的用途。
另一方面，本发明一般涉及用于治疗、缓解或预防疾病的用途。本用途包括：受试者服用由以下成分组成的组合物(a)一定有效治疗量的小檗碱；(b)一定剂量的EPA或其可接受酯与DHA或其可接受酯的1种或2种；(c)其它可接受药用辅料，载体或稀释剂。可供选择的疾病为包括人在内的哺乳动物的代谢性疾病、心脏病、神经退行性疾病、炎症、癌症或肝病。
另一方面，本发明涉及一种药物制剂，包括本发明提供的组合物和其它药用辅料、载体或稀释剂。
另一方面，本发明一般涉及包括以下成分的一个组合：(i)小檗碱，或其可接受的药用盐；(ii)二十碳五烯酸(EPA)，或其可接受的酯，与二十二碳六烯酸(DHA)，或其可接受的酯的1种或2种；(iii)维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬和吡啶甲酸钒的选择组合，以及(iv)指导患者服用上述(i)、(ii)和(iii)药物的说明，这些患者为患有或可能患有代谢性疾病、动脉粥样硬化、心脏病、神经退行性疾病和肝病。
附图说明
图1是BBR糖脂代谢调节机理；
图2是BBR生物利用度的的改善—Cmax；
图3是BBR生物利用度的改善—AUC(0-t)；
图4是BBR在比格犬体内的药时曲线。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
除另有定义，本文所用的科学技术术语与本发明归属的领域内技术人员所熟知的含义一样。有机化学的一般原则以及特定的功能集团和反应参见《有机化学》TomasSorrell编著，University Science Books出版，Sausalito:2016。
本发明中的某些化合物可能存在特定的集合或立体异构体形式。本发明涵盖所有这样的化合物，包括顺式和反式异构体，R-和S-对映体，非对映体，(D)-异构体，(L)-异构体，其外消旋混合物，和其他混合物，均落入内本发明的范围内。在如烷基等取代基中也可能含有另外的不对称碳原子。所有这些异构体及其混合物，也都包括在本发明内。
含有不同异构体比例的异构体混合物都可以在本发明中使用。例如，若有两个异构体组合，混合物含有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0等不同异构体比例都涵盖在本发明内。更复杂的异构体混合物含有的异构体比例也是本领域内所熟知的。
例如，如果需要本发明中的一个化合物的一个特定对映体，可以通过不对称合成或手性助剂衍生制备，所得的非对映异构体混合物进行分离并将辅助基团裂解，以得到纯的所需的对映体。或者，当分子含有碱性官能团如氨基，或酸性官能团如羧基，非对映异构体的盐是由适当光学活性的酸或碱形成的，随后通过本领域熟知的分步结晶或色谱法分离非对映异构体，进而获得纯度对映体。
根据本发明所披露的，本领域熟知本发明所述的合成方法可使用多种保护基团。本分所述的术语“保护基团”，是指能在一个多功能化合物上暂时阻止反应的发生使得反应选择性地在另一个反应位点进行的一个特定的功能基团，例如O、S或N等。在优选的实施例中，保护基团以良好收率选择性的反应，可以给受保护底物稳定的反应；保护基团应当可以通过优选容易获得的无毒试剂选择性高收率移除的，而不会影响其他功能基团；保护基团形成一个容易分离的衍生物(更优选不会产生新手性中心的衍生物)；且保护基团具有尽可能小的进一步位点反应的功能。可能使用的保护基团有氧、硫、氮和碳。多种保护基团的实例可参考《有机合成保护基团》，第三版，Greene T.W.和Wuts P.G.编著，John Wiley&Sons出版，New York:1999。
应该理解的是，本发明所述的化合物可以用任何数目的取代基或官能团取代。整体来看，所选用的官能团和取代基可以提供更稳定的基团和化合物。
本文所述的术语，有效成分的“有效量”是指可以有效引起预期生物应答的量。如本领域所熟知的，本发明的化合物有效量可以根据多种因素而变化，如预期的生物活性终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、服用方式以及患者等。
本文所述的术语“治疗、缓解或预防疾病”，是指在这种状况发生之前或之后得到了改善。与一个相当的未治疗组对照比较，按照标准技术衡量，这种缓解或与预防的程度至少为5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。
本文所述的术语“药用可接受的辅料、载体或稀释剂”，是指一种可药用的材料、组分或试剂，例如液体或固体的填充剂、稀释剂、辅料、溶剂或封装材料，用于目标药用活性成分在器官或身体内的承载或传输。每种载体必须是“可接受的”，是指与配方中其它成分可相容的且对患者无害的。作为可接受药用载体的物料实例有：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸甲酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和在药物制剂中采用的其它无毒可相容物质。本组合物中还可以使用润湿剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本文所用的术语“分离”或“纯化”，是指一种物料基本或本质上从天然状态下伴随其存在的成分中游离出来。经典的测定纯度和均一性的分析化学技术为聚丙烯酰胺凝胶电泳和高效液相色谱法。
本文所用的术语“受试者”，是指，任何动物(例如：哺乳动物)包括，但不限于人类、非人灵长类、啮齿类和其他特定治疗的接受者。通常情况，本文中交替使用的术语“受试者”和“患者”是指人类受试者。
本文所用的“其量足以”，是指化合物的量，单独或与其它治疗方案联用，以临床相关的方式足以治疗、预防或缓解疾病，例如糖尿病。本发明中所用的用于治疗由糖尿病引起的症状的活性化合物的量会根据哺乳动物或患者的给药方式、年龄、体重和身体状况而有较大变化。最终，处方者将决定适当的量和剂量方案。另外，有效量可能是由药监部门(如，美国食品药品管理局)批准的本发明的复方中的化合物可以安全有效治疗代谢紊乱，如糖尿病，的化合物的量。
本文所述的“低剂量”，是指比指定给药途径下用于治疗任何人类疾病或症状制成制剂的特定化合物的最低标准推荐剂量低至少5％(如，至少10％、20％、50％、80％、90％或甚至95％)的剂量。例如，一种降低血糖的药物制成吸入剂的低剂量不同于同一药物支撑口服制剂的低剂量。
本文所述的“高剂量”，是指比指定给药途径下用于治疗任何人类疾病或症状制成制剂的特定化合物的最高标准推荐剂量高至少5％(如，至少10％、20％、50％、100％、200％或甚至300％)的剂量。
同位素标记的化合物也涵盖在本发明披露范围内。本文所述的“同位素标记化合物”，是指本发明所披露的化合物，本文所描述的每种化合物，包括其药用盐和前体药物，其中的一个或多个原子被具有原子质量数的或不同于原子质量数的或自然界已发现的原子质量数的原子所替代。可以被引入到本发明披露的化合物中的同位素例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如：2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl等。
本文所披露的化合物通过同位素标记，可以用于药物或成分的组织分布实验。氚代(3H)或碳14(14C)标记额化合物因其容易制备和容易检测而常被首选。此外，用较重同位素取代，如氘代(2H)，可提供由其更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如由此产生的增加的体内半衰期或降低的剂量需求，可能会在某些情况下是优选的。本发明披露的同位素标记的化合物，包括使用本领域熟知方法可制备而得的其药用盐、酯、和前体药物。
此外，通常充足的氢(1H)被较重同位素取代，如氘代，可以提供某些治疗优势，例如，改善吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)属性可改善其有效性、安全性和/或可耐受性。通常足量的12C被13C取代也可以获得收益。参见WO2007/005643、WO2007/005644、WO2007/016361和WO2007/016431。
本发明所披露的化合物的立体异构体(如顺式和反式异构体)和所有光学异构体(如R和S对映体)以及外消旋、非对映异构体和其它这些异构体的混合物都在本发明的披露范围内。
本发明的化合物及其制备优选分离纯化制得按重量计含有等于或大于95％(“基本上纯净”)的组合物，然后将其用于本文所述的用途和制剂。在某些实施例中，本发明的化合物纯度高于99％。
本发明的化合物的溶剂化为和多晶型物也在本发明的考虑范围内。本发明化合物的溶剂化为包括，例如水合物。
可能的制剂包括那些适用于口服、舌下、口腔、肠胃外(例如皮下，肌肉或静脉)、直肠、局部，包括经皮、鼻内和吸入给药的制剂。对特定患者最适合的给药方式取决于所治疗疾病的性质和严重性、使用治疗方式的性质和活性化合物的性质。
具体的，本发明提供了由小檗碱和omega-3脂肪酸，例如EPA和/或DHA，或其酯，组成的新型组合物，及其用于治疗和/或预防多种疾病的相关使用方法。
本发明的一个关键特征是EPA和/或DHA，或及其酯，可显著改善小檗碱的生物利用度。组合物中精心选择的每种组分的剂量为患者提供了优化的整体治疗效果。
本发明披露的组合物和方法可以治疗和预防的疾病包括代谢性疾病，例如血脂异常、高血糖、高甘油三酯血症、高血脂症、糖尿病性血脂异常、糖尿病性高血脂症、他汀不耐受的高血脂患者、糖尿病、糖尿病并发症、高胆固醇血症、肥胖、代谢综合征、糖尿病前期、心脏病、神经退行性疾病、炎症和癌症，以及多种肝病，例如：脂肪肝、非酒精性脂肪肝、非酒精性肝炎或肝移植物抗宿主病。本发明披露的组合物也可用于改善慢性病毒性肝病和酒精性肝病的肝功能。
一方面，本发明一般涉及的组合包括：(a)小檗碱，或其药用可接受的盐；(b)二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)中的一种或两种，或其可接受的酯；以及(c)选择性的药用可接受的辅料、载体、或稀释剂。小檗碱或其药用可接受的盐，和EPA/DHA的一种或两种，或其可接受的酯，以一定的量组方，给予受试者，可以有效治疗、预防或缓解一种或多种疾病，这些疾病可以是代谢性疾病、心脏病、神经退行性疾病、少肌症、肌肉萎缩、炎症、癌症和肝病，或包括人类在内的哺乳动物的其他相关疾病。
小檗碱(5,6-二氢-9,10-二甲氧基苯并[G]-1,3-二噁茂苯并[5,6α]喹嗪)，一种从黄连中分离出来的异喹啉生物碱，在中国有非常悠久的治疗多种胃肠道疾病的药用历史。在多种植物中都有发现小檗碱，如小檗属植物、黄连、黄芩、黄柏、三棵针、心叶青牛胆、蓟罂粟和花菱草。在过去的二十年中，体内和体外实验都证明了小檗碱单用或复方对糖尿病、血脂异常、癌症、神经保护和心血管疾病的有效性。
图1显示了小檗碱的多种糖脂代谢调节机理。
小檗碱：
目前，小檗碱的盐酸盐、硫酸盐或鞣酸盐都可市售获得，之前的大多数研究用的是盐酸小檗碱。现有的小檗碱形式的生物利用度低，对其在治疗慢性和系统性疾病方面提出了挑战。
在一些实施例中，组合物含有二十碳五烯酸，或其可接受的酯，和二十二碳六烯酸，或其可接受的酯，中的两种。
二十碳五烯酸(EPA或(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸)和二十二碳六烯酸(DHA或(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-己酸)是两个研究最多的omega-3脂肪酸。除了EPA和DHA，自然界还有更多具有类似作用的omega-3脂肪酸，包括但不限于，二十二碳五烯酸(DPA)、α-亚麻酸(ALA)、二十碳三烯酸(ETE)等。
在一些实施例中，组合物含有二十碳五烯酸，或其可接受的酯，和二十二碳六烯酸，或其可接受的酯，中的一种。
本文除使用EPA和DHA外，还可以增加其它omega-3脂肪酸，或用其它omega-3脂肪酸替代EPA和DHA中的一种或两种。例如，在与小檗碱的组合物中，还可以增加使用二十二碳五烯酸、α-亚麻酸、二十碳三烯酸、十六碳三烯酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十一碳五烯酸、二十四碳五烯酸和二十四碳六酸，或用它们替代EPA和DHA。即，本发明提供的组合物/制剂中含有小檗碱或其药用可接受的盐；以及二十二碳六烯酸(DHA)或其可接受的酯、二十碳五烯酸(EPA)或其可接受的酯、二十二碳五烯酸或其可接受的酯、α-亚麻酸或其可接受的酯、二十碳三烯酸或其可接受的酯、十六碳三烯酸或其可接受的酯、十八碳四烯酸或其可接受的酯、二十碳四烯酸或其可接受的酯、二十一碳五烯酸或其可接受的酯、二十四碳五烯酸或其可接受的酯、二十四碳六酸或其可接受的酯中的一种或多种。或者，本发明提供的组合物/制剂中含有小檗碱或其药用可接受的盐；以及二十二碳六烯酸(DHA)或其可接受的酯，和/或，二十碳五烯酸(EPA)或其可接受的酯，同时，还含有二十二碳五烯酸或其可接受的酯、α-亚麻酸或其可接受的酯、二十碳三烯酸或其可接受的酯、十六碳三烯酸或其可接受的酯、十八碳四烯酸或其可接受的酯、二十碳四烯酸或其可接受的酯、二十一碳五烯酸或其可接受的酯、二十四碳五烯酸或其可接受的酯、二十四碳六酸或其可接受的酯中的一种或多种。
在一些实施例中，组合物还可以包括以下成分中的一种或多种：维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬和吡啶甲酸钒。
在一些实施例中，所述疾病选自血脂和血糖疾病。
在一些实施例中，所述的血脂和血糖疾病选自血脂异常、高血糖、高甘油三酯血症、高血脂症、糖尿病性血脂异常、糖尿病性高血脂症、他汀不耐受的高血脂患者等。
在一些实施例中，所述疾病为1型或2型糖尿病。
在一些实施例中，所述疾病为糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病并行视网膜病、大血管并发症，包括心脏病发作、中风或腿部血流不畅。
在一些实施例中，所述疾病为心脏病或动脉粥样硬化。
在一些实施例中，所述疾病为神经退行性疾病。
在一些实施例中，所述疾病选自脂肪肝、非酒精性脂肪肝、非酒精性肝炎。
在一些实施例中，组合物含有药用可接受的辅料、载体或稀释剂。
在一些实施例中，二十碳五烯酸的可接受酯是二十碳五烯酸乙酯，二十二碳六烯酸的可接受酯是二十二碳六烯酸乙酯。
在一些实施例中，组合物含有：(a)小檗碱，或其药用可接受的盐；(b)二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯；以及(c)其它药用可接受的辅料、载体、或稀释剂。
本文所用的术语“药用可接受的盐”，是指本发明所披露的化合物的药用可接受的酸加成盐或药用可接受的碱加成盐任一种，这些盐服用后不会产生大量的不希望有的生物作用，或与组合物中含有的其他成分产生有害的相互作用。
在一些实施例中，小檗碱药用可接受的盐可选自小檗碱阳离子与下列阴离子形成的盐：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硫酸氢离子、半硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子、酸式磷酸根离子、异烟酸根离子、醋酸根离子、乳酸根离子、水杨酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、泛酸根离子、就是酸根氢离子、抗坏血酸根离子、琥珀酸根离子、鞣酸根离子、马来酸根离子、龙胆酸根离子、富马酸根离子、葡萄糖酸根离子、葡糖二酸根离子、蔗糖酸根离子、甲酸根离子、苯甲酸根离子、谷氨酸根离子等。
在一些实施例中，组合物含有的BBR和EPA/DHA的重量比范围为：从大约3:1到大约1:8(例如，从大约3:1到大约1:5，从大约3:1到大约1:3，从大约3:1到大约1:2，从大约3:1到大约1:1，从大约3:1到大约2:1，从大约2:1到大约1:8，从大约2:1到大约1:5，从大约2:1到大约1:2，从大约2:1到大约1:1，从大约1:1到大约1:8，从大约1:1到大约1:5，从大约1:1到大约1:3，从大约3.33:1到大约1:3，从大约3.33:1到大约3:1，从大约3.33:1到大约2:1，从大约3.33:1到大约1:1，从大约3.33:1到大约1:2，等)。
本文所述的术语“可接受的酯”，是指可在体内水解形成其母体化合物或盐的酯。特定酯的例子包括酸上的酸羟基被去取代或未取代的醇羟基(R-OH，其中R是C1-C6烷基)结合形成的酯，例如乙酯或丙酯。
另一方面，本发明一般涉及的组合物单位剂量中BBR的含量范围从大约100mg到大约300mg(例如，从大约100mg到大约250mg，从大约100mg到大约200mg，从大约100mg到大约150mg，从大约150mg到大约300mg，从大约200mg到大约300mg，从大约250mg到大约300mg，从大约150mg到大约250mg)；EPA/DHA的含量范围从大约100mg到大约800mg(例如，从大约100mg到大约700mg，从大约100mg到大约600mg，从大约100mg到大约500mg，从大约100mg到大约400mg，从大约100mg到大约300mg，从大约100mg到大约200mg，从大约200mg到大约800mg，从大约300mg到大约800mg，从大约400mg到大约800mg，从大约500mg到大约800mg，从大约600mg到大约800mg，从大约700mg到大约800mg，从大约250mg到大约750mg，从大约500mg到大约750mg)。
还有一方面，本发明涉及一种治疗、缓解和预防疾病的方法。本方法包括：给予受试者含有如下成分的组合物：(a)一定治疗剂量的小檗碱；(b)一定治疗剂量的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)中的一种或两种，或其药用可接受的酯；以及(c)选择性的药用可接受的辅料、载体、或稀释剂。治疗的疾病选自代谢性疾病、心脏病、神经退行性疾病、少肌症、肌肉萎缩、炎症、癌症和肝病，或包括人类在内的哺乳动物的其他相关疾病。
在一些实施例中，该组合物含有二十碳五烯酸，或其可接受的酯，和二十二碳六烯酸，或其可接受的酯，的2种。
在一些用途的实施例中，该组合物含有二十碳五烯酸，或其可接受的酯，和二十二碳六烯酸，或其可接受的酯，的2种。
在一些用途的实施例中，组合物还含有以下成分中的一种或几种：维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬和吡啶甲酸钒。
在一些用途的实施例中，二十碳五烯酸的可接受酯是二十碳五烯酸乙酯，二十二碳六烯酸的可接受酯是二十二碳六烯酸乙酯。
在一些用途的实施例中，组合物含有：(a)小檗碱，或其药用可接受的盐；(b)二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯；以及(c)选择性的药用可接受的辅料、载体、或稀释剂。
在一些用途的实施例中，小檗碱的药用可接受的盐为小檗碱盐酸盐。在一些用途实施例中，小檗碱的药用可接受的盐为小檗碱硫酸盐。
在一些用途的实施例中，组合物含有的BBR和EPA/DHA的重量比范围为：从大约3:1到大约1:8(例如，从大约3:1到大约1:5，从大约3:1到大约1:3，从大约3:1到大约1:2，从大约3:1到大约1:1，从大约3:1到大约2:1，从大约2:1到大约1:8，从大约2:1到大约1:5，从大约2:1到大约1:2，从大约2:1到大约1:1，从大约1:1到大约1:8，从大约1:1到大约1:5，从大约1:1到大约1:3，从大约3.33:1到大约1:3，从大约3.33:1到大约3:1，从大约3.33:1到大约2:1，从大约3.33:1到大约1:1，从大约3.33:1到大约1:2，等)。
在一些用途的实施例中，给药制剂单位制剂(每粒)中BBR的含量范围从大约100mg到大约300mg(例如，从大约100mg到大约250mg，从大约100mg到大约200mg，从大约100mg到大约150mg，从大约150mg到大约300mg，从大约200mg到大约300mg，从大约250mg到大约300mg，从大约150mg到大约250mg)；EPA/DHA的含量范围从大约100mg到大约800mg(例如，从大约100mg到大约700mg，从大约100mg到大约600mg，从大约100mg到大约500mg，从大约100mg到大约400mg，从大约100mg到大约300mg，从大约100mg到大约200mg，从大约200mg到大约800mg，从大约300mg到大约800mg，从大约400mg到大约800mg，从大约500mg到大约800mg，从大约600mg到大约800mg，从大约700mg到大约800mg，从大约250mg到大约750mg，从大约500mg到大约750mg)。在一些用途的实施例中，单位制剂剂型是软胶囊。在一些用途实施例中，单位制剂剂型每日服用1次、2次或3次。
在一些用途的实施例中，所述疾病选自血脂和血糖疾病。在一些用途的实施例中，血脂和血糖疾病选自血脂异常、高血糖、高甘油三酯血症、高血脂症、糖尿病性血脂异常、糖尿病性高血脂症、他汀不耐受的高血脂患者等。在一些实施例中，所述疾病为1型或2型糖尿病。在一些实施例中，所述疾病为糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病并行视网膜病、大血管并发症，包括心脏病发作、中风或腿部血流不畅。在一些实施例中，所述疾病为心脏病或动脉粥样硬化。在一些实施例中，所述疾病为神经退行性疾病。在一些实施例中，所述疾病选自脂肪肝、非酒精性脂肪肝、非酒精性肝炎。
在一些用途的实施例中，是通过降低受试者的血糖水平来治疗、缓解和预防疾病的。在一些用途的实施例中，是通过降低受试者的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平以及提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平来治疗、缓解和预防疾病的。在一些用途的实施例中，是通过正常化肝酶水平来治疗、缓解和预防疾病的。在一些用途的实施例中，是通过调整胰岛素信号通路从而降低血糖水平来治疗、缓解和预防疾病的。在一些用途的实施例中，通过调整多种代谢通路，例如提高胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性，降低肝中糖原异生，降低糖吸收，改善血脂异常、抗炎来达到希望的药理作用，从而治疗、缓解和预防疾病的。
根据本发明可明确获知，在一些用途的实施例中，本发明提供的组合物具有在制备用于预防和/或治疗代谢性疾病、心脏病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、少肌症、肌肉萎缩、炎症、癌症和/或肝病中一种或多种的药物中的应用。
在一些实施例中，所述组合物在制备用于预防和/或治疗血脂和血糖疾病的药物中的应用。
在一些实施例中，所述组合物在制备用于预防和/或治疗血脂异常、高血糖、高甘油三酯血症、高血脂症、糖尿病性血脂异常、糖尿病性高血脂症、他汀不耐受的高血脂中一种或多种疾病的药物中的应用。
在一些实施例中，所述组合物在制备用于预防和/或治疗1型或2型糖尿病的药物中的应用。
在一些实施例中，所述组合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病并行视网膜病、大血管并发症、中风或腿部血流不畅中一种或多种的药物中的应用。
在一些实施例中，所述组合物在制备用于预防和/或治疗脂肪肝(例如非酒精性脂肪肝或酒精性脂肪肝)、非酒精性肝炎中一种或多种的药物中的应用。
在一些实施例中，所述组合物在制备用于降低血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平中一种或多种的药物中的应用。
在一些实施例中，所述组合物在制备用于提高高密度脂蛋白胆固醇水平的药物中的应用。
在一些实施例中，所述组合物在制备用于正常化肝酶水平的药物中的应用。
在一些实施例中，所述组合物在制备用于调整胰岛素信号通路的药物中的应用。
在一些实施例中，所述组合物在制备用于提高胰岛素分泌、增加胰岛素敏感性、降低肝中糖原异生、降低糖吸收、调节血脂异常、抗炎中一种或多种的药物中的应用。
还有一方面，本发明一般涉及的组合包括：(i)小檗碱，或其可接受的药用盐；(ii)二十碳五烯酸(EPA)，或其可接受的酯，与二十二碳六烯酸(DHA)，或其可接受的酯的1种或2种；(iii)维生素D、维生素C、维生素E、维生素B12、维生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸铬和吡啶甲酸钒的选择组合，以及(iv)指导患者服用上述(i)、(ii)和(iii)药物的说明，这些患者为患有或可能患有代谢性疾病、动脉粥样硬化、心脏病、神经退行性疾病和肝病。
同时，本发明还提供了一种药物制剂，包括本发明提供的任一组合物和药用辅料、载体或稀释剂。其中，药用辅料、载体或稀释剂均可采用常规的各种，如增溶剂，抗氧剂，乳化剂等。
在一些实施例中，所述药物制剂为软胶囊剂。软胶囊剂型也称软胶丸剂，是将油类或对明胶物无溶解作用的非水溶性的液体或混悬液等封闭于胶囊壳中而成的一种制剂，其形状有圆形，椭圆形，管形等。与片剂，硬胶囊，颗粒剂等相比，软胶囊制剂生物利用度高，起效快，含量精确，工艺科学，使用方便。如图4所示，与小檗碱硬胶囊相比，同样剂量的小檗碱软胶囊的生物利用度显著提高，同时，达到Cmax的时间也明显加快。
如前所述，优选情况下，组分(b)含有二十碳五烯酸，或其可接受的酯，与二十二碳六烯酸，或其可接受的酯中的2种。
或者，所述组分(b)含有二十碳五烯酸或其可接受的酯、二十二碳六烯酸或其可接受的酯中的1种。
在一些实施例中，所述药物制剂中含有组分(a)的重量范围为100mg至300mg，含有组分(b)的重量范围为100mg至800mg。
在一些组合的实施例中，二十碳五烯酸的可接受酯是二十碳五烯酸乙酯，二十二碳六烯酸的可接受酯是二十二碳六烯酸乙酯。在一些组合的实施例中，小檗碱的药用可接受的盐为小檗碱盐酸盐。在一些用途实施例中，小檗碱的药用可接受的盐为小檗碱鞣酸盐。
在一些组合优选的实施例中，如前所述，组分(b)为EPA/DHA时，BBR和EPA/DHA的重量比范围为：从大约3:1到大约1:8(例如，从大约3:1到大约1:5，从大约3:1到大约1:3，从大约3:1到大约1:2，从大约3:1到大约1:1，从大约3:1到大约2:1，从大约2:1到大约1:8，从大约2:1到大约1:5，从大约2:1到大约1:2，从大约2:1到大约1:1，从大约1:1到大约1:8，从大约1:1到大约1:5，从大约1:1到大约1:3，从大约3.33:1到大约1:3，从大约3.33:1到大约3:1，从大约3.33:1到大约2:1，从大约3.33:1到大约1:1，从大约3.33:1到大约1:2，等)。在一些实施例中，组合含有的BBR的含量范围从大约100mg到大约300mg(例如，从大约100mg到大约250mg，从大约100mg到大约200mg，从大约100mg到大约150mg，从大约150mg到大约300mg，从大约200mg到大约300mg，从大约250mg到大约300mg，从大约150mg到大约250mg)；EPA/DHA的含量范围从大约100mg到大约800mg(例如，从大约100mg到大约700mg，从大约100mg到大约600mg，从大约100mg到大约500mg，从大约100mg到大约400mg，从大约100mg到大约300mg，从大约100mg到大约200mg，从大约200mg到大约800mg，从大约300mg到大约800mg，从大约400mg到大约800mg，从大约500mg到大约800mg，从大约600mg到大约800mg，从大约700mg到大约800mg，从大约250mg到大约750mg，从大约500mg到大约750mg)。
本发明的组合可以治疗、缓解和预防疾病，例如，通过降低受试者的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平以及提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平、正常化肝酶水平来治疗、调整胰岛素信号通路、提高胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性，降低肝中糖原异生，降低糖吸收，改善血脂异常、抗炎来达到希望的药理作用。
以下实施例旨在说明本发明的实践，而不是任何方式的限制。
实施例1：小檗碱(BBR)和EPA/DHA制剂在大鼠和犬中的药物代谢动力学情况
本实施例介绍了BBR和EPA和/或DHA制剂在大鼠和犬体内的药物代谢动力学情况。
雄性SD大鼠，体重210-250g，适应性喂养7天后，随机分为以下3组，每组3只。
各组大鼠分别单次灌胃给予上述相应的混悬于0.5％西黄蓍胶的待测物。于给药前及给药后15min、30min、1h、1.5h、2h、4h、8h和24h后采集血液样本(约400μL)置于含肝素钠的抗凝管中，于8000rpm、4℃离心6分钟分离血浆，样本分析前存放在-80℃。
用串联质谱法对BBR的血浆浓度(LC-MS/MS)测定分析。利用Professional5.2(Pharsight；St.Louis MO)专业分析软件，采用非房室模型计算药动学参数。AUC(0-t)表示从开始给药到最后一个观测点的药时曲线下面积的缩写，从配料到最后的观察时间，AUC(0-∞)表示从开始给药到无限的药时曲线下面积的缩写，Cmax代表检测的最大浓度。部分PK参数如表1所示。
表1.大鼠单次灌胃给予上述药物后BBR的部分PK参数
另外一个单次给药的SD大鼠药代动力学研究中，健康雄性的SD大鼠，体重210-250g，适应性喂养7天后，随机分为以下6组，每组5只。
各组大鼠分别单次灌胃给予上述相应的混悬于0.5％西黄蓍胶的待测物。于给药前及给药后15min、30min、1h、1.5h、2h、4h、8h和24h后采集血液样本(约400μL)置于含肝素钠的抗凝管中，于8000rpm、4℃离心6分钟分离血浆，所得血浆分析前存放在-80℃。
对BBR的血药进行测定并对PK参数进行计算。血药浓度曲线和部分PK参数见图2-3和表2。
表2.大鼠单次灌胃给予上述制剂后BBR的部分PK参数
犬单次给药的药代动力学研究中，6只体重9.95-11.45Kg的犬随机分为以下两组，每组3只。
各组犬分别单次灌胃给予上述待测物。于给药前及给药后15min、30min、1h、1.5h、2h、4h、8h和24h后采集血液样本(约400μL)置于含肝素钠的抗凝管中，于8000rpm、4℃离心6分钟分离血浆，所得血浆分析前存放在-80℃。
对BBR的血药浓度进行检测并计算PK参数。灌胃给予200mg BBR/丸的硬胶囊后，3只犬中，有两只犬的所有采样点的BBR血药浓度一直低于最低定量限LLOQ(0.1ng/mL)，只有一只犬部分采样点可检测到BBR的血药浓度，该犬的Cmax和AUC(0-24h)分别为0.42ng/mL and7.40ng/mL*h。灌胃给予200mg BBR/丸的软胶丸后，Cmax和AUC(0-24h)的平均水平分别为8.67ng/mL和63.42ng/mL*h。药时曲线图和部分PK参数见表3。
表3.比格犬灌胃给药后BBR的部分药代动力学参数
*只有一只犬部分采样点可检测到BBR的血药浓度
上述实验结果表明，与单独给予BBR相比，从Cmax和AUC的水平可以看出，BBR与EPA/DHA组合制剂可以增加BBR的生物利用度。增加水平与BBR和EPA/DHA比例相关，然而，并非严格的剂量依赖性的。BBR和EPA/DHA的最佳比例在1:1到1:3之间。
以上结果证明了BBR和EPA/DHA组合制剂显著的改善了药代动力学性质。更具体的说，在HFD/STZ诱导的糖尿病合并脂代谢异常的小鼠模型中，与BBR单独给药相比，BBR和EPA/DHA组合制剂在以下方面显示出更好的效果：改善血糖水平，降低血清TC、TG和LDL-c水平，降低肝脏组织TC、TG水平，降低已经升高的肝酶水平并改善肝脏功能，减少肝脏的氧化应激水平，减少肝脏指数和增加胰腺指数。
本专利描述和附加的权利要求项中，除非文中特别说明，“一个”表示单数形式，“这些”表示复数形式。
除另有规定外，所有的技术和科学术语都具与该领域普通技能人员通常理解相同的含义。虽然任何类似或相当于本文所描述的方法和材料，也可用于本发明所披露的实验或测试，本专利披露的方法为优选的方法和材料。本发明所引用的方法除了按本发明所披露的特定顺序外，也可按逻辑可能的顺序执行。
本专利引用了其它文件，例如授权的专利、申请的专利、公开的专利、期刊、著作、论文和网络内容。为了所有的目的，本专利所引用的所有这些文件都参考其全部内容。本专利所引用参考的任何材料及其部分内容如果与已有的定义、声明发生抵触，则本专利仅引用未发生抵触的内容。在发生抵触的情况下，有利于解决抵触的内容为本发明优选的披露内容。
本发明披露的代表性的实施例旨在帮助理解本发明，不是，也不应该限制本发明的范围。实际上，除了本发明所描述的之外，其它多种对本发明的改进及其更多的实施例对熟知本领域的技术人员是显而易见的。上述实施例中含有重要的附加信息、例证和指导，它们可以用于实现本发明的众多实施例和其等同物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (16)

1.一种组合物，其特征在于，其由以下组分组成：
(a)小檗碱，或其可接受的药用盐；
(b)二十碳五烯酸，或其可接受的酯，与二十二碳六烯酸，或其可接受的酯的1种或2种；
(c)选择性的可接受的药用辅料，载体或稀释剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组分(b)由二十碳五烯酸，或其可接受的酯，与二十二碳六烯酸，或其可接受的酯，中的2种组成。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述二十碳五烯酸的可接受的酯为二十碳五烯酸乙酯，二十二碳六烯酸的可接受的酯为二十二碳六烯酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组分(a)和所述组分(b)的重量比为3:1至1:8；优选为2:1至1:8，进一步优选为1:1至1:3。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物单位剂量中，所述的BBR的含量范围为100mg至300mg。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物单位剂量中，所述的EPA/DHA的含量范围为100mg至800mg；进一步优选为100mg至300mg。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，小檗碱的药用可接受的盐为小檗碱盐酸盐、小檗碱硫酸盐、和小檗碱鞣酸盐中的一种或多种；优选为小檗碱盐酸盐。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，小檗碱的药用可接受的盐为小檗碱有机酸盐。
9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物由以下成分组成：
(a)小檗碱，或其药用可接受的盐；(b)二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯；以及(c)选择性的可接受的药用辅料、载体、或稀释剂。
10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物单位制剂剂型是软胶囊。
11.如权利要求1-10中任意一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗代谢性疾病、心脏病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、少肌症、肌肉萎缩、炎症、癌症和/或肝病中一种或多种的药物中的应用。
12.如权利要求1-10中任意一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗血脂和血糖疾病的药物中的应用。
13.如权利要求1-10中任意一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗血脂异常、高血糖、高甘油三酯血症、高血脂症、糖尿病性血脂异常、糖尿病性高血脂症、他汀不耐受的高血脂中一种或多种疾病的药物中的应用。
14.如权利要求1-10中任意一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗1型或2型糖尿病的药物中的应用。
15.如权利要求1-10中任意一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病并行视网膜病、大血管并发症、中风或腿部血流不畅中一种或多种的药物中的应用。
16.如权利要求1-10中任意一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗脂肪肝、非酒精性肝炎中一种或多种的药物中的应用。
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