KR102193214B1 - 오메가-3 지방산 에스테르 조성물 - Google Patents

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Abstract

본원에는 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하고, 수성 매질과 접촉시 마이셀을 형성하는 조성물이 기술된다. 또한, 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하고, 상기 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르가 수성 매질과 접촉시 마이셀을 형성하며, 상기 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르의 생체이용률이 음식 효과와 실질적으로 무관한 조성물을 피험자에게 투여하는 방법이 제공된다. 상기 조성물은 피험자에서 심혈관 병태 또는 장애를 치료하고 오메가-3 지방산 에스테르의 섭취와 연관된 부작용을 감소시키는데 유용하다. 또한, 상기 조성물을 투여하기 위한 다양한 투여 형태 및 기능 식품에서 상기 조성물의 용도가 기술된다. 또한, 본원에는 상기 조성물을 투여하는 방법에 대한 설명서를 갖는 키트가 제공된다.

Description

오메가-3 지방산 에스테르 조성물{Omega-3 fatty acid ester compositions}
관련출원
본원은 2012년 3월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 제61/618,161호를 우선권으로 주장한다.
배경기술
심혈관 질환 (CVD)에 대한 세계보건기구 (WHO)의 자료표에 따르면, CVD는 전세계적으로 사망의 제1 원인이다 [자료표 번호 제317호 2012년 9월, 접속 (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/index.html, 2013년 1월 31일)]. WHO는 2008년에 전 세계적 사망의 30%를 나타내는 대략 17,300,000명의 사람들이 CVD로 사망하였다고 추정한다. 이들 사망 중, 대략 7,300,000명의 사람들은 관상 동맥 심질환 (CHD) 때문이었고, 대략 6,200,000명의 사람들은 뇌졸중 때문이었다. 또한, WHO는 2030년까지 거의 25,000,000명의 사람들이 CVD, 주로 심질환 및 뇌졸중으로 사망할 것이라고 추정한다. 세계적 질병 부담 연구 (The Global Burden of Disease Study)는 1990년 CHD에 의한 6,200,000명의 세계적 사망 중 개발도상국이 3,500,000명을 차지했다고 추정한다 [Murray CJL and Lopez AD. The Global Burden of Disease A Comprehensive Assessment of Mortality and Disability from Disease, Injuries and Risk Factors in 1990 and Projected to 2020. Boston, Ma Harvard University Press; 1996]. 상기 전망들은 이들 나라들이 2020년 CHD에 의한 11,100,000명의 사망 중 7,800,000명을 차지할 것이라고 추정한다. 선진국들도 CHD에 영향을 받는다. 예를 들어, USA 및 유럽에서, CHD는 사망 및 장애의 가장 큰 단일 원인으로 남아있다. 2005년, CHD는 USA에서 5명의 사망 당 약 1명의 사망의 원인이 되었다 [Heron MP, et. al. Deaths preliminary data for 2006. Natl. Vital. Stat. Rep. 2008; 56:1-52.]. 질병 조절 및 예방 센터 (the Centers for Disease Control and Prevention)에 따르면, 이것은 미국에서 선두적 사망 원인이다. 한 해에 관상 동맥 사건을 일으킨 사람들 중 약 37%가 이로 인하여 사망할 것이다. CVD 관련 사망률의 주요한 감소가 유럽에서 달성되었지만, 여전히 CVD는 여성의 총 사망의 54%, 남성의 총 사망의 43%를 차지한다.
CVD는 많은 위험 인자들과 연관된다. 이들 위험 인자들 중 고지질혈증 (예: 고트리글리세라이드혈증) 및 고콜레스테롤혈증은 CVD의 중요한 지시자이다. 이에, EPA 및 DHA의 에틸 에스테르와 같은 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 식이 보조제, 약효 식품 (nutraceutical) 및 규정된 약물이 CVD의 치료, 특히 증가된 트리글리세라이드의 감소를 위해 통용되고 있다.
그러나, 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 식이 보조제, 약효 식품 및 규정된 약물의 투여는 상당한 도전을 제시한다. 예를 들어, 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 통용되는 식이 보조제, 약효 식품 및 규정된 약물은 경구 투여시 가변적인 흡수 및 효능을 갖는다. 특히, 통용되는 조성물은 공복 또는 저지방 식사 동안 섭취시 저조한 흡수와 함께 현저한 "음식 효과 (food effect)"를 갖는다. 오메가-3 지방산 에스테르의 흡수는 지방 식품과 함께 섭취할 때 개선되며, 이는 부분적으로 오메가-3 지방산 에스테르의 흡수를 돕는, 위에서 방출되는 담즙산염의 존재에 기인한다.
낮은 흡수를 극복하기 위해 환자에게 다량의 오메가-3 지방산 에스테르를 갖는 조성물을 투여할 수 있으나, 이러한 조성물과 흔히 연관된 부작용 때문에 이러한 접근법에는 실질적인 제한이 있다. 시간이 경과함에 따라 발생하는 오메가-3 지방산 에스테르의 산화적 분해에 의해 투여 후, 특히 다량으로 복용시 불쾌한 뒷맛을 가질 수 있다. 또한, 트림 및 소화 불량 (stomach upset)도 오메가-3 지방산 에스테르 복용과 연관된 불쾌한 부작용이다. 오메가-3 지방산 에스테르는 복용 후, 위의 액상 내용물 상단에 부유하여 작은 가스 방울의 통과를 막는 층을 형성하는 경향이 있다. 충분한 가스가 오일층의 표면장력을 이겨내도록 생기는 경우, 사람은 트림을 한다. 트림은 종종 생선 맛 및 냄새를 포함한다.
따라서, 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 통용되는 조성물의 투여와 연관된 부작용 (예: 음식 효과에 대한 민감성, 효능을 달성하기 위한 다량 투여 및 결과로 초래되는 뒷맛, 불쾌한 냄새 및 트림)은 환자의 순응을 상당히 감소시키는 것으로 알려져 있다.
건강한 생활방식을 실천하는 것이 CVD 발병을 감소시킬 수 있으나, CVD를 관리하기 위한 새로운 치료학적 접근법이 필요하다. 이러한 새로운 접근법은 새로운 약물을 발견하는 것을 포함하거나 CVD를 치료하는데 사용되는 통용되는 약제를 개선할 수 있다. 그러나, 새로운 약물의 발견은 최종적인 성공에 대한 확실성 없이 고비용이 든다. 따라서, 입증된 안전성 및 효능 프로필을 갖는 통용되는 약제를 전달하는 새롭거나 보다 효율적인 방식을 개발해야 한다. 따라서, 음식 효과에 덜 민감하고 보다 낮은 용량으로 높은 효능을 달성하는 오메가-3 지방산 에스테르, 예를 들어, EPA 및 DHA의 에틸 에스테르를 포함하는 개선된 조성물이 필요하다. 이상적으로, 이러한 개선된 조성물은 불쾌한 냄새 및/또는 불쾌한 뒷맛 및/또는 환자의 트림을 최소화하거나 제거할 것이다. 부작용이 감소된 이러한 개선된 조성물은 환자의 순응을 개선하고 심혈관 질환과 관련된 위험 인자들을 더욱 효과적으로 처리할 것이다.
본원에서 제공되는 모든 양태에서, 모든 조성물은 오메가-3 유리 지방산을 포함하지 않는다. 본원에서의 특정 실시형태에서, 하나 이상의 표면활성제와 함께 EPA 및 DHA 에스테르를 포함하는 조성물이 제공된다. 특정 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 2:1 초과 내지 3.4:1 이하이다. 특정 실시형태는 약 2:1 내지 약 3.4:1의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율을 제공한다. 본원에서의 특정 실시형태에서, 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하는 조성물이 제공된다. 특정 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르는 헥사데카트리에노산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사트리에노산, 에이코사펜타에노산, 헤네이코사펜타에노산, 도코사펜테노산, 도코사헥사에노산, 테트라코사펜테노산, 테트라코사헥사에노산 또는 이의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 특정 실시형태는 상기 오메가-3 지방산 에스테르의 에틸 에스테르 유도체를 임의로 하나 이상의 표면활성제, 하나 이상의 테르펜, 하나 이상의 항산화제 또는 이의 배합물과 함께 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 특정 실시형태는 약 2:1 내지 약 3.4:1의 비율의 상이한 오메가-3 지방산 에스테르의 배합물을 제공한다. 다른 실시형태는 2:1 초과 내지 3.4:1 이하의 비율을 제공한다. 전형적으로, 비율은 약 2.4:1이다. 특정 실시형태는, 임의로 하나 이상의 표면활성제, 하나 이상의 테르펜, 하나 이상의 항산화제 또는 이의 배합물과 함께, 상기 비율을 포함하는 본원에서 기술되는 조성물 중의 오메가-3 지방산 에스테르를 투여함으로써 치료될 수 있는 다양한 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 기술되는 조성물은, 사람 피험자가 오메가-3 지방산 에스테르를 투여함으로써 치료가능한 병태 또는 장애를 치료하는데 필요한 투약 요법을 따를 수 없게 할 수 있는 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 현재 시판되는 조성물에서 발견되는 수개의 부작용을 최소화시킨다. 특정 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르의 생체이용률은, 본원에서 기술되는 특정 조성물로서 투여되는 경우, 이러한 투여를 필요로 하는 사람 피험자에게 음식과 함께 투여되거나 음식 없이 투여되는 경우에 실질적으로 동일하다 (즉, 음식 효과에 실질적으로 무관하다).
따라서, 특정 실시형태는 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하고, 상기 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르가 조성물의 약 40% (wt/wt) 이상을 차지하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태는 헥사데카트리에노산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사트리에노산, 에이코사펜타에노산, 헤네이코사펜타에노산, 도코사펜테노산, 도코사헥사에노산, 테트라코사펜테노산, 테트라코사헥사에노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 제1 오메가-3 지방산 에스테르, 및 헥사데카트리에노산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사트리에노산, 에이코사펜타에노산, 헤네이코사펜타에노산, 도코사펜테노산, 도코사헥사에노산, 테트라코사펜테노산, 테트라코사헥사에노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 제2 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하고, 선택되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르가 서로 상이하며, 제1 오메가-3 지방산 에스테르 대 제2 오메가-3 지방산 에스테르의 비율이 2:1 초과 내지 3.4:1이하이고(제1 오메가-3 지방산 에스테르: 제2 오메가-3 지방산 에스테르), 배합되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르가 조성물의 약 40% (wt/wt) 이상을 차지하며, 오메가-3 지방산 에스테르 이외의 다른 활성 성분들은 실질적으로 포함하지 않는, 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태는 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르의 용도를 제공한다. 전형적으로, 오메가-3 지방산 에스테르는 에틸 에스테르이다.
특정 실시형태는 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르 및 하나 이상의 테르펜을 포함하고, 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르가 조성물의 약 40% (wt/wt) 이상을 차지하며, 오메가-3 지방산 에스테르 이외의 다른 활성 성분들은 실질적으로 포함하지 않는, 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르는 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%를 차지한다. 테르펜은 전형적으로 d-리모넨이지만 반드시 그런 것은 아니다. 특정한 다른 실시형태에서, 이러한 조성물은 천연 오렌지 오일을 포함한다.
특정 실시형태는 EPA 에틸 에스테르 및 DHA 에틸 에스테르 및 하나 이상의 테르펜을 포함하고, EPA:DHA의 비율이 약 2.4:1이며, 배합되는 EPA 및 DHA 에틸 에스테르가 조성물의 약 40% (wt/wt) 내지 약 95% (wt/wt)를 차지하는 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 배합되는 EPA 및 DHA 에틸 에스테르는 조성물의 약 40% (wt/wt)를 차지한다. 테르펜은 전형적으로 d-리모넨이지만 반드시 그런 것은 아니다. 특정한 다른 실시형태에서, 이러한 조성물은 천연 오렌지 오일을 포함한다.
실질적으로 순수한 d-리모넨을 포함하는 실시형태에서, d-리모넨은 약 95% 내지 약 98% 순도이다. 특정 실시형태에서, 실질적으로 순수한 d-리모넨은 적어도 95%, 96%, 97% 또는 98% 순도이다.
특정 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르는 하나 이상의 EPA 에스테르, 하나 이상의 DHA 에스테르 또는 이의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 하나 이상의 표면활성제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 EPA 에스테르 및 하나 이상의 DHA 에스테르는 실질적으로 순수하다. 또한, 특정 실시형태는 약 2:1 내지 약 3.4:1 비율의 하나 이상의 EPA 에스테르 및 하나 이상의 DHA 에스테르를 포함하고 오메가-3 지방산 에스테르 이외의 다른 활성 성분들은 실질적으로 포함하지 않는 조성물을 제공한다. 또한, 다른 비율들을 포함하는 조성물도 기술된다. 또한, 특정 조성물은 천연 오렌지 오일 또는 d-리모넨을 포함하지 않을 수 있다. 특정 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 40% 이상을 차지한다. 전형적으로, 오메가-3 EPA 및 DHA 에스테르는 에틸 에스테르이다. 본원에서 기술되는 특정 조성물은 수성 매질 중에서 마이셀을 형성하고, 음식 효과가 없다. 특정 조성물은 음식과 함께 투여되거나 음식 없이 투여되는 경우 음식 효과가 실질적으로 없다. 또한, 본원에는 이에 기술된 조성물을 사용하여 심혈관 병태 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 본원에서 기술되는 조성물은 종래 기술의 조성물을 투여하는 것과 비교하여 부작용을 최소하하거나 제거한다. 또한, 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함하는 오메가-3 지방산 에스테르의 포장된 조성물 또는 키트가 조성물의 사용에 대한 설명서와 함께 제공된다.
따라서, 하나 이상의 실시형태에서, 약 2:1 초과 내지 약 3.4:1 이하 (EPA:DHA)의 중량 대 중량 비율의 하나 이상의 EPA 에스테르 및 하나 이상의 DHA 에스테르 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하고, 배합된 EPA 및 DHA 에스테르가 조성물의 약 40중량% 내지 약 85중량%를 차지하는, 약제학적 조성물이 제공된다. 특정한 이러한 실시형태에서, 배합되는 EPA 및 DHA 에틸 에스테르는 조성물의 약 50% (wt/wt)를 차지한다.
하나 이상의 다른 실시형태에서, 약 2:1 내지 약 3.4:1 (EPA:DHA)의 중량 대 중량 비율의 하나 이상의 EPA 에스테르 및 하나 이상의 DHA 에스테르 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하고, 배합된 EPA 및 DHA 에스테르가 조성물의 약 40중량% 내지 약 85중량%를 차지하는, 약제학적 조성물이 제공된다. 특정한 이러한 실시형태에서, 배합되는 EPA 및 DHA 에틸 에스테르는 조성물의 약 50% (wt/wt)를 차지한다.
하나 이상의 다른 실시형태에서, 2:1 초과 내지 약 3.4:1 이하 (EPA:DHA)의 중량 대 중량 비율의 하나 이상의 EPA 에스테르 및 하나 이상의 DHA 에스테르 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하고, 배합된 EPA 및 DHA 에스테르가 조성물의 약 40중량% 내지 약 85중량%를 차지하는, 약제학적 조성물이 제공된다. 특정한 이러한 실시형태에서, 배합되는 EPA 및 DHA 에틸 에스테르는 조성물의 약 50% (wt/wt)를 차지한다.
하나 이상의 다른 실시형태에서, 2:1 초과 내지 약 3.4:1 이하 (EPA:DHA)의 중량 대 중량 비율의 하나 이상의 EPA 에스테르 및 하나 이상의 DHA 에스테르 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하고, 배합된 EPA 및 DHA 에스테르가 조성물의 약 40중량% 내지 약 85중량%를 차지하며, 조성물이 음식과 함께 또는 음식 없이 이러한 투여가 필요한 사람 피험자에게 투여되는 경우 음식 효과와 실질적으로 무관한, 약제학적 조성물이 제공된다. 특정한 이러한 실시형태에서, 배합되는 EPA 및 DHA 에틸 에스테르는 조성물의 약 50% (wt/wt)를 차지한다.
하나 이상의 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 실질적으로 순수한 하나 이상의 EPA 에스테르 및/또는 하나 이상의 DHA 에스테르를 포함한다.
하나 이상의 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 하나 이상의 EPA 에스테르 및/또는 하나 이상의 DHA 에스테르로 필수적으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 상기 조성물을 구성하는 EPA 및 DHA 에스테르 중 어느 하나 또는 각각은 에틸 에스테르이다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 실질적으로 순수한 EPA 에틸 에스테르 및/또는 실질적으로 순수한 DHA 에틸 에스테르를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 실질적으로 순수한 EPA 에틸 에스테르 및/또는 실질적으로 순수한 DHA 에틸 에스테르로 필수적으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 상기 조성물을 구성하는 EPA 및 DHA 에스테르의 비율은 약 2.4:1 (EPA 에스테르:DHA 에스테르)이다.
특정 실시형태는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 천연 오렌지 오일을 포함하는 조성물을 제공한다. 천연 오렌지 오일을 포함하는 실시형태에서, 천연 오렌지 오일은 조성물의 약 1.6% (wt/wt)로 존재한다. 특정한 다른 실시형태는 약 0.1% 내지 약 5%의 실질적으로 순수한 d-리모넨을 포함한다. 실질적으로 순수한 d-리모넨을 포함하는 실시형태에서, d-리모넨은 조성물의 약 1.5% (wt/wt)로 존재한다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물의 약리학적 효과는 피험자에게 투여시 음식 효과와 실질적으로 무관하다.
하나 이상의 실시형태에서, a) 조성물의 80중량% 이상이 약 1:2 내지 약 2:1의 EPA:DHA의 중량비의 (all-Z 오메가-3)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노산 (EPA) 및 (all-Z 오메가-3)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산 (DHA)의 배합물로 구성되고; b) (all-Z 오메가-3)-6,9,12,15,18-헤네이코사펜타에노산이 1중량% 이상의 양으로 존재하며; c) 하나 이상의 표면활성제를 포함하는, 약제학적 혼합-지방산 조성물이 제공된다. 이들 조성물들은 임의로 조성물의 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 천연 오렌지 오일 또는 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 실질적으로 순수한 d-리모넨을 더 포함할 수 있다. 천연 오렌지 오일은 전형적으로 조성물의 약 1.6% (wt/wt)로 존재하고, d-리모넨은 전형적으로 조성물의 약 1.5% (wt/wt)로 존재한다.
하나 이상의 실시형태에서, a) 조성물의 80중량% 이상이 오메가-3 지방산 으로 구성되고; b) 조성물의 총 지방산 함량의 80중량% 이상이 1:2 내지 2:1의 EPA:DHA의 중량비의 (all-Z 오메가-3)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노산 (EPA) 및 (all-Z 오메가-3)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산 (DHA)의 배합물로 구성되며; c) EPA 및 DHA 이외의 오메가-3 지방산이 총 지방산의 1.5중량% 이상의 양으로 존재하고; c) 하나 이상의 표면활성제를 포함하는, CVD에 대한 다수의 위험 인자 중 하나 이상을 치료 또는 예방하기 위한 혼합-지방산 조성물이 제공된다. 이들 조성물들은 임의로 조성물의 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 천연 오렌지 오일 또는 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 실질적으로 순수한 d-리모넨을 더 포함할 수 있다. 천연 오렌지 오일은 전형적으로 조성물의 약 1.6% (wt/wt)로 존재하고, d-리모넨은 전형적으로 조성물의 약 1.5% (wt/wt)로 존재한다.
하나 이상의 실시형태에서, a) 조성물의 80중량% 이상이 1:2 내지 2:1의 EPA:DHA의 중량비의 (all-Z 오메가-3)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노산 (EPA) 및 (all-Z 오메가-3)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산 (DHA)의 배합물로 구성되고; b) 조성물의 3중량% 이상이 18, 20, 21 또는 22개의 탄소 원자를 갖는 EPA 및 DHA 이외의 다른 오메가-3 지방산으로 구성되며; c) 하나 이상의 표면활성제를 포함하는, 약제학적 혼합-지방산 조성물이 제공된다. 이들 조성물들은 임의로 조성물의 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 천연 오렌지 오일 또는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 실질적으로 순수한 d-리모넨을 더 포함할 수 있다. 천연 오렌지 오일은 전형적으로 조성물의 약 1.6% (wt/wt)로 존재하고, d-리모넨은 전형적으로 조성물의 약 1.5% (wt/wt)로 존재한다.
하나 이상의 실시형태에서, a) 조성물의 90중량% 이상이 장쇄의 다중 불포화된 오메가-3 지방산으로 구성되고; b) 조성물의 80중량% 이상이 1:1 내지 2:1의 EPA:DHA의 중량비의 (all-Z 오메가-3)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노산 (EPA) 및 (all-Z 오메가-3)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산 (DHA)의 배합물로 구성되며, EPA는 조성물의 40중량% 내지 60중량%를 구성하고, DHA는 조성물의 25중량% 내지 45중량%를 구성하며; c) 조성물의 4.5중량% 이상이 18, 20, 21 또는 22개의 탄소 원자를 갖는 EPA 및 DHA 이외의 다른 오메가-3 지방산으로 구성되며; d) 조성물의 1 내지 4중량%가 (all-Z 오메가-3)-6,9,12,15,18-헤네이코사펜타에노산으로 구성되고; e) 하나 이상의 표면활성제를 포함하며; f) 조성물이 경구 투여 형태이고 유효량의 약제학적으로 허용되는 항산화제를 포함하는, 약제학적 혼합-지방산 조성물이 제공된다. 이들 조성물들은 임의로 조성물의 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 천연 오렌지 오일 또는 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 실질적으로 순수한 d-리모넨을 더 포함할 수 있다. 천연 오렌지 오일은 전형적으로 조성물의 약 1.6% (wt/wt)로 존재하고, d-리모넨은 전형적으로 조성물의 약 1.5% (wt/wt)로 존재한다.
본원에서 기술되는 조성물을 포함하는 모든 실시형태들에서, 조성물을 구성하는 모든 성분들의 합은 100%을 초과하지 않음에 주목해야 한다.
특정 실시형태에서, 약 3.5:1 내지 약 5:1의 중량 대 중량 비율의 EPA 및 DHA 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하고, 84중량% 초과의 배합된 EPA 및 DHA인, 약제학적 또는 약물 조성물이 제공된다. 이들 조성물들은 임의로 조성물의 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 천연 오렌지 오일 또는 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 실질적으로 순수한 d-리모넨을 더 포함할 수 있다. 천연 오렌지 오일은 전형적으로 조성물의 약 1.6% (wt/wt)로 존재하고, d-리모넨은 전형적으로 조성물의 약 1.5% (wt/wt)로 존재한다.
특정 실시형태는 약 96중량% 이상의, 에틸 에이코사펜타에노에이트 (에틸-EPA), 하나 이상의 표면활성제를 포함하고, 도코사헥사에노산 (DHA) 또는 이의 에스테르는 실질적으로 포함하지 않는 특정 조성물을 제공한다. 이들 조성물들은 임의로 조성물의 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 천연 오렌지 오일 또는 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 실질적으로 순수한 d-리모넨을 더 포함할 수 있다. 천연 오렌지 오일은 전형적으로 조성물의 약 1.6% (wt/wt)로 존재하고, d-리모넨은 전형적으로 조성물의 약 1.5% (wt/wt)로 존재한다.
하나 이상의 실시형태에서, 하기 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다: 대사 증후군, 황반 변성, 오메가-3 결핍증, 수술 또는 외상성 뇌 손상 (예: 뇌진탕에 의한 손상)의 결과로서의 인지 손상을 포함한 인지 손상, 주요 우울증, 자살, 산후 우울증, 염증, 원발 경화성 담관염, 여성에서의 경계 인격 장애, 유방암, 비-알콜성 지방간 질환 및 어린이에서의 인지 및 행동 개선. 이들 병태 또는 장애는 본원에서 기술되는 조성물을 이러한 투여가 필요한 피험자, 통상적으로 사람에게 투여함으로써 치료될 수 있다.
하나 이상의 실시형태에서, 치료학적 유효량의 오메가-3 지방산 에스테르 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하는 본원에서 기술되는 하나 이상의 조성물을 심혈관 병태 또는 장애의 치료가 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험자에서 하나 이상의 심혈관 병태 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 심혈관 병태 또는 장애, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 고혈압, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 죽상동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 수축기 기능장애, 확장기 기능장애, 동맥류, 대동맥 박리, 심근 허혈, 급성 심근 경색 (AMI), 급성 ST-절편 증가 심근 경색 (STEMI), 급성 비-ST-절편 증가 심근 경색 (NSTEMI), 협심증, 불안정 협심증 (UA), 안정 협심증 (SA), 심근 경색, 울혈성 심부전, 확장형 울혈성 심근병증, 비대 심근병증, 제한 심근병증, 폐심장증, 부정맥, 판막성 심장병, 심장내막염, 폐색전증, 정맥 혈전증, 말초 혈관 질환 및 말초 동맥 질환을 포함하는 심장 및 혈관 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 본원에서 기술되는 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
하나 이상의 실시형태에서, 고혈압 및/또는 고지질혈증을 치료하는 방법이 제공된다.
하나 이상의 다른 실시형태에서, 고트리글리세라이드혈증을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, 투약 요법의 개시시 혈청 dL당 150 mg TG(트리글리세라이드) 이상의 TG를 갖는 사람 피험자 혈액 내의 TG의 총량이 본원에서 기술되는 조성물의 특정 실시형태를 투여한 후 약 30일 내에 20% 이상 감소된다.
하나 이상의 다른 실시형태에서, 치료학적 유효량의 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 본원에서 기술되는 조성물의 하나 이상의 실시형태를 사람 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 필요한, 혈청 dL당 150 mg 이상의 TG를 갖는 사람 피험자를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에서 기술되는 조성물이 심혈관 병태 또는 장애를 치료하기 위해 조성물을 어떻게 사용하는지에 대한 설명서와 함께 키트로서 포장되는 실시형태가 제공된다.
특정 실시형태에서, 표면활성제는 하나 이상의 비이온성 표면활성제, 양이온성 표면활성제, 음이온성 표면활성제, 쯔비터이온성 표면활성제 또는 이의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
특정 실시형태에서, 표면활성제는 하나 이상의 음이온성 표면활성제, 하나 이상의 비-이온성 표면활성제 및 이의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
하나 이상의 표면활성제를 포함하는 특정 실시형태에서, 하나 이상의 표면활성제는 약 8.0의 친수성-친유성 평형 (HLB)을 갖는다.
하나 이상의 표면활성제를 포함하는 특정 실시형태에서, 표면활성제는 하나 이상의 폴리소르베이트, 하나 이상의 폴록사머 및 이의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 비-이온성 표면활성제일 수 있다.
특정 실시형태에서, 하나 이상의 표면활성제는 조성물에 대해 약 15% wt/wt 내지 약 31% wt/wt로 존재하는 폴리소르베이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다.
특정한 다른 실시형태에서, 하나 이상의 표면활성제는 조성물에 대해 약 0.1% 내지 약 5% wt/wt로 존재하는 폴록사머를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 폴리소르베이트 80 및 폴록사머 플루로닉 F87 [(HO(C2H4O)64(C3H6O)37(C2H4O)64H]의 배합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 항산화제를 더 포함한다. 이러한 실시형태에서, 하나 이상의 항산화제는 토코페롤, 토코트리에놀 또는 이의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 이러한 실시형태에서, 토코페롤, 토코트리에놀 또는 이의 배합물은 조성물에 대해 약 0.01중량% 내지 약 5중량%로 존재한다. 특정한 이러한 실시형태에서, 토코페롤, 토코트리에놀 또는 이의 배합물은 조성물에 대해 약 0.01중량%, 0.05중량%, 0.1중량%, 0.2중량%, 0.3중량%, 0.4중량%, 0.5중량%, 0.6중량%, 0.7중량%, 0.8중량%, 0.9중량%, 1중량%, 1.5중량%, 2중량%, 2.5중량%, 3중량%, 3.5중량%, 4중량%, 4.5중량% 또는 5중량%로 존재할 수 있다. 특정한 이러한 실시형태에서, 토코페롤, 토코트리에놀 또는 이의 배합물은 조성물에 대해 약 0.4중량%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 토코페롤, 토코트리에놀 또는 배합물은 조성물에 대해 약 0.4중량%로 존재한다. 하나 이상의 항산화제를 더 포함하는 특정 실시형태에서, 항산화제는 조성물의 약 0.4중량%의 토코페롤이다.
특정 실시형태에서, 조성물은 수성 매질 중에서 자가-마이셀화된다. 특정한 다른 실시형태에서, 수성 매질은 물이다. 특정한 다른 실시형태에서, 수성 매질은 산성 pH를 갖는다. 특정한 다른 실시형태에서, 수성 매질은 0.1N HCl이다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 수성 매질 중에서 자가-마이셀화되고, 마이셀은 약 1 μm 내지 약 10 μm의 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 산성 pH의 수성 매질 중에서 자가-마이셀화되고, 마이셀은 약 1 μm 내지 약 10 μm의 직경을 갖는다. 특정한 다른 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 0.1N HCl 중에서 자가-마이셀화되고, 마이셀은 약 1 μm 내지 약 10 μm의 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 마이셀은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 μm의 평균 직경을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 이러한 투여가 필요한 사람 피험자에게 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있으며, 상기 조성물을 구성하는 오메가-3 지방산 에스테르의 생체이용률은 음식 효과와 실질적으로 무관하다.
특정 실시형태는 표면활성제가 실질적으로 없는 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 조성물의 투여와 비교하여 본 개시의 조성물의 투여로부터 하나 이상의 부작용을 최소화하거나 제거하는 조성물을 제공한다. 다른 실시형태에서, 부작용의 비-제한적 예는 역류, 트림의 빈발, 위식도 역류 질환 (GERD), 고창증, 증가된 장 가스, 생선맛, 비린 호흡, 생선 냄새, 구역질, 설사 또는 이의 조합을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 d-리모넨 또는 천연 오렌지 오일을 포함한다. 이러한 조성물은 d-리모넨 또는 천연 오렌지 오일이 실질적으로 없는 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 조성물의 투여와 비교하여 본 개시의 조성물의 투여로부터 하나 이상의 부작용을 최소화하거나 제거할 수 있다. 다른 실시형태에서, 부작용의 비-제한적 예는 역류, 트림의 빈발, 위식도 역류 질환 (GERD), 고창증, 증가된 장 가스, 생선맛, 비린 호흡, 생선 냄새, 구역질, 설사 또는 이의 조합을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 혈청 dL당 약 155 내지 약 199 mg의 TG, 혈청 dL당 약 200 내지 약 499 mg의 TG 및 혈청 dL당 약 500 mg 이상의 TG를 갖는 개체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 사람 피험자에게 투여되는 경우 피험자의 혈청 TG 수준을 약 20% 이상 감소시킨다.
본원에서 기술되는 조성물의 특정 실시형태는 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제/수지, 스타틴, 니아신 및 유도체, MTP 억제제, 피브레이트 및 CETP 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 비-오메가-3 지방산 에스테르 지질-저하제와 함께 이러한 투여를 필요로 하는 사람 피험자에게 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 투약 요법의 개시시 혈청 dL당 150 mg 이상의 TG를 갖는 고트리글리세라이드혈증 사람 피험자 혈청 중의 TG의 총량을 조성물 투여 약 30일 내에 약 20% 이상 감소시킬 수 있다.
하나 이상의 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 적합한 투여 형태로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 경구 투여되는 경우, 본원에서 기술되는 조성물은 전형적으로 겔 또는 액상 캡슐의 형태로 투여될 수 있지만 반드시 그러한 것은 아니다.
특정한 다른 실시형태에서, 조성물의 약 40중량% 내지 약 85중량%의, 2:1 초과 내지 3.4:1 이하의 비율의 하나 이상의 EPA 에스테르 및 하나 이상의 DHA 에스테르 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하는 본원에서 기술되는 조성물의 특정 실시형태를 적어도 약 0.5 g/일로 투여하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 에스테르는 에틸 에스테르이고, 하나 이상의 표면활성제는 폴리소르베이트 80, 플루로닉 F87 또는 이의 배합물이지만, 반드시 그러한 것은 아니다. 특정한 이러한 실시형태에서, 배합되는 EPA 및 DHA 에틸 에스테르는 조성물의 약 50% (wt/wt)를 차지한다. 임의로, 조성물은 실질적으로 순수한 d-리모넨 또는 천연 오렌지 오일을 더 포함할 수 있다.
특정한 다른 실시형태에서, 에틸 에이코사펜타에노산 (에틸-EPA) 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하고 도코사헥사에노산 (DHA)은 실질적으로 포함하지 않으며 에틸-EPA가 조성물 중 전체 오메가-3 지방산 에스테르의 약 96중량% 이상을 구성하는 본원에서 기술되는 조성물의 특정 실시형태를 적어도 약 4 g/일로 투여하는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 이러한 조성물은 천연 오렌지 오일 또는 실질적으로 순수한 d-리모넨을 더 포함할 수 있다.
특정 실시형태는 심혈관 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약 제조시의 본원에서 기술되는 조성물의 용도를 제공한다. 특정 실시형태에서, 심혈관 질환 또는 장애는 고지질혈증이다. 특정한 다른 실시형태에서, 심혈관 질환 또는 장애는 고콜레스테롤혈증이다. 특정 실시형태에서, 심혈관 질환 또는 장애는 고트리글리세라이드혈증이다.
특정 실시형태는 심혈관 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약 제조시의 본원에서 기술되는 조성물의 용도를 제공한다. 특정 실시형태에서, 심혈관 질환 또는 장애는 고지질혈증이다. 특정한 다른 실시형태에서, 심혈관 질환 또는 장애는 고콜레스테롤혈증이다. 특정 실시형태에서, 심혈관 질환 또는 장애는 고트리글리세라이드혈증이다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물의 투여는 사람 피험자에서 특정 실시형태의 투여 후 약 4시간 내에 적어도 약 20 nmol/mL의 배합된 하나 이상의 EPA 에스테르 및 하나 이상의 DHA 에스테르의 혈청 농도를 제공한다.
또한, 투여 형태의 사용에 대한 설명서와 함께 오메가-3 지방산 에스테르의 조성물을 하나 이상의 단위 투여 형태로 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 투여 형태는 투여 형태의 사용에 대한 설명서와 함께 블리스터 팩으로서 또는 병에 포장될 수 있다. 예를 들어, 설명서는 패키지 삽입물로서 제공되거나 블리스터 팩, 병에 부착된 표지물 상 또는 블리스터 팩 또는 병이 사람 피험자에게 제공되었던 이차적인 포장재 상에 직접적으로 제공될 수 있다. 설명서는, 예를 들어, 투약 횟수, 음식과 함께 또는 음식 없이 투여되는 투여 형태의 투여, 투여 형태를 구성하는 활성 성분 및 투여 형태의 투여로부터 이익을 얻는 심혈관 병태 또는 장애를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물을 포함하는 특정한 투여 형태가 다른 비-오메가-3 지방산 에스테르 지질 저하제와 함께 포장될 수 있는 키트가 제공된다. 키트(들)은, 투여 형태의 사용 설명서와 함께, 비-오메가-3 지방산 에스테르 지질-저하제를 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태와 함께 본원에서 기술되는 조성물의 특정 실시형태의 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함한다.
특정 실시형태는 본원에서 기술되는 조성물을 포함하는 CVD를 치료 및/또는 예방하기 위한 기능성 식품(들)을 제공한다.
특정 실시형태는 본원에서 기술되는 조성물을 포함하는 기능성 식품을 투여하여 CVD를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시형태는 본원에서 기술되는 조성물을 포함하는 기능성 식품(들) 및 사람 피험자에서 고트리글리세라이드혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 일 실시형태의 현미경 사진이다. 본원에서 기술되는 바와 같이, 마이셀을 포함하는 조성물을 제조하고 슬라이드와 커버 슬립 사이에 넣고 니콘 모델 트리노쿨라 헤드 (Nikon Model Trinocular Head) 및 스포트 (Spot) RT3 디지털 카메라로 40배 확대하여 관측하였으며, 수개의 대표적인 마이셀의 직경을 측정하였다.
도 2는 본원에서 기술되는 조성물의 일 실시형태를 제조하는 공정에 대한 도식적 흐름도이다.
도 3은 본원에서 기술되는 조성물의 일 실시형태를 캡슐화하기 위한 겔 매쓰를 제조하는 공정에 대한 도식적 흐름도이다.
도 4는 본원에서 기술되는 조성물의 일 실시형태를 포함하는 일 투여 형태를 제조하기 위한 캡슐화 과정에 대한 도식적 흐름도이다.
본 발명의 특정 양상들, 모드들, 실시형태들, 변형들 및 특징들이 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 조성물과 관련된 실시형태 및 고농도의 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 이러한 조성물을 사용하는 것과 관련된 방법에 대한 추가의 이해를 제공하고자 다양한 수준의 세부 사항으로 본원에 기술된다. 특정 실시형태에서, EPA 에스테르 및 DHA 에스테르는 특정한 중량비 (%) 및 상대적 양으로 존재한다. 주목되는 바와 같이, 이들 조성물들은 혈청 트리글리세라이드 및 혈청 콜레스테롤을 낮추는 것을 포함하여 CVD에 대한 특정한 위험 인자들에 대해 유리한 효과를 갖는다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "조성물(들)" 또는 "제형(들)"은 식이 보조제, 약효 식품 제형 또는 약제학적 제형을 포함하고 이로 제한되지 않는 치료 및 식이 조성물을 포함한다. 또한, 용어 조성물, 식이 보조제, 약효 식품 제형 및 약제학적 제형은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "EPA"는 포괄적으로 알킬 에스테르, 예를 들어, 에틸 에스테르를 포함한 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜테노산 또는 이의 유도체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "DHA"는 포괄적으로 알킬 에스테르, 예를 들어, 에틸 에스테르를 포함한 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노산 또는 이의 유도체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "마이셀(들)" 은 거의 구형 코어/쉘 구조로 조립되고 수성상 중에 현탁되는 분자들의 집합체를 지칭한다. 수성 용액 중의 정형의 마이셀은 주위 용매와 접촉시 및/또는 하나 이상의 표면활성제(들)의 극성 영역과 접촉시 친수성 "헤드" 영역을 갖는 집합체를 형성하며 마이셀 중심에 소수성 영역을 격리시킨다. 마이셀은 거의 구형이다.
본원에서 사용되는 용어 "자가-마이셀화하다"는 수성 매질에서 교반 또는 전단을 포함한 에너지의 도입 없이 마이셀이 형성되는 과정을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "수성 매질"은, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 물 단독; 포스페이트 완충된 식염수 pH 7.4, 스프라이트, 사과 주스, G-2 과일 펀치 및 초콜렛 우유를 포함한 물을 포함하는 임의의 용액 또는 현탁액을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 수성 매질은 산성 pH를 갖는 하나 이상의 유체를 포함한다. 특정한 다른 실시형태에서, 수성 매질은 생물학적 유체, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 위산을 포함한다. 다른 실시형태에서, 수성 매질은 0.1N HCl을 포함하는 모의 위산을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "유리 지방산"은 개질되지 않거나 부착된 임의의 다른 그룹을 갖지 않는 하나 이상의 다중불포화된 지방산을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 다중불포화된 지방산 분자의 카복실산기 내 수소의 다른 치환체로의 대체물을 지칭한다. 전형의 에스테르는 당업자에게 알려진 것들이며, 이에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T. et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, Amer. Pharma. Assoc., Pergamon Press (1987), and Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie ed., Plenum Press, New York (1973), 이들 각각은 전문이 참조로 본원에 포함된다]에 의해 제공된다. 일반적 에스테르의 예는 메틸, 에틸, 트리클로로에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 3급-부틸, 벤질, 니트로벤질, 메톡시벤질, 벤즈하이드릴, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "모노글리세라이드"는 에스테르 결합을 통해 글리세롤 분자에 공유 결합된 지방산 쇄, 예를 들어, DHA 또는 EPA 분자를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "디글리세라이드"는 에스테르 결합을 통해 글리세롤 분자에 공유 결합된 지방산 쇄, 예를 들어, DHA 또는 EPA를 지칭하며, 상기 글리세롤 분자는 하나의 추가적 에스테르 결합을 통해 DHA 또는 EPA이거나 아닐 수 있는 하나의 추가적 지방산 쇄에 추가로 결합된다. 본원에서 사용되는 용어 "트리글리세라이드"는 에스테르 결합을 통해 글리세롤 분자에 공유 결합된 지방산 쇄, 예를 들어, DHA 또는 EPA를 지칭하며, 상기 글리세롤 분자는 2개의 추가적 에스테르 결합을 통해 DHA 또는 EPA이거나 아닐 수 있는 2개의 추가적 지방산 쇄에 추가로 결합된다.
본원에서 사용되는 용어 "테르펜"은 다양한 식물, 특히 침엽수에 의해 생성되는 크고 다양한 부류의 유기 화합물을 지칭한다. 테르펜이, 예를 들어, 탄소 골격의 산화 또는 재배열에 의해 화학적으로 개질되는 경우, 생성된 화합물은 일반적으로 "테르페노이드" (예: 카르본)로 지칭된다. 테르펜 및 테르페노이드는 많은 유형의 식물 및 꽃의 정유의 주요 구성물이다.
본원에서 사용되는 용어 "α-토코페롤," "토코페롤" 및 "비타민 E"는 각각 항산화 특성을 갖는 지용성 비타민인 토코페롤 및 토코트리에놀의 세트를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "항산화제"는 다른 분자의 산화를 억제할 수 있는 분자를 지칭한다. 산화는 물질로부터의 전자 또는 수소를 산화제로 전달하는 화학 반응이다. 산화 반응은 유리 라디칼을 생성할 수 있다. 이어서, 이들 라디칼은 쇄 반응을 개시할 수 있다. 쇄 반응이 세포에서 일어나면, 세포에 손상을 주거나 죽음을 야기할 수 있다. 항산화제는 유리 라디칼 중간체를 제거함으로써 이들 쇄 반응을 중단시키고 다른 산화 반응을 억제한다. 이들은 그들 자신을 산화시킴으로써 쇄 반응을 중단하며, 이러한 항산화제는 종종 환원제, 예를 들어, 티올, 아스코르브산 또는 폴리페놀이다. 예시적 항산화제는 로즈마리 오일, 아스코르브산 (비타민 C), 글루타티온, 리포산, 요산, 카로틴, 멜라토닌, 유비퀴놀 (코엔자임 Q), α-토코페롤 (비타민 E), 아코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤 및 메타중아황산칼륨을 포함한다.
본원에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 "담체"는 적합한 생체내 흡수 부위로 분자 또는 조성물을 전달하기 위한 비히클로서 적합한 임의의 물질을 지칭한다. 이러한 담체의 예는, 이로 제한됨이 없이, 물, 포스페이트 완충된 식염수 (PBS), 링거 용액, 덱스트로즈 용액, 혈청-포함 용액, 행크 용액 및 다른 수성의 생리학적-균형 용액을 포함한다.
본원에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 "보존제"는, 이로 제한됨이 없이, 칼륨 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 이의 염, 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 예를 들어, 부틸파라벤, 알콜, 예를 들어, 에틸 또는 벤질 알콜, 페놀 화합물, 예를 들어, 페놀, 또는 4급 화합물, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.
본원에서 사용되는 "착색제"는 조성물 또는 투여 형태에 착색을 제공한다. 이러한 착색제는 식품 등급 염료를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "피험자"는 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 닭, 설치류, 영장류 또는 사람을 포함하고 이로 제한되지 않는 포유동물을 지칭한다. 피험자는 동물, 예를 들어, 가정용 애완동물 (예: 개, 고양이 등), 농업용 가축 (예: 소, 말, 돼지, 닭 등), 실험용 동물 (예: 마우스, 래트, 토끼 등)을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 사람 피험자는 소아, 성인 또는 노인일 수 있다. 사람 피험자는 남성 또는 여성일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "심혈관 질환" 및 "심혈관 병태"는, 예를 들어, 고혈압, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 죽상동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 수축기 기능장애, 확장기 기능장애, 동맥류, 대동맥 박리, 심근 허혈, 급성 심근 경색 (AMI), 급성 ST-절편 증가 심근 경색 (STEMI), 급성 비-ST-절편 증가 심근 경색 (NSTEMI), 협심증, 불안정 협심증 (UA), 안정 협심증 (SA), 심근 경색, 울혈성 심부전, 확장형 울혈성 심근병증, 비대 심근병증, 제한 심근병증, 폐심장증, 부정맥, 판막성 심장병, 심장내막염, 폐색전증, 정맥 혈전증, 말초 혈관 질환 및 말초 동맥 질환을 포함한 심장 및 혈관계 장애를 포함한다.
예를 들어, 고트리글리세라이드혈증은 트리글리세라이드의 공복 혈청 농도가 150 mg/dL 이상인 심혈관 질환과 관련된 병태이다. 혈액 농도는 200 mg/dL의 적당히 높은 수준부터 500 mg/dL까지, 또는 심각한 경우 500 mg/dL 이상까지 증가될 수 있다. 미국 심장협회는 트리글리세라이드 농도를 "정상" (150 mg/dL 미만), "상승" (150 내지 199 mg/dL), "높음" (200 내지 499 mg/dL) 및 "매우 높음" (500 mg/dL 이상)으로 구분하였다. 고트리글리세라이드혈증의 구분이 나라마다 다양할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 캐나다 및 유럽 지침은 1.7 mmol/L 미만의 공복 혈청 트리글리세라이드 수준을 "바람직", 1.7 내지 2.2 mmol/L을 "경계선 높음", 2.3 내지 5.6 mmol/L를 "높음", 5.6 mmol/L 초과를 "매우 높음"으로 권장한다. 또한, 당업자는 상승된 혈청 트리글리세라이드 수준을 구성하는 것이 연령 및 성별에 따라 다를 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
본원에서의 일부 실시형태에서 기술되는 바와 같은 조성물에 대한 본원에서 사용되는 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성하기에 충분한 양, 예를 들어, 치료되는 질환을 예방하거나 이와 연관된 증상을 감소시키는 양일 수 있다. 피험자, 특히 조성물이 필요한 피험자에게 투여되는 조성물의 양은 질환의 유형 및 중증도 및 개체의 특성, 예를 들어, 일반적 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성에 의존적일 수 있다. 당업자는 이들 및 다른 인자들에 따라 적합한 용량을 결정할 수 있을 것이다. 전형적으로, 본원에서 기술되는 조성물의 유효량은 치료 또는 예방 효과를 달성하기에 충분할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "투여 단위", "단위 용량" 및 "용량 단위"는 치료 효과를 제공하거나 이에 기여하기 위해 단일 투여에 적합한 유효량의 활성물을 포함하는 조성물의 일부를 지칭한다. 이러한 용량 단위는 1일당 1회 내지 수회 (즉, 1 내지 약 10회, 1 내지 8회, 1 내지 6회, 1 내지 4회 또는 1 또는 2회) 투여되거나 치료 반응을 유도하는데 필요한 다수의 횟수로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "음식 효과"는, 활성 물질 또는 이의 조성물, 예를 들어, 정제, 캡슐 또는 액체가 음식과 함께 피험자에게 경구 투여되거나 음식을 먹은 상태에서 피험자에게 투여될 때의 활성 물질의 AUC (곡선 아래 면적), Cmax (최대 혈장 농도) 및/또는 Tmax (최대 농도에 대한 시간)를 동일한 조성물이 공복 상태에서 투여되었을 때의 동일한 값과 비교한 상대적 차이를 지칭한다. 음식 효과 F는 하기와 같이 계산된다:
F=(Y식사-Y공복)/Y공복
상기식에서,
Y식사 및 Y공복은 각각 식사 상태 및 공복 상태에서의 AUC, Cmax 또는 Tmax의 관측 값이다. 음식 효과 F는 일반적으로 F가 1 초과일 때 확립된다.
일반적으로, 용어 "AUC" 또는 "혈장 농도-시간 곡선 아래 면적"은 단일 용량 투여 후 체순환에서 측정가능한 활성물의 총량과 관련된다. AUC는 소정의 기간에 걸친 체순환 중의 활성물의 응집량에 대한 수리적 및 시각적 표현이다. AUC의 변화가 반드시 흡수되는 활성물의 총량 변화를 반영할 필요가 있는 것은 아니나 분배, 대사 및 배설의 동역학 변경은 반영할 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 AUC는 본원에서 기술되는 조성물 중 임의의 조성물의 단일 용량 투여 후 체순환에서 측정가능한 오메가-3 지방산의 총량을 지칭한다.
용어 "Tmax" 또는 "피크 농도의 시간"은 단일 용량 투여 후 활성물의 피크 혈장 농도를 달성하는데 필요한 기간을 지칭한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 Tmax는 본원에서 기술되는 조성물 중 임의의 조성물의 단일 용량 투여 후 오메가-3 지방산 에스테르의 피크 혈장 농도를 달성하는데 필요한 기간을 지칭한다.
용어 "Cmax" 또는 "피크 농도"는 혈장에서 달성되는 활성물의 최고 농도이다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 Cmax는 본원에서 기술되는 조성물 중 임의의 조성물의 단일 용량 투여 후 오메가-3 지방산 에스테르의 최대 농도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "음식 효과와 실직적으로 무관한" 또는 "음식 효과가 실질적으로 없는"은 본원에서 기술되는 조성물 중 임의의 조성물을 경구 투여한 후 흡수에 대한 음식의 효과가 실질적으로 제거되는 것을 지칭한다 (예: F가 약 0이다). 다시 말해서, 오메가-3 지방산 에스테르의 생체이용률은 로그-변형된 AUC에 의해 측정시 본원에서 기술되는 조성물이 음식과 함께 또는 음식 없이 투여되는지의 여부와 무관하게 실질적으로 동일하다. 특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물 투여의 약리학적 효과는 음식 효과와 실질적으로 무관하다.
본원에서 사용되는 본원에서 사용되는 용어 "감소된 음식 효과"는 기술되는 조성물 중 임의의 조성물의 경구 투여 후 흡수에 대한 음식 효과가 실질적으로 감소하는 것을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 감소된 음식 효과를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "음식과 동시에" 또는 "식사 상태에서 투여"는 식사하기 약 30분 전부터 식사 후 약 1시간까지의 투여를 지칭한다.
본원에서 기술되는 바와 같은 의학적 병태의 치료 또는 예방에 대한 다양한 모드는 완전한 그러나 또한 덜 완전한 치료 또는 예방을 포함하고 일부 생물학적으로 또는 의학적으로 관련된 결과가 달성되는 "실질적인" 또는 "실질적으로"를 의미하고자 한다. 치료가 필요한 피험자, 예를 들어, 사람 피험자는 소정의 질환 상태의 치료를 필요로 하거나 이러한 질환 상태의 예방적 처치 (즉, 예방)를 필요로 하는 피험자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은, 부분적으로 값이 측정되거나 결정되는 방식, 즉 측정 시스템의 제한에 의존적일 수 있는, 당업자에 의해 측정되는 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내를 의미한다. 특정 값이 명세서 및 특허청구범위에서 기술되는 경우, 달리 지시되지 않는 한, 용어 "약"은 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내를 의미한다.
용어 "활성물(들)", "활성 성분(들)", "활성제" 또는 "약제학적 활성 성분"은 질환을 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방하는데 있어 약리학적 활성을 제공하거나 달리 직접적 효과를 갖거나, 피험자에서 생리학적 기능을 회복, 교정 또는 개질하는데 있어 직접적 효과를 갖도록 의도되는 화학적 실체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "기능성 식품"은 본원에서 기술되는 조성물 중 임의의 조성물로 강화되거나 증진되는 임의의 식용 또는 식음가능한 식품 또는 식이 성분 (예: 주스, 우유, 요구르트, 버터, 마가린, 베이킹 제품)을 의미한다. 기능성 식품은, 예를 들어, 고형물, 액상물, 반고형물 또는 이의 조합일 수 있다. 또한, 용어 "기능성 식품"은 식용 및 식음가능한 영양 보조물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "친수성-친유성 평형" 또는 "HLB"는 수성 및 유성 상에 대한 물질 또는 조성물의 상대적 친화도를 지칭한다. HLB 값은 당업자에게 알려진 방법 및 방정식, 예를 들어, 미국 특허 5,585,192에 기술된 것들에 기초하여 계산될 수 있다. 물질 또는 조성물은 일반적으로 약 6 내지 약 20의 평균 HLB를 갖는다. 친수성-친유성 평형값은, 예를 들어, 미국 특허 5,585,192에서 제공되는 다양한 공식 또는 실험 방법으로 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 90% 이상 순수하다는 것을 의미한다.
약제학적 조성물
하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하고 수성 매질과 접촉시 자가-마이셀화하는 조성물이 제공된다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 약 40% (wt/wt) 내지 약 85% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 또는 85% (wt/wt)를 차지한다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 0.1N HCl에서 자가-마이셀화한다. 0.1N HCl (모의된 위액)을 위 내용물의 산도에 대한 대용물로서 역할을 하는 것이 잘 받아들여진다. 따라서, 이론에 구애됨이 없이, 본원에서 기술되는 조성물은 위 또는 소장에서 제자리 자가-마이셀화할 수 있는 것으로 믿어진다. 특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여되는 경우 소장관을 통해 오메가-3 지방산 에스테르를 보다 효율적이고 효과적으로 전달한다.
특정 실시형태는 오메가-3 지방산 에스테르의 용도를 제공한다. 따라서, 하나의 양태에서, 하나 이상의 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜테노산 (EPA) 에스테르; 또는 하나 이상의 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노산 (DHA) 에스테르; 또는 이의 배합물을 포함하고, 2.0:1.0 초과 내지 3.4:1.0 이하의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율을 가지며, 오메가-3 지방산 에스테르 이외의 다른 활성 성분들은 실질적으로 포함하지 않는 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 오메가-3 지방산 에스테르는 오메가-3 지방산 에틸 에스테르를 포함한다. 특정 실시형태에서, EPA 및 DHA 에스테르는 조성물 중의 총 오메가-3 지방산 에스테르의 적어도 약 40% 내지 약 95% (wt/wt)를 구성한다. 특정 실시형태에서, EPA 및 DHA 에스테르는 조성물의 총 오메가-3 지방산 에스테르의 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% (wt/wt)를 차지한다.
2.0:1.0 초과 내지 3.4:1.0 이하의 비율의 알킬 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜테노에이트 대 알킬 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트 (EPA:DHA)를 갖는 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 조성물이 혈청 중의 TG 농도 감소에 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 특정 실시형태에서, EPA 및 DHA 에스테르는 조성물의 총 오메가-3 지방산 에스테르의 40% 이상을 차지한다. 특정 실시형태에서, EPA 및 DHA 에스테르는 조성물의 총 오메가-3 지방산 에스테르의 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%를 차지한다. 또한, 약 2.0:1.0 초과 내지 3.4:1.0 이하 (EPA:DHA 에스테르)를 포함하는 오메가-3 지방산 에스테르를 갖는 조성물이 수성 매질 중에서 자가-마이셀화하는 조성물을 생성하도록 하나 이상의 표면활성제와 함께 제형화될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 마이셀은 일반적으로 균일하게 구형이고 안정적이며, 어떠한 음식 효과도 실질적으로 없는 오메가-3 지방산 에스테르의 흡수를 제공한다. 본원에서 기술되는 조성물이 0.1N HCl에서 자가-마이셀화한다는 관측에 기초하여, 본원에서 기술되는 조성물은 또한 위 또는 소장에서도 자가-마이셀화할 것이라 믿어진다. 특정 실시형태에서, 이러한 조성물은 오메가-3 지방산 에스테르에 대한 유리한 약물 전달 프로필을 제공한다.
특정 실시형태에서, EPA 및 DHA 에스테르를 포함하는 본원에서 기술되는 조성물은 오메가-3 지방산 에스테르의 투여와 일반적으로 연관된 많은 부작용을 제거시킨다. 따라서, EPA 및 DHA 에스테르를 포함하는 본원에서 기술되는 조성물은 나쁜 냄새가 없고/없거나 불쾌한 뒷맛을 생성하지 않고/않거나 환자에서 트림을 일으키지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜테노산 (EPA) 에스테르; 또는 하나 이상의 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노산 (DHA) 에스테르; 또는 이의 배합물 (조성물은 약 2.0:1.0 초과 내지 약 3.4:1.0 이하의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율을 갖는다) 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하고, 상기 EPA 에스테르, DHA 에스테르 또는 이의 배합물이 조성물 중의 오메가-3 지방산 에스테르의 총량의 40% 이상을 차지하는 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 오메가-3 지방산 에스테르는 오메가-3 지방산 에스테르를 포함한다. 특정 실시형태에서, EPA 및 DHA 에스테르는 조성물 중의 총 오메가-3 지방산 에스테르의 적어도 약 40% 내지 약 95% (wt/wt)를 구성한다. 따라서, 특정 실시형태에서, EPA 및 DHA 에스테르는 조성물의 총 오메가-3 지방산 에스테르의 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% (wt/wt)를 차지한다.
특정 실시형태에서, EPA 지방산 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 2.0:1.0 초과 내지 3.4:1.0 이하이다. 특정 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.0:1 내지 약 3.4:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.0:1.0 내지 약 3.0:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.0:1.0 내지 약 2.7:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.0:1.0 내지 약 2.5:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.0:1.0 내지 약 2.4:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.1:1.0 내지 약 2.3:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.1:1.0 내지 약 2.2:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.4:1.0이다.
특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.0:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.1:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.15:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.2:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.3:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.4:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.5:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.6:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.7:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.8:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.9:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 3.0:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 3.1 1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 3.2:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 3.3:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 3.4:1.0이다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 하나 이상의 하기 헥사데카트리에노산 ("HTA" 또는 16:3 (n-3), 또는 all-Z-7,10,13-헥사데카트리에노산), a-리놀렌산 ("ALA" 또는 18:3 (n-3), 또는 all-Z-9,12,15-옥타데카트리에노산), 스테아리돈산 ("SDA" 또는 18:4 (n-3) 또는 all-Z-6,9,12,15-옥타데카테트라에노산), 에이코사트리에노산 ("ETE" 또는 20:3 (n-3) 또는 all-Z-11, 14, 17 에이코사트리에노산), 에이코사테트라에노산 ("ETA" 또는 20:4 (n-3), 또는 all-Z-8,11,14,17- 에이코사테트라에노산), 에이코사펜타에노산 ("EPA" 또는 20:5 (n-3) 또는 all-Z-5,8,11,14,17- 에이코사펜타에노산), 헤네이코사펜타에노산 ("HPA" 또는 21:5 (n-3) 또는 all-Z-6,9,12,15,18- 헤네이코사펜타에노산), 도코사펜테노산 ("DPA" 또는 클루파노돈산 또는 22:5 (n-3) 또는 all-Z-7,10,13,16,19-도코사펜테노산); 도코사헥사에노산 ("DHA" 또는 22:6 (n-3) 또는 all-Z-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산), 테트라코사펜테노산(24:5 (n-3) 또는 all-Z- 9,12,15,18,21-테트라코사펜테노산), 테트라코사헥사에노산 (니신산 또는 24:6 (n-3) 또는 all-Z-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사에노산으로부터 선택되는 오메가-3 지방산 에스테르를 포함한다. 본원에서 제공되는 특정 실시형태에서, 에스테르는 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17- 펜테노산 (EPA)의 에스테르, (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노산 (DHA)의 에스테르 또는 이의 배합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 에스테르는 에틸 에스테르이다. 특정 실시형태에서, 에스테르는 단일 오메가-3 지방산 에스테르이다. 특정 실시형태에서, 에스테르는 상이한 오메가-3 지방산 에스테르, 예를 들어, 본원에서 인용되는 것들의 배합물이다. 특정 실시형태에서, 다른 지방산 또는 식이성 오일도 존재할 수 있다.
특정 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르(들)은 조성물의 약 40% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르(들)은 조성물의 약 45% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르(들)은 조성물의 약 50% (wt/wt)를 차지한다. 다른 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르(들)은 조성물의 약 55% (wt/wt)를 차지한다. 다른 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르(들)은 조성물의 약 60% (wt/wt)를 차지한다. 다른 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르(들)은 조성물의 약 65% (wt/wt)를 차지한다. 다른 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르(들)은 조성물의 약 70% (wt/wt)를 차지한다. 다른 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르(들)은 조성물의 약 75% (wt/wt)를 차지한다. 다른 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르(들)은 조성물의 약 80% (wt/wt)를 차지한다. 다른 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르(들)은 조성물의 약 85% (wt/wt)를 차지한다. 다른 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르(들)은 조성물의 약 90% (wt/wt)를 차지한다. 다른 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르(들)은 조성물의 약 95% (wt/wt)를 차지한다.
특정 실시형태에서, 조성물은 헥사데카트리에노산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사트리에노산, 에이코사펜타에노산, 헤네이코사펜타에노산, 도코사펜테노산, 도코사헥사에노산, 테트라코사펜테노산, 테트라코사헥사에노산 또는 이의 배합물의 에스테르로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 제1 오메가-3 지방산 에스테르; 및 헥사데카트리에노산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사트리에노산, 에이코사펜타에노산, 헤네이코사펜타에노산, 도코사펜테노산, 도코사헥사에노산, 테트라코사펜테노산, 테트라코사헥사에노산 또는 이의 배합물의 에스테르로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 제2 오메가-3 지방산 에스테르; 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 선택되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르는 상이할 것이다. 제1 오메가-3 지방산 에스테르 대 제2 오메가-3 지방산 에스테르의 비율은 2:1 초과 내지 3.4:1 이하이어야 한다 (제1 오메가-3 지방산 에스테르:제2 오메가-3 지방산 에스테르). 전형적으로, 제1 오메가-3 지방산 에스테르 대 제2 오메가-3 지방산 에스테르의 비율은 약 2.4:1이다. 배합되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 약 40% 내지 약 85% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 배합되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 약 40% (wt/wt) 이상을 차지한다. 특정 실시형태에서, 배합되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 약 45% (wt/wt) 이상을 차지한다. 특정 실시형태에서, 배합되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 약 50% (wt/wt) 이상을 차지한다. 특정 실시형태에서, 배합되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 약 55% (wt/wt) 이상을 차지한다. 특정 실시형태에서, 배합되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 약 60% (wt/wt) 이상을 차지한다. 특정 실시형태에서, 배합되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 약 65% (wt/wt) 이상을 차지한다. 특정 실시형태에서, 배합되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 약 70% (wt/wt) 이상을 차지한다. 특정 실시형태에서, 배합되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 약 75% (wt/wt) 이상을 차지한다. 특정 실시형태에서, 배합되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 약 80% (wt/wt) 이상을 차지한다. 특정 실시형태에서, 배합되는 제1 및 제2 오메가-3 지방산 에스테르는 조성물의 약 85% (wt/wt) 이상을 차지한다. 특정 실시형태에서, 이들 혼합된 오메가-3 지방산 에스테르 조성물은 오메가-3 지방산 에스테르 이외의 다른 활성 성분들은 실질적으로 없다. 이들 혼합된 오메가-3 지방산 에스테르 조성물은 하나 이상의 테르펜 및/또는 하나 이상의 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 테르펜은 전형적으로 실질적으로 순수한 d-리모넨이고, 조성물의 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)로 존재한다. 임의로, 조성물은 또한 이의 약 0.1% 내지 약 5% (wt/wt)의 천연 오렌지 오일을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 표면활성제는 본원에서 기술되는 표면활성제 하나 이상일 수 있으나, 전형적으로 폴리소르베이트 및/또는 폴록사머, 예를 들어, 폴리소르베이트 80 및 플루로닉 F87이다. 표면활성제는 조성물의 약 15% 내지 약 31% (wt/wt)로 존재한다. 이들 혼합된 오메가-3 지방산 에스테르 조성물에 사용하기에 적합한 항산화제(들)은, 이로 제한됨이 없이, 토코페롤 및/또는 토코트리에놀을 포함하고, 조성물의 약 0.01% 내지 약 5% (wt/wt)로 존재할 수 있다. 특정한 이러한 실시형태에서, 토코페롤 및/또는 토코트리에놀은 조성물의 약 0.01중량%, 0.05중량%, 0.1중량%, 0.2중량%, 0.3중량%, 0.4중량%, 0.5중량%, 0.6중량%, 0.7중량%, 0.8중량%, 0.9중량%, 1중량%, 1.5중량%, 2중량%, 2.5중량%, 3중량%, 3.5중량%, 4중량%, 4.5중량% 또는 5중량%로 존재할 수 있다. 특정한 이러한 실시형태에서, 항산화제는 조성물의 약 0.4중량%로 존재하는 토코페롤이다.
특정 실시형태에서, 조성물은 오메가-3 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 에스테르, 하나 이상의 표면활성제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 표면활성제는 비이온성 표면활성제, 양이온성 표면활성제, 음이온성 표면활성제, 쯔비터이온성 표면활성제 또는 이의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 비-이온성 표면활성제를 포함한다. 비-이온성 표면활성제는 일반적으로 알킬렌 옥사이드 (특히, 에틸렌 옥사이드 단독 또는 프로필렌 옥사이드와 병용)와 함께 소수성 그룹 및 반응성 수소 원자, 예를 들어, 지방족 알콜, 산, 아미드 및 알킬 페놀을 갖는다. 비이온성 계면활성제 화합물의 예는, 이로 제한됨이 없이, 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블럭 공중합체, 에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리(에틸렌 글리콜) 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리(프로필렌 글리콜) 지방산 에스테르, 글리콜 지방산 에스테르, 트리메틸롤프로판 지방산 에스테르, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 글루코사이드유도체, 글리세린 알킬 에테르 지방산 에스테르, 트리메틸롤프로판 옥시에틸렌 알킬 에테르, 지방산 아미드, 알킬롤아미드, 알킬아민 옥사이드, 라놀린 및 이의 유도체, 피마자유 유도체, 경화된 피마자유 유도체, 스테롤 및 이의 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 알릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아민, 폴리옥시에틸렌 지방산 아미드, 폴리옥시에틸렌 알킬롤아미드, 폴리옥시에틸렌 디에탄올아민지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 트리메틸롤프로판 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 폴리하이드릭 알콜 에테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 슈크로즈 지방산 에스테르 또는 이의 배합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 표면활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블럭 공중합체 또는 이의 배합물을 포함한다.
폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르의 예는 전형적으로 폴리소르베이트이다. 폴리소르베이트는 지방산으로 에스테르화된 PEG-화된 소르비탄 (소르비톨의 유도체)로부터 유도되는 일 부류의 유상 액체이다. 폴리소르베이트의 일반적 상품명은 Tween®을 포함한다. 트윈-20, 트윈-60 및 트윈-80은, 예를 들어, 아크조노벨 (AkzoNobel) (네델란드 암스테르담 스트라빈스킬란 2555 1077 ZZ)으로부터 입수가능하다. 예시적인 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트) 및 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블럭 공중합체의 예는 폴록사머를 포함한다. 폴록사머는 폴리옥시에틸렌 (폴리(에틸렌 옥사이드))의 2개의 친수성 쇄로 플랭킹된 폴리옥시프로필렌 (폴리(프로필렌 옥사이드))의 중심의 소수성 쇄로 구성되는 비이온성 트리블럭 공중합체이다. 특정 폴록사머, 예를 들어, 본원에서 열거되는 것들은 또한, 예를 들어, 바스프 아게 (BASF AG) (독일 루드비히샤펜)와 같은 공급사로부터 입수가능한 상표명 Pluronic®로 알려져 있다. 중합체 블럭의 길이가 맞춤형이 될 수 있기 때문에, 약간 상이한 특성을 갖는 많은 상이한 폴록사머가 존재한다. 또한, 예시적인 플루로닉 폴록사머는, 이로 제한됨이 없이, Pluronic® 10R5, Pluronic® 17R2, Pluronic® 17R4, Pluronic® 25R2, Pluronic® 25R4, Pluronic® 31R1, Pluronic® F 108 캐스트 솔리드 서팩타 (Cast Solid Surfacta), Pluronic® F 108 NF, Pluronic® F 108 파스틸 (Pastille), Pluronic® F 108 프릴 (Prill), Pluronic® F 108NF 프릴 폴록사머 338, Pluronic® F 127, Pluronic® F 127 프릴, Pluronic® F 127 NF, Pluronic® F 127 NF 500 BHT 프릴, Pluronic® F 127 NF 프릴 폴록사머 407, Pluronic® F 38, Pluronic® F 38 파스틸, Pluronic® F 68, Pluronic® F 68 파스틸, Pluronic® F 68 LF 파스틸, Pluronic® F 68 NF, Pluronic® F 68 NF 프릴 폴록사머 188, Pluronic® F 68 프릴, Pluronic® F 68 프릴, Pluronic® F 77, Pluronic® F 77 마이크로파스틸, Pluronic® F 87, Pluronic® F 87 NF, Pluronic® F 87 NF 프릴 폴록사머 237, Pluronic® F 87 프릴, Pluronic® F 88, Pluronic® F 88 파스틸, Pluronic® F 88 프릴, Pluronic® F 98, Pluronic® F 88 프릴, Pluronic® F 98, Pluronic® F 98 프릴, Pluronic® L 10, Pluronic® L 101, Pluronic® L 121, Pluronic® L 31, Pluronic® L 35, Pluronic® L 43, Pluronic® L 44, Pluronic® L 61, Pluronic® L 62, Pluronic® L 62 LF, Pluronic® L 62D, Pluronic® L 64, Pluronic® L 81, Pluronic® L 92, Pluronic® L44 NF INH 계면활성제 폴록사머 124, Pluronic® N 3, Pluronic® P 103, Pluronic® P 104, Pluronic® P 105, Pluronic® P 123 계면활성제, Pluronic® P 65, Pluronic® P 84, Pluronic® P 85 또는 이의 배합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 조성물은 약 15% (wt/wt) 내지 약 31% (wt/wt)의 폴리소르베이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다. 다른 실시형태에서, 조성물은 약 0.5% (wt/wt) 내지 약 5% (wt/wt)의 폴록사머를 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 또는 이의 배합물이고, 폴록사머는 플루로닉 F 87, 플루로닉 L61, 플루로닉 F 127 또는 이의 배합물이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 50% (wt/wt) 내지 약 80% (wt/wt)의 오메가-3 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 에스테르; 약 15% (wt/wt) 내지 약 99% (wt/wt)의 폴리소르베이트; 및 약 0.05% (wt/wt) 내지 약 50% (wt/wt)의 폴록사머를 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 표면활성제는 조성물의 약 15% (wt/wt) 내지 약 31% (wt/wt)의 폴리소르베이트, 예를 들어, 폴리소르베이트 80과 조성물의 약 0.5% (wt/wt) 내지 약 5% (wt/wt)의 폴록사머, 예를 들어, 플루로닉 F87의 배합물이다.
특정 실시형태에서, 폴리소르베이트는 조성물의 약 15% (wt/wt) 내지 약 70% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 폴리소르베이트는 조성물의 약 15% (wt/wt) 내지 약 50% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 폴리소르베이트는 조성물의 약 15% (wt/wt) 내지 약 31% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 폴리소르베이트는 조성물의 약 15% (wt/wt) 내지 약 25% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 폴리소르베이트는 조성물의 약 15% (wt/wt) 내지 약 20% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 폴리소르베이트는 조성물의 약 20% (wt/wt) 내지 약 31% (wt/wt)를 차지한다.
특정 실시형태에서, 폴록사머는 조성물의 약 0.5% (wt/wt) 내지 약 5% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 폴록사머는 조성물의 약 0.5% (wt/wt) 내지 약 4% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 폴록사머는 조성물의 약 0.5% (wt/wt) 내지 약 3% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 폴록사머는 조성물의 약 0.5% (wt/wt) 내지 약 2% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 폴록사머는 조성물의 약 0.5% (wt/wt) 내지 약 1% (wt/wt)를 차지한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 음이온성 표면활성제를 포함한다. 예시적인 "음이온성 표면활성제"는, 이로 제한됨이 없이, N-아실-L-글루탐산 디에탄올아민, N-아실-L-글루탐산 트리에탄올아민, 나트륨 N-아실-L-글루타메이트, 나트륨 알칸설포네이트, 암모늄 알킬 (C12, C14, C16) 설페이트, 알킬 (C11, C13, C15) 황산 트리에탄올아민, 알킬 (C11, C13, C15) 황산 트리에탄올아민, 알킬 (C12 내지 C14) 황산 트리에탄올아민, 액상 알킬황산 트리에탄올아민, 나트륨 알킬 (C12, C13) 설페이트, 액상 나트륨 알킬설페이트, 나트륨 이소에티오네이트, 나트륨 락토-이소스테아레이트, 이나트륨 운데실레노일아미도 에틸 설포석시네이트, 트리에탄올아민 설포올레에이트, 나트륨 설포올레에이트, 이나트륨 올레아미드 설포석시네이트, 칼륨 올레에이트, 나트륨 올레에이트, 모폴린 올레에이트, 올레오일 사르코신, 올레오일 메틸타우린 나트륨 염, 칼륨-포함 비누용 기제, 칼륨 비누용 액상 기제, 칼륨 비누, 카르복실화된 폴리옥시에틸렌 트리도데실 에테르, 카르복실화된 폴리옥시에틸렌 트리도데실 에테르의 나트륨 염 (3 에틸 옥사이드 "E.O."), 트리에탄올아민 N-경화된 우지 지방-아실-L-글루타메이트, 나트륨 N-경화된 우지 지방-아실-L-글루타메이트, 나트륨 경화된 코코넛 지방산 글리세릴 설페이트, 나트륨 디운데실레노일아미도 에틸 설포석시네이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 칼륨 스테아레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 N-스테아로일-L-글루타메이트, 이나트륨 스테아로일-L-글루타메이트, 스테아로일 메틸타우린 나트륨 염, 나트륨 디옥틸 설포석시네이트, 액상 나트륨 디옥틸 설포석시네이트, 액상 이나트륨 폴리옥시에틸렌 모노올레일아미도 설포석시네이트 (2 E.O.), 이나트륨 폴리옥시에틸렌 라우로일 에탄올아미드 설포석시네이트 (5 E.O.), 이나트륨 라우릴 설포석시네이트, 디에탄올아미드 세틸 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 비누용 기제, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 트리에탄올아민 트리데실 설페이트, 칼륨 팔미테이트, 나트륨 팔미테이트, 팔미토일 메틸타우린 나트륨 염, 액상 피마자유 지방산 나트륨 염 (30%), 암모늄 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 설페이트 (3 E.O.), 액상 디에탄올아민폴리옥시에틸렌 알킬 (C12, C13) 에테르 설페이트, 액상 트리에탄올아민 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 설페이트 (3 E.O.), 트리에탄올아민 폴리옥시에틸렌 알킬 (C11, C13, C15) 에테르 설페이트 (1 E.O.), 트리에탄올아민 폴리옥시에틸렌 알킬 (C12, C13) 에테르 설페이트 (3 E.O.), 액상 나트륨 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 설페이트 (3 E.O.), 나트륨 폴리옥시에틸렌 알킬 (C11, C13, C15) 에테르 설페이트 (1 E.O.), 나트륨 폴리옥시에틸렌 알킬 (C11 내지 C15) 에테르 설페이트 (3 E.O.), 나트륨 폴리옥시에틸렌 알킬 (C12, C13) 에테르 설페이트 (3 E.O.), 나트륨 폴리옥시에틸렌 알킬 (C12 내지 C14) 에테르 설페이트 (3 E.O.), 나트륨 폴리옥시에틸렌 알킬 (C12 내지 C15) 에테르 설페이트 (3 E.O.), 이나트륨 폴리옥시에틸렌 알킬 (C12 내지 C14) 설포석시네이트 (7 E.O.), 나트륨 폴리옥시에틸렌 운데실 에테르 설페이트, 액상 나트륨 폴리옥시에틸렌 옥틸 페닐 에테르 설페이트, 암모늄 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 설페이트, 이나트륨 폴리옥시에틸렌 라우릴 설포석시네이트, 나트륨 폴리옥시에틸렌 노닐 페닐 에테르 설페이트, 나트륨 폴리옥시에틸렌 펜타데실 에테르 설페이트, 트리에탄올아민 폴리옥시에틸렌 미리스틸 에테르 설페이트, 나트륨 폴리옥시에틸렌 미리스틸 에테르 설페이트, 나트륨 폴리옥시에틸렌 미리스틸 에테르 설페이트 (3 E.O.), 액상 나트륨 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 아세테이트 (16 E.O.), 암모늄 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 설페이트 (2 E.O.), 트리에탄올아민 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 설페이트, 나트륨 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 설페이트, 디에탄올아민미리스틸 설페이트, 나트륨 미리스틸 설페이트, 칼륨 미리스틸 설페이트, 나트륨 N-미리스토일-L-글루타메이트, 나트륨 미리스토일메틸아미노아세테이트, 액상 미리스토일 메틸- -알라닌 나트륨 염, 미리스토일 메틸타우린 나트륨 염, 의약용 비누, 트리에탄올아민/마그네슘 코코 알킬 설페이트, 트리에탄올아민 N-코코넛 오일 지방-아실-L-글루타메이트, 나트륨 N-코코넛 오일 지방-아실-L-글루타메이트, 나트륨 코코넛 오일 지방산 에틸 에스테르 설포네이트, 코코넛 오일 지방산 칼륨 염, 액상 코코넛 오일 지방산 칼륨 염, 나트륨 N-코코넛 오일 지방/경화된 지방-아실-L-글루타메이트, 코코넛 오일 지방산 사르코신, 코코넛 오일 지방산 사르코신 트리에탄올아민 염, 코코넛 오일 지방산 사르코신 나트륨 염, 코코넛 오일 지방산 트리에탄올아민 염, 코코넛 오일 지방산의 액상 트리에탄올아민 염, 코코넛 오일 지방산 나트륨 염, 코코넛 오일 지방산 메틸 알라닌 나트륨 염, 액상 코코넛 오일 지방산 메틸 알라닌 나트륨 염, 코코넛 오일 지방산 메틸타우린 칼륨 염, 코코넛 오일 지방산 메틸타우린 나트륨 염, 나트륨 라우릴아미노 디프로피오네이트, 액상 나트륨 라우릴아미노 디프로피오네이트 (30%), 나트륨 라우릴 설포아세테이트; 나트륨 라우릴 벤젠설포네이트, 라우릴 설페이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 칼륨 라우릴 설페이트, 디에탄올아민라우릴 설페이트, 트리에탄올아민 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 모노에탄올아민라우릴 설페이트, 칼륨 라우레이트, 라우르산 트리에탄올아민, 액상 라우르산 트리에탄올아민, 나트륨 라우레이트, 라우르산/미리스트산 트리에탄올아민, 라우로일-L-글루탐산 트리에탄올아민, 나트륨 N- 라우로일-L-글루타메이트, 라우로일 사르코신, 라우로일 사르코신 칼륨, 액상 라우로일 사르코신 트리에탄올아민 염, 라우로일 사르코신 나트륨, 액상 라우로일 메틸-β-알라닌 나트륨 염, 라우로일 메틸타우린 나트륨 염, 액상 라우로일 메틸타우린 나트륨 염 또는 이의 배합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 음이온성 계면활성제(들)은 조성물의 약 0.05% (wt/wt) 내지 약 25% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 음이온성 표면활성제(들)은 조성물의 약 0.05% (wt/wt) 내지 약 15% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 음이온성 표면활성제(들)은 조성물의 약 0.05% (wt/wt) 내지 약 5% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 음이온성 표면활성제(들)은 조성물의 약 0.5% (wt/wt) 내지 약 3% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 음이온성 표면활성제(들)은 조성물의 약 0.7% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 음이온성 표면활성제(들)은 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
특정 실시형태에서, 조성물은 오메가-3 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 에스테르를 포함하고, 하나 이상의 표면활성제를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 표면활성제는 폴리소르베이트 또는 폴리소르베이트의 배합물 및 음이온성 계면활성제 또는 음이온성 계면활성제의 배합물, 또는 폴리소르베이트와 음이온성 계면활성제의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 다른 실시형태에서, 조성물은 약 15% (wt/wt) 내지 약 31% (wt/wt)의 폴리소르베이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다. 다른 실시형태에서, 조성물은 약 0.5% (wt/wt) 내지 약 5% (wt/wt)의 음이온성 계면활성제(들)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 또는 이의 배합물이고, 음이온성 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 40% (wt/wt) 내지 약 85% (wt/wt)의 오메가-3 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 에스테르; 및 약 15% (wt/wt) 내지 약 99% (wt/wt)의 폴리소르베이트; 및 약 0.05% (wt/wt) 내지 약 50% (wt/wt)의 음이온성 계면활성제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 50% (wt/wt) 내지 약 80% (wt/wt)(90)의 오메가-3 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 에스테르; 및 약 15% (wt/wt) 내지 약 99% (wt/wt)의 폴리소르베이트; 및 약 0.05% (wt/wt) 내지 약 2% (wt/wt)의 음이온성 계면활성제(들), 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.7% (wt/wt)의 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
특정 실시형태에서, 폴록사머는 조성물의 약 0.05% (wt/wt) 내지 약 25% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 폴록사머는 조성물의 약 0.05% (wt/wt) 내지 약 15% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 폴록사머는 조성물의 약 0.05% (wt/wt) 내지 약 5% (wt/wt)를 차지한다. 특정 실시형태에서, 폴록사머는 조성물의 약 0.5% (wt/wt) 내지 약 3% (wt/wt)를 차지한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 쯔비터이온성 및 양이온성 표면활성제와 같은 추가의 표면활성제를 포함한다. 이러한 표면활성제의 예는, 이로 제한됨이 없이, 담즙산 (예를 들어, 콜산, 케노데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로케노데옥시콜산, 타우로리토콜산, 데옥시콜산, 리토콜산 및 우르소데옥시콜산 및 이의 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬), 천연 유화제 (예: 아카시아, 한천, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 트라가칸트, 콘드룩스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카제인, 양모지, 콜레스테롤, 왁스 및 레시틴), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알콜 (예: 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카보머 (예: 카복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로즈 유도체 (예: 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 분말 셀룰로즈, 하이드록시메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예: 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 [Myrj 45], 폴리옥시에틸렌 경화된 피마자유, 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨), 슈크로즈 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예: 크레모포), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예: 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 [Brij 30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 나트륨 올레에이트, 칼륨 올레에이트, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트 나트륨 또는 이의 배합물을 포함한다.
본원에서 기술되는 바와 같은 자가-마이셀화에 적합한 조성물은 일반적으로 약 12 내지 약 18의 HLB를 갖는다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 12.0 내지 약 14.0의 HLB를 갖는다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 13.0 내지 약 14.0의 HLB를 갖는다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 13.5 내지 약 13.8의 HLB를 갖는다. 조성물 중에 사용되는 모든 표면활성제 또는 계면활성제의 총 HLB는 일반적으로 약 12 내지 약 18이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중에 사용되는 모든 표면활성제의 총 HLB는 일반적으로 약 12 내지 약 15이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중에 사용되는 모든 표면활성제 또는 계면활성제의 총 HLB는 일반적으로 약 13 내지 약 15이다.
특정 실시형태에서, 하나 이상의 표면활성제 또는 계면활성제는 8.0 이상의 HLB를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표면활성제(들) 또는 계면활성제(들)은 약 13 내지 약 15 범위의 조합된 HLB를 갖는다. 표면활성제(들) 또는 계면활성제(들)의 HLB 값이 증가함에 따라 표면활성제 또는 계면활성제의 양을 감소시킬 필요가 있으므로, HLB 17에서 단지 약 25% (wt/wt) 내지 약 42% (wt/wt)의 표면활성제(들) 또는 계면활성제(들)이 필요할 수 있다.
특정 실시형태에서, 조성물은 테르펜을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 테르펜은 d-리모넨이다. 하나의 실시형태에서, 테르펜은 사이클릭 테르펜이다. 하나의 실시형태에서, 테르펜은 (R)-에난티오머인 d-리모넨 ((+)-리모넨)이다. 하나의 실시형태에서, 테르펜은 (S)-에난티오머인 L-리모넨이다. 하나의 실시형태에서, 테르펜은 디펜텐으로 알려진 라세믹 리모넨이다. 또 다른 실시형태에서, 테르펜은 테르페노이드이다. 또 다른 실시형태에서, 테르펜 또는 테르펜들은 천연 오일 (예: 오렌지 오일과 같은 감귤류 오일)로부터 유도된다. d-리모넨과 유사한 구조를 갖는 모노테르펜 (예: 테르피넨, 테르피놀렌, 펠란드렌 또는 멘톨)과 같은 다른 테르펜이 고려된다. 특정 실시형태에서, 조성물은 이의 약 0.1중량% 내지 약 5중량%를 차지하는 실질적으로 순수한 d-리모넨을 추가로 포함한다. 특정 다른 실시형태에서, 조성물은 이의 약 0.1중량% 내지 약 5중량%를 차지하는 천연 오렌지 오일을 추가로 포함한다. d-리모넨 또는 오렌지 오일을 포함하는 조성물은 오메가-3 지방산 에스테르의 경구 투여로부터의 부작용을 제거하고/하거나 최소화하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 부작용은 역류, 트림의 빈발, 위식도 역류 질환 (GERD), 고창증, 증가된 장 가스, 생선맛, 비린 호흡, 생선 냄새, 구역질, 설사 또는 이의 조합을 포함한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 항산화제는 하나 이상의 토코페롤, 하나 이상의 토코티레놀 또는 이의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 다른 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 하나 이상의 토코페롤(들)을 포함할 수 있다. 하나 이상의 항산화제(들)을 추가로 포함하는 실시형태에서, 항산화제(들)은 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 5중량%로 존재할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 항산화제(들)은 조성물의 약 0.01중량%, 0.05중량%, 0.1중량%, 0.2중량%, 0.3중량%, 0.4중량%, 0.5중량%, 0.6중량%, 0.7중량%, 0.8중량%, 0.9중량%, 1중량%, 1.5중량%, 2중량%, 2.5중량%, 3중량%, 3.5중량%, 4중량%, 4.5중량% 또는 5중량%로 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, 항산화제(들)은 조성물의 약 0.4중량%로 존재할 수 있다.
하나 이상의 추가의 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 피험자에게 본원에서 제공되는 실시형태 중 임의의 실시형태의 조성물을 투여하기 전 상기 조성물에 수성 매질을 첨가함으로써 형성되는 마이셀을 포함하는 조성물이 제공된다. 달리, 마이셀은 또한 조성물을 수성 매질에 첨가하는 경우 형성될 수 있다. 특정 실시형태에서, 마이셀은 약 10 μm 이하의 직경을 갖는다. 다른 실시형태에서, 실질적으로 모든 마이셀은 약 1 μm 내지 약 10 μm의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 마이셀은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 μm의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 마이셀은 실온에서 안정적이다. 특정 실시형태에서, 조성물은 산성 pH의 수성 매질에서 마이셀을 형성한다. 특정한 다른 실시형태에서, 조성물은 0.1N HCl 중에서 마이셀을 형성한다.
또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜테노산 (EPA) 에스테르 및 하나 이상의 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노산 (DHA) 에스테르를 포함하고, 2.0:1.0 초과 내지 약 3.4:1.0 이하의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율을 가지며, EPA 에스테르, DHA 에스테르 또는 이의 배합물의 농도가 조성물 중 오메가 3 에스테르의 총량의 약 40중량% 내지 약 85중량%를 차지하는 조성물이 제공된다. 특정 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.0:1.0 내지 약 2.5:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.1:1.0 내지 약 2.4:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.1:1.0 내지 약 2.3:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.1:1.0 내지 약 2.2:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 2.4:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.0:1.0 내지 약 3.3:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.2:1.0 내지 약 3.2:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.4:1.0 내지 약 3.1:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.5:1.0 내지 약 3.0:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.6:1.0 내지 약 2.9:1.0이다. 다른 실시형태에서, EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 약 2.7:1.0 내지 약 2.8:1.0이다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 EPA 에스테르 대 DHA 에스테르의 비율은 2.0:1.0 초과이다.
특정 실시형태에서, 본원에서 사용되는 오메가-3 지방산 에스테르는 실질적으로 순수하다. 특정 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르는 약 80% 내지 약 99% 순수하다. 특정 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르는 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 99% 순수하다.
심혈관 병태 또는 장애를 치료하는 방법
심혈관 병태 또는 장애의 치료가 필요한 피험자에게 치료학적 유효량의 본원에서 제공되는 실시형태 중 임의의 실시형태의 조성물 또는 본원에서 제공되는 실시형태 중 임의의 실시형태의 마이셀을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 피험자에서 하나 이상의 심혈관 병태 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
따라서, 특정 실시형태에서, 심혈관 병태 또는 장애는, 예를 들어, 고혈압, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 죽상동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 수축기 기능장애, 확장기 기능장애, 동맥류, 대동맥 박리, 심근 허혈, 급성 심근 경색 (AMI), 급성 ST-절편 증가 심근 경색 (STEMI), 급성 비-ST-절편 증가 심근 경색 (NSTEMI), 협심증, 불안정 협심증 (UA), 안정 협심증 (SA), 심근 경색, 울혈성 심부전, 확장형 울혈성 심근병증, 비대 심근병증, 제한 심근병증, 폐심장증, 부정맥, 판막성 심장병, 심장내막염, 폐색전증, 정맥 혈전증, 말초 혈관 질환 및 말초 동맥 질환을 포함한 심장 및 혈관계의 병태 또는 장애이다.
특정 실시형태에서, 심혈관 병태 또는 장애는 고혈압, 고지질혈증 또는 이의 조합이다. 다른 실시형태에서, 심혈관 병태 또는 장애는 고트리글리세라이드혈증이다.
또 다른 실시형태에서, 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 공복 기선 TG 수준을 갖는 피험자를 제공하고 상기 피험자에게 본원에서 기술되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 고트리글리세라이드혈증의 치료가 필요한 피험자에서 중등도 내지 중증도의 고트리글리세라이드혈증을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 실시형태에서, 조성물은 약 0.5 g 내지 약 1 g, 약 1 g 내지 약 2 g, 약 2 g 내지 약 4 g, 약 4 g 내지 약 6 g, 또는 약 6 g 내지 약 10 g의 양으로 매일 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 피험자 혈청 중의 전체 공복 TG 양은 투약 요법 개시시 적어도 150 mg/dL의 공복 혈청 TG를 갖는 피험자에서 조성물 또는 마이셀 투여 30일 내에 20% 이상 감소된다. 다른 실시형태에서, 피험자 혈청 중의 저밀도 지단백질 (LDL)의 전체 농도는 조성물 또는 마이셀 투여 30일 내에 실질적으로 증가되지 않는다. 특정 실시형태에서, 조성물 또는 마이셀의 치료학적 유효량은 적어도 0.5 g/일의 오메가-3 지방산 에스테르를 포함한다. 다른 실시형태에서, 피험자 혈청은 조성물 또는 마이셀을 투여한 후 4시간 내에 적어도 20 nmol/mL의 배합된 EPA, DHA 또는 이의 배합물의 농도를 갖는다.
추가의 실시형태에서, 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 조성물을 피험자에게 투여함으로써 고밀도 지단백질의 비율이 상기 피험자 혈청 중의 LDL에 비해 증가되는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 투여는 경구 투여이다. 특정 실시형태에서, 피험자는 사람이다.
일부 실시형태는, 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르가 수성 매질과 접촉시 자가-마이셀화하며, 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르가 경구 투여시 음식 효과와 실질적으로 무관한 속도로 피험자에 의해 흡수되는, 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하는 조성물을 피험자에게 투여하는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 음식 효과의 감소는 F를 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상 또는 75% 이상 감소시킬 수 있다.
하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르가 수성 매질과 접촉시 자가-마이셀화하며, 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르가 경구 투여시 음식 효과와 실질적으로 무관한 속도로 피험자에 의해 흡수되는, 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르 및 하나 이상의 표면활성제를 포함하는 조성물을 피험자에게 투여하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 조성물은 본원에서 제공되는 실시형태들 중 임의의 실시형태의 조성물이다. 다른 실시형태에서, 적어도 0.5 g/일의 오메가-3 지방산 에스테르가 피험자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은, 예를 들어, 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주, 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 장기간에 걸친 치료를 필요로 하는 피험자에게 비제한된 기간 동안 투여된다.
다른 실시형태에서, 피험자의 혈청은 조성물 투여 후 4시간 내에 적어도 20 nmol/mL 농도의 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르를 갖는다. 다른 실시형태에서, 피험자의 혈청은 조성물 투여 후 4시간 내에 적어도 50 nmol/mL 농도의 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르를 갖는다. 다른 실시형태에서, 피험자의 혈청은 조성물 투여 후 4시간 내에 적어도 100 nmol/mL 농도의 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르를 갖는다. 다른 실시형태에서, 피험자의 혈청에서 하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르의 농도는 조성물의 투여 용량 증가시 증가될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에서 제공되는 실시형태들 중 임의의 실시형태의 조성물 또는 본원에서 제공되는 실시형태들 중 임의의 실시형태의 마이셀을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 피험자에게 표면활성제의 존재 하에 오메가-3 지방산 에스테르의 경구 투여로부터의 부작용을 최소화하거나/최소화하고 제거하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 부작용을 최소화시키는 방법으로 부작용의 발생을 제거한다. 일부 실시형태에서, 부작용의 비제한적 예는 역류, 트림의 빈발, 위식도 역류 질환 (GERD), 고창증, 증가된 장 가스, 생선맛, 비린 호흡, 생선 냄새, 구역질, 설사 또는 이의 조합을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본원에서 제공되는 실시형태들 중 임의의 실시형태의 조성물 또는 본원에서 제공되는 실시형태들 중 임의의 실시형태의 마이셀을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 피험자에게 하나 이상의 테르펜 또는 천연 오렌지 오일의 존재 하에 오메가-3 지방산 에스테르의 경구 투여로부터의 부작용을 최소화하거나/최소화하고 제거하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 테르펜은 전형적으로 95% 이상의 순도의 d-리모넨이지만, 반드시 그런 것은 아니다. 특정 실시형태에서, 부작용을 최소화시키는 방법으로 부작용의 발생을 제거한다. 일부 실시형태에서, 부작용의 비제한적 예는 역류, 트림의 빈발, 위식도 역류 질환 (GERD), 고창증, 증가된 장 가스, 생선맛, 비린 호흡, 생선 냄새, 구역질, 설사 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 실시형태는 본원에서 기술되는 조성물 중 임의의 조성물의 치료학적 유효량을 사람 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 피험자에서 음식 효과를 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 음식 효과는 실질적으로 제거된다.
본원에서 기술되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 피험자에게 오메가-3 지방산 에스테르를 경구 투여하는 동안 환자 순응을 개선하는 방법이 또한 제공된다.
본원에서 기술되는 조성물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제/수지, 스타틴, 니아신 및 유도체, MTP 억제제, 피브레이트 및 CETP 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 비-오메가-3 지방산 에스테르 지질-저하 또는 콜레스테롤 저하제와 함께 이러한 투여가 필요한 사람 피험자에게 투여될 수 있다. 이들 지질-저하제 또는 콜레스테롤 저하제는 작용 기작에 의해 분류될 수 있다. 예를 들면, 콜레스테롤 흡수 억제제는 식이 콜레스테롤 흡수를 억제하고, 담즙 콜레스테롤의 재흡수를 억제한다. 콜레스테롤 흡수 억제제의 예는, 이로 제한됨이 없이, 피토스테롤, 에제티마이브 및 (3R,4S)-1,4-비스(4-메톡시페닐)-3-(3-페닐프로필)-2-아제티디논 (SCH 48461)을 포함한다. 담즙산 격리제/수지는 중합체성 화합물이며 이온 교환 수지로서 기능한다. 담즙산 격리제는 클로라이드 이온과 같은 음이온을 담즙산으로 교체한다. 이렇게 함으로써 이들은 담즙산에 결합하고 담즙산이 장간 순환하는 것을 봉쇄한다. 담즙산 격리제는 큰 중합체 구조물이므로, 소화관으로부터 혈류로 잘 흡수되지 않는다. 따라서, 담즙산 격리제는 약물에 결합된 임의의 담즙산과 함께 위장관을 통과한 후 대변으로 배출된다. 담즙산 격리제/수지의 예는, 이로 제한됨이 없이, 콜레스티라민, 콜레세벨람 및 콜레스티폴을 포함한다. 스타틴은 효소 HMG-CoA 리덕타제를 억제하는 일 부류의 화합물이다. 스타틴의 예는, 이로 제한됨이 없이, 로수바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 및 아토르바스타틴을 포함한다. 니아신 및 이의 유도체는 지방 조직에서 지방 분해 억제를 유발하는 G-단백질 커플링된 수용체 GPR109A를 자극함으로써 기능하는 것으로 믿어진다. 니아신 및 이의 유도체의 예는, 이로 제한됨이 없이, 니세리트롤, 니아신, 니코푸라노즈, 알루미늄 니코티네이트, 니코티닐 알콜 및 아시피목스를 포함한다. MTP (마이크로좀 트리글리세라이드 전달 단백질)은 간에 의한 초저밀도 지단백질의 조립 및 분비 및 장에 의한 킬로마이크론의 조립 및 분비에 필요한 지질 전달 단백질이다. 따라서, MTP의 억제제는 혈장 LDL-C의 수준을 감소시킨다. MTP 억제제의 예는, 이로 제한됨이 없이, 사람에 사용하기 위한 로미타피드 및 개에 사용하기 위한 디얼로타피드 (dirlotapide) 및 미트라파티드를 포함한다. 설치류 및 사람 연구는 피브레이트가 수개의 기작을 통해 이들의 저지질혈 효과를 발휘한다고 제시한다. 피브레이트의 예는, 이로 제한됨이 없이, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질 및 페노피브레이트를 포함한다. CEPT (콜레스테릴에스테르 전달 단백질) 억제제는 HDL ("좋은" 콜레스테롤 포함 입자) 을 증가시키고 LDL ("나쁜" 콜레스테롤 포함 입자)를 감소시킴으로써 혈장 지질 프로필을 개선한다. CETP 억제제의 예는, 이로 제한됨이 없이, 아나세트라피브 및 에바세트라피브를 포함한다.
상술된 질환 상태에 추가하여, 또한 수개의 다른 병태 또는 장애, 예를 들어, 하기와 같은 병태 또는 장애도 본원에서 기술되는 조성물로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있다: 대사 증후군; 황반 변성 [AREDS2 Research Group et. al. The Age-Related Eye Disease 2 (AREDS2): study design and baseline characteristics (AREDS2 report number 1), Opthalmology. 2012 Nov. 119(11):2282-9. doi 10.1016/j.optha 2012.05.027. Epub 2012 Jul 26; SanGiovanni JP et.al., ω-3 long-chain polyunsaturated fatty acid intake and 12-y incidence of neovascular age-related macular degeneration and central geographic atrophy: AREDS report 30, a prospective cohort study from the Age-Related Eye Disease Study. Am. J. Clin. Nutr. 2009; 90:1601-70.]; 수술 또는, 예를 들어, 뇌진탕으로부터 발생하는 외상성 뇌 손상으로부터 초래되는 인지 장애 [Lewis M. et. al. Therapeutic use of omega-3 fatty acids in severe head trauma. Am J Emerg Med. 2013 Jan;31(1):273.e5-8. doi: 10.1016/j.ajem.2012.05.014. Epub 2012 Aug 3; Mills JD. et. al. Dietary supplementationn with the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid in traumatic brain injury. Neurosurgery. 2011 Feb;68(2):474-81; discussion 481. doi: 10.1227/NEU.0b013e3181ff692b.]; 주요 우울증, 자살, 산후 우울증 [Logan AC. Omega-3 fatty acids and major depression: a primer for the mental health professional. Lipids Health Dis. 2004 Nov 9;3:25; Lewis MD et al. Suicide deaths of active-duty US military and omega-3 fatty-acid status: a case-control comparison. J Clin Psychiatry. 2011 Dec;72(12):1585-90. doi: 10.4088/JCP.11m06879. Epub 2011 Aug 23; Makrides M. et. al. Docosahexaenoic acid and post-partum depression - is there a link? Asia Pac J Clin Nutr. 2003;12 Suppl:S37.]; 염증 [Kelley DS et. al. DHA supplementation decreases serum C-reactive protein and other markers of inflammation in hypertriglyceridemic men. J Nutr. 2009 Mar;139(3):495-501. doi: 10.3945/jn.108.100354. Epub 2009 Jan 21.]; 원발 경화성 담관염 [Martin CR. et. al. The safety and efficacy of oral docosahexaenoic acid supplementation for the treatment of primary sclerosing cholangitis - a pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Jan;35(2):255-65. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04926.x. Epub 2011 Nov 30.], 여성의 경계성 인격 장애 [Zanarini MC et al. Omega-3 Fatty acid treatment of women with borderline personality disorder: a double-blind, placebo-controlled pilot study. Am J Psychiatry. 2003 Jan;160(1):167-9.], 유방암 [Bougnoux P. et al. Improving outcome of chemotherapy of metastatic breast cancer by docosahexaenoic acid: a phase II trial. Br J Cancer. 2009 Dec 15;101(12):1978-85. doi: 10.1038/sj.bjc.6605441. Epub 2009 Nov 17.], 비-알콜성 지방산 간 질환 [Parker HM. et. al. Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2012 Apr;56(4):944-51. doi: 10.1016/j.jhep.2011.08.018. Epub 2011 Oct 21; Nobili V. Docosahexaenoic acid for the treatment of fatty liver: Randomised controlled trial in children. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012 Dec 7. pii: S0939-4753(12)00256-6. doi: 10.1016/j.numecd.2012.10.010. [Epub ahead of print]; Christopher M.D. et. al. Menhaden oil decreases high-fat diet-induced markers of hepatic damage, steatosis, inflammation, and fibrosis in obese Ldlr-/- mice. J Nutr. 2012 Aug;142(8):1495-503. doi: 10.3945/jn.112.158865. Epub 2012 Jun 27.], 및 어린이에서의 인지 및 행동 개선 [Richardson AJ. et. al. Docosahexaenoic acid for reading, cognition and behavior in children aged 7-9 years: a randomized, controlled trial (the DOLAB Study). PLoS One. 2012;7(9):e43909. doi: 10.1371/journal.pone.0043909. Epub 2012 Sep 6.]. 이들 병태 또는 장애는 본원에서 기술되는 조성물을 이러한 투여를 필요로 하는 피험자, 전형적으로 사람에게 투여함으로써 치료될 수 있다.
키트
포장된 약제학적 키트가 본원에 포함된다. 키트는 본원에서 기술되는 조성물을 용기에 단위 투여 형태로서 포함하고 본원에서 기술되는 조성물을 포함하는 투여 형태를 투여함으로써 치료에 반응하는 질환 또는 장애를 갖는 피험자를 치료하기 위해 투여 형태를 사용하기 위한 설명서를 포함한다.
포장된 약제학적 키트는, 예를 들어, 제한 없이, 피험자 또는 의료인에 대한 것을 포함하여, 투여 형태에 대한 처방 정보, 처방전 없는 의학적 사용 정보 및/또는 영양 정보를 포장된 약제학적 키트 내의 표지물로서 제공한다. 키트에 포함되는 정보는, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 오메가-3 지방산 투여 형태에 관련된 효능, 용량 및 투여, 금기 및 부작용 정보를 포함할 수 있다. 용량 및 투여 정보는, 예를 들어, 음식과 함께 또는 음식 없이 조성물을 투여하는 것뿐만 아니라 투여 횟수도 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에서 제공되는 조성물을 포함하는 투여 형태는 처방전 없는 의학적 사용 정보 및/또는 영양 정보와 함께 블리스터 팩으로서 또는 병에 제공되는 액상물 또는 캡슐의 형태이다.
포장된 약제학적 키트는 유일한 활성 성분으로서 본원에서 기술되는 조성물 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물 중 하나 이상은 비-오메가-3 에스테르 이외의 다른 하나 이상의 활성제, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제/수지, 스타틴, 니아신 및 유도체, MTP 억제제, 피브레이트 및 CETP 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 다른 지질 저하 또는 콜레스테롤 저하제와 함께 포장될 수 있다.
투여 형태
하나 이상의 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 조성물은 약제학적 조성물, 약효 식품 제형 또는 식이 보조제로서 제공될 수 있다.
본원에서 기술되는 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는, 이로 제한됨이 없이, 담체, 보존제 및/또는 착색제를 포함한다. 조성물에서의 일반적 고려사항 및 약제학적 조성물의 제조는, 예를 들어, 문헌 [Remington The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 찾을 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 경구 투여를 위한 액상물로서 제형화될 수 있다. 액상 조성물은 용액, 현탁물 및 에멀젼을 포함한다. 액상 약제학적 제제의 예는 프로필렌 글리콜 용액 및 경구 용액, 현탁물 및 에멀젼을 위한 감미제를 포함하는 용액을 포함한다. 액상 조성물이 수성 매질, 예를 들어, 산성 환경을 갖는 수성 매질과 접촉되는 경우, 조성물은 마이셀을 형성한다.
특정 실시형태에서, 투여 형태는 이러한 투여가 필요한 피험자에게 투여하기 전 미리 형성된 마이셀을 포함한다. 이러한 미리 형성된 마이셀은 실온에서 안정적이다.
다른 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 연질 젤라틴 캡슐을 위한 충전 물질로 제형화될 수 있다. 마찬가지로, 연질 젤라틴 캡슐의 내용물이 수성 매질과 접촉되는 경우, 캡슐 붕해시 조성물은 마이셀을 형성한다.
캡슐은, 예를 들어, 상기 기술되는 조성물을 캡슐 쉘 내부에 넣음으로써 제조될 수 있다. 캡슐은 활성제를 포함하는 특정 용기 또는 봉입물로 투여되는 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 연질 캡슐로 충전될 수 있다. 캡슐 쉘은 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알콜, 또는 변성된 젤라틴 또는 전분 또는 다른 물질로 제조될 수 있다. 경질 쉘 캡슐은 전형적으로 상대적으로 높은 겔 강도의 뼈 및 돼지 껍질 젤라틴의 블렌드로 제조된다. 일부 실시형태에서, 단위 투여 형태는 겔 캡슐이다. 일부 실시형태에서, 캡슐 쉘은 글리세린 캡슐 쉘, 예를 들어, 스위스캡스 (SwissCaps)에 의해 제조되고 USP 25 조건을 만족시키는 제품 번호 GSU0051이다 (SwissCaps, USA 14193 SW 119th Ave., Miami/Fla., U.S. 33186). 다른 실시형태에서, 캡슐은 소 젤라틴 쉘, 예를 들어, 스위스캡스 제품 번호 GSU0708이다. 다른 적합한 캡슐 쉘 물질은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리비닐클로라이드, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리테트라플루오로에틸렌, 나일론, 폴리포름알데하이드, 폴리에스테르, 셀룰로즈 아세테이트 및 니트로셀룰로즈를 포함한다. 캡슐 쉘 자체는 소량의 염료, 불투명화제, 가소제 및 보존제를 포함할 수 있다. 또한, 기타 고형 투여 형태, 예를 들어, 캡슐, 좌제 등을 제조하기 위한 통상의 방법은 널리 알려져 있다. 젤라틴 캡슐 쉘은 또한 타피오카, 풀, 야채 유도되거나 생선 유도된 젤라틴으로 제조될 수 있다. 예를 들어, K-CAPS (Capsuline, Inc. Pompano Beach, Fla.)는 인증된 야채 기원의 코셔 (Kosher) 연질 캡슐 쉘이다. 기타 야채 유도된 젤라틴 캡슐은 야채 유도된 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 (HPMC)로 제조될 수 있다. 캡슐 쉘은 또한 겔화제로서 개질된 옥수수 전분, 글리세롤 및 카라기난을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 캡슐은 코팅 물질을 포함한 속도-제한 막의 물질을 포함하는 쉘을 갖고 본원에서 기술되는 조성물로 충전된다. 캡슐 쉘은 열 성형 과정에 의해 제조되는 다공성 또는 pH-민감성 중합체로 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 캡슐 쉘은 비대칭 막: 즉, 일면에 얇은 스킨을 갖고 대부분의 두께가 고도로 투과성인 다공성 물질로 구성되는 막의 형태이다.
또 다른 유용한 캡슐 "팽창식 플러그 디바이스"가 사용될 수 있다. 본원에서 기술되는 조성물은 한쪽 말단이 하이드로겔 플러그로 밀봉되는 디바이스의 비-용해 캡슐-절반 (non-dissolving capsule-half))에 삽입될 수 있다. 이러한 하이드로겔 플러그는 수성 환경에서 팽창하며, 예정된 시간 동안 팽창한 후, 캡슐을 빠져나감으로써 활성제를 캡슐에 남기고 수성 환경에 전달될 수 있는 포트를 개방한다. 바람직한 하이드로겔-플러그 캡슐은, 투여 형태가 위를 빠져나와 소장에 약 15분 이상, 바람직하게는 약 30분 이상 머물러 최소량의 오메가-3 지방산 에스테르가 위 또는 소장에서 방출될 때까지 투여 형태로부터 활성제를 실질적으로 방출시키지 않는 것이다. 이러한 유형의 하이드로겔-플러그 캡슐은 특허 출원 WO90/19168에 기술되어 있다.
투여 형태는 특히 캡슐 쉘에 가소제를 포함할 수 있다. 적합한 가소제는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 트리에틸 셀룰로즈, 트리아세틴, 글리세린, 소르비톨, 소르비탄 또는 이의 배합물을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 조성물은 비경구 투여를 위한 액상물로서 제형화될 수 있다.
조성물은 하나 이상의 투여 단위로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 경구 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 일부 실시형태에서 기술되는 투여 단위 형태는 치료되는 피험자를 위한 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 지칭할 수 있다; 각각의 단위는 적합한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료학적 효과를 갖도록 계산된 소정량의 활성 조성물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 투여 형태는 임의로 향미제, 예를 들어, 오렌지 오일, 실질적으로 순수한 d-리모넨 및 항산화제, 예를 들어, 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트 또는 항산화제의 배합물을 포함할 수 있다.
기능성 식품
특정 실시형태에서, 본원에서 제공되는 조성물은 이러한 투여가 필요한 피험자에게 투여하기 전 미리 형성된 (pre-formed) 마이셀을 포함한다. 이러한 미리-형성된 마이셀은 실온에서 안정적이다.
따라서, 본원에서 기술되는 미리-형성된 마이셀 또는 미리-마이셀화된 조성물은 식품에 첨가된 후, 피험자의 오메가-3 지방산 수준을 향상시키기 위한 건강식 식단의 일부로서 또는 의료 종사자에 의해 처방되는 본원에서 기술되는 조성물의 경구/비경구 투여에 추가하는 식이 치료로서 소비될 수 있다.
특정 실시형태에서, 기능성 식품은 식용 또는 음용 가능한 조성물, 예를 들어, 식품, 예를 들어, 씹을 수 있는 바 또는 식용 바, 사탕 과자 제품 (예: 초콜릿 바), 쿠키, 주스 드링크, 베이킹 또는 모의 베이킹 상품 (예: 브라우니), 비스킷, 로젠지 또는 츄잉검의 형태이다. 씹을 수 있거나 식용가능한 바의 예는 초콜릿 바 또는 에너지 바를 포함한다. 이러한 기능성 식품은 스포츠 또는 다른 형태의 운동에 참여하는 사람에게 특히 유용할 수 있다.
특정 실시형태에서, 기능성 식품은 또한, 예를 들어, 버터, 마가린, 빵, 케이크, 밀크 쉐이크, 아이스크림, 요거트 및 다른 발효 우유 제품의 형태일 수 있다.
특정 실시형태에서, 기능성 식품은 또한 고기, 샐러드 또는 기타 식품에 분무되는 액상물의 형태일 수 있다.
기능성 식품의 다른 형태는 아침식사용 씨리얼, 예를 들어, 곡물 플레이크, 뮤즐리, 겨 (bran), 오트밀일 수 있다.
기능성 식품 제품이 음용 가능한 형태인 경우, 본원에서 기술되는 조성물은, 드링크, 예를 들어, 플레인 우유, 가향 (flavored) 우유, 발효된 우유 제품 또는 주스에 직접적으로 첨가될 수 있다. 조성물은 음용 가능한 제품 중에서 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 마이셀을 형성할 것이다.
기능성 식품이 고형의 식용 제품 형태인 경우, 본원에서 기술되는 조성물은 먼저 수성 매질에 첨가될 수 있으며, 조성물은 본원에서 기술되는 바와 같이 마이셀을 형성할 것이다. 이어서, 마이셀을 포함하는 수성 매질은 고형의 식용 제품 상에 분무되거나 식용 제품 제조시 성분들과 혼합될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아닌 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 정의된다. 본 발명의 목적 및 취지를 벗어나지 않으면서 재료 및 방법 모두에 대해 많은 변형을 가할 수 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다.
비제한적인 실시예
실시예 1
조성물을 차지하는 성분들의 양 및 비율 (%)이 표 1에 나타나 있다:
조성물 (충전 매쓰)/투여 형태
성분 양 (mg) % (wt/wt)
총 오메가-3 지방산 에틸 에스테르 754.3 68.57
- EPA 에틸 에스테르 392.2 35.65
- DHA 에틸 에스테르 165.9 15.08
폴리소르베이트 80 337.9 30.72
플루로닉 F87 7.8 0.71
겔 매쓰/투여 형태
성분 양 (gm) % (wt/wt)
젤라틴 270 40
글리세린 135 20
정제수 270 40
일 실시형태의 조성물을 포함하는 투여 형태의 제조 과정은 3 단계: a) 조성물 (충전 매쓰)을 제조하는 과정, b) 충전 매쓰를 캡슐화하는데 사용되는 겔 매쓰의 제조 과정 및 c) 캡슐화 과정으로 분리될 수 있다. 단계 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 수행될 수 있다.
조성물을 제조하는 과정은 목적하는 배치 크기에 따라 적당량의 폴리소르베이트 80 및 플루로닉 F87의 중량을 재고, 이들을 스테인레스 스틸 탱크에서 60℃에서 균질하게 혼합함으로써 개시된다. 이러한 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 실질적으로 순수한 오메가-3 지방산 에틸 에스테르 혼합물을 폴리소르베이트 80 및 플루로닉 F87을 포함하는 동일한 스테인레스 스틸 탱크로 정량적으로 진공 하에 전달한다. 이러한 혼합물을, 질소로 블랭킷처리하기 전에, 다시 실온에서 균질하게 혼합한다. 이러한 최종 조성물은 "충전 매쓰"로도 지칭된다.
겔 매쓰의 제조 과정은 목적하는 배치 크기에 따라 적당량의 글리세린 및 적당량의 물의 중량을 재고 이들을 약 80℃에서 분리된 스테인레스 스틸 혼합기에서 균질하게 혼합함으로써 개시된다. 이어서, 배치 크기에 따라 적당량의 젤라틴의 중량을 재고, 글리세린/물 혼합물에 첨가하고, 진공 하에 탈기시키기 전, 다시 80℃에서 균질하게 혼합한다. 글리세린/물/젤라틴을 포함하는 이러한 최종 혼합물든 "젤 매쓰"로 지칭된다.
캡슐의 목적하는 형태에 따라, 적합한 다이 및 전달 튜빙을 연질 겔 캡슐화 기구 [(SS-60 소프트겔 캡슐화 기계 (SS-60 Softgel Encapsulation Machine), SKY Softgel Co. Ltd., 한국, 인천]에 설치한다. 충전 매쓰를 반-고체 겔 매쓰를 포함하는 미리-형성된 리본을 포함하는 다이에 펌핑한다. 다이는 연질 젤라틴 캡슐의 형태를 만들며, 이어서 연질 젤라틴 캡슐은 약 20분 내지 60분 동안 텀블 건조된다. 캡슐을 트레이로 옮기고, 낮은-온도/습도 건조실에서 건조시키고, 캡슐이 75 쇼어 (shore) 경도 이상에 도달할 때까지 건조시킨다. 이어서, 캡슐을 조사하고, 분류하고, 광택을 내고, 프린팅을 한 후, 병에 포장한다. 병에는 처방 정보를 포함하는 표지물이 부착된다. 달리, 병은 처방 정보를 포함하는 패키지 삽입물과 함께 박스로 포장될 수 있다.
실시예 2
표 2에 나타내는 바와 같은 2개의 조성물 (A 및 B)에서 마이셀 형성을 측정하기 위해 실험을 수행하였다. 오메가-3 지방산 에틸 에스테르를 포함하는 두 조성물 모두 실시예 1에서 기술되는 바와 같이 제조되었으며, 오메가-3 지방산 에틸 에스테르는 증가된 흡수를 가졌고 음식 효과가 실질적으로 제거되었다.
성분 %(wt/wt)
조성물 A 조성물 B
오메가-3 지방산 에틸 에스테르 68.57 75.0
폴리소르베이트 80, NF 30.71 20.0
플루로닉 F87 0.71 5.0
배합된 계면활성제 HLB 15.3 16.8
전체 생성물 HLB 13 13.2
잘 분산된 마이셀을 형성한 조성물은 일반적으로 약 15 내지 약 17의 배합된 계면활성제 HLB 값을 가졌다
약 7% 내지 약 22%의 플루로닉 F87과 함께 27 내지 29%의 폴리소르베이트 80 수준을 갖는 다른 조성물은 일반적으로 커다란 오일 소구체를 형성하였다. 이들 조성물들은 약 17 내지 약 19의 배합된 계면활성제 HLB 값을 가졌다. 이들 실험에 기초시 전체 생성물 HLB는 약 13 내지 약 14.4이었으며, 배합된 계면활성제 HLB는 약 12 내지 약 17이었다.
실시예 3
표 2에 나타나 있는 바와 같은 조성물 A 및 B (1,000 mg)를, 미국 약전 (34/National/2011) 일반편 711에서 기술되는 바와 같이, 미국 약전 (USP) 용해 2 조건 하에, 0.1N HCl 중의 물 500 내지 900 mL을 포함하는 분리된 용기에 가하고, 관측하였다. 어떠한 조성물도 교반하거나 전단처리하지 않았다. 현미경 하에 관측시, 매우 작고 잘 분산된 마이셀을 볼 수 있었다. 마이셀은 실온에서 12개월 이상 안정하였으며, 조성물의 다른 성분들로부터 오메가-3 지방산 에스테르의 식별가능한 분리가 없었다. 따라서, 0.7 내지 5%의 플루로닉 F87과 함께 20 내지 31%의 폴리소르베이트 80 수준을 포함하는 조성물은 안정한 마이셀을 형성하였다.
실시예 4
사람 피험자가 실시예 2의 조성물 A ("실험 조성물")을 섭취하고, 혈액 모니터링을 수행함으로써, 현재 시판되는 약물 및 영양 오메가-3 제품을 대표하는 오메가-3 지방산 에틸 에스테르 조성물 ("표준 조성물") 중의 오메가-3 지방산 에틸 에스테르와 비교하여, 상기 오메가-3 지방산 에틸 에스테르의 흡수 증가를 측정하였다. 표준 조성물은 표준 캡슐화 방법을 이용하여 오메가-3 에틸 에스테르를 캡슐화함으로써 제조되었다. 오메가-3 지방산 에틸 에스테르의 흡수는, 오메가퀀트 (OmegaQuant)에 의한 오메가지수 (OmegaIndex) 시험 키트를 사용하여 측정되는, 조성물 섭취 후의 피험자의 오메가지수 변화를 비교함으로써 측정되었다. 조성물 섭취 전 피험자로부터 채혈하여 피험자의 기선 오메가지수를 측정하였다. 이어서, 피험자는 실험 조성물 또는 표준 조성물을 포함하는 연질 겔 캡슐을 섭취하였다. 섭취한지 4시간 후 다음의 채혈을 수행하였다. 피험자는 초기 기선 채혈로부터 4시간 채혈까지 공복 상태였다. 그 결과가 표 4에 나타나 있다.
캡슐 조성물 투여량 오메가 지수
EPA+DHA
에틸 에스테르		 초기 4시간 증가
표준 조성물 1.52 g 5.2 5.3 1.92%
실험 조성물
- 투여량 A
(4개 캡슐, 캡슐당 400 mg 총 충전 중량)		 1.46 g 5.4 5.7 5.55%
실험 조성물
- 투여량 B
(10개 캡슐, 캡슐당 400 mg 총 충전 중량)		 3.65 g 4.9 5.3 8.16%
실시예 5
개념 연구의 개방-표지되고 무작위처리되며 3 아암의 병렬군 입증을 수행하여, 공복 상태에서 투여시, 250 내지 500 mg/dL의 혈청 TG를 갖는 고트리글리세라이드혈증 피험자에서, SC401 캡슐 1100 mg (실시예 1에서 기술되는 바와 같이 제조됨) 대 LOVAZA® (오메가-3 산 에틸 에스테르) 캡슐 1000 mg 대 위약 (PLACEBO)의 혈청 TG 감소 효능 및 안전성을 평가하였다.
본 연구의 목적은 14일의 처리일에 걸쳐 TG 감소에 대한 SC401 대 LOVAZA® 대 위약의 유효성을 평가하는 것이었다. 3개의 처리 아암 각각에서 적어도 12명의 피험자를 달성하기 위해 45명의 피험자가 본 연구에 등록되었다.
하기의 포함 및 배제 기준을 이용하여 본 연구를 위한 피험자를 선택하였다:
포함 기준:
· 18세 이상의 남성 및 여성.
· 200 내지 500 mg/dL의 혈청 TG.
· 의학적 내력, 간단한 신체 검사, 심전도 및 통상의 실험실 시험에 기초시 정상적으로 활동하고 양호한 건강 상태.
· 첨부된 신장/체중 표 값에 따라 신장에 대해 과체중 또는 저체중이 아님 (첨부된 신장/체중 표 참조).
· 서면 고지에 입각한 동의가 제공됨.
· 여성이 가임 가능한 경우, 조사자(들)에 의해 판단되는 연구 기간 동안 허용가능한 피임법이 실시됨, 예를 들어, 콘돔, 포움, 젤리, 다이아프램, 자궁내 피임 기구 (IUD), 또는 금욕 실시; 또는 1년 이상 동안 월경이 폐지됨; 또는 수술로 불임됨 (양측 난관 결찰, 양측 난소 절제, 또는 자궁 절제).
배제 기준:
· 중증도의 고트리글리세라이드혈증 (혈청 TG >500 mg/dL).
· 오메가-3 또는 생선에 대한 불내성
· 연구 약물 초기 투여의 3개월 내 또는 연구 기간 동안 오메가-3 어유, 다른 EPA 또는 DHA 및/또는 DHA 강화된 식품 또는 다른 TG 저하제 사용.
· 연구 약물 초기 투여의 7일 내 또는 연구 동안 임의의 생선 소비
· 특정 심장, 신장, 간, 폐 또는 위장 질환 또는 암 (비-흑색종 피부암 제외)에 대한 최근 병력.
· 당뇨병 또는 인슐린 요법 시행.
· 임신 또는 수유 여성. 의학적으로 승인된 피임법을 사용하지 않는 가임 가능한 여성.
· 특정 유형의 호르몬, 항경련 약물, 면역 약물, 항생, 항진균 및 항바이러스 약물 및 심장 약물 사용.
· 와파린 (코우마딘) 사용.
· 약물 남용 또는 알콜 남용의 최근 병력 (과거 12개월).
· 연구 약물 투여 전 28일 내에 임의의 조사 제품에 노출.
· 하기 병태로 진단된 피험자:
· 내분비성 진성 당뇨병, 갑상선 기능 저하증, 임신;
· 영약적 비대, 알콜 이용;
· 신장 질환, 만성 신부전;
· 담즙 분비 중지 간 질환, 간세포 기능이상;
· 면역글로불린 과다 파라단백질혈증;
· 통풍;
· 고지에 입각한 동의를 제공하고 연구 지시를 준수하는 환자의 능력을 방해하거나, 연구 결과의 해석을 혼란스럽게 하거나 환자를 과도한 위험에 빠지게 하는 것으로 조사자가 믿는 임의의 다른 병태; 및 하기 의약에 대한 피험자: 티아지드 이뇨제, 스테로이드 호르몬, 마이크로좀 효소, 레티노산 유도체, 프로테아제 억제제 (HIV 감염).
연구의 구체적 절차 전에 지원자는 고지에 입각한 동의 서류 (ICD)를 읽고 서명하였다. 추가로, 하기 시험을 각각의 기간 동안 진료소에서 수행하였다.
· 코카인, 카나비스, 암페타민, 바르비투레이트, 벤조디아제핀 및 아편제를 포함한 약물 남용에 대한 소변 검사. 이들 약물에 대해 결과가 양성인 경우 피험자를 연구로부터 거부/취소,
· 알콜 호흡 시험 - 결과가 알콜에 대해 양성인 경우 피험자를 연구로부터 거부/취소,
· (여성 피험자에 대해서만) 소변 임신 시험 (HCG) - 결과가 임신에 대해 양성인 경우 여성 피험자를 거부/취소 및
· (여성 피험자에 대해서만) 부인병학 & 유방 검사 - 조사시 임의의 이상이 있는 경우 피험자를 연구로부터 거부/취소.
피험자들을 투약하기 적어도 48시간 전부터 적어도 14일까지 진료 기관에 수용하고 그 기관에서 16일 연이은 밤 동안 머물도록 요청하였다.
피험자들을 오전 투약 전 적어도 10시간 동안 절식시키고, 투약하기 적어도 48시간 전부터 연구 기간 내내 카페인 및/또는 크산틴 포함 제품 (즉, 커피, 차, 초콜렛 및 카페인-포함 탄산수, 콜라 등), 알콜 및 비타민 보조제 (비타민 C 및 아스코르브산 및 포도 및 이의 주스를 포함)의 소비를 삼가하게 하였다. 오렌지 주스 및 포도 주스를 포함한 어떠한 감귤류 주스도 연구 동안 제공하지 않았다.
10시간의 밤샌 절식 후 하기와 같은 단색광 또는 낮은 광 조건 하에서 피험자에게 투여하였다:
SC401 (오메가-3 지방산 에틸 에스테르, 1100 mg) 2개 캡슐 (단일 용량으로서)을 깨어났을 때 섭취 (아침 식사하기 적어도 2시간 전 빈 속에 단지 물과 함께 섭취)한 후, 2개의 캡슐 (단일 용량으로서)을 잠자기 전에 섭취 (저녁 식사하고 적어도 2시간 후 단지 물과 함께 섭취. 이후 밤 동안 어떠한 음식이나 액상물을 섭취하지 않음)하거나,
LOVAZA® (오메가-3 지방산 에틸 에스테르, 1000 mg, GlaxoSmithKline, RTP, NC 2770) 2개 캡슐 (단일 용량으로서)을 깨어났을 때 섭취 (아침 식사하기 적어도 2시간 전 빈 속에 단지 물과 함께 섭취)한 후, 2개의 캡슐 (단일 용량으로서)을 잠자기 전에 섭취 (저녁 식사하고 적어도 2시간 후 단지 물과 함께 섭취. 이후 밤 동안 어떠한 음식이나 액상물을 섭취하지 않음)하거나,
위약 (에틸 올레에이트, 1000 mg 캡슐) 2개 캡슐 (단일 용량으로서)을 깨어났을 때 섭취 (아침 식사하기 적어도 2시간 전 빈 속에 단지 물과 함께 섭취)한 후, 2개의 캡슐 (단일 용량으로서)을 잠자기 전에 섭취 (저녁 식사하고 적어도 2시간 후 단지 물과 함께 섭취. 이후 밤 동안 어떠한 음식이나 액상물을 섭취하지 않음).
Lovaza, SC401 및 위약을 포함하는 오메가-3 지방산 에틸 에스테르의 양이 하기 표 5에 나타나 있다:
캡슐 충전 조성물 (mg) SC401 Lovaza® 위약
총 오메가-3 지방산 에틸 에스테르 754.3 934 0
- EPA 에틸 에스테르 392.2 482 0
- DHA 에틸 에스테르 165.9 370 0
폴리소르베이트 80, NF 337.9 0 0
플루로닉 F87 7.8 0 0
에틸 올레에이트 0 0 1000
4개의 혈액 샘플 (각각 8 mL)을 연구 기간에 걸쳐 수집하였다. 혈액 샘플은 Ts, T0, T7d, T14d에 직접적 정맥 천자에 의해 플레인 (plain) 진공 튜브로 수집될 것이다. 진공 채혈기를 진단 부서에 전달할 때까지 습한 얼음 조에 놓인 선반에 수직으로 두었다.
Ts, T0, T7d, T14d에 대해, 3개의 그룹 각각에서의 각각의 환자에 대한 공복 트리글리세라이드/HDL/LDL/총 콜레스테롤/비-HDL/ 수준을 측정하였다.
자료가 하기 표 6에 나타나 있다:
기선으로부터 14일째의 결과*
SC401 Lovaza® 위약
트리글리세라이드의 혈청 수준 -48.5% -29.4% -27.7%
*Lovaza® 아암으로 투여된 총 EPA 및 DHA 에틸 에스테르의 양과 일치되도록 조절된 SC401 결과

Claims (121)

  1. 수성 매질과 접촉 시에 자가-마이셀화되어, 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 구형 마이셀, 또는 약제학적 조성물로부터 미리-형성된 안정한 마이셀을 형성하고, 오메가-3 지방산 알킬 에스테르의 생체이용률이 로그-변형된 AUC에 의해 측정시 상기 조성물이 음식과 함께 또는 음식 없이 투여되는지의 여부와 무관하게 허용 가능한 오차 범위 내에서 동일한 생체이용율을 제공하는,
    고혈압, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 죽상동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 수축기 기능장애, 확장기 기능장애, 동맥류, 대동맥 박리, 심근 허혈, 급성 심근 경색 (AMI), 급성 ST-절편 증가 심근 경색 (STEMI), 급성 비-ST-절편 증가 심근 경색 (NSTEMI), 협심증, 불안정 협심증 (UA), 안정 협심증 (SA), 심근 경색, 울혈성 심부전, 확장형 울혈성 심근병증, 비대 심근병증, 제한 심근병증, 폐심장증, 부정맥, 판막성 심장병, 심장내막염, 폐색전증, 정맥 혈전증, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 대사 증후군, 황반 변성, 수술 또는 외상성 뇌 손상으로부터 초래되는 인지 장애, 주요 우울증, 자살, 산후 우울증, 염증, 원발 경화성 담관염, 유방암, 비-알콜성 지방산 간 질환, 및 어린이에서의 인지 및 행동 장애로 구성된 군에서 선택된 질환 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은:
    a. (all-Z 오메가-3)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노산 (EPA), (all-Z 오메가-3)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산 (DHA), 헥사데카트리에노산 ("HTA" 또는 16:3 (n-3), 또는 all-Z-7,10,13-헥사데카트리에노산), 알파-리놀렌산 ("ALA" 또는 18:3 (n-3), 또는 all-Z-9,12,15-옥타데카트리에노산), 스테아리돈산 ("SDA" 또는 18:4 (n-3) 또는 all-Z-6,9,12,15-옥타데카테트라에노산), 에이코사트리에노산 ("ETE" 또는 20:3 (n-3) 또는 all-Z-11,14,17 에이코사트리에노산), 에이코사테트라에노산 ("ETA" 또는 20:4 (n-3), 헤네이코사펜타에노산 ("HPA" 또는 21:5 (n-3) 또는 all-Z-6,9,12,15,18-헤네이코사펜타에노산), 도코사펜타에노산 ("DPA" 또는 클루파노돈산 또는 22:5 (n-3) 또는 all-Z-7,10,13,16,19-도코사펜테노산); 테트라코사펜타에노산(24:5 (n-3) 또는 all-Z-9,12,15,18,21-테트라코사펜테노산), 및 테트라코사헥사에노산 (니신산 또는 24:6 (n-3) 및 all-Z-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사에노산으로 구성된 그룹으로부터 선택된, 적어도 하나의 오메가-3 지방산 알킬 에스테르 60-85 중량%; 및
    b. 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 (폴리소르베이트 40), (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 (폴리소르베이트 60) 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 비-이온성 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르 (폴리소르베이트); 및 화학식 [(HO(C2H4O)64 (C3H6O)37 (C2H4O)64H]를 갖는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체 (폴록사머 237)를, 조합하여, 포함하는 표면 활성제를 포함하고;
    상기 폴리소르베이트는 상기 조성물의 15 내지 31 중량%의 범위내의 양으로 존재하고; 및
    상기 폴록사머 237은 상기 조성물의 0.5 내지 5 중량%의 범위내의 양으로 존재하고;
    상기 표면활성제의 조합은 상기 수성 매질과 접촉시에 상기 안정한 마이셀을 형성하는데 효과적이고; 상기 조성물은 오메가-3 지방산 알킬 에스테르 이외의 활성 성분이 존재하지 않고;
    상기 약제학적 조성물은 수성 매질에서 자가-마이셀화되어, 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 구형 마이셀을 형성하고,
    단, 상기 모든 성분의 합이 100 중량%를 초과하지 않는 것인 약제학적 조성물.
  2. 고형 또는 액상 형태의 식용 물질, 및 수성 매질과 접촉 시에 자가-마이셀화되어, 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 구형 마이셀, 또는 약제학적 조성물로부터 미리-형성된 안정한 마이셀을 형성하고, 오메가-3 지방산 알킬 에스테르의 생체이용률이 로그-변형된 AUC에 의해 측정시 상기 조성물이 음식과 함께 또는 음식 없이 투여되는지의 여부와 무관하게 허용가능한 오차 범위 내에서 동일한 생체이용율을 제공하는 자가-마이셀화 조성물의 조합을 포함하는 기능성 식품 조성물로서, 상기 자가-마이셀화 조성물은:
    a. (all-Z 오메가-3)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노산 (EPA), (all-Z 오메가-3)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산 (DHA), 헥사데카트리에노산 ("HTA" 또는 16:3 (n-3), 또는 all-Z-7,10,13-헥사데카트리에노산), 알파-리놀렌산 ("ALA" 또는 18:3 (n-3), 또는 all-Z-9,12,15-옥타데카트리에노산), 스테아리돈산 ("SDA" 또는 18:4 (n-3) 또는 all-Z-6,9,12,15-옥타데카테트라에노산), 에이코사트리에노산 ("ETE" 또는 20:3 (n-3) 또는 all-Z-11,14,17 에이코사트리에노산), 에이코사테트라에노산 ("ETA" 또는 20:4 (n-3), 헤네이코사펜타에노산 ("HPA" 또는 21:5 (n-3) 또는 all-Z-6,9,12,15,18-헤네이코사펜타에노산), 도코사펜타에노산 ("DPA" 또는 클루파노돈산 또는 22:5 (n-3) 또는 all-Z-7,10,13,16,19-도코사펜테노산); 테트라코사펜타에노산(24:5 (n-3) 또는 all-Z-9,12,15,18,21-테트라코사펜테노산), 및 테트라코사헥사에노산 (니신산 또는 24:6 (n-3) 및 all-Z-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사에노산으로 구성된 그룹으로부터 선택된, 적어도 하나의 오메가-3 지방산 알킬 에스테르 60-85 중량%; 및
    b. 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 (폴리소르베이트 40), (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 (폴리소르베이트 60) 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 비-이온성 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르 (폴리소르베이트); 및 화학식 [(HO(C2H4O)64 (C3H6O)37 (C2H4O)64H]를 갖는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체 (폴록사머 237)를, 조합하여, 포함하는 표면 활성제를 포함하고;
    상기 폴리소르베이트는 상기 조성물에서 15 내지 31 중량%의 범위 내의 양으로 존재하고; 및
    상기 폴록사머 237은 상기 조성물에서 0.5 내지 5 중량%의 범위 내의 양으로 존재하고;
    상기 표면활성제의 조합은 상기 수성 매질과 접촉시에 상기 안정한 마이셀을 형성하는데 효과적이고;
    상기 자가-마이셀화 조성물은 수성 매질에서 자가-마이셀화되어, 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 구형 마이셀을 형성하고,
    단, 상기 모든 성분의 합이 100 중량%를 초과하지 않는 것인 기능성 식품 조성물.
  3. 수성 매질과 접촉 시에 자가-마이셀화되어, 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 구형 마이셀, 또는 약제학적 조성물로부터 미리-형성된 안정한 마이셀을 형성하고, 오메가-3 지방산의 생체이용률이 로그-변형된 AUC에 의해 측정시 상기 조성물이 음식과 함께 또는 음식 없이 투여되는지의 여부와 무관하게 허용 가능한 오차 범위 내에서 동일한 생체이용율을 제공하는,
    고혈압, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 죽상동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 수축기 기능장애, 확장기 기능장애, 동맥류, 대동맥 박리, 심근 허혈, 급성 심근 경색 (AMI), 급성 ST-절편 증가 심근 경색 (STEMI), 급성 비-ST-절편 증가 심근 경색 (NSTEMI), 협심증, 불안정 협심증 (UA), 안정 협심증 (SA), 심근 경색, 울혈성 심부전, 확장형 울혈성 심근병증, 비대 심근병증, 제한 심근병증, 폐심장증, 부정맥, 판막성 심장병, 심장내막염, 폐색전증, 정맥 혈전증, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 대사 증후군, 황반 변성, 수술 또는 외상성 뇌 손상으로부터 초래되는 인지 장애, 주요 우울증, 자살, 산후 우울증, 염증, 원발 경화성 담관염, 유방암, 비-알콜성 지방산 간 질환, 및 어린이에서의 인지 및 행동 장애로 구성된 군에서 선택된 질환 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은:
    a) 혼합된-지방산 조성물 60-85 중량%로서, 상기 혼합된-지방산 조성물의 80 내지 90 중량%는 (all-Z 오메가-3)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노산 (EPA) 및 (all-Z 오메가-3)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산 (DHA)을 1:2 내지 2:1의 EPA:DHA의 중량 비율의 조합인 것인 혼합된-지방산 조성물;
    b) 상기 조성물에서 적어도 1 중량%의 양의 (all-Z 오메가-3)-6,9,12,15,18-헤네이코사펜타에노산; 및
    c) 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 (폴리소르베이트 40), (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 (폴리소르베이트 60) 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 비-이온성 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르 (폴리소르베이트); 및 화학식 [(HO(C2H4O)64 (C3H6O)37 (C2H4O)64H]를 갖는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체 (폴록사머 237)를, 조합하여, 포함하는 표면 활성제를 포함하고;
    상기 폴리소르베이트는 상기 약제학적 조성물에서 15 내지 31 중량%의 범위내의 양으로 존재하고; 및
    상기 폴록사머 237은 상기 약제학적 조성물에서 0.5 내지 5 중량%의 범위내의 양으로 존재하고;
    상기 표면활성제의 조합은 상기 수성 매질과 접촉시에 상기 안정한 마이셀을 형성하는데 효과적이고;
    상기 조성물은 오메가-3 지방산 이외의 활성 성분이 존재하지 않고; 및
    상기 약제학적 조성물은 수성 매질에서 자가-마이셀화되어, 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 구형 마이셀을 형성하고,
    단, 상기 모든 성분의 합이 100 중량%를 초과하지 않는 것인 약제학적 조성물.
  4. 수성 매질과 접촉 시에 자가-마이셀화되어, 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 구형 마이셀, 또는 약제학적 조성물로부터 미리-형성된 안정한 마이셀을 형성하고, 오메가-3 지방산의 생체이용률이 로그-변형된 AUC에 의해 측정시 상기 조성물이 음식과 함께 또는 음식 없이 투여되는지의 여부와 무관하게 허용 가능한 오차 범위 내에서 동일한 생체이용율을 제공하는, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 복수의 심혈관 질환의 위험 요인을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은:
    a) 혼합된-지방산 조성물 60-85 중량%로서,
    상기 혼합된-지방산 조성물의 80 내지 90 중량%는 (all-Z 오메가-3)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노산 (EPA) 및 (all-Z 오메가-3)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산 (DHA)을 1:2 내지 2:1의 EPA:DHA의 중량 비율의 조합인 것인 혼합된-지방산 조성물;
    b) 상기 혼합된 지방산 조성물의 1.5 중량% 양으로 존재하는, EPA 및 DHA 이외의 오메가-3 지방산; 및
    c) 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 (폴리소르베이트 40), (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 (폴리소르베이트 60) 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 비-이온성 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르 (폴리소르베이트); 및 화학식 [(HO(C2H4O)64 (C3H6O)37 (C2H4O)64H]를 갖는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체 (폴록사머 237)를, 조합하여, 포함하는 표면 활성제를 포함하고;
    상기 폴리소르베이트는 상기 조성물에서 15 내지 31 중량%의 범위내의 양으로 존재하고; 및
    상기 폴록사머 237은 상기 조성물에서 0.5 내지 5 중량%의 범위내의 양으로 존재하고;
    상기 표면활성제의 조합은 상기 수성 매질과 접촉시에 상기 안정한 마이셀을 형성하는데 효과적이고;
    상기 조성물은 오메가-3 지방산 이외의 활성 성분이 존재하지 않고; 및
    상기 약제학적 조성물은 수성 매질에서 자가-마이셀화되어, 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 구형 마이셀을 형성하고,
    단, 상기 모든 성분의 합이 100 중량%를 초과하지 않는 것인 약제학적 조성물.
  5. 수성 매질과 접촉 시에 자가-마이셀화되어, 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 구형 마이셀, 또는 약제학적 조성물로부터 미리-형성된 안정한 마이셀을 형성하고, 오메가-3 지방산의 생체이용률이 로그-변형된 AUC에 의해 측정시 상기 조성물이 음식과 함께 또는 음식 없이 투여되는지의 여부와 무관하게 허용 가능한 오차 범위 내에서 동일한 생체이용율을 제공하는, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 심혈관 질환의 복수의 위험 요인을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은:
    a) 혼합된-지방산 조성물 60-85 중량%로서, 상기 혼합된-지방산 조성물의 80 내지 90 중량%는 (all-Z 오메가-3)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노산 (EPA) 및 (all-Z 오메가-3)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산 (DHA)의 1:2 내지 2:1의 EPA:DHA의 중량 비율의 조합인 것인 혼합된-지방산 조성물;
    b) 상기 혼합된 지방산 조성물의 적어도 3 중량%는 18, 20, 21, 또는 22개의 탄소 원자를 갖는, EPA 및 DHA 이외의 오메가-3 지방산을 포함하고 (comprised of), 및
    c) 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 (폴리소르베이트 40), (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 (폴리소르베이트 60) 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 비-이온성 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르 (폴리소르베이트); 및 화학식 [(HO(C2H4O)64 (C3H6O)37 (C2H4O)64H]를 갖는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체 (폴록사머 237)를, 조합하여, 포함하는 표면 활성제를 포함하고;
    상기 폴리소르베이트는 상기 약제학적 조성물에서 15 내지 31 중량%의 범위내의 양으로 존재하고; 및
    상기 폴록사머 237은 상기 약제학적 조성물에서 0.5 내지 5 중량% 범위내의 양으로 존재하고;
    상기 표면활성제의 조합은 상기 수성 매질과 접촉시에 상기 안정한 마이셀을 형성하는데 효과적이고;
    상기 조성물은 오메가-3 지방산 이외의 활성 성분이 존재하지 않고; 및
    상기 약제학적 조성물은 수성 매질에서 자가-마이셀화되어, 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 구형 마이셀을 형성하고,
    단, 상기 모든 성분의 합이 100 중량%를 초과하지 않는 것인 약제학적 조성물.
  6. 수성 매질과 접촉 시에 자가-마이셀화되어, 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 구형 마이셀, 또는 약제학적 조성물로부터 미리-형성된 안정한 마이셀을 형성하고, 오메가-3 지방산의 생체이용률이 로그-변형된 AUC에 의해 측정시 상기 조성물이 음식과 함께 또는 음식 없이 투여되는지의 여부와 무관하게 허용 가능한 오차 범위 내에서 동일한 생체이용율을 제공하는, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 복수의 심혈관 질환의 위험 요인을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은:
    a) 혼합된-지방산 조성물 60-85 중량%로서, 상기 혼합된-지방산 조성물의 90 중량%는 장쇄의 다중 불포화된 오메가-3 지방산을 포함하고 (comprised of);
    b) 상기 혼합된-지방산 조성물에서 상기 장쇄의 다중 불포화된 오메가-3 지방산의 80 내지 90 중량%는 (all-Z 오메가-3)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노산 (EPA) 및 (all-Z 오메가-3)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산 (DHA)의 1:1 내지 2:1의 EPA:DHA의 중량 비율의 조합이고, 상기 EPA는 상기 혼합된-지방산 조성물의 40 내지 60중량%를 구성하고, 상기 DHA는 상기 혼합된-지방산 조성물의 25 내지 45중량%를 구성하며;
    c) 상기 혼합된-지방산 조성물의 적어도 4.5 중량%는 18, 20, 21 또는 22개의 탄소 원자를 갖는, EPA 및 DHA 이외의 오메가-3 지방산을 포함하고;
    d) 상기 혼합된-지방산 조성물의 1 내지 4중량%는 (all-Z 오메가-3)-6,9,12,15,18-헤네이코사펜타에노산을 포함하고; 및
    e) 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 (폴리소르베이트 40), (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 (폴리소르베이트 60) 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 비-이온성 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르 (폴리소르베이트); 및 화학식 [(HO(C2H4O)64 (C3H6O)37 (C2H4O)64H]를 갖는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체 (폴록사머 237)를, 조합하여, 포함하는 표면 활성제를 포함하고;
    상기 폴리소르베이트는 상기 조성물에서 15 내지 31 중량%의 범위내의 양으로 존재하고; 및
    상기 폴록사머 237은 상기 조성물에서 0.5 내지 5 중량%의 범위내의 양으로 존재하고;
    상기 표면활성제의 조합은 상기 수성 매질과 접촉시에 상기 안정한 마이셀을 형성하는데 효과적이고;
    상기 조성물은 오메가-3 지방산 이외의 활성 성분이 존재하지 않고; 및
    상기 약제학적 조성물은 수성 매질에서 자가-마이셀화되어, 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 구형 마이셀을 형성하고,
    단, 상기 모든 성분의 합이 100 중량%를 초과하지 않는 것인 약제학적 조성물.
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 적어도 하나의 오메가-3 지방산 알킬 에스테르는 에틸 에스테르인 것인 조성물.
  8. 청구항 1 또는 2에 있어서, EPA 지방산 알킬 에스테르 및 DHA 지방산 알킬 에스테르의 혼합물을 포함하고; 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르:DHA 지방산 알킬 에스테르의 비율은 1.0:2.0 내지 3.4:1.0의 범위 내의 비율 (wt/wt)이고; 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르와 DHA 지방산 알킬 에스테르는 상기 조성물에서 전체 오메가-3 지방산 알킬 에스테르의 40% 내지 95% (wt/wt)를 구성하는 것인 조성물.
  9. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 상기 조성물의 15 내지 25 중량%의 범위 내의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  10. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 상기 조성물의 15 내지 20 중량%의 범위 내의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  11. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 상기 조성물의 20 내지 31 중량%의 범위 내의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  12. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 폴록사머 237은 상기 조성물의 0.5 내지 4 중량%의 범위 내의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  13. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 폴록사머 237은 상기 조성물의 0.5 내지 3 중량%의 범위 내의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  14. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 폴록사머 237은 상기 조성물의 0.5 내지 2 중량%의 범위 내의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  15. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 폴록사머 237은 상기 조성물의 0.5 내지 1 중량%의 범위 내의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  16. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르 대 DHA 지방산 알킬 에스테르의 비율은 1.0:2.0 내지 2.0:1.0의 범위 내의 비율 (wt/wt)인 것인 조성물.
  17. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르 대 DHA 지방산 알킬 에스테르의 비율은 2.0:1.0 초과 내지 3.4:1.0 이하의 범위 내의 비율 (wt/wt)인 것인 조성물.
  18. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르 대 DHA 지방산 알킬 에스테르의 비율은 2.0:1.0 내지 3.0:1.0의 범위 내의 비율 (wt/wt)인 것인 조성물.
  19. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르 대 DHA 지방산 알킬 에스테르의 비율은 2.0:1.0 내지 2.7:1.0의 범위 내의 비율 (wt/wt)인 것인 조성물.
  20. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르 대 DHA 지방산 알킬 에스테르의 비율은 2.0:1.0 내지 2.5:1.0의 범위 내의 비율 (wt/wt)인 것인 조성물.
  21. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르 대 DHA 지방산 알킬 에스테르의 비율은 2.0:1.0 내지 2.4:1.0의 범위 내의 비율 (wt/wt)인 것인 조성물.
  22. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르 대 DHA 지방산 알킬 에스테르의 비율은 2.1:1.0 내지 2.3:1.0의 범위 내의 비율 (wt/wt)인 것인 조성물.
  23. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르 대 DHA 지방산 알킬 에스테르의 비율은 2.1:1.0 내지 2.2:1.0의 범위 내의 비율 (wt/wt)인 것인 조성물.
  24. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르 대 DHA 지방산 알킬 에스테르의 비율은 2.4:1.0 내지 3.1:1.0의 범위 내의 비율 (wt/wt)인 것인 조성물.
  25. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르 대 DHA 지방산 알킬 에스테르의 비율은 2.5:1.0 내지 3.0:1.0의 범위 내의 비율 (wt/wt)인 것인 조성물.
  26. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르 대 DHA 지방산 알킬 에스테르의 비율은 2.6:1.0 내지 2.9:1.0의 범위 내의 비율 (wt/wt)인 것인 조성물.
  27. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르 대 DHA 지방산 알킬 에스테르의 비율은 2.7:1.0 내지 2.8:1.0의 범위 내의 비율 (wt/wt)인 것인 조성물.
  28. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 오메가-3 지방산 알킬 에스테르는 EPA 지방산 알킬 에스테르, DHA 지방산 알킬 에스테르, 또는 그의 조합이고, 상기 EPA 지방산 알킬 에스테르 또는 DHA 지방산 알킬 에스테르는 각각 80 내지 99 중량%의 순도를 갖는 것인 조성물.
  29. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물의 0.1% (wt/wt) 내지 5% (wt/wt)의 테르펜을 더 포함하는 것인 조성물.
  30. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물은 95 내지 98 중량%의 순도를 갖는 d-리모넨을 0.1 내지 5 중량% 더 포함하는 것인 조성물.
  31. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물은 0.1 내지 5 중량%의 천연 오렌지 오일을 더 포함하는 것인 조성물.
  32. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물은 0.1 내지 5 중량%의 적어도 하나의 항산화제를 더 포함하는 것인 조성물.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 적어도 하나의 항산화제는 토코페롤, 토코트리에놀, 또는 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
  34. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80인 것인 조성물.
  35. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 적어도 하나의 오메가-3 지방산 알킬 에스테르는 (all-Z 오메가-3)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노산 (EPA) 알킬 에스테르이고, 이는 80 내지 99 중량%의 순도를 갖는 것인 조성물.
  36. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 적어도 하나의 오메가-3 지방산 알킬 에스테르는 (all-Z 오메가-3)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산 (DHA) 에스테르이고, 이는 80 내지 99 중량%의 순도를 갖는 것인 조성물.
  37. 청구항 1 또는 2에 있어서, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제/수지, 스타틴, 니아신, 마이크로좀 트리글리세라이드 전달 단백질 (MTP) 억제제, 피브레이트 및 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 지질-저하제를 더 포함하는 것인 조성물.
  38. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 표면활성제는, 상기 조성물에서 0.7 내지 5 중량%의 폴록사머 237과 조합하여, 20 내지 31 중량%의 폴리소르베이트를 포함하는 것인 조성물.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80인 것인 조성물.
  40. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물 또는 상기 조성물로부터 형성된 마이셀은 액상 투여 형태, 캡슐 투여 형태, 또는 비경구 투여 형태로 투여되고; 상기 투여 형태는 상기 적어도 하나의 오메가-3 지방산 알킬 에스테르의 0.5 g/일 내지 10 g/일을 제공하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 조성물.
  41. 청구항 2의 기능성 식품 조성물을, 패키지 내에 질병 상태 또는 장애를 치료하는데 상기 조성물을 사용하기 위한 설명서를 함께 포함하는,
    고혈압, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 죽상동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 수축기 기능장애, 확장기 기능장애, 동맥류, 대동맥 박리, 심근 허혈, 급성 심근 경색 (AMI), 급성 ST-절편 증가 심근 경색 (STEMI), 급성 비-ST-절편 증가 심근 경색 (NSTEMI), 협심증, 불안정 협심증 (UA), 안정 협심증 (SA), 심근 경색, 울혈성 심부전, 확장형 울혈성 심근병증, 비대 심근병증, 제한 심근병증, 폐심장증, 부정맥, 판막성 심장병, 심장내막염, 폐색전증, 정맥 혈전증, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 대사 증후군, 황반 변성, 수술 또는 외상성 뇌 손상으로부터 초래되는 인지 장애, 주요 우울증, 자살, 산후 우울증, 염증, 원발 경화성 담관염, 유방암, 비-알콜성 지방산 간 질환, 및 어린이에서의 인지 및 행동 장애로 구성된 군에서 선택된 질환 치료용 키트.
  42. 청구항 41에 있어서, 상기 질병 상태 또는 장애는 심혈관 병태 또는 장애인 것인 키트.
  43. 청구항 41에 있어서, 상기 자가-마이셀화 조성물은 겔, 액상 또는 캡슐의 투여 형태인 것인 키트.
  44. 청구항 41에 있어서, 상기 설명서는 음식과 함께 또는 음식 없이 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 키트.
  45. 청구항 3, 4, 5, 및 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합된 지방산은 에틸 에스테르인 것인 조성물.
  46. 청구항 3, 4, 5, 및 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물에서 천연 오렌지 오일 0.1 내지 5 중량%, 또는 순도가 95 내지 98 중량%인 d-리모넨 0.1 내지 5 중량%, 또는 그의 조합을 더 포함하는 것인 조성물.
  47. 청구항 3, 4, 5, 및 6 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 항산화제의 유효량을 더 포함하는 것인 조성물.
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