JP2008533029A - スタチン及びω−３脂肪酸による治療方法、並びにそれらの複合生成物 - Google Patents

スタチン及びω−３脂肪酸による治療方法、並びにそれらの複合生成物 Download PDF

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Abstract

【課題】スタチン及びω−３脂肪酸を用いた治療方法、並びにそれらの複合生成物の提供。
【解決手段】単位投与形態の医薬組成物であって、天然若しくは合成ω３脂肪酸、又はその薬理学的に許容できるエステル、誘導剤、接合体、前駆体若しくは塩、又はそれらの混合物が含有される溶媒系中に、実質的にスタチンが溶解して実質的に均一な溶液として含有され、該溶媒系中での溶解していない該スタチンの含量が１０％未満である、医薬組成物。
【選択図】なし

Description

（関連出願）
本特許出願は、米国特許仮出願第６０／６５９０９９号（２００５年３月８日出願）の優先権を主張する。上記特許仮出願における開示内容は本願明細書に援用される。
（技術分野）
本発明は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、心不全、心臓不整脈、虚血性痴呆、高血圧、凝固関連障害、ネフロパシ、網膜症、認識障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、メタボリックシンドローム、血管疾患、アテローム硬化型疾患及び関連症状に罹患する患者の治療、並びに、心疾患及び／又は心血管疾患及び／又は脈管疾患及び／又は徴候の治療及び／又は予防及び／又は軽減のための、スタチンとω３脂肪酸を組み合わせた単位投与の利用方法に関する。本発明はまた、スタチンとω３脂肪酸との複合生成物に関する。
コレステロール及びトリグリセリドは、ヒトの血流中のリポタンパク質複合体の一部であり、超遠心分離によって、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）画分に分離できる。コレステロール及びトリグリセリドは肝臓で合成され、ＶＬＤＬ内に取り込まれ、血漿中へ放出される。総コレステロール（総−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、及びアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬ−Ｃに対する膜複合体）のレベルが高いとヒトにおけるアテローム性動脈硬化が促進され、ＨＤＬ−Ｃ及びその輸送複合体であるアポリポタンパク質Ａのレベルが低いと、アテローム性動脈硬化の発生の原因となる。更に、ヒトにおける心血管系の疾患への罹患率及びそれによる死亡率は総−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃのレベルに伴って直接的に変動し、ＨＤＬ−Ｃのレベルと逆に変動する可能性がある。更に、非−ＬＤＬコレステロールが高トリグリセリド血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症及び関連症状の重要な指標となりうるという研究結果が存在する。実際、非−ＬＤＬコレステロールの低減がＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩにおける治療対象として近年特定されている。
スタチンやω３脂肪酸のような薬剤は高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症の予後心筋梗塞（ＭＩ）及び成人の内在的高脂血症（一般に「心血管性疾患」に分類される）の治療にこれまで使用されている。
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤であるスタチンは、高脂血症及び関節硬化症等の治療に使用されている。典型的には、スタチン単独投与は、特に患者が許容可能なＬＤＬ−Ｃレベルにない場合の、コレステロール濃度の調整に使用されてきた。スタチンは体内でのコレステロールの合成速度を制御する酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。スタチンはコレステロール合成を遅くし、血中に既に存在するＬＤＬ−コレステロールを除去する肝臓の能力を増加させることによって、コレステロールを低減させる。すなわちスタチンの主要な効能はＬＤＬ−コレステロールレベルの低減である。スタチンはＣＨＤの危険率を約３分の１にまで減少させることが示されている。しかし、スタチンのＴＧ−ＨＤＬ軸への効果は穏やかなものにすぎない。
一般に魚油と称されるマリンオイルはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の２種のω３脂肪酸の良好な供給源であり、脂質代謝を調節することが見出されている。ω３脂肪酸は、心血管性疾患、特に軽い高血圧、高トリグリセリド血症に対する危険因子や、凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性に対して有益な効果を有することが見出されている。ω３脂肪酸は、血清中のトリグリセリドを減少させ、血清中のＨＤＬ−コレステロールを増加させ、収縮期及び拡張期の血圧並びに脈拍数を低下させ、更に血液凝固因子ＶＩＩ−リン脂質複合体の活性を低下させる。更に、ω３脂肪酸は深刻な副作用を何ら引き起こすことなく、良好な耐容性を示すと考えられる。
ω３脂肪酸のかかる一形態は、ＤＨＡ及びＥＰＡを含有する魚油由来のω３長鎖多価不飽和脂肪酸の濃縮物であって、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）という商標で市販されている。ω３脂肪酸のかかる形態は例えば特許文献１から３に記載されており、各々が本願明細書に援用される。
混合型異脂肪血症又は高コレステロール血症の被験者は、１９０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬコレステロールの血中レベル、及び２００ｍｇ／ｄＬ以上のトリグリセリドレベルを示すことが多い。食事制限及び単回投与計画の使用は必ずしも、トリグリセリドの同時増加の有無を問わず、混合型異脂肪血症又は高コレステロール血症の被験者における目標値への到達を可能にする程にＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドを低減させるとは限らない。これらの被験者では、異常脂質血症治療薬とω３脂肪酸の相補的併用療法が望ましいと考えられる。
魚油及びスタチン療法の効果を試験する研究がこれまで行われている。ある研究では、魚油及びロバスタチンは血漿中のＬＤＬコレステロール及びＶＬＤＬコレステロールを増加させることを明らかにしている（非特許文献１）。
Ｎａｋａｍｕｒａらは純粋なＥＰＡ及びスタチンの高脂血症患者への効能を解析した。２．０７ｍｍｏｌ／Ｌ（約１８２ｍｇ／ｄＬ）のベースライントリグリセリドレベルを有し、プラバスタチン５〜２０ｍｇ／日、又はシンバスタチン５ｍｇ／日で既に処置した患者を、純粋なＥＰＡエチルエステル９００又は１８００ｍｇ／日（＞９０％）を用い、３月間更に処置した。ベースラインの単独投与に比べて、併用療法ではトリグリセリドレベルの有意な減少と、ＨＤＬ−Ｃレベルの有意な増加が報告されている。ＬＤＬ−Ｃレベルは報告されていない（非特許文献２）。
Ｄａｖｉｄｓｏｎらは、複合型高脂血症の患者における魚油及びシンバスタチンの効能を解析した。２７４．７ｍｇ／ｄＬ〜３３６．８ｍｇ／ｄＬのベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、シンバスタチン及びプラセボ、魚油（ＳｕｐｅｒＥＰＡ（登録商標）１２００）及びプラセボ７．２ｇ／日、又はシンバスタチン及びＳｕｐｅｒＥＰＡ（登録商標）の混合物１０ｍｇ／日で１２週間処理した。この研究で用いた魚油７．２ｇ中のω３脂肪酸含量は３．６ｇであり、ＥＰＡ／ＤＨＡ比は１．５である。魚油単独に比べて併用療法ではＨＤＬ−Ｃレベルが有意に増加することが示された。更に、トリグリセリド及び非−ＨＤＬ−Ｃレベルは併用療法によって有意に低減した。しかし、非−ＨＤＬ−Ｃレベルの低減はシンバスタチン単独に比べて併用療法では少ないことが報告されている（非特許文献３）。
Ｈｏｎｇらは、冠状動脈性心臓病及び混合型異常脂質血症の患者における魚油及びシンバスタチンの効能を解析した。２９２．８ｍｇ／ｄＬ〜２６９．５ｍｇ／ｄＬのベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、シンバスタチン１０〜２０ｍｇ／日で、６〜１２週間処置した。その後、患者をシンバスタチン及びプラセボ、又はシンバスタチン及び３ｇ／日魚油（Ｍｅｉｌｅｋａｎｇ（登録商標））で処置した。併用治療では、ベースライン及びプラセボと比較し有意にトリグリセリドレベルが低減していた。更に併用治療では、ベースラインに比べてＨＤＬ−Ｃレベルを数的に上昇させ、ＬＤＬ−Ｃレベルを数的に低減させた。しかしながら、ＨＤＬＣレベル及びＬＤＬ−Ｃレベルの変化は統計学的に有意ではなかった（非特許文献４）。
Ｃｏｎｔａｃｏｓらは、混合型高脂血症の患者への魚油及びプラバスタチンの効能を解析した。４．６〜５．５ｍｍｏｌ／Ｌ（４０４〜４８３ｍｇ／ｄＬ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、まず６週間、プラバスタチン４０ｍｇ／日、魚油（Ｈｉｍｅｇａ（登録商標）、ω３脂肪酸３ｇを含有し、ＥＰＡ／ＤＨＡ比が２：１である）６ｇ／日、又はプラセボで処置した。その後、全患者を更に１２週間にわたりプラバスタチン及び魚油で処置した。最初のプラバスタチン処理によりＬＤＬ−Ｃレベルが有意に低減した。プラバスタチン及び魚油の併用治療でも、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルが有意に低減した。しかし、プラバスタチン単独投与に魚油を添加してもＬＤＬ−Ｃレベルが数的に増加するのみで、統計的に有意ではなかった。魚油単独による処置ではトリグリセリドレベルが有意に低減したが、ＬＤＬ−Ｃレベルは増加した。この群への併用治療では、魚油単独に比べＬＤＬ−Ｃレベルが有意に低減したが、ベースラインに比べ有意ではなかった（非特許文献５）。
Ｓｉｎｇｅｒは、複合型高脂血症の患者への魚油及びフラバスタチンの効能を解析した。２５８ｍｇ／ｄＬのベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、まず２ヶ月間フラバスタチン４０ｍｇ／日で処置し、その後魚油（１８％ＥＰＡ及び１２％ＤＨＡ）３ｇ／日で更に２ヶ月間処置した。その後、最後の２ヶ月間患者にフラバスタチンの単独療法を施した。フラバスタチン単独投与では、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルが有意に低減し、ＨＤＬ−Ｃレベルが有意に増加することが示された。併用療法では、フラバスタチン単独と比較し、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルが有意に低減し、その結果トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルが更に数的に低減した。併用療法では単独投与と比較しＨＤＬ−Ｃレベルが数的に増加したが、併用治療でのＨＤＬ−Ｃレベルの増加は統計的に有意ではなかった（非特許文献６）。
Ｌｉｕらは、高脂血症の患者への魚油及びシンバスタチンの効能を解析した。１．５４〜１．７５ｍｍｏｌ／Ｌ（約１３６〜１５４ｍｇ／ｄＬ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、シンバスタチン１０ｍｇ／日、魚油（Ｅｓｋｉｍｏ−３）９．２ｇ／日、又はシンバスタチンとＥｓｋｉｍｏ−３の混合物で、１２週間にわたって処置した。魚油は、ＥＰＡ１８％、ＤＨＡ１２％、及び総ω３脂肪酸３８％を含有していた。併用治療では、ベースラインと比較しトリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルが有意に低減し、ＨＤＬ−Ｃレベルが有意に増加し、シンバスタチン単独と比較しトリグリセリドレベルが有意に低減した（非特許文献７）。
更なる研究によって、腎臓移植後の異常脂質血症時には、食事後に低用量のプラバスタチンと魚油の併用治療を行うことが、腎臓移植後の脂質プロファイルの変化により有効であることが明らかとなった（非特許文献８）。ある論文では、１日当たりスタチン及び３〜７ｍｇ魚油を組み合わせる等の、異常脂質血症に対する薬剤併用療法が要約されている。この研究では、併用療法により、トリグリセリド、総コレステロール、及びアポリポタンパク質Ｅレベルの低下を、スタチン単独で処理した患者と比較し更に増強できることが示唆されている（非特許文献９）。他の研究では、食事における魚油及びロバスタチンの併用が、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを減少させることを明らかにした（非特許文献１０）。
別の研究では、ω３脂肪酸と組み合わせたスタチンの効果を試験し、ω３脂肪酸に富む食事によって、シンバスタチンのコレステロール低減効果が増強し、シンバスタチンの空腹時インスリン上昇効果が阻害され、β−カロテン及びユビキノール−１０の血清レベルが低減しなかった（非特許文献１１）。別の研究では、ＥＰＡ及びＤＨＡを用いることにより、チオバルビツール酸−マロンジアルデヒド複合体（ＴＢＡ−ＭＤＡ）が増加すること、及びスタチン（例えばシンバスタチン）がこの結果に影響を与えないことが示された（非特許文献１２）。
特許文献４では、薬剤、水相、油相、及び乳化剤を有する多機能薬剤の輸送用の安定化医薬水中油エマルジョンが開示されている。スタチンは可能性のある多機能薬剤リスト中に記載され、魚油は油相の７任意成分の１つとして記載されている。更に、特許文献５では、スタチン及び多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡｓ）（ＥＰＡ及びＤＨＡ）の組成物が記載される一方、特許文献６では、魚油をスタチン（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フラバスタチン、及びセリバスタチン）と組み合わせて用いることによってＥＲ後分泌前タンパク質分解（ＰＥＲＰＰ）を刺激して、ａｐｏＢ及び／又はａｐｏＢ含有リポタンパク質及び／又はアテロームリポタンパク質成分の血漿濃度を低減できることや、そのような治療薬の投与によって患者を治療する方法が記載されている。
スタチン及び濃縮ω３脂肪酸、具体的にはＯｍａｃｏｒ（登録商標）ω３脂肪酸の効能を解析した研究結果も存在する。例えば、Ｈａｎｓｅｎらは、魚油濃縮物（６ｇ／日Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）ω３脂肪酸）をロバスタチン（４０ｍｇ／日）と組み合わせたときの、高コレステロール血症の患者における効能を解析している。１．６６ｍｍｏｌ／Ｌ（約１４６ｍｇ／ｄＬ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、６ｇ／日Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）で６週間処置し、続いて更に６週間にわたりロバスタチン４０ｍｇ／日で処置し、最後に６週間、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）及びロバスタチンの混合物で処置した。ロバスタチン単独投与では、ＨＤＬ−Ｃレベルの有意な増加と、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルの有意な低下がもたらされた。併用療法後、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルは更に有意に低下した（非特許文献１３）。
Ｎｏｒｄｏｙらは、高脂血症の患者へのアトルバスタチン及びω３脂肪酸の効能を解析した。３．８４ｍｍｏｌ／Ｌ（約３３７ｍｇ／ｄＬ）又は４．２２ｍｍｏｌ／Ｌ（約３７１ｍｇ／ｄＬ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、アトルバスタチン１０ｍｇ／日で５週間にわたり処置した。その後更に５週間、アトルバスタチン処置を２ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）又はプラセボで補った。アトルバスタチン単独投与では、ベースラインと比較し、ＨＤＬ−Ｃレベルが有意に増加し、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルが有意に低減した。併用療法では、アトルバスタチン単独に比べ、ＨＤＬ−Ｃレベルが更に増加した。併用療法によりトリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルが、アトルバスタチン単独投与と比較し数的に更に減少したが、この減少は有意でなく、トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルの数的減少は「アトルバスタチン＋プラセボ」群によって経験する減少と比較し小さかった。この研究では、ω３脂肪酸をスタチン（例えば、アトルバスタチン）処置に加えることにより、脂肪酸が更にＨＤＬ−Ｃを増加させ、最大血圧が低減し、複合型高脂血症治療の有効な代替療法となりうると結論づけられた（非特許文献１４）。
Ｓａｌｖｉらは、家族性高コレステロール血症の患者へのＯｍａｃｏｒ（登録商標）及びシンバスタチンの効能を解析した。１．３５５ｍｍｏｌ／Ｌ（約１１９ｍｇ／ｄＬ）のベースライントリグリセリドレベルを有し、シンバスタチン２０〜４０ｍｇ／日で既に処置した患者を、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）６ｇ／日で４週間にわたり更に処置した。併用療法では、２週間後のトリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃレベルが、ベースライン単独投与と比較し有意に低減することが示された（非特許文献１５）。更に別の研究では、既成のＣＨＤ及びＭｂ型高脂血症に罹患し、既にシンバスタチンを服用した被験者の治療におけるω３脂肪酸（２日ごとに１回、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）ω３脂肪酸 ２ｇ）の効能が解析されている。この研究では、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）ω３脂肪酸がシンバスタチンを服用する患者における血清トリグリセリドレベルの低減に有効であると結論づけられている（非特許文献１６）。
Ｃｈａｎらは、絶食状態にある異常脂質血症に罹患した、肥満かつインスリン抵抗性の男性への、アトルバスタチン（４０ｍｇ／日）及び魚油（夜にＯｍａｃｏｒ（登録商標）ω３脂肪酸のカプセルを４つ経口摂取、４ｇ／日）の併用治療の効能を解析している。１．７〜２．０ｍｍｏｌ／Ｌ（約１５０〜１７０ｍｇ／ｄＬ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、アトルバスタチン及びプラセボ４０ｍｇ／日、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）及びプラセボ４ｇ／日、アトルバスタチン及びＯｍａｃｏｒの混合物、又はプラセボ混合物で６週間にわたり処置した。併用療法では、プラセボ群に比べ、トリグリセリド、非−ＨＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃレベルを有意に低減させ、ＨＤＬ−Ｃを有意に増加させた（非特許文献１７）。別の論文では、異常脂質血症及びインスリン抵抗性を有する肥満男性への、アトルバスタチン（４０ｍｇ／日）及び魚油（夜にＯｍａｃｏｒ（登録商標）ω３脂肪酸を４ｇ／日）の効用を解析している。処理群には、プラセボ、アトルバスタチン、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）ω３脂肪酸、又はそれらの混合物を夜に投与した。この論文では、スタチン及び魚油の併用療法が肥満男性における異常脂質血症を正常化する最適方法であり得ると結論づけられた（非特許文献１８）。別の論文では、異常脂質血症に罹患した肥満人における血漿高感度Ｃ反応性タンパク質濃度への、アトルバスタチン（４０ｍｇ／日）及び魚油（夜にＯｍａｃｏｒ（登録商標）ω３脂肪酸４ｇ／日）の効能が解析されている。この論文では、魚油を補給しても血漿ｈｓ−ＣＲＰに影響を与えないが、魚油をスタチンに加えると、血漿トリグリセリドの低減及びＨＤＬ−Ｃの増加を促進することによって脂質調節効果を更に最適化し得ると結論づけられた（非特許文献１９）。
Ｎｏｒｄｏｙらは、複合型高脂血症の患者への、ω３脂肪酸（Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）ω３脂肪酸 ４ｇ／日にて３．６ｇ／日）及びシンバスタチン（２０ｍｇ／日）の効能を解析している。研究では、脂肪酸を有するサプルメントが止血危険因子を減らして、著しく食後の高脂血症を減らすと結論づけられている（非特許文献２０）。
Ｎｏｒｄｏｙらは、高脂血症の患者におけるシンバスタチン及びω３脂肪酸処理の効能及び安全性も解析している（非特許文献２１）。２．７６ｍｍｏｌ／Ｌ（約２４３ｍｇ／ｄＬ）又は３．０３ｍｍｏｌ／Ｌ（約２６６ｍｇ／ｄＬ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、シンバスタチン又はプラセボ２０ｍｇ／日で５週間処置し、次に全患者を更に５週間かけてシンバスタチン２０ｍｇ／日で処置した。その後、患者をＯｍａｃｏｒ（登録商標）又はプラセボ４ｇ／日で更に５週間処置した。ω３脂肪酸をシンバスタチンと共に投与すると、血清総コレステロールの穏やかな反応、及びトリグリセロールレベルの低減がもたらされた。Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の添加によって、ベースライン単独投与に比べ、ＨＤＬ−Ｃレベルはわずかに低減し、ＬＤＬ−Ｃレベルはわずかに増加した。
Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎらは、既成の冠状動脈性心臓病及び持続性高トリグリセリド血症に罹患した患者における、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）ω３脂肪酸及びシンバスタチンの混合物の有効性、安全性、及び耐容性を解析している。２．３ｍｍｏｌ／Ｌ超の平均ベースライントリグリセリドレベルを有する患者（平均的患者血清トリグリセリドレベルは４．６ｍｍｏｌ／Ｌであった）を、二重盲検試験にてシンバスタチン１０〜４０ｍｇ／日及びＯｍａｃｏｒ（登録商標）２ｇ／日又はプラセボで２４週間にわたり処置し、その後、両群に一般試験にてＯｍａｃｏｒ（登録商標）を更に２４週間投与した。併用療法では、ベースライン単独投与に比べ、１２週間以内にトリグリセリドレベルを有意に低減させた。特に、シンバスタチン及びＯｍａｃｏｒ（登録商標）ω３脂肪酸を投与した患者における血清トリグリセリドレベルが２０〜３０％低減した。更に、これらの患者におけるＶＬＤＬコレステロールレベルが３０〜４０％低減した。ＬＤＬ−Ｃレベルは、ベースライン単独投与に比べ、１２及び２４週間では数的（統計的に有意ではない）減少が見られたに過ぎないが、わずか４８週間後には有意な低減を示した（非特許文献２２）。
多くの治療用の化学物質は環境条件に影響され、活性型のそれらの物質は、活性型の場合よりも効力の低い分解産物にしばしば変化する。低い有効性意外にも、分解産物は望ましくない副作用を引き起こしうる。したがって、投与の際、治療用の化学物質ができるだけ純粋であること、すなわち分解産物及び不純物のパーセンテージが最小限であることが重要である。
特定のスタチンは酸性条件に影響されやすく、それらがラクトン型に変化したり、異なる異性体に分解したりすることが知られている。例えば、プラバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びフラバスタチンは、酸性条件化でラクトン型に変化する。
また、ラクトン型（例えばロバスタチン及びシンバスタチン）であるスタチンは、アルカリ性条件に影響されやすく、酸の形に変化することが公知である。例えば、シンバスタチンのラクトン環は水溶液中で直ちに加水分解し、β−ヒドロキシ酸を形成することが公知である。アルカリ性溶液においてヒドロキシル酸への転換が急速に進行し、不可逆的である（非特許文献２３）。例えばプラバスタチンの場合には異性化などの、スタチンの他の分解機構も酸性条件下で生じうる。（非特許文献２４、２５）．
従って、時間経過とともに分解しない、スタチン及びω３脂肪酸を含む単位投与形態の調製は有用である。
特許文献７では、少なくとも１つのω３脂肪酸（任意にエステル化又は加塩されている）、少なくとも１つのスタチン、コエンザイムＱ１０、レスベラトロル、少なくとも１つのポリコサノール、パンテトイン、セレニウム及び亜鉛を、混合形態で、又は、調整された経時的な投与形態で投与するための組み合わせに関して開示している。
特許文献８では、ω３油脂及び１つ以上のスタチンの塩を含んでなる医薬組成物であって、スタチンの少なくとも約８０重量％が固体粒子の不均一な懸濁液の状態で存在する医薬組成物を開示する。上記刊行物は他の実施形態として、ω３油脂及び１つ以上のスタチンの塩を含んでなる医薬組成物であって、スタチンの最高１５重量％が溶液状態であり、その他のスタチンが不均一な懸濁液の状態として存在する医薬組成物を開示する。
米国特許第５５０２０７７号公報 米国特許第５６５６６６７号公報 米国特許第５６９８５９４号公報 米国特許第６７２０００１号公報 米国特許出願公開第２００２／００７７３１７号公報 米国特許出願公開第２００３／０１７０６４３号公報 国際公開第２００６／０１３６０２号パンフレット 米国特許出願公開第２００６／００３４８１５号公報 Ｓａｉｆｙら、Ｐａｋｉｓｔａｎ Ｊ．ｏｆＰｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（２００３）１６（２）：１−８ Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ Ｒｅｓ．２９：２２−２５（１９９９） Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９７）８０：７９７−７９８ Ｈｏｎｇら、Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｊ．１９：１４５−４９（２００４） Ｃｏｎｔａｃｏｓら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１３：１７５５−６２（１９９３） Ｓｉｎｇｅｒ，Ｐｒｏｓｔ．Ｌｅｕｋｏｔｒ．Ｅｓｓ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ７２：３７９−８０（２００５） Ｌｉｕら、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２３（２００３）１０２７−１０３４ Ｇｒｅｋａｓら、Ｎｅｐｈｒｏｎ（２００１）８８：３２９−３３３ Ａｌａｓｗａｄら、Ｃｕｒｒ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｒｅｐ．（１９９９）１：４４−４９ Ｈｕｆｆら、Ａｒｔｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，１２（８）：９０１−９１０（Ａｕｇｕｓｔ １９９２） ＪｕＩａら、ＪＡＭＡ ２８７（５）５９８−６０５（Ｆｅｂｒｕａｒｙ６，２００２） Ｇｒｕｎｄｔら、Ｅｕｒ．Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（２００３）５７：７９３−８００ Ｈａｎｓｅｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ １４（２）：２２３−２２９（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９４） Ｎｏｒｄｏｙら、Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｈ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．（２００１）１１：７−１６ ＳａｌｖｉらＣｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．５３：７１７−２１（１９９３） Ｂｈａｔｎａｇａｒら、Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（２００１）４（Ｓｕｐｐｌ．Ｄ）：Ｄ５３−Ｄ５８ Ｃｈａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１：２３７７−２３８６（Ａｕｇ．２００２） Ｃｈａｎら、Ｅｕｒ．Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００２）３２：４２９−４３６ Ｃｈａｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）４８（６）：８７７−８８３ Ｎｏｒｄｏｙら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ．（２０００）２０：２５９−２６５ Ｎｏｒｄｏｙら、Ｊ．ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２４３：１６３−１７０（１９９８） Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｈｅａｒｔ，８５：５４４−５４８（２００１） Ｅｌｌｉｓｏｎら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２２：３５９−３８８（１９９３） Ｓｅｒｒａｊｕｄｄｉｎら、Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８０：８３０−８３４（１９９１） Ｋｅａｒｎｅｙら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１０：１４６１−１４６５（１９９３）
従来の研究において、冠状動脈性心臓病及び他の脈管疾患に関して、ω３脂肪酸と特定のスタチン間の相関が示されているが、当該技術分野では、例えば、スタチン及びω３脂肪酸の組み合わせを含有する均一な単位投与形態の製品に対する、未だ満足されないニーズが存在する。また、単独投与又は単位投与用の生成物の投与方法に対する、未だ満足されないニーズが存在する。更に、スタチン及びω３脂肪酸を含有する均一な単位投与形態であって、時間経過に伴う顕著な分解を回避できる単位投与形態に対するニーズが存在する。
本発明は、スタチン及びω３脂肪酸を含んでなる医薬組成物（例えば単位投与）であって、スタチンがω３脂肪酸を含んでなる均一な溶液中に含まれる医薬組成物を提供することによって、当該技術分野並びに他の技術分野における、上記のニーズに応えるものである。一実施態様では、上記の複合生成物は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、心不全、心臓不整脈、虚血性痴呆、高血圧、凝固関連障害、ネフロパシ、網膜症、認識障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、メタボリックシンドローム、血管疾患、アテローム硬化型疾患及び関連症状に罹患する患者の治療、並びに、心疾患及び／又は心血管疾患及び／又は脈管疾患及び／又は徴候の治療及び／又は予防及び／又は軽減のために用いられる。
本発明の他の実施態様は、スタチン及びω３脂肪酸を含む単位投与形態であって、最初の測定時間（ｔ０）において製剤中に含まれるスタチンの初期量の少なくとも９０％が、室温及び６０％の相対湿度条件下での１ヵ月の保存後においても維持される単位投与形態に関する。
本発明の更なる実施態様では、スタチンとω３脂肪酸を含む単位投与形態は、ω３脂肪酸中のスタチンの予想外の高い可溶性を有利な特徴とする。スタチン及びω３脂肪酸の共投与はすなわち、成分を均一にするために少量の可溶化剤を必要とする。
好ましい実施態様では、前記医薬組成物は、米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号、及び第５６９８５９４号に記載されるように、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）ω３脂肪酸を含有する。他の好ましい実施態様では、医薬組成物は、その組成物の総脂肪酸含有量に対して４０重量％以上の濃度で存在するω３脂肪酸を含む。
更に別の好ましい実施態様では、ω３脂肪酸は、その組成物の総脂肪酸含有量に対して５０重量％以上のＥＰＡ及びＤＨＡを含み、ＥＰＡ及びＤＨＡは、ＥＰＡ：ＤＨＡの質量比が９９：１〜１：９９、好ましくは１：２〜２：１である。
本発明の変形例では、前記スタチンとしては、特に限定されないがシンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン及びフラバスタチンが挙げられる。好ましい実施態様では、ω３脂肪酸と組み合わせて用いる前記スタチンはシンバスタチンである。
本発明の更に好ましい実施態様では、患者への本発明の医薬組成物の第１の投与前における、患者血清中のトリグリセリドレベルは、約１５０〜約１９９ｍｇ／ｄＬ、又は約２００〜約４９９ｍｇ／ｄＬ、又は４９９ｍｇ／ｄＬ超である。
本発明にはまた、有効量のスタチン及びω３脂肪酸を含有する、本明細書で示唆するあらゆる治療方法に有用な医薬品製造のための使用も包含される。
本発明の他の特徴及び利点は、当業者であれば以下の試験及び本発明の実施による教示から自明であろう。
本発明はスタチン及びω３脂肪酸の、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、心不全、心臓不整脈、虚血性痴呆、高血圧、凝固関連障害、ネフロパシ、網膜症、認識障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、メタボリックシンドローム、血管疾患、アテローム硬化型疾患及び関連症状に罹患する患者の治療、並びに、心疾患及び／又は心血管疾患及び／又は脈管疾患及び／又は徴候の治療及び／又は予防及び／又は軽減のための利用、並びに１つ以上のスタチン及び１つ以上のω３脂肪酸を含有する複合生成物又は単位投与用薬剤に関する。好ましくは、１つ以上のスタチン及び１つ以上のω３脂肪酸のみが、複合生成物における活性成分である。
本発明は、一般的に安全と認識されている量で、既知の、又は今後周知になるスタチンを組み込んでよい。現在、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチンの６種のスタチンが利用できる。７番目のスタチンであるセリバスタチンは、現在米国市場から除外されている。しかし、当業者であれば、もしセリバスタチンが最終的に安全且つ有効であると確定した場合、セリバスタチンを本発明の幾つかの実施形態と組み合わせて用いてもよいことを想到できる。
一般に、スタチンの効果は用量依存性であり、すなわち用量が多いほど治療効果が高くなる。しかし、各スタチンの効果は異なるため、スタチンの治療効果のレベルは必ずしも、他のスタチンの治療効果のレベルと直接的に相関するとは限らない。例えば、生物学的利用能はスタチンの中でも大きく異なる。具体的には、シンバスタチンの生物学的利用能は５％未満であることが示され、一方フラバスタチンはほぼ２４％の生物学的利用能であることが示されている。スタチンの吸収率は、例えばロバスタチンの場合の約３０％から、フラバスタチンの場合の９８％にまでわたる。プラバスタチンを除く全てのスタチンで、第一の経路における代謝が行われる。プラバスタチンはまた、他のスタチン（９０％以上がタンパク質と結合している）と比較して、タンパク質との結合が最も少ないスタチン（約５０％）である。したがって、スタチン類は互いに異なる特性を有する。各スタチン又は複数のスタチンを含めた本発明の複合生成物もまた明瞭特有の特性を有する。この種の組み合わせは従来技術に示されていない。
本明細書で用いる「ω３脂肪酸」という用語には、天然若しくは合成のω３脂肪酸、又はその薬学的に許容できるエステル、誘導体、コンジュゲート（例えば、Ｚａｌｏｇａら、米国特許出願公開第２００４／０２５４３５７号、及びＨｏｒｒｏｂｉｎら、米国特許第６２４５８１１号を参照されたい（各々引用により本願に援用する））、前駆体若しくは塩及びそれらの混合物が包含される。ω３脂肪酸油の例としては、特に限定されないが、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、及びα−リノレン酸等のω３多価不飽和、長鎖脂肪酸、モノ−、ジ−及びトリグリセリド等のω３脂肪酸のグリセロールエステル、並びに脂肪酸メチルエステル及び脂肪酸エチルエステル等のω３脂肪酸の第１級、第２級又は第３級アルコールエステルが挙げられる。好ましいω３脂肪酸油は、ＥＰＡ又はＤＨＡなどの長鎖脂肪酸、それらのトリグリセリド、それらのエチルエステル、及びそれらの混合物である。ω３脂肪酸又はそれらのエステル、誘導体、コンジュゲート、前駆体、塩及びそれらの混合物は、それらの純品を用いてもよく、又は魚油などの油の成分として用いてもよいが、好ましくは精製した魚油濃縮物を用いることである。本発明での使用に適したω３脂肪酸の市販品の例としては、ｌｎｃｒωＦ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５、及びＥ５０１５（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＬＣ、Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、ＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥ、及びＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ ａ．ｓ．、１３２７ Ｌｙｓａｋｅｒ、Ｎｏｒｗａｙ）が挙げられる。
好適な組成物は、米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号、及び第５６９８６９４号に列挙されるω３脂肪酸を含み、これらの文献は援用によって本明細書の一部をなす。
別の好適な組成物は、４０重量％以上、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上、更により好ましくは７０重量％以上、最も好ましくは８０重量％以上、更には９０重量％以上の濃度でω３脂肪酸を含有する。好ましくは、上記ω３脂肪酸は５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上、更により好ましくは７０重量％以上、最も好ましくは８０％以上、例えば約８４重量％がＥＰＡ及びＤＨＡである。好ましくは、上記ω３脂肪酸は約５〜約１００重量％、より好ましくは約２５〜約７５重量％、更により好ましくは約４０〜約５５重量％、最も好ましくは約４６重量％のＥＰＡを含有する。好ましくは、上記ω３脂肪酸は約５〜約１００重量％、より好ましくは約２５〜約７５重量％、更により好ましくは約３０〜約６０重量％、最も好ましくは約３８重量％のＤＨＡを含有する。以上示した百分率は全て、特に明記しない限り組成物の総質量に対する脂肪酸含有質量で表す。重量パーセンテージを決定する方法は、例えば、米国特許番号５５０２０７７号、第５６５６６６７号及び第５６９８６９４号に教示される。重量％の測定は、例えばω３脂肪酸のエチルエステル型に基づいてもよく、またその他の型に基づいてもよい。
ＥＰＡ：ＤＨＡ比は９９：１〜１：９９であってもよく、好ましくは４：１〜１：４、より好ましくは３：１〜１：３、最も好ましくは２：１〜１：２である。ω３脂肪酸は、純粋なＥＰＡ又は純粋なＤＨＡを含有してもよい。
ω３脂肪酸組成物は、αトコフェロールなどの化学的酸化防止剤、大豆油及び部分的に水素添加した植物油などの油類、並びに精留ヤシ油、レシチン及びその混合物などの滑沢剤を適宜含む。
ω３脂肪酸の最も好ましい形態は、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）ω３脂肪酸（Ｋ８５ＥＥ，Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ Ａ．Ｓ．，Ｌｙｓａｋｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ）であり、好ましくは以下の特性を有する（投与形態当たり）。
Figure 2008533029
スタチンと濃縮ω３脂肪酸の複合生成物は、当分野で周知の、カプセル剤、錠剤、飲料に分散できる散剤、若しくは別の固体経口投与形態、液剤、軟質ゲルカプセル剤、又はカプセル剤中の経口液剤などのその他好都合な投与形態で投与してもよい。幾つかの実施態様では、カプセル剤は硬質ゼラチンを含有する。複合生成物は、注射又は注入用の液体に添加してもよい。
本発明の有効成分は、１種以上の非活性医薬成分（通常「賦形剤」として公知）と組み合わせて投与してもよい。非活性成分は、例えば有効成分を可溶化、懸濁、濃化、希釈、懸濁、安定化、保存、保護、着色、着香、及び成形して、安全、至便あるいは使用が容認できる、適用可能且つ有効な製剤として調製するのに有用である。非活性成分としては、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ラクトース一水和物、レシチン、微結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン及びキサンタムゴムが挙げられる。
使用できる界面活性剤としては、酢酸グリセロール及びアセチル化グリセロール脂肪酸エステルが挙げられる。好適な酢酸グリセロールとしては、アセチン、ジアセチン、トリアセチン及びそれらの混合物を含む。好適なアセチル化グリセロール脂肪酸エステルには、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド及びそれらの混合物が包含される。
更に、界面活性剤はグリセロール脂肪酸エステルであってもよい。脂肪酸成分の炭素原子数は約６〜２２である。グリセロール脂肪酸エステルは、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド又はそれらの混合物であってもよい。好適なグリセロール脂肪酸エステルには、炭素数約６〜１２の脂肪酸を有するモノグリセリド、ジグリセリド、中鎖トリグリセリド及びそれらの混合物が包含される。例えばＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ（中鎖モノ及びジグリセリド）である。
界面活性剤はプロピレングリコールエステルであってもよい。好適なプロピレングリコールエステルには、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アセチル化プロピレングリコール脂肪酸エステル及びそれらの混合物が包含される。あるいは、プロピレングリコール脂肪酸エステルは、プロピレングリコール脂肪酸モノエステル、プロピレングリコール脂肪酸ジエステル又はその混合物であってもよい。脂肪酸成分の炭素原子数は約６〜２２である。好適なプロピレングリコールエステルは、プロピレングリコールモノカプロン酸（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））、プロピレングリコールジカプロン酸、プロピレングリコールジカプリン酸、プロピレングリコールジカプロン酸／ジカプリン酸及びそれらの混合物である。
他の界面活性剤のグループとしてはエチレングリコールエステルが挙げられる。エチレングリコールエステルには、モノエチレングリコールモノアセテート、ジエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル及びそれらの混合物が包含される。更なる例としては、エチレングリコールモノアセテート、エチレングリコールジアセテート、エチレングリコール脂肪酸モノエステル、エチレングリコール脂肪酸ジエステル及びそれらの混合物が包含される。あるいは、エチレングリコールエステルは、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル又はそれらの混合物であってもよい。また、脂肪酸成分の炭素原子数は約６〜２２である。特に好適なエチレングリコールエステルは、ポリエチレングリコールのトリグリセリド、植物油又はその混合物によるトランスエステル化により得られたものであって、例えばＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）及びＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）として市販されているものが挙げられる。
例えば４〜２５のアルキレン部分を有するポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル（またポリソルベートとも呼ばれる）（例えばモノ及びトリラウリル、パルミチル、ステアリール及びオレイルエステル型、商品名「Ｔｗｅｅｎ」（登録商標）として公知の市販品）も、界面活性剤として好適である。
賦形剤としては、プロピレングリコールモノカプリレート、グリセロール及び長鎖脂肪酸のポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシ化ヒマシ油、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグリセライド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプラート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール共重合体、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの界面活性剤、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールといった助溶剤、並びにココナツ、オリーブ又は紅花油といった油脂が挙げられる。
使用できる親水性溶媒にはアルコール（例えば水と混合できるアルコール、例えば無水エタノール又はグリセロール）が包含される。他のアルコールとしては、例えばエチレンオキシドのようなオキシドから調製できるいかなるグリコール（例えば１，２−プロピレングリコール）も包含される。他の例としてはポリアルキレングリコールなどのポリオール（例えばポリ（Ｃ２−３）アルキレングリコール）が包含される。典型例はポリエチレングリコールである。あるいは、親水性成分はＮ−アルキルピロリドン（例えばＮ−（Ｃ１−１４アルキル）ピロリドン（例えばＮ−メチルピロリドン））、トリ（Ｃ１−４アルキル）クエン酸（例えばトリエチルクエン酸）、ジメチルイソソルビド、（Ｃ５−Ｃ１３）アルカン酸（例えばカプリル酸又はプロピレンカーボネート）を含有するのが好ましい。
親水性溶媒には、主要な又は唯一の成分として、例えばアルコール（例えばＣ１−４−アルコール（エタノールなど））を、又は共存成分として例えば低級エーテル若しくは低級アルカノールから選択される成分を含めてもよい。好適な部分的なエーテルは、例えばＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（一般式Ｃ２Ｈ５−［Ｏ−（ＣＨ２）２］２−ＯＨを有する）、Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ（登録商標）（別名テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）であり、又は低級アルカノール（例えばエタノール）であってもよい。
スタチンと濃縮ω３脂肪酸の複合生成物では、ω３脂肪酸油中のスタチンの溶解性が役立つ。複合生成物において、スタチンは実質的にω３脂肪酸油に溶解している。よって、複合生成物ではスタチンを溶解するための、界面活性剤などの可溶化剤、共溶媒、油類又はそれらの組み合わせが多量に必要ではない。好ましくは、スタチンは多量な可溶化剤（ω３脂肪酸油以外）を伴わずに含まれ、実質的に溶解している（すなわち溶解しなかった残存物が１０％未満、好ましくは５％未満しか溶媒系中に存在しない）。好ましい実施態様では、スタチンは完全に溶解している。好ましい実施態様では、ω３脂肪酸油以外の可溶化剤は、仮に使用する場合であっても投与形態中の溶媒系の総質量に対して５０重量％未満、好ましくは４０％未満、より好ましくは３０％未満、より一層好ましくは２０％未満、更により好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満の量で存在する。幾つかの実施態様では、溶媒系はω３脂肪酸油以外の可溶化剤を全く含有しない。本明細書で用いる場合、「溶媒系」にはω３脂肪酸油が含まれる。他の好ましい実施態様では、他の可溶化剤に対するω３脂肪酸油の質量比は０．５対１以上、より好ましくは１対１以上、より一層好ましくは５対１以上、最も好ましくは１０対１以上である。
他の好ましい実施態様では、仮に存在するとしても、溶媒系で使用する親水性溶媒の量は、投与形態中の溶媒系の総質量に対して２０重量％未満、より好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満である。特定の実施態様では、溶媒系に用いられる親水性溶媒の量は、１〜１０重量％の間である。界面活性剤、親水性溶媒又はそれらの組み合わせのうちの２つ以上（すなわち１つ以上の界面活性剤及び１つ以上の親水性溶媒）を用いることが好ましい。
好ましい実施態様では、ω３脂肪酸油は、投与形態中の溶媒系の総質量に対して３０重量％以上、より好ましくは４０％以上、より一層好ましくは５０％以上、最も好ましくは６０％以上の量で存在する。具体的な実施態様では、７０％以上、８０％以上又は９０％以上の量としてもよい。
上記の投与形態は１カ月以上、好ましくは６カ月以上、より好ましくは１年以上、最も好ましくは２年間以上、室温（約２３℃〜２７℃）で安定である。出願人が意図する「安定」という用語は、可溶化スタチンが顕著な量で溶液から沈殿しない（例えば１０％未満、好ましくは５％未満の量の沈殿）ことを意味する。
更に、製剤はスタチンを分解から保護する。本発明の一実施態様では、スタチン及びω３脂肪酸を含む単位投与形態であって、最初の測定時間（ｔ０）において製剤中に含まれるスタチンの初期量の少なくとも９０％が、室温及び６０％の相対湿度条件下での１ヵ月の保存後においても維持される単位投与形態が包含される。
濃縮ω３脂肪酸は約０．１ｇ〜約１０ｇ、より好ましくは約０．５ｇ〜約８ｇ、最も好ましくは約０．７５ｇ〜約４ｇ／日の量で投与してもよい。好ましくは、単位投与形態の場合、ω３脂肪酸は約０．１ｇ〜約２ｇ、好ましくは約０．５ｇ〜約１．５ｇ、より好ましくは約１ｇの量を存在させる。
本発明の一実施態様では、スタチンはω３脂肪酸１ｇ当たり約０．５ｍｇ〜８０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、最も好ましくは約５ｍｇ〜約２０ｍｇで存在させる。
Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）社によって製造され、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）として市販されているプラバスタチンは親水性である。プラバスタチンは、食物を摂取しない、つまり空腹時に最も良く吸収される。プラバスタチンの用量は、濃縮ω３脂肪酸との共投与の場合、好ましくは２．５〜８０ｍｇ、好ましくは５〜６０ｍｇ、より好ましくは１０〜４０ｍｇである。一変形例では、プラバスタチンを用いた複合生成物を就寝時付近（例えば午後１０時）に摂取する。
Ｍｅｒｃｋ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ）社からＭｅｖａｃｏｒ（登録商標）として販売されているロバスタチンは疎水性である。プラバスタチンとは異なり、ロバスタチンは食事と共に摂取されるべきであるため、幾つかの実施形態では、濃縮ω３脂肪酸とロバスタチンの複合生成物は食物とともに摂取されるべきである。ロバスタチンの用量は、濃縮ω３脂肪酸と共投与される場合、好ましくは２．５〜１００ｍｇ、好ましくは５〜８０ｍｇ、より好ましくは１０〜４０ｍｇである。
Ｍｅｒｃｋ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ）社からＺｏｃｏｒ（登録商標）として販売されているシンバスタチンは疎水性である。シンバスタチンの用量は、濃縮ω３脂肪酸と共投与される場合、１〜８０ｍｇ／日、好ましくは２〜６０ｍｇ、より好ましくは５〜４０ｍｇである。
Ｐｆｉｚｅｒ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）社からＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売されているアトルバスタチンは疎水性であり、合成スタチンとして知られている。アトルバスタチンの用量は、濃縮ω３脂肪酸と共投与される場合、２．５〜１００ｍｇ、好ましくは５〜８０ｍｇ、より好ましくは１０〜４０ｍｇである。
Ｎｏｖａｒｔｉｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）社からＬｅｓｃｏｌ（登録商標）として販売されているフラバスタチンは親水性であり、合成スタチンとして知られている。フラバスタチンの用量は、濃縮ω３脂肪酸と共投与される場合、５〜１６０ｍｇ、好ましくは１０〜１２０ｍｇ、より好ましくは２０〜８０ｍｇである。
ロスバスタチンは、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）社からＣｒｅｓｔｏｒ（登録商標）として販売されている。ロスバスタチンの用量は、濃縮ω３脂肪酸と共投与される場合、１〜８０ｍｇ、好ましくは２〜６０ｍｇ、より好ましくは５〜４０ｍｇである。
本発明において、最も好ましい形態のスタチンはシンバスタチンであり、１〜３０ｍｇの複合生成物による単位投与で投与される。好適な１日の投与量は５〜８０ｍｇである。
スタチンと濃縮ω３脂肪酸による連日投与は、１〜１０回の投与としてもよく、好ましい投与回数は１日に１〜４回、最も好ましい投与回数は１日に１〜２回である。投与方法は好ましくは経口投与であるが、スタチンと濃縮ω３脂肪酸の単位投与量を提供しうる他の投与形態を用いてもよい。
本発明におけるスタチンと濃縮ω３脂肪酸の組み合わせにより、２種の薬物それぞれ単独の場合よりも強い複合的若しくは相乗的効果が得られると考えられる。更に、その２種の薬物の複合的若しくは相乗的効果は、被験者の血中の脂質パラメータの初期レベルに依存すると考えられる。例えば、被験者のトリグリセリドレベルは通常１５０ｍｇ／ｄＬ未満であれば正常とされ、約１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ内であれば高値側のボーダーライン、約２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ内であれば高値、５００ｍｇ／ｄＬ以上であれば非常に高値とされる。いかなる所定の脂質パラメータの場合であっても、４８週未満、好ましくは２４週以内、より好ましくは１２週以内、最も好ましくは６週、４週又は２週以内で、「非常に高値」のレベルを「高値」又は「高値側のボーダーライン」に低減させるために本発明を使用できる。４８週未満、好ましくは２４週以内、より好ましくは１２週以内、最も好ましくは６週、４週又は２週以内で、「高値」のレベルを「高値側のボーダーライン」又は「正常」に低減させるために本発明を使用することもできる。
一実施態様では、本発明の医薬組成物を、従来のフルストレングスでその一方又は双方を投与した場合、従来技術の製剤と比較して有効成分の効力の向上が可能になる。別の実施態様では、本発明の医薬組成物によって、従来技術の製剤に比較して、スタチン及び／又はω３脂肪酸の投与量を低減させ、各有効成分の効力を依然維持若しくは更に改善することが可能になる。
低い投与量及び賦形剤（例えば界面活性剤）の低減の結果、何らかの望ましくない副作用も低減されると考えられる。
スタチン及び濃縮ω３脂肪酸の複合生成物を利用することにより、スタチン及び濃縮ω３脂肪酸の効能を向上させ、それにより従来技術の制限が克服され、ω３脂肪酸及びスタチンの複数回投与よりも、より有効で、かつ賦形剤の併用の少ない治療が可能となる。
１つ以上のスタチンと１つ以上のω３脂肪酸、及び任意に１つ以上の親水性溶媒及び／又は１つ以上の界面活性剤及び／又はその他の可溶化剤及び／又はその他の賦形剤の組み合わせにより、当該複合生成物は、当業者に公知のいかなる方法によっても製造できる。好適な方法は、製剤の溶媒系の総重量に対して好ましくは約１〜５重量％の親水性溶媒（例えばエタノール）を調製し、そこに、１つ以上のスタチン、製剤の溶媒系の総重量に対して好ましくは約１〜５重量％の界面活性剤、及び製剤の溶媒系の総重量に対して好ましくは約１０〜５０重量％の１つ以上のω３脂肪酸を添加することを含んでなり、それにより第１の混合液が形成される。１つ以上のスタチン、界面活性剤及び脂肪酸を、連続的に、好ましくは混合しながら親水性溶媒中に添加する。その後、好ましくはスタチンが第１混合液に溶解するまで第１混合液を混合する。その後、残りの１つ以上のω３脂肪酸を第１混合液と混合し、第２混合液を調製する。
＜実施例１＞：ω３脂肪酸中へのシンバスタチンの溶解性試験
Figure 2008533029
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Figure 2008533029
Figure 2008533029
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＜実施例２＞：シンバスタチン及びω−３脂肪酸を含有する医薬組成物
製剤１：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
２５ｍｇ シンバスタチン
２％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒを添加し、シンバスタチンを溶解させた。３０分間混合した。３０分間混合しながら、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒの濃度を２％から５％、更に最高７％まで増加させた。２時間後に沈殿が観察された。
製剤２：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
２５ｍｇ シンバスタチン
２％のＬａｂｒａｓｏｌを添加し、シンバスタチンを溶解させた。１０分間混合した。２０分間混合しながら、Ｌａｂｒａｓｏｌの濃度を２％から５％に増加させた。２時間後に沈殿が観察された。
製剤３：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
２５ｍｇ シンバスタチン
５％のターギトールＮＰ−９を添加し、シンバスタチンを溶解させた。１０分間混合した。３０分間混合しながら、ターギトールの濃度を５％から１０％に増加させた。２時間後に沈殿が観察された。
製剤４：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
２５ｍｇ シンバスタチン
ターギトールＮＰ−９及びＬａｂｒａｓｏｌの組み合わせを添加し、１０％ターギトール及び５％Ｌａｂｒａｓｏｌの最終濃度とした。２０分間混合した。透明溶液が観察された。
製剤５：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ＋ポリソルベート８０＝２：１濃度
１０％ Ｌａｂｒａｓｏｌ
１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ及び５％のポリソルベート８０をビーカーに添加し、更にシンバスタチンを添加した。全ての薬剤が湿潤するまで十分混合し、１０％のＬａｂｒａｓｏｌを添加した。十分混合した。油をビーカーに注入し、１５分間混合した。混濁溶液が観察された。
製剤６：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
１０％ Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８
１０％のＣａｐｍｕｌ ＰＧ−８をシンバスタチンに添加した。全ての薬剤が湿潤するまで十分混合し、油を添加した。１５分間十分に混合した。透明溶液が観察された。
製剤７：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
５％ Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐ
５％のＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐをシンバスタチンに添加した。全ての薬剤が湿潤するまで十分混合し、油を添加した。１５分間十分に混合した。透明溶液が観察された。
製剤８：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
４％ Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８
２％ Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐ
Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８をシンバスタチンに添加した。薬剤が湿潤するまで十分混合した。更にＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐを添加し、十分混合した。最後に油を添加し、１５分間混合した。透明溶液が観察された。
製剤９：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
２０ｍｇ シンバスタチン
１２％ Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８
１２％のＣａｐｍｕｌ ＰＧ−８をシンバスタチンに添加した。全ての薬剤が湿潤するまで十分混合し、油を添加した。１５分間十分に混合した。透明溶液が観察された。
製剤１０：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
２０ｍｇ シンバスタチン
８％ Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐ
８％のＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐをシンバスタチンに添加した。全ての薬剤が湿潤するまで十分混合し、油を添加した。１５分間十分に混合した。透明溶液が観察された。
製剤１１：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
２０ｍｇ シンバスタチン
４％ Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐ
６％ Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８
Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐをシンバスタチンに添加した。薬剤が湿潤するまで十分混合した。更にＣａｐｍｕｌ ＰＧ−８を添加し、十分混合した。最後に油を添加し、１５分間混合した。透明溶液が観察された。
製剤１２：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
２％ Ｃａｐｒｙｏｌ ９０
２％のＣａｐｒｙｏｌ ９０をシンバスタチンに添加した。薬剤が湿潤するまで十分混合し、油を徐々にビーカーに注入し、１０分間混合した。混濁溶液が観察された。
製剤１３：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
８％ Ｃａｐｒｙｏｌ ９０
２％のＣａｐｒｙｏｌ ９０をシンバスタチンに添加した。薬剤が湿潤するまで十分混合し、油を徐々にビーカーに注入し、１０分間混合した。更に６％のＣａｐｒｙｏｌ ９０を添加し、十分混合した。透明溶液が観察された。
製剤１４：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
５％ Ｌａｕｒｏ Ｇｌｙｃｏｌ ９０
５％のＬａｕｒｏ Ｇｌｙｃｏｌ ９０をシンバスタチンに添加した。薬剤が湿潤するまで十分混合し、油を徐々にビーカーに注入し、１０分間混合した。混濁溶液が観察された。
製剤１５：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
１２％ Ｌａｕｒｏ Ｇｌｙｃｏｌ ９０
５％のＬａｕｒｏ Ｇｌｙｃｏｌ ９０をシンバスタチンに添加した。薬剤が湿潤するまで十分混合し、油を徐々にビーカーに注入し、１０分間混合した。更に７％のＬａｕｒｏ Ｇｌｙｃｏｌ ９０を添加し、十分混合した。透明溶液が観察された。
製剤１６：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
１５％ Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ＣＳ
１５％のＬａｂｒａｆｉｌをシンバスタチンに添加した。薬剤が湿潤するまで十分混合し、油を徐々にビーカーに注入し、１０分間混合した。混濁溶液が観察された。
製剤１７：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
１２％ Ｐｌｕｒａｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ４９７
−１０００ｍｇ油成分
１２％のＰｌｕｒａｌ Ｏｌｅｉｑｕｅをシンバスタチンに添加した。薬剤が湿潤するまで十分混合し、油を徐々にビーカーに注入し、１０分間混合した。混濁溶液が観察された。
製剤１８：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
５％ Ｃａｐｒｙｏｌ ９０
５％ Ｌａｕｒｏ Ｇｌｙｃｏｌ ９０
５％のＣａｐｒｙｏｌ ９０をシンバスタチンに添加した。薬剤が湿潤するまで十分混合し、油を徐々にビーカーに注入し、１０分間混合した。油を徐々にビーカーに注入し、１０分間混合した。透明溶液が観察された。
製剤１９：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
５％ Ｃａｐｒｙｏｌ ９０
５％ Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８５％のＣａｐｒｙｏｌ ９０をシンバスタチンに添加した。薬剤が湿潤するまで十分混合し、Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８を添加し、十分混合した。油を徐々にビーカーに注入し、１０分間混合した。透明溶液が観察された。
製剤２０：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
５％ Ｃａｐｒｙｏｌ ９０
５％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
５％のＣａｐｒｙｏｌ ９０をシンバスタチンに添加した。薬剤が湿潤するまで十分混合し、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを添加し、十分混合した。油を徐々にビーカーに注入し、１０分間混合した。わずかに混濁した溶液が観察された。
製剤２１：
１０００ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１５ｍｇ シンバスタチン
５％ Ｃａｐｒｙｏｌ ９０
２％ Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８
５％のＣａｐｒｙｏｌ ９０をシンバスタチンに添加した。薬剤が湿潤するまで十分混合し、２％ Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８を添加し、十分混合した。油を徐々にビーカーに注入し、１０分間混合した。わずかに混濁した溶液が観察された。
＜実施例３＞：スタチン及びω３脂肪酸を含有する単位投与用製剤
製剤１：
２０ｍｇ Ｋ８５ＥＥ
１０００ｍｇ シンバスタチン
２０ｍｇ 無水アルコール
３９．５ｍｇ Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ
製剤２：
１０ｍｇ ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ
７５０ｍｇ アトルバスタチン
１０ｍｇ ポリエチレングリコール
１７．５ｍｇ ターギトールＮＰ−９
製剤３：
１５ｍｇ ＴＧ２１６２
８５０ｍｇ フルバスタチン
３０ｍｇ プロピレングリコール
１５ｍｇ Ｃａｐｒｙｏｌ ９０
全ての参照文献は援用によって本明細書の一部をなす。

Claims (20)

  1. 単位投与形態の医薬組成物であって、天然若しくは合成ω３脂肪酸、又はその薬理学的に許容できるエステル、誘導剤、接合体、前駆体若しくは塩、又はそれらの混合物が含有される溶媒系中に、実質的にスタチンが溶解して実質的に均一な溶液として含有され、該溶媒系中での溶解していない該スタチンの含量が１０％未満である、医薬組成物。
  2. スタチン及びω３脂肪酸のみが医薬組成物の活性成分である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 前記溶媒系中に、その溶媒系の総重量に対して５０％重量以下で、少なくとも１つの可溶化剤が更に含有される、請求項１記載の医薬組成物。
  4. 前記少なくとも１つの可溶化剤に親水性溶媒が含有される、請求項３記載の医薬組成物。
  5. 前記親水性溶媒が、溶媒系の総重量に対して２０重量％以下の量で存在する、請求項４記載の医薬組成物。
  6. 前記少なくとも１つの可溶化剤に界面活性剤が含有される、請求項３記載の医薬組成物。
  7. 前記界面活性剤が溶媒系の総重量に対して２０重量％以下の量で存在する、請求項６記載の医薬組成物。
  8. 前記少なくとも１つの可溶化剤に親水性溶媒及び界面活性剤が含有される、請求項３記載の医薬組成物。
  9. 前記親水性溶媒及び前記界面活性剤が、溶媒系の総重量に対して２０重量％以下の量で存在する、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 医薬組成物を少なくとも１ヶ月の期間、室温、６０％の相対湿度の条件下で保存したとき、溶解したスタチンのうち沈殿するものが１０％以下である、請求項１記載の医薬組成物。
  11. 前記スタチンがシンバスタチンである、請求項１記載の医薬組成物。
  12. 天然若しくは合成ω３脂肪酸、又はその薬理学的に許容できるエステル、誘導剤、接合体、前駆体若しくは塩、又はそれらの混合物が含有される単位投与形態の医薬組成物であって、最初の測定時間（ｔ０）において製剤中に含有されるスタチンの初期量の少なくとも９０％が、室温及び６０％の相対湿度条件下での１ヵ月の保存後においても維持される医薬組成物。
  13. 高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、心不全、心臓不整脈、虚血性痴呆、高血圧、凝固関連障害、ネフロパシ、網膜症、認識障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、メタボリックシンドローム、血管疾患、アテローム硬化型疾患及び関連症状からなる群から選択される１つ以上の症状に罹患する患者の治療方法であって、患者に請求項１記載の医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
  14. 前記医薬組成物を患者に初めて投与する前の患者のトリグリセリド濃度が約２００〜約４９９ｍｇ／ｄＬである、請求項１３記載の方法。
  15. 前記医薬組成物を患者に初めて投与する前の患者のトリグリセリド濃度が４９９ｍｇ／ｄＬ超である、請求項１３記載の方法。
  16. 前記医薬組成物を患者に初めて投与する前の患者のトリグリセリド濃度が約１５０〜約１９９ｍｇ／ｄＬである、請求項１３記載の方法。
  17. 患者の心疾患及び／又は心血管疾患及び／又は脈管疾患及び／又は症状の、治療及び／又は予防及び／又は軽減方法であって、該患者に請求項１記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  18. 前記医薬組成物を患者に初めて投与する前の患者のトリグリセリド濃度が約２００〜約４９９ｍｇ／ｄＬである、請求項１７記載の方法。
  19. 前記医薬組成物を患者に初めて投与する前の患者のトリグリセリド濃度が４９９ｍｇ／ｄＬ超である、請求項１７記載の方法。
  20. 前記医薬組成物を患者に初めて投与する前の患者のトリグリセリド濃度が約１５０〜約１９９ｍｇ／ｄＬである、請求項１７記載の方法。
JP2008500914A 2005-03-08 2006-03-08 スタチン及びω−３脂肪酸による治療方法、並びにそれらの複合生成物 Pending JP2008533029A (ja)

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