CN102695413A - 稳定的脂肪酸的制剂 - Google Patents

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Abstract

本文中公开了包含基本不溶于水的亲脂性生物活性化合物和胶束形成表面活性剂的稳定的粉末和水性制剂。在一个实施方式中，所述制剂还包含水溶性还原剂和/或水不溶性还原剂、和/或金属螯合剂、和/或金属亚硫酸氢盐还原剂、或者它们的组合，其中当在室温或者在低于室温下储存至少6个月或至少12个月的时间时，所述制剂保持基本上澄清和稳定；以及用于制备这些制剂的方法。

Description

稳定的脂肪酸的制剂
相关申请
本申请要求在2009年11月10日提交的美国临时申请第61/259,943号的权益，通过参考将其并入本文中。
发明内容
存在对制备包括包含营养产品的食物、饮料、药物或营养药物（nutraceutical）产品的稳定制剂的新型方法的需要。下列实施方式、方面和其变体是示例性和说明性的且不旨在限制范围。
在一个实施方式中，提供了一种稳定的、基本上澄清的、水溶性制剂，其包含：
a)ω-脂肪酸；
b)增溶剂，其包含式(I)：
Y1-[L1]a-Z    (I)
其中：
a是0和1；
L1是共价连接疏水部分Z和亲水部分Y1的接头部分；
Y1是直链或支链的亲水部分，其包含独立地选自聚(环氧烷烃)（聚(亚烷基氧化物)，poly(alkylene oxides)）和多元醇或由其衍生的单醚中的至少一个聚合物部分；以及
Z是疏水部分。
在另一个实施方式中，所述水溶性制剂还包含水溶性抗氧化剂。在另一个实施方式中，所述水溶性制剂还包含金属螯合剂。在另一个实施方式中，所述水溶性制剂还包含水溶性还原剂。在还另一个实施方式中，所述水溶性制剂还包含亲脂性抗氧化剂。在另一个实施方式中，所述水溶性制剂还包含亲脂性还原剂，或上述每一种的组合。
在上述制剂的一个方面中，所述ω-脂肪酸选自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸和ω-12脂肪酸组成的组。在另一个方面中，所述ω-脂肪酸选自由α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸（亚麻油酸，stearidonic acid）、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)、亚油酸、γ-亚麻酸、二十碳二烯酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸、油酸、二十碳烯酸、二十碳三烯酸（米德酸，mead acid）、芥酸和神经酸组成的组。在制剂的另一个方面中，所述增溶剂包含式(I)，其中：
Z选自由甾醇、生育酚、生育三烯酚（tocotrienol）和ω-脂肪酸以及其衍生物或同系物组成的组；
L1选自单键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基（杂亚烷基）、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基（杂亚芳基）和取代或未取代的亚杂环烷基（杂亚环烷基）；以及
Y1是直链或支链的亲水部分，其包含至少一个聚合物部分，其中每个聚合物部分是独立地选自聚(环氧烷烃)、多元醇、和多元醇单醚、以及多糖中的成员。
在水溶性制剂的另一个方面中：Y1选自由聚(环氧烷烃)和由其衍生的单醚、多元醇、多糖、聚氨基酸、聚磷酸（多磷酸）、聚胺以及它们的衍生物组成的组；且L1选自由直链或支链的C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24或者C25-C30亚烷基链组成的组，其可选地并入选自由醚、硫醚、酯、羧酰胺（甲酰胺）、磺酰胺、碳酸酯和脲基团组成的组中的至少一种官能团。在一个变体中，所述增溶剂选自由亲水-亲脂平衡(HLB)为8-18、HLB为7-9和HLB为8-12、HLB为13-15的增溶剂，TPGS (聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯)（polyoxyethanyl-a-tocopheryl succinate）以及它们的组合组成的组。在另一个方面中，所述增溶剂是TPGS (聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯)或者TPGS-1000(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，其中所述生育酚是天然生育酚异构体或非天然生育酚异构体。在另一个方面中，所述水溶性还原剂是L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯。在另一个实施方式中，所述金属螯合剂是乙二胺四乙酸。在另一个实施方式中，所述还原剂是亚硫酸氢钠。
在另一个实施方式中，提供了一种用于在水溶液中稳定基本上不溶于水的亲脂性生物活性化合物的方法，所述方法包括在升高的温度下使所述亲脂性生物活性化合物在水中与包含胶束形成表面活性剂、水溶性还原剂和金属螯合剂的组合物接触，并持续足够的时间段以溶解所述亲脂性生物活性化合物。在一个方面中，所述亲脂性生物活性化合物是ω-脂肪酸。在另一个方面中，所述胶束形成表面活性剂是TPGS (聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯)。在一个特别的变体中，所述表面活性剂是TPGS-1000。在一个变体中，所述金属螯合剂是乙二胺四乙酸。在另一个变体中，所述方法还包括使所述水溶液与金属亚硫酸氢盐还原剂接触。
在一个实施方式中，提供了一种稳定的水性制剂，其包含基本上不溶于水的亲脂性生物活性化合物、胶束形成表面活性剂、水溶性还原剂、金属螯合剂和还原剂，其中当在室温下或低于室温下储存至少6个月或至少12个月的时间时所述制剂保持基本上澄清且稳定。在制剂的一个方面中，所述亲脂性生物活性化合物是ω-脂肪酸。在另一个方面中，所述ω-脂肪酸是ω-3-脂肪酸。在另一个方面中，所述ω-脂肪酸是ω-3-、ω-6-和ω-9-脂肪酸C1-C10烷基酯，C1-C5烷基酯，C1-C3烷基酯或者C2-C5烷基酯。在一个方面中，所述ω-脂肪酸是ω-3-，ω-6-和ω-9-脂肪酸乙基酯。因此，在另一个实施方式中，提供了一种稳定的食物、饮料、药物或者营养药物产品，其包含上述水性制剂。
除了上述示例性实施方式、方面和变体之外，通过参考图和式并研究下列说明，其他实施方式、方面和变体将变得明显。
具体实施方式
定义
除非在本文中另有其他明确说明，否则所用术语的定义是有机合成和药物科学领域中使用的标准定义。在式和图中示出了示例性实施方式、方面和变体，且企图是，将本文中公开的实施方式、方面和变体、以及式和图看作是说明性和非限制性的。
定义
本文中所使用的术语“维生素C衍生物”是指在体内或体外释放抗坏血酸(维生素C)的任何化合物、以及其溶剂化物、水合物和盐。所述术语还包括其中维生素C的一个或多个羟基被另一个部分取代的维生素C类似物，且其中所述维生素C类似物基本上保留维生素C在体内或体外的稳定化活性。
本文中所使用的术语“单萜”是指具有含有非线性支链的10-碳骨架的化合物。单萜是指具有以头尾方式连接的两个异戊二烯单元的化合物。术语“单萜”还旨在包括“类单萜”，其是指与单萜类似的物质且可以在本文中宽松地用于统指类单萜衍生物以及类单萜类似物。因此，类单萜可以包括单萜、醇、酮、醛、醚、酸、不含氧官能团的烃等。
如本文中所使用的，术语“磷脂”是本领域中所认可的，且是指磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、以及磷脂酸、神经酰胺、脑苷脂、鞘磷脂和心磷脂。
如本文中所使用的，术语“增溶剂”可与术语“表面活性剂”交换使用。在一个实施方式中，增溶剂是非离子型两性分子，其中术语两性是指所述分子包含至少一个疏水(例如，脂溶性)部分如源自生育酚、甾醇或醌(或衍生的氢醌，诸如在泛醌和泛醇的情况下)的部分和至少一个亲水(例如，水溶性)部分如聚乙二醇或者单糖、糖类或者糖类衍生物。
如本文中所使用的，术语“稳定剂”和“抗氧化剂”是本领域中所认可的且是指阻止或延迟化合物的氧化或自由基或光诱导的劣化的合成或天然物质、以及它们的组合。示例性稳定剂包括生育酚、类黄酮、儿茶素、超氧化物歧化酶、卵磷脂、γ谷维素；维生素如维生素A、C(抗坏血酸)和E(生育酚与生育酚同系物和异构体，特别是α和γ-和δ-生育酚)和β-胡罗卜素(或相关的类胡罗卜素)；天然成分如在迷迭香和山楂提取物中发现的camosol、鼠尾草酸和迷迭香酚，原花色素诸如在葡萄籽或松树皮提取物、和绿茶提取物中发现的原花色素。在一个变体中，所述维生素E包括全部8-异构体(所有消旋的α-生育酚)，且还包括d,l-生育酚或者d,l-生育酚乙酸酯。在一个变体中，所述维生素E是d,d,d-α形式的维生素E(还称为天然2R,4R’,8R’-α-生育酚)。在另一个变体中，所述维生素E包括天然、合成和半合成的组合物以及它们的组合。
术语“还原剂”是能够将本申请的化合物还原为其还原形式的任意混合物。“还原剂”包括亲脂型(例如，脂溶性)还原剂。在一个实例中，脂溶性还原剂并入疏水部分如取代或未取代的碳链(例如，由至少10个碳原子组成的碳链)。“还原剂”还包括亲水性(例如，水溶性)还原剂。在一个变体中，可以用于所述制剂中的还原剂是泛醇。
在一个实例中，所述还原剂是“水溶性还原剂”，其中所述还原剂溶于水(例如，在环境温度下)产生澄清溶液，与可见地混浊、模糊或者其他不均匀的混合物，或者甚至两相体系相反。在一个实例中，所述还原剂是“水溶性还原剂”，其中所述还原剂包含至少一个(例如，至少两个)羟基且不包含大的疏水部分(例如，由超过10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或者20个碳原子组成的取代或未取代的线性碳链)。在另一个实例中，所述还原剂是“水溶性还原剂”，其中所述还原剂包含至少一个(例如，至少两个)羟基且包含由不超过6、8、10、11、12、13、14或者15个碳原子组成的取代或未取代的线性碳链。示例性水溶性还原剂是抗坏血酸。术语“水溶性还原剂”还包括维生素C与本申请的亲脂性生物活性分子的混合物。水溶性还原剂可以被改性（derivatized）而提供基本上脂溶性的还原剂(预还原剂)。例如，利用脂肪酸对所述水溶性还原剂进行改性而提供例如脂肪酸酯。示例性脂溶性还原剂是抗坏血酸-棕榈酸酯。
涉及本申请的制剂或组合物的术语“水溶性”是指添加至水性介质(例如，水，原始饮料)的制剂溶解在水性介质中而产生基本上澄清的溶液。在一个实例中，所述制剂溶解在水性介质中而不需要在环境温度(例如，25℃)之上对所得混合物进行加热。术语“基本上澄清”在本文中进行定义。
术语“水性制剂”是指包含至少约5%(w/w)水的本申请的制剂。在一个实例中，水性制剂包含至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%或者至少约50%(w/w)的水。
术语“生物活性”涉及本申请的化合物和组合物。例如，生物活性分子是具有体内和/或体外生物活性的任意化合物。在一个实施方式中，生物活性或者生物活性分子是脂肪酸，诸如ω-脂肪酸(或者可以与ω-脂肪酸交换使用)。生物活性分子或组合物还包括在本领域中推测具有生物活性(例如，推测对人体健康和/或营养具有正面影响)的那些物质。在一个实例中，生物活性是期望的生物活性但是可以伴随有不期望的负效应。具有生物活性的化合物包括药物、保健品（neutraceutical）和膳食补充剂。
如本领域中已知的，术语“ω-脂肪酸”和“ω-3-脂肪酸”可交换使用而表示相同组成，且包括例如，ω-3-、ω-6-和ω-9-脂肪酸。这种ω-脂肪酸是天然形成植物衍生的油(包括海藻衍生的油)或者作为ω-脂肪酸的单、二和三甘油酯衍生物的鱼油。非天然形成的(或非天然的)ω-脂肪酸或ω-3-脂肪酸包括ω-3-脂肪酸的非甘油酯。这种非天然形成的ω-脂肪酸包括ω-脂肪酸的乙基酯，其为例如，ω-3-、ω-6-和ω-9-脂肪酸乙基酯，且还称作脂肪酸乙基酯(FAEE)或者EE鱼油。在本申请的特定实施方式中，用于本申请组合物中的非天然形成的ω-脂肪酸包括C1-C10烷基酯、C1-C5烷基酯、C1-C3烷基酯或者C2-C5烷基酯。此外，在本申请的特定实施方式中，用于本申请组合物中的ω-脂肪酸是ω-脂肪酸的三甘油酯和ω-脂肪酸酯(即，与其混合)的混合物，如本文中所定义的。因此，如本文中所使用的，除非另有说明，否则在本申请制剂的各个方面、变体和实施方式中所使用的术语“ω-脂肪酸”包括天然ω-脂肪酸、非天然ω-脂肪酸、和它们的酯、以及它们的混合物，如本文中所定义的。
术语“药物”，“药物组合物”或“药物制剂”分别包括“保健品”(也称作“营养药物”)，“保健品组合物”或者“保健品制剂”。保健品制剂或保健品组合物可包含药物可接受的载体如本文中所述的载体。
术语“保健品”或者“营养药物”是术语“营养”和“药物”的组合。其是指在本领域中已知或推测对人体营养和/或健康施加正面影响的组合物。
术语“饮料”描述适合人食用(即，食品级)的任意水基液体。本申请的典型饮料是任意“原始饮料”与本申请的至少一种生物活性亲脂性分子的组合。“原始饮料”可以是任意饮料(例如，任意市售饮料)。术语“原始饮料”包括啤酒、苏打和非苏打水(例如，矿泉水和矿质水)、加味水(例如，果味水)、矿物质水、运动饮料(例如，
Figure BDA00001871570400061
冰沙、保健品饮料、包括由浓缩物制备的汁的过滤或非过滤的果菜汁(例如，苹果汁、橙汁、红莓汁、菠萝汁、柠檬汁以及它们的组合)。示例性汁包括具有100%果汁的果汁(榨取的或者由浓缩物制备的)、水果饮料(例如，0-29%汁)、果肉饮料(例如，30-99%汁)。术语“原始饮料”还包括果味饮料、碳酸饮料如软饮料、果味碳酸饮料及混合物。软饮料包括含咖啡因的软饮料如可乐(例如，Pepsi
Figure BDA00001871570400062
Coca
Figure BDA00001871570400063
和其任意“膳食”方式(例如，包含非糖甜味剂)。术语“原始饮料”还包括茶(例如，绿茶和红茶、花草茶)，包括速溶茶；咖啡，包括速溶咖啡；基于巧克力的饮料；基于麦芽的饮料；牛奶；饮用乳制品和啤酒。术语“原始饮料”还包括用于制备饮料的任意液体或粉末状浓缩物。
术语“澄清饮料”(例如，澄清汁)是指对人眼澄清(例如透明)的任意饮料。典型的澄清饮料包括碳酸水或非碳酸水，软饮料如
Figure BDA00001871570400064
或麦根沙士，过滤果汁和过滤啤酒。典型的非澄清饮料包括具有果肉的橙汁和牛奶。
术语“无酒精饮料”包括基本不含酒精的饮料。示例性无酒精饮料包括对于术语“饮料”所列举的那些。术语“无酒精饮料”包括啤酒，所述啤酒包括通常称作“无酒精啤酒”的啤酒。在一个实例中，无酒精饮料包含少于约10体积%的酒精。在另一个实例中，无酒精饮料包含少于约9体积%或者少于约8体积%的酒精。在还另一个实例中，无酒精饮料包含少于约7体积%，少于约6体积%或少于约5体积%的酒精。
术语“对化学降解基本上稳定”涉及在本申请的制剂(例如，水性制剂)、饮料或者其他组合物中包含的本申请的生物活性分子。在一个实例中，“对化学降解基本上稳定”是指分子在其原始(例如，还原)形式中稳定且例如不通过包括由光诱导(例如，自由基机理)的那些工艺的氧化、切断、重排、聚合等而转化为其他物质(例如，氧化物质；包含更多或更少原子的任意其他物质；具有基本上不同的分子结构的任意其他物质)。化学降解的实例包括不饱和脂肪酸的双键的氧化和/或切断和不饱和分子的光诱导重排。ω-3-脂肪酸的特定降解产物包括醛。当分子的原始(例如，还原)形式在组合物(例如，水性制剂)中的浓度不随时间明显减少时，将分子看作基本上稳定。例如，当与大约在制备组合物时的分子的原始形式的浓度相比时，分子的原始形式的浓度保留至少80%时，分子基本上稳定。在另一个实例中，当分子的原始形式的浓度保留原始浓度的至少约85%，至少约90%或者至少约95%时，分子基本上稳定。例如，当在90天的最后，ω-3-脂肪酸在水性组合物中的浓度保留至少约40mg/ml (50mg/ml的80%)时，将以约50mg/ml的浓度含有ω-3-脂肪酸的水性组合物视为基本上稳定至少90天。
本文中所使用的术语“基本上澄清”用于描述本申请的组合物(例如，制剂)。例如，术语“基本上澄清”用于描述本申请的水性制剂或饮料。在一个实例中，通过正常人眼来对澄清度进行评价。在该实例中，“基本上澄清”是指组合物透明且基本上不含可见的颗粒和/或析出物(例如，不可见地混浊、模糊或者其他不均匀)。在另一个实例中，使用光散射技术如动态光散射(DLS)来对组合物的清澈度、模糊或混浊进行评价，所述光散射技术用于测量组合物中包含的颗粒如胶束的尺寸。在一个实例中，“基本上澄清”是指通过DLS测得的中值粒度小于约100nm。例如，当中值粒度小于100nm时，液体看起来对人眼来说是澄清的。在另一个实例中，“基本上澄清”是指中值粒度小于约80nm。在还另一个实例中，“基本上澄清”是指中值粒度小于约60nm。在另一个实例中，“基本上澄清”是指中值粒度小于约40nm。在另一个实例中，“基本上澄清”是指中值粒度为约20至约30nm之间。本领域的技术人员会清楚如何制备用于DLS测量的样品。例如，为了制备用于DLS测量的样品(例如，本申请的制剂)，将样品典型地稀释，从而使得增溶剂在稀释的样品中的浓度为约1mM(10-3M)至0.01mM(10-5M)之间。在另一个实例中，增溶剂(例如，TWEEN-85，TPGS或者TPGS-1000)以高于临界胶束浓度(CMC)(即，使得可以在水中自发形成胶束的浓度)的浓度存在。例如，关于水中的TPGS的典型CMC为约0.1至约0.5mg/ml。本领域的技术人员会能够选择合适的浓度以便成功地测量本申请制剂中的粒度。
可替换地，可以通过测量样品的浊度来确定本申请组合物的澄清度、模糊或混浊。当组合物是饮料(例如，水，软饮料等)时，这特别有用。在一个实例中，浊度以FTU(福尔马肼浊度单位(Formazin Turbidity Units))或FNU(福尔马肼浊度单位(Formazin Nephelometric Units))测量。在一个实例中，使用比浊计来测量浊度。浊度测量基于颗粒的光散射性能。来自校准比浊计的浊度单位称为比浊法浊度单位(NTU)。在一个实例中，将具有已知浊度的参考标准用于测量样品的浊度。在一个实例中，当浊度比对照(未添加本申请的亲脂性生物活性分子，但是可选包含本申请的增溶剂的原始饮料)高不大于约500%时，本申请的组合物(例如，本申请的饮料)“基本上澄清”。例如，加味水的样品的浊度经测量为2.0ntu且包含相同的加味水与脂肪酸的组合的另一种样品的浊度经测量为小于或等于约8.0ntu(2.0ntu+300%=8.0ntu)，则将脂肪酸样品视为基本上澄清。在另一个实例中，当浊度比对照高不大于约300%时，本申请的组合物“基本上澄清”。在还另一个实例中，当浊度比对照高不大于约200%、约150%或者约100%时，本申请的组合物“基本上澄清”。在另一个实例中，当浊度比对照高不大于约80%、约60%、约40%、约20%或者约10%时，本申请的组合物“基本上澄清”。
本文中所使用的术语“乳状液”涉及使用本申请的增溶剂在水性介质中发生乳化(溶解)的本申请的亲脂性分子。在一个实例中，所述乳状液包含在一个或多个亲脂性分子和增溶剂之间形成的胶束。当那些胶束足够小时，乳状液基本上澄清。典型地，当所述胶束具有小于100nm的中值粒度时，乳状液会看起来对正常人眼来说是澄清(例如，透明)的。在一个实例中，本申请乳状液中的胶束具有小于60nm的中值粒度。在一个典型实例中，在本申请乳状液中形成的胶束具有在约20至约30nm之间的中值粒度。在另一个实例中，乳状液稳定，这是指基本上不发生在水相和亲脂性成分之间的分离(例如，乳状液保持澄清)。用于本申请乳状液的典型水性介质是水，其可以可选地包含其他可溶性分子如盐、着色剂、调味剂等。在一个实例中，乳状液的水性介质不包含醇溶剂如乙醇或者甲醇。
术语“胶束”根据其领域认可的含义用于本文中且包括在水中，或者主要在水中形成的胶束的所有形式，包括例如，球形胶束，圆筒形胶束，蠕虫状胶束和片状胶束；以及囊泡。
本文中所使用的术语“类黄酮”是本领域中所认可的。术语“类黄酮”包括认为保护人体免受疾病(例如，肿瘤)影响的在许多食物中发现的植物色素。这些包括例如，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表没食子儿茶素(EGC)和表儿茶素(EC).
术语“生育酚”包括所有生育酚，包括α-、β-、γ-和δ-生育酚。术语“生育酚”还包括生育三烯酚。
在通过从左到右书写的它们的常规化学式来表示取代基的情况下它们同样包括通过从右到左书写结构而获得的化学相同的取代基，例如，-CH2O-旨在也列举-OCH2-。
除非另有说明，否则术语“烷基”自身或者作为另一种取代基的一部分是指具有指定碳原子数(即C1-C10是指1至10个碳)的直链或支链的、或者环状的烃基，或者它们的组合，其可以是完全饱和、单或多不饱和的并且可包含二价或多价基团。饱和烃基的实例包括但不限于基团如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，环己基，(环己基)甲基，环丙基甲基，例如，正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基基团是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基基团的实例包括但不限于乙烯基，2-丙烯基，丁烯基，2-异戊烯基，2-(丁间二烯基)，2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及高级同系物和异构体。除非另有说明，否则术语“烷基”还旨在包括下面更详细的定义的烷基的那些衍生物，诸如“杂烷基”，不同之处在于，为了取得烷基基团的资格，通过碳原子将杂烷基基团连接至分子的剩余部分。将限制为烃基团的烷基基团称为“同烷基”。
术语“烯基”自身或者作为另一种取代基的一部分以其常规含义使用，且是指源自烯烃的基团，可例举但不限于取代或未取代的乙烯基和取代或未取代的丙烯基。典型地，烯基基团会具有1至24个碳原子。在一个方面中，烯基基团具有1至10个碳原子。
术语“亚烷基”自身或者作为另一种取代基的一部分是指源自烷烃的二价基团，可例举但不限于-CH2CH2CH2CH2-，且还包括作为“亚杂烷基”在下面所述的那些基团。典型地，烷基(或亚烷基)基团会具有1至24个碳原子。在一个方面中，所述基团可具有10个以下碳原子。“低级烷基”或者“低级亚烷基”是通常具有8个以下碳原子的较短链的烷基或亚烷基基团。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以它们的常规含义使用，且是指分别通过氧原子、氨基基团或硫原子连接至分子的剩余部分的那些烷基基团。
除非另有说明，否则术语“杂烷基”自身或者与另一个术语组合指由规定数目的碳原子和至少一个选自O、N、Si、S、B和P的杂原子组成的稳定的直链或支链的、或环状烃基、或它们的组合，并且其中氮和硫原子可以可选地被氧化且氮杂原子可以可选被季铵化。一个或多个杂原子可以位于杂烷基基团的任意内部位置处或者位于烷基基团与分子的剩余部分连接的位置处。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、和-CH=CH-N(CH3)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，诸如例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“亚杂烷基（杂亚烷基）”自身或者作为另一种取代基的一部分是指源自杂烷基的二价基团，可例举但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基基团，杂原子可以占据任一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。还另外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，书写连接基团的式子的方向不暗示连接基团的取向。例如，式-CO2R'-表示-C(O)OR'和-OC(O)R'两者。
除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”自身或者与其他术语的组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状方式。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的剩余部分连接的位置。“环烷基”或“杂环烷基”取代基可以直接或通过接头而连接至分子的剩余部分。示例性接头是亚烷基。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，否则术语“卤代”或者“卤素”自身或者作为另一种取代基的一部分是指氟、氯、溴或者碘原子。另外，术语如“卤代烷基”旨在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”旨在包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，否则术语“芳基”是指多不饱和的、芳族取代基，其可以是单环或者稠合在一起或共价连接的多环(例如，1至3个环)。术语“杂芳基”是指含有1至4个选自N、O、S、Si和B的杂原子的芳基基团(或环)，其中氮和硫原子可选被氧化且一个或多个氮原子可选被季铵化。杂芳基基团可以通过杂原子与分子的剩余部分连接。芳基和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于以上提及的芳基和杂芳基环体系的每一个的取代基选自下述可接受的取代基的组。
与其他术语组合使用时的术语“芳基”(例如，芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)包括如上限定的芳环和杂芳环两者。因此，术语“芳基烷基”旨在包括其中芳基基团与烷基基团连接的那些基团(例如，苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如，亚甲基基团)被例如氧取代的那些烷基基团。
上述术语的每一个(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)旨在包括所表示的基团的取代和未取代形式。
用于烷基和杂烷基基团的取代基(包括通常称作亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)通常称作“烷基基团取代基”且它们可以是数量为0至(2m'+1)范围的选自但不限于如下的一种或多种各种基团：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、-OR'、=O、=NR'、'N-OR'、-NR'R″、-SR'、-卤素、-SiR'R″R″'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR″C(O)R'、-NR'-C(O)NR″R″'、-NR″C(O)2R'、-NR-C(NR'R″R″′)=NR″'、-NR-C(NR'R″)=NR″′、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R″、-NRSO2R'、-CN和-NO2，其中m'是这种基团中的碳原子的总数。R'、R''、R'''和R''″各自独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基如利用1-3个卤素取代的芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基团、或者芳基烷基基团。例如，当本申请的化合物包含多于一个R基团时，独立地选择每个R基团，当存在多于一种这些基团时，独立地选择每个R'、R''、R'''和R''″基团。芳基或者杂芳基基团上的取代基与如上限定的对于烷基基团的取代基所提供的一样。
术语“酰基”描述了含有羰基残基的取代基，C(O)R。用于R的示例性物质包括H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。
术语“稠环体系”是指至少两个环，其中每个环与另一个环具有至少2个共用原子。“稠环体系”可包括芳环和非芳环。“稠环体系”的实例为萘、吲哚、喹啉、色烯等。
术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)和硼(B)。
符号“R”是表示取代基基团的一般缩写。示例性取代基基团包括取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基基团。
本文中所使用的术语“金属螯合剂”或者“金属螯合部分”是指与金属离子如铁结合以形成螯合结构的化合物。螯合剂与金属离子形成配位共价键以形成螯合物。因此，螯合物是配位化合物，其中中心金属原子与至少一个其他分子(配体)中的两个或更多个其他原子结合，使得利用金属原子作为每个环的一部分而形成至少一个杂环。为了本申请的目的，金属螯合剂对铁显示亲和力。这些离子可以在溶液中是游离的或者它们可以被金属离子结合部分多价螯合。本文中所使用的术语“金属离子”是指任意生理的、环境的和/或营养相关的金属离子。这种金属离子包括特定的金属离子如铁，但也可以包括铅、汞和镍。当将EDTA(或者EDTA二钠（disodiumEDTA）或者EDTA二钠钙（calcium disodium EDTA）)用于本申请中以螯合铁时，螯合物形成Fe3+乙二胺四乙酸(EDTA)络合物。
术语“药物可接受的盐”包括根据在本文中所述的化合物上发现的特定取代基，利用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本申请的化合物包含相对酸性的官能度时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够量的期望的纯的或在合适的惰性溶剂中的碱接触来获得碱式盐。当本申请的化合物包含相对碱性的官能度时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够量的期望酸接触来获得酸式盐。药物可接受的酸式盐的实例包括源自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐，以及源自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸(arginate)等的盐以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸（galactunoric acid）等的盐(参见，例如，Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science，66：1-19(1977))。本申请的特定特殊化合物包含使得所述化合物可转化为碱或酸式盐的碱和酸官能度两者。
当将残基定义为“O-”时，则所述式旨在可选包括有机或无机阳离子对离子。例如，化合物的所得盐形式是药物可接受的。
化合物的中性形式例如通过使盐与碱或酸接触并以常规方式将母体化合物分离而再生。化合物的母体形式与各种盐形式的不同之处是特定的物理性质，诸如极性溶剂中的溶解度，但是另外，对于本申请的目的，所述盐与化合物的母体形式等价。
本申请的特定化合物具有不对称的碳原子(手性中心)或者双键；外消旋物，非对映体，几何异构体和单独异构体包括在本申请的范围内。本文中使用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或者对映体纯的化合物的图示取自Maehr，J.Chem.Ed，1985，62：114-120。除非另有说明，否则将实楔和虚楔用于表示立构中心的绝对构造。当本文中所述的化合物包含烯烃双键或者其他几何不对称的中心时，除非另有说明，否则其意图是，所述化合物包括E和Z几何异构体两者。类似地，包括所有互变异构形式。
本申请的化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本申请企图所有这种化合物，包括顺式和反式异构体，(-)-和(+)-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物。旨在将所有这种异构体以及其混合物都包括在本申请中。
本文中所使用的“环”是指取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。环包括稠环部分。环中的原子数典型地由环中的成员数限定。例如，“5-至7-元环”是指在环绕排列中存在5至7个原子。所述环可选包含杂原子。因此，术语“5-至7-元环”包括例如吡啶基和哌啶基。术语“环”还包括包含超过一个“环”的环体系，其中每个“环”独立地如上限定。
除非另有明确说明，否则“取代或未取代的”或者“可选取代的”是指基团诸如例如烷基、芳基、杂环基、(C1-C8)环烷基、杂环基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基等可以是未取代的，或者可以被1、2或3个选自如下的取代基取代：基团如卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、羧基、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-SMe、氰基等。
在一个实施方式中，提供了水性组合物，其包含本文中所述的亲脂性生物活性分子和增溶剂。在一个特定方面中，所述亲脂性生物活性分子是ω-脂肪酸(例如，ω-3-、ω-6-或者ω-9-脂肪酸)。在另一个实施方式中，所述ω-脂肪酸是作为ω-3-、ω-6-和ω-9-脂肪酸乙基酯的非天然ω-脂肪酸。在还另一个实施方式中，所述ω-脂肪酸是C1-C10烷基酯、C1-C5烷基酯、C1-C3烷基酯或C2-C5烷基酯。在还另一个实施方式中，所述ω-脂肪酸是天然和非天然ω-脂肪酸的混合物。
在一个实施方式中，在本申请组合物中所用的天然ω-脂肪酸对非天然ω-脂肪酸的重量与重量(w/w)比是约100:1、约95:5、约90:10、约80:20、约70;30、约60:40、约55:45、约50:50、约45:55、约40:60、约30:70、约20:80、约10:90、约5:95或者约1:100。
在另一个实施方式中，所述制剂包含没有ω-脂肪酸甘油酯或不含ω-脂肪酸甘油酯的基本上纯的ω-脂肪酸乙基酯。在另一个实施方式中，所述制剂包含大于35%纯、大于45%纯、大于55%纯、大于65%纯、大于75%纯、大于85%纯、大于90%纯或者大于95%纯的ω-脂肪酸酯如乙基酯。在另一个实施方式中，所述ω-脂肪酸乙基酯大于98%纯。在上文的另一个实施方式中，所述制剂包含基本上纯的EPA和DHA酯如基本上纯的EPA/DHA乙基酯。在另一个方面中，所述ω-3可以富含DHA酯，或富含EPA酯。在另一个方面中，所述ω-3具有约1:1、1:2、1:3或者1:5的DHA：EPA比率。
在一个实施方式中，包含本申请的亲脂性生物活性分子的组合物还包含ω-脂肪酸和至少第二亲脂性生物活性分子的混合物。在一个方面中，所述第二亲脂性生物活性分子是泛醌(例如，CoQ10)。在另一个实施方式中，在本申请组合物中使用的泛醌与天然ω-脂肪酸的重量与重量(w/w)比率或者泛醌与非天然ω-脂肪酸的重量与重量(w/w)比率为约100:1、约95:5、约90:10、约80:20、约70:30、约60:40、约55:45、约50:50、约45:55、约40:60、约30:70、约20:80、约10:90、约5:95或者约1:100。在上文的一个实施方式中，ω-脂肪酸是ω-脂肪酸乙基酯如C1-C10烷基酯、C1-C5烷基酯、C1-C3烷基酯或者C2-C5烷基酯。在上文的特定变体中，所述ω-脂肪酸酯是乙基酯。在制剂的另一个实施方式中，所述亲脂性生物活性分子是与不同的亲脂性分子结合的天然ω-脂肪酸与非天然ω-脂肪酸的组合，如本文中所提供的。在另一个实施方式中，所述亲脂性生物活性分子是与不同的亲脂性分子结合的天然ω-脂肪酸或者非天然ω-脂肪酸。
这些制剂具有几个优势。首先，它们提供在基本上澄清的水溶液中的亲脂性生物活性分子(例如，通常基本不溶于水的生物活性分子)。该制剂可以使得消费者能够以液体形式，例如以饮料如水来摄取亲脂性生物活性分子。所述水性制剂基本上澄清，这使得制剂可以对消费者更有吸引力。在另一个实施方式中，本申请提供亲脂性生物活性分子(例如，包括ω-3-、ω-6-或者ω-9-脂肪酸的天然和非天然ω-脂肪酸，以及它们的酯，如本文中所限定的)的制剂(例如，水性制剂)，其包含本文中所述的增溶剂以及水溶性还原剂(还称作稳定剂)。这些制剂(特别是水性制剂)中的亲脂性生物活性分子对于化学降解(例如，氧化)稳定。在一个实例中，亲脂性化合物的化学稳定性是增溶剂的性质和还原剂(稳定剂)的水溶性之间的协同效应的结果：增溶剂是两亲的非离子表面活性剂，其在水溶液中使得亲脂性分子可以以“纳米胶束”乳化，所述“纳米胶束”典型地具有不大于150nm，通常低于30nm的平均粒度。当亲脂性分子以这些小胶束的形式溶解时，水溶性(与脂溶性相反)还原剂在阻止亲脂性分子在水溶液中的化学降解方面令人惊讶地有效。例如，水溶性还原剂的添加减少或者阻止了亲脂性生物活性分子的降解并将其在溶液中的平均寿命延长了例如至少5倍。在水溶液中容易被氧化的分子包括ω-脂肪酸(例如，ω-3-、ω-6-或者ω-9-脂肪酸；或者DHA)。
在另一个实例中，水溶性还原剂自身可以是具有潜在健康益处的化合物(例如，维生素C和其他维生素)。两种有益成分在单一组合物中的组合(亲脂性生物活性分子和稳定剂)对消费者提供了更大的便利。另一个益处是表面活性剂在水中提供营养素(例如，维生素E、CoQ10等)。
本申请还提供用于制备本申请的水性、水溶性ω-脂肪酸(例如，ω-3-、ω-6-或者ω-9-脂肪酸)制剂的方法。示例性方法包括使ω-3-脂肪酸在水性介质(例如，水)中的乳状液与水溶性还原剂(例如，维生素C或者维生素C的水溶性衍生物)和金属螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)接触。另外，所述方法包括使水性介质中的ω-3-脂肪酸与水溶性还原剂、金属螯合剂和醛多价螯合剂(通过直接添加)、或者还原剂如亚硫酸氢钠接触。
在一个实例中，所述ω-脂肪酸乳状液使用本申请的增溶剂形成。在一个实例中，由此形成的水性ω-3-脂肪酸制剂基本上澄清。本申请的水溶性制剂可以用于制备其中溶解有ω-脂肪酸的饮料。
组合物：
本申请提供亲脂性生物活性分子的制剂。在一个实施方式中，所述亲脂性生物活性分子是ω-脂肪酸(例如，包括ω-3-、ω-6-或者ω-9-脂肪酸的天然和非天然ω-脂肪酸，以及它们的酯，如本文中所限定的)。在另一个实施方式中，所述亲脂性生物活性分子是作为ω-3-、ω-6-和ω-9-脂肪酸乙基酯的非天然ω-脂肪酸。在还另一个实施方式中，所述亲脂性生物活性分子是作为C1-C10烷基酯、C1-C5烷基酯、C1-C3烷基酯或C2-C5烷基酯的ω-脂肪酸。在还另一个实施方式中，所述亲脂性生物活性分子是作为天然和非天然ω-脂肪酸的混合物的ω-脂肪酸。在一个实施方式中，包含ω-脂肪酸的油具有高浓度的酯如ω-脂肪酸乙基酯。在一个方面中，乙基酯的浓度为所述油的至少约60%。在另一个方面中，乙基酯的浓度为所述油的至少约70%。在另一个方面中，乙基酯的浓度为所述油的至少约80%。在另一个方面中，乙基酯的浓度为所述油的至少约90%。在另一个方面中，乙基酯的浓度为所述油的至少约95%。
在还另一个实施方式中，本文中提供的亲脂性生物活性分子还包含ω-脂肪酸和至少第二亲脂性生物活性分子的混合物。在一个方面中，所述第二亲脂性生物活性分子是泛醌(例如，CoQ10)。
在一个实施方式中，所述制剂包含至少(a)亲脂性生物活性分子，或者如上公开的生物活性分子、(b)增溶剂和金属螯合剂的混合物。在另一个实施方式中，所述制剂包含至少(a)亲脂性生物活性分子，或者如上公开的生物活性分子、(b)增溶剂、(c)水溶性还原剂、(d)金属螯合剂和e)对醛起反应的试剂如亚硫酸氢钠的混合物。在一个实施方式中，所述制剂包含至少(a)本申请的ω-脂肪酸，(b)增溶剂和(c)金属螯合剂。在另一个实施方式中，所述制剂包含至少(a)本申请的ω-脂肪酸，(b)增溶剂，(c)水溶性还原剂，(d)金属螯合剂和(e)对醛起反应的试剂如亚硫酸氢钠。本发明人发现，使用在胶束阵列内部及其外部的水性介质中都起作用的稳定剂的组合可以稳定特别是通常易于化学降解(例如，氧化)的特定的亲脂性生物活性分子如ω-3-脂肪酸。因此，当使用本申请的增溶剂(任意胶束形成表面活性剂；例如，TPGS)配制分子时，这种手段包含水溶性还原剂。示例性水溶性还原剂选自抗坏血酸(维生素C)和维生素C的水溶性衍生物。维生素C是方便的还原剂，因为其可广泛获得并适合于人食用。另外，可以通过添加与醛发生反应的试剂如亚硫酸氢盐来中和作为降解的副产物产生并导致不期望的气味和/或味道的醛。
确定了，与氧化的醛副产物发生反应的水溶性物质(例如，亚硫酸氢盐，形成亚硫酸氢盐的加成化合物)在与脂溶性还原剂的合作中在它们化学稳定水溶液中的亲脂性分子的能力方面非常有效。本申请还提供制备制剂的方法。本申请的制剂可用于各种产品如食物、饮料、化妆品和护肤产品(局部施用)、膳食补充剂(例如，配制在软明胶胶囊中)和营养药物。在一个实施方式中，本申请提供包含本申请制剂的饮料。
下列缩写贯穿本申请使用：Ub50--ω-3-脂肪酸-50；TPGS--聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯(例如，TPGS-1000，TPGS-600)。在上述一个缩写之后的数字(例如，TPGS-600)指示所述化合物的聚氧乙烷基或者聚(乙二醇)(PEG)部分的平均分子量。在缩写“Me”之前的数字(例如，TPGS-1000Me)指示利用甲基基团封端的聚氧乙烷基部分(甲氧基聚氧乙烷基或者mPEG)。
制剂：
在一个实施方式中，本申请提供一种水溶性制剂，其包含生物活性试剂，或者本文中公开的生物活性试剂(例如，ω-3和CoQ10或泛醇的组合)、一种或多种水溶性还原剂和本申请的增溶剂的混合物。可替换的实施方式包含上述成分，但是可依赖在任何给定制剂中的多于一种增溶剂；即，表面活性剂(例如，以任意比率的TPGS、TPGS-1000或吐温-85)的组合。在一个方面中，本申请提供一种水溶性制剂，其包含天然ω-脂肪酸或者非天然ω-脂肪酸(例如，ω-3-、ω-6-或者ω-9-脂肪酸，以及它们的酯，如本文中所限定的)，水溶性还原剂和本申请的增溶剂。在一个实例中，所述增溶剂具有根据式(I)的结构：
Y1-[L1]a-Z    (I)
其中：
a是0和1；
L1是共价连接疏水部分Z和亲水部分Y1的接头部分；
Y1是直链或支链的亲水接头部分，其包含独立地选自聚(环氧烷烃)(例如，PEG)和多元醇、和单醚中的至少一个聚合物部分；以及
Z是疏水部分。
在另一个实施方式中，提供了一种用于在水溶液中稳定基本上不溶于水的亲脂性生物活性化合物的方法，所述亲脂性生物活性化合物选自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸、和ω-脂肪酸的非甘油酯、以及它们的混合物组成的组，所述方法包括使所述亲脂性生物活性化合物与包含胶束形成表面活性剂的组合物接触足够的时间段以溶解所述亲脂性生物活性化合物。
在另一个实施方式中，提供了一种稳定的水性制剂，其包含基本上不溶于水的亲脂性生物活性化合物和胶束形成表面活性剂，所述亲脂性生物活性化合物选自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸以及它们的组合组成的组，所述胶束形成表面活性剂选自由TPGS(聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯)以及它们的组合组成的组，其中当在室温或者在低于室温下储存至少6个月或至少12个月的时间时，所述制剂保持基本上稳定。
在另一个实施方式中，提供了一种稳定的水溶性制剂，其包含：
a)ω-脂肪酸；
b)一种或多种增溶剂，选自由亲水-亲脂平衡(HLB)为8-18、HLB为7-9和HLB为8-12、HLB为13-15的增溶剂，或它们的混合物组成的组；以及
c)一种或多种添加剂，选自由金属螯合剂、水溶性还原剂、水不溶性还原剂、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐或它们的混合物组成的组。
在一个实施方式中，上述稳定的可溶性制剂是氧化稳定制剂。即，根据制剂和用于所述制剂的工业应用，包含ω-3乙基酯的所述制剂在工业有用的时间段内保持对氧化稳定或者抵抗氧化。在另一个实施方式中，所述稳定的可溶性制剂稳定且不出油，或者在期望时，不形成混浊溶液。
在以上实施方式的一个方面中，所述增溶剂包含式(I)：
Y1-[L1]a-Z    (I)
其中：
a是0和1；
L1是共价连接疏水部分Z和亲水部分Y1的接头部分；
Y1是直链或支链的亲水部分，其包含独立地选自聚(环氧烷烃)和多元醇的至少一个聚合物部分；以及
Z是疏水部分。
在所述制剂的一个方面中，所述增溶剂选自由TPGS(聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯)、TPGS-1000(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)以及它们的组合组成的组。
在上文的另一个方面中，所述ω-脂肪酸选自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸、所述ω-脂肪酸的甘油酯和所述ω-脂肪酸的非甘油酯、以及它们的混合物组成的组。在ω-脂肪酸的一个变体中，所述ω-脂肪酸是乙基酯或甘油酯。在上文的另一个方面中，所述ω-脂肪酸选自由α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)、亚油酸、γ-亚麻酸、二十碳二烯酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸、油酸、二十碳烯酸、二十碳三烯酸、芥酸和神经酸、以及它们的组合组成的组。在上文的另一个方面中，所述增溶剂包含式(I)，其中：
Z选自由甾醇、生育酚、生育三烯酚和ω-脂肪酸以及它们的衍生物或者同系物组成的组；
L1选自单键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基和取代或未取代的亚杂环烷基；以及
Y1是直链或支链的亲水部分，其包含至少一个聚合物部分，其中每个聚合物部分是独立地选自聚(环氧烷烃)和多元醇中的成员。
在上式的另一个方面中：
Y1选自由聚(环氧烷烃)和由来自其的单醚、多元醇、多糖、聚氨基酸、聚磷酸、聚胺以及它们的衍生物组成组；并且
L1选自由直链或支链的C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24或者C25-C30亚烷基链组成组，其可选地并入选自由如下组成的组中的至少一种官能团：醚、硫醚、酯、羧酰胺（甲酰胺）、磺酰胺、碳酸酯和脲基团。
在所述水溶性制剂的另一个方面中，所述增溶剂是TPGS(聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯)或者TPGS-1000(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，其中生育酚是天然生育酚异构体或者非天然生育酚异构体。在还另一个方面中，所述增溶剂选自由泊洛沙姆188、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、维生素E-TPGS、Solutol HS 15、PEG-40氢化的蓖麻油(Cremophor RH40)、PEG-35蓖麻油(Cremophor EL)、PEG-8-甘油基辛酸酯/癸酸酯(Labrasol)、PEG-32-甘油基月桂酸酯(Gelucire 44/14)、PEG-32-甘油基棕榈酸硬脂酸酯(Gelucire 50/13)；聚山梨醇酯85、聚甘油基-6-二油酸酯(Caprol MPGO)、高和低HLB乳化剂的混合物；脱水山梨糖醇单油酸酯(Span 80)、CapmulMCM、Maisine 35-1、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、PEG-6-甘油基油酸酯(Labrafil M 1944CS)、PEG-6-甘油基亚油酸酯(Labrafil M 2125CS)、油酸、亚油酸、丙二醇单辛酸酯(例如Capmul PG-8或Capryol 90)、丙二醇单月桂酸酯(例如、Capmul PG-12或Lauroglycol 90)、聚甘油基-3-二油酸酯(Plurol Oleique CC497)、聚甘油基-3-二异硬脂酸酯(PlurolDiisostearique)以及具有和不具有胆汁盐的卵磷脂、或者它们的组合组成的组。在另一个方面中，所述水溶性或水不溶性还原剂选自由L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯，维生素C及其盐，α、β、γ和δ生育酚，或者生育酚和α、β、γ和δ-生育三烯酚的混合物，或者它们的混合物组成的组。
在上述制剂的一个方面中，所述金属螯合剂选自由乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二钠和EDTA二钠钙以及它们的混合物组成的组。在另一个方面中，所述亚硫酸氢盐是亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠或者焦亚硫酸钾。在制剂的另一个方面中，当溶解在水中时，提供澄清度范围为约1,000至20NTU、约100至20NTU、约55至35NTU或者约20至35NTU的溶液。在制剂的另一个方面中，当溶解在水中时，提供当在室温或者在低于室温下储存至少6个月或至少12个月的时间时，对降解保持稳定的溶液。在本方法的一个方面中，所述亲脂性生物活性化合物选自由天然ω-脂肪酸，非天然ω-脂肪酸，非天然ω-脂肪酸乙基酯，作为C1-C10烷基酯、C1-C5烷基酯、C1-C3烷基酯或C2-C5烷基酯的非天然ω-脂肪酸酯，以及它们的混合物组成的组。在上述的另一个方面中，所述增溶剂比ω-3脂肪酸小于或等于2:1至0.5:1。
在另一个实施方式中，提供了一种用于在水溶液中稳定基本上不溶于水的亲脂性生物活性化合物的方法，所述亲脂性生物活性化合物选自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸、ω-脂肪酸的甘油酯和非甘油酯、以及它们的混合物组成的组，所述方法包括使所述亲脂性生物活性化合物与如下接触足够的时间以溶解所述亲脂性生物活性化合物：
a)组合物，其包含一种或多种选自如下组成的组中的增溶剂：亲水-亲脂平衡(HLB)为8-18、HLB为7-9和HLB为8-12、HLB为13-15的增溶剂，或它们的混合物；和
c)一种或多种选自由如下组成的组中的添加剂：金属螯合剂、水溶性还原剂、水不溶性还原剂、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐或者它们的混合物。在上述的一个方面中，所述增溶剂包含式(I)：
Y1-[L1]a-Z    (I)
其中：
a是0和1；
L1是共价连接疏水部分Z和亲水部分Y1的接头部分；
Y1是直链或支链的亲水部分，其包含独立地选自聚(环氧烷烃)和多元醇的至少一个聚合物部分；以及
Z是疏水部分。在另一个方面中，所述增溶剂选自由TPGS (聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯)、TPGS-1000(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)和它们的组合组成的组。在还另一个方面中，所述溶解的水性组合物提供澄清度范围为约1,000至20NTU、约100至20NTU、约35至55NTU或者约20至35NTU的半混浊或基本上澄清的溶液。在上述的一个方面中，所述方法提供在升高的温度下进行使所述亲脂性生物活性化合物与包含增溶剂的组合物接触足够的时间段以溶解所述亲脂性生物活性化合物。在所述方法的另一个方面中，所述金属螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二钠和EDTA二钠钙或它们的混合物。
在另一个实施方式中，提供了ω-3脂肪酸的稳定水性乳状液，其包含：
a)ω-3脂肪酸；
b)一种或多种选自由如下组成的组中的增溶剂：亲水-亲脂平衡(HLB)为8-18、HLB为7-9和HLB为8-12、HLB为13-15的增溶剂，或它们的混合物；和
c)一种或多种选自由如下组成的组中的添加剂：金属螯合剂、水溶性还原剂、水不溶性还原剂、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐或者它们的混合物；
d)选自由如下组成的组中的载体或添加剂：HI-CAP 100(NationalStarch(国民淀粉))、Emcap Starch、TICAMULSION FC(TIC GUMS)、喷胶F（Spray gum F）(具有Maltrin-100的阿拉伯树胶)、天然香兰素、天然麦芽酚、麦芽糖糊精10-DE以及它们的混合物；
e)EDTA二钠钙或EDTA二钠；
f)亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钾或焦亚硫酸钾；以及
g)水，其中当在室温下或者低于室温下储存至少6个月或至少12个月的时间时所述乳状液对降解保持稳定。
在上述的一个方面中，所述增溶剂包含式(I)：
Y1-[L1]a-Z    (I)
其中：
a是0和1；
L1是共价连接疏水部分Z和亲水部分Y1的接头部分；
Y1是直链或支链的亲水部分，其包含独立地选自聚(环氧烷烃)和多元醇中的至少一个聚合物部分；以及
Z是疏水部分。在上述的另一个方面中，当溶解在水中时，所述乳状液提供澄清度范围为约1,000至20NTU、约100至20NTU或约20至35NTU的溶液，且其中当在室温下或者低于室温下储存至少6个月或至少12个月的时间时所述溶液对降解保持稳定。
在另一个实施方式中，提供了一种ω-3脂肪酸的稳定的粉末组合物，其包含：
a)ω-3脂肪酸；
b)TPGS(聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯)；
c)选自由如下组成的组中的载体或添加剂：HI-CAP 100(NationalStarch)、Emcap Starch、TICAMULSION FC(TIC GUMS)、喷胶F(具有Maltrin-100的阿拉伯树胶)、天然香兰素、天然麦芽酚、麦芽糖糊精10-DE以及它们的混合物；
d)EDTA二钠钙或者EDTA二钠；和
e)亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠或者焦亚硫酸钾；其中当溶解在水中时，所述粉末提供澄清度范围为约1,000至20NTU、约100至20NTU或约20至35NTU的溶液，且其中当在室温下或者低于室温下储存至少6个月或至少12个月的时间时所述溶液对降解保持稳定。在上述的一个方面中，提供了稳定的食物、饮料、药物或营养药物产品，其包含上述的稳定粉末组合物。在一个方面中，其中通过选自由巴氏杀菌法、无菌包装、膜渗透、超声或者它们的组合组成的组的方法对溶液适合人食用的本申请的稳定粉末组合物的进行进一步处理以使得微生物失活。
在另一个实施方式中，提供了一种用于制备包含稳定的ω-3脂肪酸组合物的干粉组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)制备包含选自由如下组成组中的载体或添加剂的水溶液：HI-CAP100(National Starch)、Emcap Starch、TICAMULSION FC(TIC GUMS)、喷胶F(具有Maltrin-100的阿拉伯树胶)、天然香兰素、天然麦芽酚、麦芽糖糊精10-DE以及它们的混合物；
(2)将所述包含载体或添加剂的溶液与包含如下的ω-3脂肪酸的稳定水性乳状液合并以形成预干燥的乳状液：
a)ω-3脂肪酸；
b)一种或多种选自由如下组成的组中的增溶剂：亲水-亲脂平衡(HLB)为8-18、HLB为7-9和HLB为8-12、HLB为13-15的增溶剂，和包含式(I)的增溶剂：
Y1-[L1]a-Z    (I)
其中：
a是0和1；
L1是共价连接疏水部分Z和亲水部分Y1的接头部分；
Y1是直链或支链的亲水部分，其包含独立地选自聚(环氧烷烃)和多元醇的至少一个聚合物部分；且
Z是疏水部分；或它们的混合物，和
c)一种或多种选自由如下组成的组中的添加剂：金属螯合剂、水溶性还原剂、水不溶性还原剂、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐或者它们的混合物；以及
(3)对所述乳状液进行干燥以形成包含所述稳定的ω-3脂肪酸组合物的干粉组合物；其中当溶解在水中时，所述粉末提供当在室温下或者低于室温下储存至少6个月或至少12个月的时间时对降解保持稳定的溶液。在上述的一个方面中，所述增溶剂是TPGS(聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯)或者TPGS-1000(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)。在所述方法的另一个方面中，所述干燥步骤包括对所述乳状液进行喷雾干燥以形成粉末。
在一个方面中，Z选自由甾醇(例如，胆固醇或者谷甾醇)、生育酚(例如，α-生育酚)、生育三烯酚和ω-脂肪酸以及它们的衍生物或者同系物组成的组。在另一个方面中，亲水部分是聚(乙二醇)(PEG)或者甲基化的PEG(mPEG)。本申请的PEG部分包括PEG-600至PEG-2000。在一个实例中，L1选自单键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基（杂亚烷基）、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基（杂亚芳基）和取代或未取代的亚杂环烷基（杂亚环烷基）。在一个实施方式中，L1包括可选地并入至少一种官能团的直链或支链的C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24或者C25-C30亚烷基链。根据本实施方式的示例性官能团包括醚、硫醚、酯、羧酰胺、磺酰胺、碳酸酯和脲基团。在一个特别实例中，所述增溶剂选自聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯(TPGS)、TPGS-1000(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)以及它们的组合。在一个实施方式中，所述增溶剂是聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯(TPGS)。
在一个方面中，Y1是包含至少一个聚合物部分的直链或支链的亲水部分，其中每个聚合物部分为独立地选自聚(环氧烷烃)(例如，PEG)和多元醇中的成员。在本文中描述了示例性亲脂部分，其各自可用于本实施方式中。在一个实例中，所述亲脂部分是聚(乙二醇)(PEG)或者甲基化的PEG(mPEG)。在一个实施方式中，Y1选自聚(环氧烷烃)(即，聚醚)、多元醇、多糖(例如，聚唾液酸)、聚氨基酸(例如，聚谷氨酸、聚赖氨酸)、聚磷酸、聚胺以及它们的衍生物。示例性聚(环氧烷烃)包括聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。PEG衍生物包括其中末端羟基被其他部分如烷基基团(例如，甲基，乙基或者丙基)取代的物质。在一个实例中，亲水部分是甲基-PEG(mPEG)。
PEG通常是由平均分子量表征的低聚物的混合物。在一个实例中，PEG的平均分子量为约200至约5000。在另一个方面中，PEG的平均分子量为约500至约1500。在另一个方面中，PEG的平均分子量为约500至约800或者约900至约1200。在一个实例中，PEG是PEG-600或者是PEG-750。在本申请的实践中，直链和支链的PEG部分两者都可以用作增溶剂的亲水部分。在一个方面中，PEG具有1000至5000个之间的亚单元。在一个方面中，所述PEG是PEG 1000。在另一个方面中，PEG具有100至500个之间的亚单元。在还另一个方面中，PEG具有10至50个之间的亚单元。在一个方面中，PEG具有1至25个之间的亚单元。在另一个方面中，PEG具有15至25个之间的亚单元。PEG具有5至100个之间的亚单元。在另一个方面中，PEG具有1至500个之间的亚单元。
在一个方面中，天然和非天然ω-脂肪酸(例如，ω-3-、ω-6-或者ω-9-脂肪酸和它们的酯)与增溶剂的比率为约1:0.1(w/w)，约1:0.3，或者约1:0.3(w/w)至约1:20(w/w)的范围；或者约1:1(w/w)至约1:20(w/w)，约1:1(w/w)至约1:10(w/w)；约1:1.3(w/w)至约1:5(w/w)，约1:2(w/w)至约1:4(w/w)，或者为约1:3(w/w)。在另一个变体中，ω-3-脂肪酸与增溶剂的比率为约1:0.1(w/w)至约1:0.3(w/w)，约1:0.3(w/w)至约1:1(w/w)，或者约1:0.5(w/w)至约1:2(w/w)。
水溶性还原剂：
已知特定的脂肪酸对氧化不稳定，从而导致形成不稳定的氢过氧化物，其破裂为导致不期望的气味和腐臭味道的不同的挥发性醛。已经将使用喷雾干燥乳状液和复合凝聚技术的微囊法用于稳定在食品中使用的脂肪酸，但是这种方法不提供稳定的水性制剂。C.J.Barrow等人，LipidTechnology,May 2007,Vol.19,No.5,108-111。在一个实施方式中，制剂(例如，水性制剂)中包含的水溶性还原剂保护亲脂性生物活性分子免受化学降解(例如，氧化和/或光诱导的过程)影响。例如，维生素C、水溶性维生素C衍生物、或者维生素C的水不溶性方式到包含DHA/EPA和TPGS的制剂中的添加用于将ω-3在水性制剂中的化学稳定性延长至少几周。在其他实施方式中，以足以还原并在还原后稳定亲脂性生物活性分子的量将水溶性还原剂(例如基于维生素C)添加至制剂中。例如，将ω-3-脂肪酸与增溶剂在水中的溶液(例如，TPGS、TPGS-1000或者吐温-85)混合。在混合成分时，形成小粒度(例如，平均粒度在约10至约30nm之间)的胶束。然后添加水溶性还原剂如维生素C或维生素C衍生物。过量的水溶性还原剂用于使得免于ω-3-脂肪酸降解(例如，氧化)。在该功能中，可以将水溶性还原剂视为稳定剂。在一个实例中，以相对于ω-3-脂肪酸(例如，ω-3-、ω-6-或者ω-9-脂肪酸)超过化学计量摩尔比来添加还原剂。在另一个实施方式中，制剂中的ω-3-脂肪酸与水溶性还原剂的比率为约100:1至约1:20(w/w)之间，或约50:1至约1:10(w/w)之间，或约20:1至约1:10(w/w)之间，或约10:1至约1:10(w/w)之间，或约1:1(w/w)至约1:10(w/w)之间，约1:1至约1:8(w/w)之间，约1:1至约1:6(w/w)之间或者约1:1至约1:4(w/w)之间。在还另一个实施方式中，制剂中的ω-3-脂肪酸与水溶性还原剂的比率为约1:1至约1:3(w/w)之间，或者约1:1至约1:2(w/w)之间。本领域的技术人员会理解，还原剂的至少一部分可以以其“氧化”形式存在。例如，当将维生素C用作水溶性还原剂时，维生素C的至少一部分可以作为脱氢抗坏血酸存在于制剂中。在一个实例中，制剂中的ω-脂肪酸与水溶性还原剂的比率为约100:1至约10:1(w/w)之间。
在根据任意上述实施方式的一个实例中，制剂中的ω-脂肪酸对化学降解(例如，氧化)基本上稳定。在一个实例中，当在低于约25℃的温度(例如，约4℃或者约10℃)下储存时，所述制剂基本上稳定至少30、60、90、120、160、180天、或者至少约6个月、9个月或者约12个月。典型地，将所述制剂储存在约4℃下。在该温度下，所述制剂典型地稳定至少4、5、6或者12个月。在一个实例中，根据任意上述实施方式，所述制剂包含在软明胶胶囊中。本领域技术人员会理解，适合于并入到软明胶胶囊中的制剂典型地包含少于约5%、少于约4%、少于约3%和少于约2%(w/w)的水。因此，在一个实例中，所述制剂包含少于5%(w/w)的水。
上述制剂中的亲脂性生物活性分子可以是任意亲脂性生物活性分子。在一个实例中，根据任意上述实施方式，所述亲脂性生物活性分子选自ω-脂肪酸(例如、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(ALA))、ω-6-脂肪酸、ω-9-脂肪酸、类胡萝卜素、香精油、香味油和亲脂性维生素。示例性类胡萝卜素包括叶黄素、虾青素、番茄素、岩藻黄质和角黄素。
在一个实例中，根据任意上述实施方式，所述制剂是水性制剂和且包含至少约5%(w/w)的水，至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%或者至少约50%(w/w)的水。在另一个实例中，所述水性制剂包含多于50%(w/w)的水。例如，所述水性制剂包含至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%或者至少约80%(w/w)的水。在另一个实例中，所述水性制剂包含多于80%(w/w)水。例如，所述水性制剂包含至少约85%、至少约90%、至少约92%、至少约94%或者至少约96%(w/w)的水。
在一个实例中，所述ω-脂肪酸通过形成胶束而溶解在水性制剂中，所述胶束最通常通过表面活性剂分子的自聚集产生，或者可替换地，通过包含生物活性作为胶束阵列的一部分而产生；即，在ω-脂肪酸和增溶剂之间形成的混合胶束。在溶液中形成的胶束的粒度可以使用动态光散射(DLS)检测器测量。
在一个实施方式中，本申请的水性制剂基本上澄清(例如，没有可见的析出物、没有混浊或者模糊)。在另一个实例中，本申请的ω-脂肪酸利用导致同样基本上澄清的水性制剂的TPGS配制。本申请的澄清制剂可以是有颜色的。在一个实例中，当胶束具有低于可见尺寸的粒度(例如，低于150nm)时，所述制剂基本上澄清。因此，在另一个示例性实施方式中，由包含ω-脂肪酸的增溶剂形成的胶束具有小于约100nm的中值(平均)粒度。在另一个实例中，在ω-脂肪酸和增溶剂之间形成的胶束具有小于约90nm、小于约80nm、小于约70nm或者小于约60nm的中值粒度。在另一个实例中，在ω-脂肪酸和增溶剂之间形成的胶束具有小于约50nm、小于约40nm或者小于约30nm的中值粒度。在另一个示例性实施方式中，平均粒度为约7nm至约90nm。另一种示例性平均粒度是约5nm至约70nm、约10nm至约50nm、约10nm至约30nm、或者约7nm至约10nm。在一个特别实例中，在ω-脂肪酸和增溶剂之间形成的胶束具有约30nm至约10nm之间(例如，约25nm)的中值粒度。
在另一个实例中，所述水性制剂不包含醇溶剂，但是当作为增溶剂的一部分时，这种包含是可能的(例如，如在包含乙醇的Cremophore中那样)。示例性醇溶剂包括溶剂如乙醇、甲醇、丙醇、丁醇和高级醇(例如，C5-C20醇)。醇溶剂还包括多元醇如乙二醇、丙二醇、甘油等。术语“醇溶剂”不包括聚合物如以上列出的多元醇的聚合物形式(例如，聚(环氧烷烃))，诸如PEG或者PPG)。
在一个实例中，根据任意上述实施方式，ω-脂肪酸在制剂中的浓度为至少约20mg/mL且可以高达约60、约80、约100或者超过约100mg/mL。在一个实例中，ω-脂肪酸在本申请的水性制剂中的浓度为至少约1mg/mL、至少约5mg/mL、至少约10mg/mL、至少约20mg/mL、至少约30mg/mL、至少约40mg/mL、至少约50mg/mL、至少约60mg/mL、至少约70mg/mL或者至少约80mg/mL、至少约85mg/mL、至少约90mg/mL、至少约95mg/mL或者至少约100mg/mL、至少约110mg/mL、至少约120mg/mL、至少约130mg/mL、至少约140mg/mL、至少约150mg/mL、至少约160mg/mL、至少约170mg/mL、至少约180mg/mL、至少约190mg/mL或者至少约200mg/mL。在另一个实例中，ω-脂肪酸在水性制剂中的浓度大于200mg/mL。
在一个实施方式中，本申请提供一种水溶性制剂，其包含生物活性试剂，或者本文中公开的生物活性试剂、水溶性还原剂和/或抗氧化剂、水不溶性还原剂和/或抗氧化剂、增溶剂、金属螯合剂和亚硫酸氢盐或者焦亚硫酸盐的混合物。在另一个实施方式中，本申请提供一种水溶性制剂，其包含ω-脂肪酸、水溶性抗氧化剂和/或还原剂、增溶剂、金属螯合剂和亚硫酸氢盐或者焦亚硫酸盐。在一个方面中，所述螯合剂是EDTA且所述亚硫酸氢盐是亚硫酸氢钠。在一个实例中，所述增溶剂具有根据本文中所述的式(I)的结构。
在上述方面和实施方式的每一种的特别变体中，所述制剂可包含天然和非天然ω-脂肪酸和TPGS-1000；天然、非天然和合成表面活性剂以及包含例如两种以上不同结构类型的表面活性剂(例如，TPGS-1000和吐温-80)、两种以上在相同结构类型范围内的表面活性剂(例如，TPGS-1000+TPGS-600)的表面活性剂的混合物。在上述制剂的另一个变体中，所述制剂可还包含作为它们的游离醇、或者作为(它们的PEG部分的)它们的醚或酯衍生物的任意上述组合。在上述制剂的另一个特别变体中，所述制剂可还包含本质上亲脂的抗氧化剂(例如，维生素C棕榈酸酯)、本质上亲水的抗氧化剂(例如，维生素C)、以及这些的任意组合，并且在任意制剂中包含各自超过一种。在上述制剂的另一个特别变体中，所述制剂可还包含本质上亲脂的螯合剂、本质上亲水的螯合剂(例如，EDTA、HEDTA、DTPA和NTA)、以及这些的任意组合，且以任意数量(即，在任意制剂中各自超过一种)或比率包含。在上述制剂的另一个特别变体中，所述制剂可还包含盐如本质上亲脂的盐(例如，铵盐，诸如R4N+X-)、本质上亲水的盐(例如，NaHSO3)、以及这些的任意组合，且以可随各种应用变化的任意数量(即，在任意制剂中各自超过一种)或比率包含。根据本制剂，可以将上述天然和非天然ω-脂肪酸以及它们的酯、表面活性剂、抗氧化剂、螯合剂、亲脂和亲水盐、以及这些要素的每一种及它们的组合的各自的变体用于提供本申请的稳定的水溶性生物活性试剂如ω-脂肪酸制剂。
在根据任意上述实施方式的一个实例中，生物活性试剂、生物活性试剂的混合物或者ω-脂肪酸制剂对化学降解基本上稳定。在一个实例中，当在低于约25°C的温度(例如，约4℃或者约10℃)下储存时，ω-脂肪酸基本上稳定至少30、60、180天、或者至少6个月、9个月或者12个月。典型地，将ω-脂肪酸制剂储存在约4℃下。在该温度下，ω-脂肪酸制剂稳定至少90天、至少6个月或者至少12个月。
上述ω-脂肪酸制剂的另一个优势是它们可以是浅色或者基本无色的。更浅的颜色对于消费者可以更有吸引力且对于着色剂和其他添加剂的使用提供更大的灵活性。目前的制剂的另一个优势源于如下事实：它们在单一制剂中结合至少两种有益成分(ω-脂肪酸和维生素C/维生素C衍生物)。这可以对消费者提供更大的便利。当将TPGS或TPGS-1000用作增溶剂时，本文中公开的制剂提供至少三种有益成分(ω-脂肪酸、维生素C/维生素C衍生物和维生素E)在单一制剂中的组合。在另一个实例中，所述ω-脂肪酸以包含ω-脂肪酸和增溶剂的胶束形式在制剂中乳化。在本申请的典型乳状液中，所述胶束的尺寸小，且为约10至约30nm之间。在另一个实例中，所述胶束的小尺寸使得即使在高化合物浓度(例如，40、60、80或者100mg/mL)下，所述乳状液也看上去基本上澄清。在一个实例中，在本申请的水性制剂中的ω-脂肪酸浓度为至少约20mg/mL且可以高达约60、约80、约100或者超过约100mg/mL。
饮料：
在另一个实例中，本申请提供本申请制剂(例如，水溶性制剂)和原始饮料之间的混合物以产生本申请的饮料。原始饮料可以是任意饮料(例如，澄清饮料)。在本文中描述了示例性原始饮料且其包括碳酸水或者非碳酸水、加味水、软饮料等。在一个实例中，所述混合物(本申请的饮料)包含约1mg/L至约1000mg/L之间的溶解的ω-脂肪酸。在另一个实例中，所述混合物包含约10mg/L至约500mg/L之间的溶解的ω-脂肪酸、约10mg/L至约450mg/mL之间、约10mg/L至约400mg/mL之间、约10mg/L至约350mg/mL之间、约10mg/L至约300mg/mL之间、或者约10mg/L至约250mg/mL之间的溶解的ω-脂肪酸。在另一个实例中、所述混合物包含约20mg/L至约250mg/L之间、约20mg/L至约200mg/mL之间、约20mg/L至约150mg/mL之间、约20mg/L至约100mg/mL之间、或者约20mg/L至约80mg/mL之间、约20mg/L至约60mg/mL之间、约20mg/L至约40mg/mL之间的溶解的ω-脂肪酸。因此，在一个方面中，所述饮料可包含约1,000mg以下的溶解的ω-脂肪酸。在另一个方面中，所述饮料可包含约500mg以下的溶解的ω-脂肪酸。在另一个方面中，所述饮料可包含约250mg以下的溶解的ω-脂肪酸。在一个方面中，所述饮料每份可包含约10mg至约500mg的范围。在另一个方面中，所述饮料每份可包含约25mg至约500mg的范围。在特定方面中，所述饮料可具有两份。在饮料的特定变体中，所述饮料可包含约15%至约30%的每日建议值的ω-脂肪酸。
在一个实施方式中，ω-3脂肪酸在制剂中的浓度对于ω-3脂肪酸提供每日建议剂量。在一个方面中，所述制剂每份提供高达约500mg的ω-3脂肪酸。
在根据任意上述实施方式的一个特别实例中，本申请提供本申请的ω-脂肪酸制剂(例如，水性ω-脂肪酸制剂)和原始饮料(例如，碳酸水或非碳酸水)之间的混合物以形成ω-脂肪酸饮料。在另一个方面中，本申请提供一种无酒精饮料，其包含(a)溶解的ω-脂肪酸(例如，ω-3-脂肪酸-50)，(b)本申请的水溶性还原剂(例如，维生素C)，(c)增溶剂，(d)金属螯合剂和(e)亚硫酸氢钠。
在另一个实施方式中，所述ω-脂肪酸饮料包含约1mg/L至约1000mg/L之间的溶解的ω-脂肪酸、约10mg/L至约500mg/L之间的溶解的ω-脂肪酸、约10mg/L至约450mg/mL之间、约10mg/L至约400mg/mL之间、约10mg/L至约350mg/mL之间、约10mg/L至约300mg/mL之间、或者约10mg/L至约250mg/mL之间的溶解的ω-脂肪酸。在另一个实例中，所述混合物包含约20mg/L至约250mg/L之间、约20mg/L至约200mg/mL之间、约20mg/L至约150mg/mL之间、约20mg/L至约100mg/mL之间、或者约20mg/L至约80mg/mL之间、约20mg/L至约60mg/mL之间、约20mg/L至约40mg/mL之间的溶解的ω-脂肪酸。
在根据任意上述实施方式的另一个实例中，所述饮料还包含着色剂和/或调味剂。可以将一种或多种水果和/或蔬菜汁浓缩物和/或香味改善剂添加到饮料中。例如，可以将约LIMETTE柑橘(例如，约1.38g/l)的混合物、黑醋栗(例如，约1.04g/l)、芒果(例如，约1.04g/l)或者它们的组合添加到饮料中。在另一个实例中，可以将麦芽糖糊精(例如，约20g/l)、果糖(例如，约50g/l)或者它们的组合添加到饮料中。在另一个实例中，对完成的饮料进行一次、以及可选地二次过滤。
在根据任意上述实施方式的还另一个实例中，所述ω-脂肪酸可以在饮料中溶解并稳定。例如，所述饮料基本上不含ω-脂肪酸析出物。因此，在另一个实例中，所述饮料基本上澄清。可以使用浊度测量来评价饮料的澄清度。在一个实例中，ω-脂肪酸饮料的浊度可以与对照饮料的浊度相比(例如，不超过5倍)。在一个实例中，ω-脂肪酸饮料的浊度比对照的浊度高不大于约500%、不大于约400%、不大于约300%或者不大于约200%。在还另一个实例中，浊度比对照的浊度高不大于约180%、不大于约160%、不大于约140%、不大于约120%或者不大于约100%。当饮料的浊度为对照浊度的两倍时，浊度比对照高100%。
在另一个实例中，ω-脂肪酸饮料的浊度随时间推移稳定。例如，当将饮料储存在环境温度(例如，低于约25℃)下时，饮料的浊度在至少60天、至少90天、或者至少180天的时间内稳定。在制造之后，可以将饮料包装到不透明容器中，所述不透明容器特别地对光如可见光以及近和远紫外光不透明。为了这种目的，还可以使用例如覆盖全部光谱的光的容器如罐。优选使用由铝或铝合金制成的罐。还可以将根据本申请的饮料容纳在金属箔或铝箔袋中。在另一个实例中，将饮料包装在Tetrapak容器中。
另外，所述饮料可以富含维生素。在一个实例中，所述饮料包含至少一种维生素B。示例性B-维生素包括维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和维生素B12。在另一个实例中，所述饮料包含维生素E。在一个实例中，首先将维生素配制成水性组合物，随后将其添加到饮料中。用于溶解维生素的增溶剂可以是用于溶解ω-脂肪酸的相同增溶剂。
亲脂性生物活性分子：
本申请的生物活性分子可以是任意亲脂性分子。在一个实例中，所述亲脂性生物活性分子选自具有可以使用本申请的增溶剂提高的水溶性的化合物。在另一个实例中，所述生物活性亲脂性分子是与药物或者保健品价值有关的分子。术语“亲脂性生物活性分子”包括这种分子的衍生物(例如，它们的酯或者酰胺)以及它们的组合。例如，所述亲脂性生物活性分子具有至少一个游离OH或者COOH基团，其可以被转化为酯基团。在另一个实例中，所述亲脂性生物活性分子具有至少一个游离一级或二级氨基基团，其可以被转化为酰胺或者相关的衍生物(例如，磺酰胺、氨基甲酸酯等)。
油、脂和脂肪酸：
在另一个实施方式中，所述亲脂性生物活性分子是油或者油成分。术语“油”包括源自植物材料的油如种子油、海藻油、香精油；源自动物的油如鱼油或者海相油(例如，鲑鱼油、鳕鱼肝油、沙丁鱼油、鲚鱼油、haik油（haik oil）、青鳕油（polack oil）、步鱼油、磷虾油)和其他脂肪。在一个实例中，所述油具有食品级。源自植物材料的示例性油包括亚麻籽油、琉璃苣籽油、蒜油、南瓜籽油、月见草油、麦胚芽油、锯叶棕榈果油、菜籽油、植物油、红花油、向日葵油、旱金莲籽油、芥子油、橄榄油、芝麻油、豆油、玉米油、花生油、棉籽油、米糠油、巴巴苏坚果油、棕榈油、低芥酸菜籽油、棕榈仁油、羽扇豆油、椰子油、荷荷巴油和乳木果油。示例性香精油包括柑橘油、香柠檬油、茉莉花油、衣兰油、迷迭香油、肉桂油、薰衣草油、玫瑰油、香天竺葵油、广藿香油、苦橙花油、香根草油等。术语必要的油还包括香水和调味油(例如，水果香味油、柑橘调味品、杏仁调味品)。示例性的源自动物的油包括动物脂肪如动物脂(例如，牛脂)，黄油、鸡脂、猪油、牛奶脂肪、或者它们的组合。在另一个示例性实施方式中，所述亲脂性生物活性分子选自包含至少一种脂肪酸(例如，必需脂肪酸)的油。在另一个示例性实施方式中，所述亲脂性生物活性分子选自包含至少一种ω-3脂肪酸的油、包含至少一种ω-6脂肪酸的油、包含至少一种ω-9脂肪酸的油和包含至少一种ω-12脂肪酸的油。本文中公开了ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸和ω-12脂肪酸的示例性种类。在另一个实施方式中，所述亲脂性生物活性分子选自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸和ω-12脂肪酸组成的组。在另一个实施方式中，所述亲脂性生物活性分子是必需脂肪酸(EFA)，诸如亚麻酸。在另一个示例性实施方式中，所述亲脂性生物活性分子是ω-3不饱和脂肪酸，诸如α-亚麻酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸。在另一个示例性实施方式中，所述亲脂性生物活性分子是ω-6不饱和脂肪酸如亚油酸、γ-亚麻酸和花生四烯酸。在还另一个示例性实施方式中，所述亲脂性生物活性分子是ω-9不饱和脂肪酸如油酸、二十碳烯酸和芥酸以及共轭的亚油酸(CLA)。在另一个示例性实施方式中，所述亲脂性生物活性分子是ω-12不饱和脂肪酸。术语“脂肪酸”还包括所述化合物的任意衍生物如混合的三甘油酯、二甘油酯和烷基酯如甲基-和乙基酯。在一个方面中，本申请的ω脂肪酸包括三甘油酯。下面总结了本申请的其他脂肪酸。
示例性ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸通用名、脂类名(Lipid Name)、化学名ω-3脂肪酸：α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸；二十碳四烯酸；二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)；ω-6脂肪酸：亚油酸、γ-亚麻酸、二十碳二烯酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸；ω-9脂肪酸：油酸、二十碳烯酸、二十碳三烯酸、芥酸、神经酸。
在另一个示例性实施方式中，所述亲脂性生物活性分子是植物提取物或其成分。示例性提取物包括人参、山楂(hawthorne)、金丝桃、缬草、黑升麻、育亨宾树、麻黄属植物、红三叶草、辣椒、紫锥菊、山金车属(例如，山金车（arnica montana）)、葡萄籽、卡瓦根、覆盆子、银杏、绿茶、葡萄叶、日本紫菀的提取物和可作为膳食补充剂的任何其他植物提取物。
在一个实例中，所述制剂包含约0.01%(w/w)至约0.1%(w/w)的ω-脂肪酸、约0.01%(w/w)至约0.5%(w/w)、约0.01%(w/w)至约1%(w/w)、约0.05%(w/w)至约0.25%(w/w)、约0.1%(w/w)至约1%(w/w)、约0.1%(w/w)至约0.75%(w/w)、约1%(w/w)至约3%(w/w)、约1%(w/w)至约10%(w/w)、约1%(w/w)至约20%(w/w)、约1%(w/w)至约30%(w/w)、约1%(w/w)至约40%(w/w)、按重量计约5%至约50%、或者约10%至约30%(w/w)，例如，约15%至约25%(w/w)的ω-脂肪酸。
其中Z是生育酚或者生育三烯酚的增溶剂：
在另一个实施方式中，Z选自取代或未取代的生育酚和取代或未取代的生育三烯酚。在一个实例中，Z是α-、β-、γ-、或者δ-生育酚。α-(+)-生育酚(天然)和α-(±)-生育酚(合成)是优选的生育酚，且对于TPGS，合成的外消旋生育酚是特别优选的。在另一个实施方式中，Z具有根据下式的结构：
Figure BDA00001871570400331
其中R1'、R2'和R3'独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R2'和R3与它们连接的碳原子一起可选结合而形成5-至7-元环。R20、R21、R22、R23、R24和R25选自H、卤素、硝基、氰基、OR17、SR17、NR17R18、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方式中，R24和R25中的至少一个包含异戊二烯部分。在另一个实施方式中，R1′、R2′和R3′独立地选自H和甲基。在另一个示例性实施方式中，R3'是甲基，R2′是甲基且R1′是甲基。在另一个示例性实施方式中，R3'是甲基，R2′是H且R1′是甲基。在另一个示例性实施方式中，R3'是甲基，R2′是甲基且R1′是H。在另一个示例性实施方式中，R3'是甲基，R2'是H且R1′是H。
在一个实例中，Z具有根据下式的结构：
其中R25选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂烷基。在一个实例中，R24是甲基。在另一个实例中，R25包含具有选自下式的结构的部分：
Figure BDA00001871570400342
其中k是选自1至12的整数。在另一个实施方式中，k是2至6。在另一个示例性实施方式中，k是3。
在另一个实施方式中，所述增溶剂具有根据下式的结构：
Figure BDA00001871570400351
在另一个实施方式中，所述部分L1-Y1具有根据下式的结构：
Figure BDA00001871570400352
其中n选自1至20，m选自1至5000。在另一个实施方式中，n是4。在另一个实施方式中，m选自1至2,500。
制备上述增溶剂的方法是本领域中已知的，如美国专利号6,045,826、6,191,172、6,632,443和WO 96/17626中所公开的，通过参考将它们整体并入本文中。类似地，TPGS可以由此制备，或者通过使用琥珀酸酐作为接头以代替作为四碳接头的前体的二酰氯。
具体的甾醇和接头：
在另一个实施方式中，所述增溶剂具有作为选自如下中的成员的结构：
Figure BDA00001871570400353
Figure BDA00001871570400361
其中m选自2-16。在一个实例中，m选自2、6、8、10、12和14。在另一个实例中，m是2。在还另一个实例中，m是8。
具体的甾醇和PEG：
在另一个实施方式中，所述增溶剂选自：
Figure BDA00001871570400362
其中n选自10至2500，L1是接头部分，Y7选自H和甲基。
具体的生育酚和接头：
在另一个实施方式中，所述增溶剂具有根据下式之一的结构：
Figure BDA00001871570400371
其中n是选自1至20的整数。Y1、R1’、R2’、R3’、R20、R21、R22、R23、R24和R25如上文中所限定。
具体的生育酚和PEG：
在另一个实施方式中，所述增溶剂具有根据下式的结构：
Figure BDA00001871570400372
其中n是选自10至2500的成员。L1、R1’、R2’、R3’、R20、R21、R22、R23、R24和R25如上文中所限定。Y7选自H和甲基。
在另一个实施方式中，本申请的制剂包含按重量计约10%至约50%的增溶剂如TPGS或者TPGS-1000。所述制剂包含约15%至约40%(w/w)的增溶剂，约20%至约40%(w/w)，和约20%至约35%(w/w)的增溶剂。在另一个实施方式中，本申请包含约0.01%(w/w)至约5%(w/w)、约0.01%(w/w)至约0.1%(w/w)、约0.01%(w/w)至约1%(w/w)、约0.1%(w/w)至约1%(w/w)、约0.1%(w/w)至约0.75%(w/w)、1%(w/w)至约3%(w/w)、和约0.05%(w/w)至约0.25%(w/w)的增溶剂。
本申请的软凝胶胶囊(基于约900mg至约1200mg的软凝胶胶囊重量)包含按重量计约1%至约30%的增溶剂。在一个实施方式中，所述软凝胶胶囊包含约5%至约30%(w/w)、约8%至约20%的增溶剂如TPGS或者TPGS-1000。
水溶性还原剂：
在另一个实施方式中，所述水溶性还原剂是维生素C、水溶性维生素C衍生物(例如，盐)、或者它们的组合。在一个实施方式中，本申请的组合物选自抗坏血酸(维生素C)、维生素C衍生物、它们的盐以及它们的组合。在一个实施方式中，维生素C盐或者维生素C衍生物的盐是可食用的(例如，药物可接受的)盐，诸如钙、钠、镁、钾和锌盐。维生素C或者维生素C衍生物的混合盐也在本申请的范围内。所述组合物可包含一种或多种维生素C衍生物。所述维生素C衍生物可以是维生素C的任意类似物。示例性维生素C衍生物包括其中抗坏血酸分子的至少一个羟基(例如，2-OH、3-OH、5-OH、6-OH)用改性基团改性的物质(参见例如，Ando等人的美国专利号5,078,989)。可替换地，可以用其他部分取代一个或多个羟基。在另一个实施方式中，所述组合物可包含维生素C以及至少一种维生素C衍生物。
为了显示体外稳定剂活性，所述维生素C衍生物可包含游离2-OH和游离3-OH基团。在一个实施方式中，所述组合物可包含至少一种其中2-OH和3-OH基团两者都被非官能化的维生素C衍生物。根据该实施方式的示例性维生素C衍生物包括其中5-OH和6-OH基团的至少一个被改性的抗坏血酸的酯。
根据该实施方式的示例性维生素C衍生物包括酯如6-O-辛酰基-抗坏血酸、6-O-十二酰基-抗坏血酸、6-O-十四酰基-抗坏血酸、6-O-十八酰基-抗坏血酸、6-O-十二烷二酰基-抗坏血酸、6-O-二十二烷二酰基-抗坏血酸、6-O-十六碳二酰基-抗坏血酸（6-O-thapsoyl-ascorbic acid）、6-O-辛二酰基-抗坏血酸、6-O-己二酰基-抗坏血酸。其他实例包括其中分子的亲脂性部分表示单或多不饱和脂肪酸的那些酯。在一个实施方式中，所述不饱和脂肪酸是与健康益处(例如，人体健康)相关的必需脂肪酸如ω-3(α-亚麻酸)，ω-6或者ω-9脂肪酸。其他实例包括包含氨基酸残基的维生素C的酯。在另一个实施方式中，本申请的组合物包括维生素C的2-O-烷基或者3-O-烷基衍生物。Nihro等人，Chem.Pharm.Bull.1991，39：1731-1735已经报导了3-O-烷基-抗坏血酸，通过参考将其公开内容并入本文中。在还另一个实施方式中，所述维生素C衍生物是抗坏血酸的葡糖苷，诸如抗坏血酸1-葡糖苷、抗坏血酸2-葡糖苷、抗坏血酸3-葡糖苷、抗坏血酸5-葡糖苷和抗坏血酸6-葡糖苷。实例包括2-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-抗坏血酸(参见例如，美国专利号5,137,723)和2-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-抗坏血酸(参见例如，美国专利申请号2005/0113312)。还在本申请范围内的是维生素C的双官能衍生物，诸如例如，6-O-酰基-2-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)抗坏血酸(参见例如，Yamamoto等人，J.Med.Chem.2002，45(2)：462-468)。通过参考将上述文献并入本文中。在另一个实施方式中，所述维生素C衍生物是抗坏血酸的磷酸酯。在另一个实施方式中，所述抗坏血酸磷酸盐是碱金属、碱土金属或过渡金属的盐。优选的实例包括抗坏血酸磷酸镁，抗坏血酸磷酸钠(例如，抗坏血酸基-2-单磷酸酯的钠盐)，抗坏血酸磷酸钙，抗坏血酸磷酸钾和混合盐，诸如例如，抗坏血酸磷酸钠镁或者抗坏血酸磷酸钠钙，氨丙基抗坏血酸磷酸酯。所述抗坏血酸磷酸酯可以以水合物形式存在，其中二水合物是常见的。示例性二水合物可以例如以产品名STAY-C 50从DSM获得。
在另一个实施方式中，稳定剂相对于ω-脂肪酸过量，或者ω-脂肪酸相对于稳定剂过量。在另一个示例性实施方式中，ω-脂肪酸与稳定剂的比率为约1:1(w/w)至约1:6(w/w)、约1:1(w/w)至约1:5(w/w)、约1:1.3(w/w)至约1:3(w/w)、约1:2(w/w)至约1:4(w/w)、或者约1:3(w/w)。在另一个实施方式中，稳定剂与ω-脂肪酸的比率为约1:1(w/w)至约1:6(w/w)、约1:1(w/w)至约1:5(w/w)、约1:1.3(w/w)至约1:3(w/w)、约1:2(w/w)至约1:4(w/w)、或者约1:3(w/w)。
在另一个实施方式中，所述稳定剂是维生素C或者维生素C衍生物。在一个实例中，所述维生素C或维生素C衍生物以相对于亲脂性生物活性分子过量的摩尔使用。在另一个示例性实施方式中，亲脂性生物活性分子与所述维生素C或者维生素C衍生物的比率为约1:1(w/w)至约1:6(w/w)、约1:1(w/w)至约1:10(w/w)、约1:1.3(w/w)至约1:5(w/w)、约1:2(w/w)至约1:4(w/w)、或者约1:3(w/w)。
金属螯合剂：
在另一个实施方式中，所述金属螯合剂、螯合剂或者金属螯合部分是对金属离子显示亲合力的螯合剂。这种金属离子包括特定的金属离子如铁，但也可以包括铅、汞和镍。在一个方面中，所述螯合剂是EDTA或者乙二胺四乙酸二钠盐二水合物且所述金属离子是铁(II)或者铁(III)。在一个方面中，所述金属离子是铁(III)。在一个实施方式中，相对于ω-脂肪酸(w/w)(即螯合剂的重量/ω-脂肪酸的重量)，本申请的制剂包含按重量计为约0.001%至约0.01%的螯合剂，相对于ω-脂肪酸为约0.01%至约0.1%、约0.1%至约0.5%、约0.5%至约1.0%、约1.0%至约2.0%、约2.0%至约4.0%、约4.0%至约6.0%、或约4%的螯合剂。在另一个实施方式中，相对于ω-脂肪酸(w/w)，本申请的制剂包含按重量计约6.0%至约10.0%的螯合剂，相对于ω-脂肪酸，按重量计10.0%至约15%，或者约15%至约20%的螯合剂。
亚硫酸氢盐试剂：
在一个实施方式中，本制剂的亚硫酸氢盐试剂是金属亚硫酸氢盐。在一个方面中，所述亚硫酸氢盐试剂是亚硫酸氢钠。所述亚硫酸氢钠会与制剂中存在的任何醛发生反应而形成亚硫酸氢盐加成化合物并消除任何不期望的醛气味。在一个实施方式中，相对于ω-脂肪酸(w/w)(即亚硫酸氢钠的重量/ω-脂肪酸的重量)，本申请的制剂包含按重量计约0.0001%至约0.001%的亚硫酸氢钠，相对于ω-脂肪酸为约0.001%至约0.01%、约0.01%至约0.05%、约0.05%至约0.10%、约0.10%至约0.2%、约0.2%至约0.4%、约0.4%至约0.6%、或者约0.5%的亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，相对于ω-脂肪酸(w/w)，本申请的制剂包含按重量计约0.6%至约1.0%的螯合剂，相对于ω-脂肪酸为按重量计1.0%至约1.5%、或者约1.5%至约2.0%的亚硫酸氢钠。如本领域技术人员应理解的，包含已知或经确定包含较大浓度的金属如铁的制剂的组合物会需要使用较高浓度的金属亚硫酸氢盐，且可以由此对金属亚硫酸氢盐的浓度进行调节。
其他成分：
本文中所述的制剂(水性或非水性)可还包含可用于稳定组合物、促进亲脂性生物活性分子的生物利用率或者提供营养价值的各种成分。本制剂的示例性添加剂包括但不限于一种或多种可替换的增溶剂、药物分子、抗生素、甾醇、维生素、前维生素、类胡萝卜素(例如，α和β-胡罗卜素、隐黄质、叶黄素和玉米黄质)、磷脂、L-肉碱、淀粉、糖、脂肪、稳定剂、还原剂、自由基清除剂、氨基酸、氨基酸类似物、蛋白质、溶剂、乳化剂、辅剂、甜味剂、填料、调味剂、着色剂、润滑剂、粘合剂、加湿剂、防腐剂、悬浮剂、淀粉、一种或多种水解淀粉、它们的衍生物以及它们的组合。
在一个实施方式中，所述制剂还包含明胶。在另一个实施方式中，所述制剂还包含山梨糖醇。在另一个实施方式中，所述制剂还包含甘油、或者源自其的任何酯衍生物。在另一个实施方式中，所述制剂还包含净化水。在另一个实施方式中，所述制剂还包含聚山梨醇酯80。在还另一个实施方式中，所述制剂还包含羟基化卵磷脂。在另一个实施方式中，所述制剂还包含中链甘油三酯。在另一个实施方式中，所述制剂还包含胭脂树种提取物。在另一个实施方式中，所述制剂还包含豆油。在另一个实施方式中，所述制剂还包含富含ω-3的鱼油。在还另一个实施方式中，所述制剂还包含米糠油。在另一个实施方式中，所述制剂还包含类胡萝卜素。在另一个实施方式中，所述制剂还包含二氧化钛。在另一个实施方式中，所述制剂还包含悬浮剂诸如硅石(二氧化硅)。在另一个实施方式中，所述制剂还包含核黄素。可以将各种其他添加剂加入到本制剂中，包括但不限于磷脂、L-肉碱、消炎剂、抗老化剂、淀粉、糖、脂肪、稳定剂、氨基酸、蛋白质、调味品、着色剂、一种或多种水解淀粉以及它们的衍生物(诸如延时释放酯(酯-C、酯-E))或者它们的组合。用于本申请的消炎剂包括但不限于没药醇（红没药醇）、薄荷油、氨苯砜、芦荟、氢化可的松等。用于本申请的抗老化剂包括但不限于烟酰胺、松香油和类维生素A衍生物、AHA、硫辛酸、β羟基酸、水杨酸、铜结合肽等。
本申请单位剂型中的一种或多种维生素以约5mg至约500mg范围的量存在。更特别地，一种或多种维生素以约10mg至约400mg范围的量存在。甚至更具体地，一种或多种维生素以约250mg至约400mg存在。最具体地，一种或多种维生素以约10mg至约50mg范围的量存在。例如，维生素B通常以约1毫克至约10毫克，即，约3微克至约50微克B12的范围加入。例如，叶酸通常以约50至约400微克的范围加入，维生素H通常以约25至约700微克的范围加入且维生素B12通常以约3微克至约50微克的范围加入。
本申请单位剂型中的一种或多种矿物以约25mg至约1000mg范围的量存在。更特别地，一种或多种矿物以约25mg至约500mg范围的量存在于组合物中。甚至更特别地，一种或多种矿物以约100mg至约600mg范围的量存在于组合物中。在本申请的制剂中，添加成分通常为少量成分(按重量计约0.001%至约20%或者优选按重量计约0.01%至约10%)，且剩余物为可帮助形成期望剂型的各种介质或载体和加工助剂。
药物制剂：
根据另一个方面，本申请提供包含本申请制剂和药物可接受的载体的药物制剂。所述药物制剂包含营养药物制剂。本申请的示例性单位剂型(例如，包含在软凝胶胶囊中)按重量计以约1%至约30%的量包含药物级亲脂性生物活性分子(例如，ω-3-脂肪酸、DHA)。在一个实施方式中，所述单位剂型(例如，软凝胶胶囊)包含约3%至约20%(w/w)、或者约5%至约20%的亲脂性生物活性分子。典型地，软凝胶制剂包含约5%至约30%(w/w)的亲脂性生物活性分子、约15%至约40%(w/w)的增溶剂(例如，TPGS或者TPGS-1000)、约30%至约60%(w/w)的亲脂性载体(例如，鱼油)和约1%至约10%(w/w)的粘度增强剂(例如，蜂蜡)。在另一个实施方式中，本申请的软凝胶胶囊包含ω-3-脂肪酸、维生素C、增溶剂(例如，TPGS或者TPGS-1000)、蜂蜡和富含ω-脂肪酸的亲脂性载体(例如，鱼油)。在另一个实施方式中，所述ω-脂肪酸与可用于提高ω-脂肪酸的生物利用率的增溶剂合并。这种制剂可还包含另外的活性成分和/或药物或化妆可接受的添加剂或者介质，包括溶剂、辅剂、赋形剂、甜味剂、填料、着色剂、调味剂、润滑剂、粘合剂、加湿剂、防腐剂以及它们的混合物。所述制剂可适用于局部(例如，乳霜、洗液、凝胶、软膏、皮肤贴片)，口服(例如，软凝胶、胶囊剂、片剂、囊片、颗粒)，或者肠胃外(例如，栓剂，无菌溶液)给药。可用于通过注射给药的可接受的介质和溶剂是水、轻度酸性水(例如酸性碳酸水)、林格氏溶液和氯化钠等渗溶液。在一些实施方式中，所述制剂是可饮用液体或糖浆剂的形式且可以在作为载体的轻度酸性水(例如酸性碳酸水)中配制。当与本申请的增溶剂合并时，可以在需要预防或治疗时将ω-3-脂肪酸给予恒温动物，特别是人。所述方法包括对这种人或恒温动物给予有效量的本申请水溶性制剂。当增溶剂的疏水部分通过在体内可断裂的接头连接至亲水部分时，所述制剂可以对患者提供附加的益处。在体内，所述增溶剂被酶水解并伴随ω-3-脂肪酸的释放系统地转化回各生育酚。
可以根据已知方法来制备所述药物组合物。在本领域技术人员熟知且容易获得的许多来源中详细描述了制剂。例如，由E.W.Martin编著的Remington's pharmaceutical Science描述了可以在本申请主题方面使用的制剂。通常，配制本申请主题的组合物，使得在组合物中提供有效量的亲脂性生物活性分子。根据本申请，提供包含所述活性成分、上述以及有效量的一种或多种药物可接受的赋形剂、介质、载体或稀释剂的药物组合物。这种载体的实例包括乙醇、二甲亚砜、甘油、硅石、氧化铝、淀粉以及等价的载体和稀释剂。此外，可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散性粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片崩解剂或者包封材料。
对于口服给药，药物组合物可以采取例如，利用药物可接受的赋形剂如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、微晶纤维素或者磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或者硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或者淀粉乙醇酸钠)；或者润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)，通过常规手段制备的片剂或者胶囊剂的形式。可以通过本领域中熟知的方法对片剂进行包覆。用于口服给药的液体制剂可以采取例如，溶液、糖浆剂或者悬浮液的形式，或者它们可以在使用前作为用于与水或其他合适介质组成的干燥产品而提供。这种液体制剂可以利用药物可接受的添加剂如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆剂、纤维素衍生物或者氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或者阿拉伯树胶)；非水性介质(例如，杏仁油、油酯、乙醇或者分馏的植物油)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)，通过常规手段制备。所述制剂可还适当包含缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。可以适当配制用于口服给药的制剂以提供活性化合物的可控释放。对于口腔给药，所述组合物可采用以常规方式配制的片剂或者锭剂的形式。
可以将公开的药物组合物细分为包含适当量的活性成分的单位剂量。所述单位剂型可以为包装制剂如纸或塑料容器或小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊剂和粉剂。另外，所述单位剂型可以为液体基制剂或者被配制为加入到固体食品、口香糖、或者止咳糖中。药物可接受的盐(对离子)可以通过离子交换色谱或本领域中熟知的其他方法而方便地制备。本申请的制剂可以采用适合于选择的给药途径的各种形式。本领域中的技术人员会识别可用于制备加入本文中所述的化合物中的无毒药物制剂的各种合成方法学。本领域中的技术人员会识别可用于制备本申请化合物的溶剂化物的广范围的无毒的药物可接受的溶剂，诸如水、乙醇、丙二醇、矿物油、植物油和二甲亚砜(DMSO)。
本申请的组合物可以以包含常规无毒的药物可接受的载体、辅剂和介质的剂量单位制剂口服、局部、肠胃外或直肠给药。还应理解，最好的给药方法可以是多种方法的组合。本文中所使用的术语肠胃外包括皮下注射、皮内、血管内(例如，静脉内)、肌肉内、脊椎、鞘内注射或类似的注射或者注入技术。所述制剂为适合于口服使用的形式，例如为片剂、锭剂、止咳糖、水性或者油性悬浮液、分散性粉末或颗粒、乳状液、硬或软胶囊、软凝胶胶囊、或糖浆剂或者酏剂。本文中所述的制剂可以根据本领域中已知的用于制造药物制剂和营养药物的任意方法制备，且这种组合物可包含选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组中的一种或多种试剂以便提供药物上可口和美味的制剂。片剂可包含活性成分与适用于制造片剂的无毒的药物可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉、或者藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或者阿拉伯树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。所述片剂可以是未包覆的或者它们可以通过已知技术包覆以延迟在胃肠道中的分解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料诸如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可还以其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合的硬明胶胶囊剂，或者以其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或者橄榄油混合的软明胶胶囊剂提供。水性悬浮液包含活性材料与适用于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻朊酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；和分散剂或润湿剂，其可以是天然形成的磷脂例如卵磷脂，或者环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七碳亚乙基氧基十六醇，或者环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚亚乙基脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液可还包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或者糖精。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者矿物油如液体石蜡中来配制。油性悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者十六烷醇。可以添加甜味剂如上文提及的甜味剂以及调味剂以提供美味的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。适合于通过添加水来制备水性悬浮液的分散性粉末和颗粒提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由上文已经提及的所例示。还可以存在另外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
在一个实施方式中，本申请的制剂还可以以水包油乳状液和油包水乳状液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或者花生油，或者矿物油，例如液体石蜡或者这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然形成的树胶，例如阿拉伯树胶或者黄蓍树胶；天然形成的磷脂，例如黄豆，卵磷脂，以及源自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯；酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳状液可还包含甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可以利用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或者蔗糖配制。这种制剂可还包含镇痛剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。所述制剂可以为无菌可注射的水性或油性悬浮液形式。这种悬浮液可以使用上面提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，根据已知技术来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的肠胃外给药可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的介质和溶剂是水、林格氏溶液和氯化钠等渗溶液。另外，通常将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。为了这种目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射剂中。
对于对非人动物的给药，可以将本申请的制剂添加至动物的饲料或饮用水中。另外，配制动物饲料和饮用水产品，使得动物在其饮食中吸收适当量的所述化合物是便利的。使所述化合物存在于作为用于添加到饲料或饮用水中的预混合料的组合物中是更加便利的。所述组合物还可以作为用于人的食物或饮料补充剂来添加。约1mg至约250mg/kg体重/天等级的剂量水平(相对于亲脂性生物活性分子)是可用的。例如，约25mg至约150mg/kg体重/天的剂量水平是可用的。可以与载体材料结合而制造单一剂型的活性成分的量会随治疗条件和特定给药模式而变化。单位剂型通常包含约1mg至约500mg之间的亲脂性生物活性分子(例如，ω-脂肪酸、ω-3-脂肪酸(例如，ALA、DHA)和类胡萝卜素(例如，虾青素、岩藻黄质、鸡油菌素等)。例如，约1mg至约250mg，约1mg至约100mg或者1mg至约80，60，40，20或者10mg的单位剂型是可用的。剂量给药频率还可以随所用化合物和治疗的特定疾病而变化。然而，对于大多数病症治疗，优选每天4次以下的剂量给药方案。然而，应理解，用于任何特定患者的具体剂量水平随包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄率、药物组合和经受治疗的特定疾病的严重性的各种因素而变化。本申请还提供包装制剂以及片剂、胶囊剂、软凝胶胶囊剂、酏剂等的使用说明。典型地，无论什么形式，都将包装制剂给予在单独饮食中需要提高ω-3-脂肪酸的量的所需要的个体。典型地，剂量需要为约1至约4剂/天。
包含稳定剂的示例性制剂：
在另一个实施方式中，本申请提供一种制剂，其包含：(a)ω-脂肪酸；(b)增溶剂(例如TPGS等)；(c)水溶性还原剂(稳定剂)(例如，维生素C、维生素C衍生物或者它们的混合物)；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，ω-脂肪酸与所述增溶剂的比率为约1:0.3(w/w)至约1:20(w/w)、约1:1(w/w)至约1:20(w/w)、约1:1(w/w)至约1:10(w/w)、约1:1.3(w/w)至约1:5(w/w)、约1:2(w/w)至约1:4(w/w)、约1:3(w/w)；约1:0.3(w/w)至约1:1(w/w)、或者约1:0.5(w/w)至约1:2(w/w)。在另一个实施方式中，ω-脂肪酸与TPGS的比率为约1:2至约1:4，或者约1:3。在另一个实施方式中，ω-脂肪酸与TPGS的比率为约1:2至约1:4，或者约1:3。
在另一个实施方式中，本申请提供一种制剂，其包含：(a)ω-脂肪酸；(b)增溶剂(例如，TPGS或者PTGS-1000)；(c)维生素C、维生素C衍生物、或者它们的组合；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在一个实施方式中，ω-脂肪酸以至少约0.5重量%、至少约1重量%、至少约1.5重量%、至少约2重量%、至少约2.5重量%、至少约3重量%、至少约3.5重量%、至少约4重量%、至少约4.5重量%或者至少约5重量%的量存在于所述制剂中。在另一个实施方式中，ω-脂肪酸以至少约95重量%、至少约96重量%或者至少约97重量%的量存在于所述制剂中。
在另一个实施方式中，本申请提供一种制剂，其包含：(a)α-亚麻酸；(b)增溶剂(例如，TPGS或者TPGS-1000)；(c)稳定剂；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，本申请提供一种制剂，其包含：(a)α-亚麻酸；(b)增溶剂；(c)维生素C、维生素C衍生物、或者它们的组合；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，本申请提供一种制剂，其包含：(a)α-亚麻酸；(b)TPGS或者TPGS-1000；(c)维生素C、维生素C衍生物、或者它们的组合；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，本申请提供一种制剂，其包含：(a)亚油酸；(b)增溶剂(例如，TPGS或者TPGS-1000)；(c)稳定剂；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，本申请提供一种制剂，其包含：(a)亚油酸；(b)增溶剂；(c)维生素C、维生素C衍生物、或者它们的组合。除非另有说明，否则如在本申请各处所提供的，即使当由短语“例如，吐温-85、TPGS或者TPGS-1000”例示时，增溶剂的使用也例如可包括每一种所公开的单独的增溶剂和它们的混合物。
在一个实施方式中，本申请提供一种制剂，其包含：(a)油酸；(b)增溶剂；(c)稳定剂；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，本申请提供一种制剂，其包含：(a)油酸；(b)增溶剂；和(c)维生素C、维生素C衍生物、或者它们的组合；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，本申请提供一种制剂，其包含：(a)油酸；(b)TPGS或者TPGS-1000；和(c)维生素C、维生素C衍生物、或者它们的组合；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，所述制剂包含：(a)γ亚麻酸；(b)增溶剂；(c)稳定剂；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，所述制剂包含：(a)γ亚麻酸；(b)增溶剂；(c)维生素C、维生素C衍生物、或者它们的组合；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，所述制剂包含：(a)γ亚麻酸；(b)TPGS-1000；(c)维生素C、维生素C衍生物、或者它们的组合；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，所述制剂包含：(a)二十二碳六烯酸；(b)增溶剂(例如，TPGS或者TPGS-1000)；(c)稳定剂；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，所述制剂包含：(a)二十二碳六烯酸；(b)增溶剂；(c)维生素C、维生素C衍生物、或者它们的组合；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，所述制剂包含：(a)二十二碳六烯酸；(b)TPGS或者TPGS-1000；(c)维生素C、维生素C衍生物、或者它们的组合；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在一个实施方式中，所述制剂包含约0.01%(w/w)至约5%(w/w)的二十二碳六烯酸。在另一个实施方式中，所述制剂包含约0.01%(w/w)至约0.1%(w/w)的二十二碳六烯酸。在另一个实施方式中，所述制剂包含约0.01%(w/w)至约1%(w/w)的二十二碳六烯酸。在另一个实施方式中，所述制剂包含约0.1%(w/w)至约1%(w/w)的二十二碳六烯酸。在另一个实施方式中，所述制剂包含约0.1%(w/w)至约0.75%(w/w)的二十二碳六烯酸。在另一个实施方式中，所述制剂包含约1%(w/w)至约3%(w/w)的二十二碳六烯酸。在另一个实施方式中，所述制剂包含约0.05%(w/w)至约0.25%(w/w)的二十二碳六烯酸。在另一个实施方式中，所述制剂包含：(a)二十碳五烯酸；(b)增溶剂(例如，吐温-85、TPGS或者TPGS-1000)；(c)稳定剂；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，所述制剂包含：(a)二十碳五烯酸；(b)增溶剂；(c)维生素C、维生素C衍生物、或者它们的组合；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，所述制剂包含：(a)二十碳五烯酸；(b)吐温-85、TPGS或者TPGS-1000；(c)维生素C、维生素C衍生物、或者它们的组合；(d)EDTA；和(e)亚硫酸氢钠。在另一个实施方式中，所述制剂包含约0.01%(w/w)至约5%(w/w)的二十碳五烯酸；约0.01%(w/w)至约0.1%(w/w)；约0.01%(w/w)至约1%(w/w)；约0.1%(w/w)至约1%(w/w)；约0.1%(w/w)至约0.75%(w/w)；1%(w/w)至约3%(w/w)；和约0.05%(w/w)至约0.25%(w/w)的二十碳五烯酸。
方法：
制备制剂的方法：
本申请还提供制备本申请的制剂和组合物的方法(例如，工艺)。在一个实施方式中，将亲脂性生物活性分子(例如，ω-3-脂肪酸)、增溶剂和还原剂(例如，维生素C或者水溶性维生素C衍生物)、EDTA、和亚硫酸氢钠、以及所述制剂的可选其他成分放入容器中。然后添加溶剂并将所述混合物可选加热，从而将所述成分溶解并形成所述制剂。在另一个示例性实施方式中，可选使用加热将亲脂性生物活性分子(例如，ω-3-脂肪酸)溶于溶剂中。将增溶剂、还原剂(例如，维生素C或者水溶性维生素C衍生物)、EDTA、和亚硫酸氢钠以及可选其他成分添加至上述溶液中而产生混合物，将其搅拌并可选加热而将混合物中的所有成分溶解，由此制得所述制剂。在另一个实施方式中，将增溶剂溶于溶剂(例如，水)中。将亲脂性生物活性分子(例如，ω-3-脂肪酸)、还原剂(例如，维生素C或者水溶性维生素C衍生物)、EDTA、和亚硫酸氢钠、以及任何可选成分添加并溶解在上述溶液中(可选使用加热)，由此制得所述制剂。在另一个示例性实施方式中，将还原剂(例如，维生素C或者水溶性维生素C衍生物)溶于所选择的溶剂中。将ω-3-脂肪酸和增溶剂、EDTA、和亚硫酸氢钠与任何可选成分添加并溶解在所述溶液中(可选使用加热)，由此制得所述制剂。
示例性工艺：
在一个特别实例中，增溶剂如本文中所公开。在一个实施方式中，用于本申请方法中的增溶剂是吐温-85、TPGS或者TPGS-1000。在一个实例中，将ω-脂肪酸以在ω-脂肪酸和增溶剂之间形成的胶束形式溶解在上述乳状液中。在一个实例中，胶束具有小于约60nm(例如，在约10至约30nm之间)的中值粒度。在一个实例中，本申请提供通过根据任意上述实施方式的方法制备的ω-3-脂肪酸储备溶液。在一个实例中，可以将上述水溶性ω-3-脂肪酸储备溶液用于制备本申请的饮料。在一个实施方式中，上述方法还包括使水溶性ω-脂肪酸储备溶液与原始饮料接触以形成本申请的ω-脂肪酸饮料。在本文中公开了可用于本申请方法中的示例性原始饮料。可以使用任意上述方法稳定的示例性亲脂性生物活性分子包括ω-3-脂肪酸(例如，二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(ALA))、ω-6-脂肪酸、ω-9-脂肪酸、香精油、香味油和亲脂性维生素。
在一个实例中，相对于ω-脂肪酸，与上述乳状液接触的水溶性还原剂的量等于过化学计量摩尔比。在另一个实例中，所述量等于约1:1至约1:10(w/w)；约1:1至约1:8(w/w)，约1:1至约1:6(w/w)或者约1:1至约1:4(w/w)，或者约1:1至约1:3(w/w)的ω-脂肪酸与水溶性还原剂的比率。
稳定的表面活性剂和ω-3乙基酯乳状液的添加剂或载体：
本申请的预干燥的乳状液(或者乳状液)可包含约0.1重量%至约99重量%的添加剂或者载体，其中所述添加剂或者载体可还包含甜味剂、调味剂、着色剂、消泡剂、营养素、钙或者钙衍生物、能量产生添加剂、草本补充剂、浓缩的植物提取物、防腐剂、和/或它们的组合。
在一个方面中，所述添加剂或者载体可包含树胶和麦芽糖糊精。在另一个方面中，所述添加剂可选自由结晶纤维素、α-纤维素交联的羧甲基纤维素钠、交联的淀粉、明胶、酪蛋白、黄蓍树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、壳多糖、脱乙酰壳多糖、糊精、高岭土、二氧化硅水合物、胶态二氧化硅、轻质硅石、合成硅酸铝、合成水滑石、氧化钛、羟基铝干凝胶（dry aluminumhydroxy gel）、碳酸镁、碳酸钙、沉淀的碳酸钙、膨润土、偏硅酸铝镁、乳酸钙、硬脂酸钙、磷酸氢钙、磷酸酐、氢钙和滑石组成的组。在一个方面中，所述添加剂包含选自促进干粉的流动性或粉末特性的二氧化硅和氧化钛的流动试剂（flowing agent）。在一个方面中，所述乳状液包含选自由如下组成的组中一种或多种添加剂：结晶纤维素、α-纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、交联的淀粉、明胶、酪蛋白、黄蓍树胶、壳多糖、脱乙酰壳多糖、磷酸氢钙、氢钙和沉淀的碳酸钙、以及它们的组合。在另一个方面中，所述添加剂包含润湿剂以在将干粉溶于水中时帮助干粉的溶解。这种试剂可包含卵磷脂等。
在另一个方面中，所述添加剂可包含以使得在期望时，由本申请的再溶解粉末获得的溶液保持基本上澄清的量添加的聚合物。所述添加剂可包含纤维素聚合物。可以使用的示例性纤维素聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素。在另一个方面中，所述聚合物可包含羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素乙酸酯。在另一个方面中，所述聚合物包含至少一种可电离的取代基，其可以是醚连接或酯连接的。示例性醚-连接的可电离的取代基包括：羧酸，诸如乙酸，丙酸，苯甲酸，水杨酸，烷氧基苯甲酸诸如乙氧基苯甲酸或者丙氧基苯甲酸，烷氧基邻苯二甲酸的各种异构体如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸，烷氧基烟酸的各种异构体如乙氧基烟酸等等。
在另一个方面中，示例性纤维素聚合物可包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙基羧甲基纤维素、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、乙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸酯偏苯三酸酯、纤维素丁酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯、和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。在另一个方面中，所述纤维素聚合物可包含非芳族羧酸酯基团，诸如羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯和羧甲基乙基纤维素。
在期望对制剂(乳状液、粉末和溶液)提供着色颜料的情况下，可以向所述制剂中添加各种颜料。这种颜料的实例包括花青苷颜料如木槿颜料，红甘蓝颜料，红薯颜料和蓝莓颜料；类黄酮颜料如红花颜料；类胡萝卜素颜料诸如马铃薯颜料，杜氏藻颜料，胡萝卜颜料，和源自棕榈的颜料；小球藻颜料；姜黄颜料；萘醌颜料等。
在一个实施方式中，可以将风味和/或香味成分或添加剂添加到所述制剂中。如本文中所使用的，术语“风味和/或香味成分或添加剂”涉及各种天然和合成来源的风味和香味材料。这种材料可包括单一化合物和多种化合物的混合物。这种添加剂的具体实例可见例如Fenaroli's Handbook ofFlavor Ingredients，1975，CRC Press；Synthetic Food Adjncts，1947，由M.B.Jacobs编著，由Van Nostrand编辑；或者Perfume and FlavorChemicals，由S.Arctander编著，1969，Montclair，N.J.(USA)。这些材料和物质对于将消费品加香、调味和芳化以对产品赋予风味和/或香味或者味道，或者以改变产品的风味和/或味道的领域的技术人员是熟知的。
上述香水的实例包括薄荷油、紫苏油、留兰香油、薰衣草油、迷迭香油、枯茗油、丁香油、桉树油、柠檬油、橙油、酸橙油、玫瑰油、肉桂油、胡椒油、香草、姜油等。上述香料的实例包括从辣椒、小豆蔻、薄荷、胡椒、姜黄、枯茗、红根草、欧芹、牛至、藏花、迷迭香、百里香等的提取的香料。
在一个实施方式中，所述组合物还包含添加剂如糖或糖衍生物，诸如蔗糖、葡萄糖、乳糖、左旋糖、果糖、麦芽糖、核糖、右旋糖、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、pentatol、阿拉伯糖、戊糖、木糖和半乳糖、以及它们的组合。典型地，相对于干粉制剂的重量，本申请的组合物可包含0.01至10重量%，约10%至25重量%，或者约25%至50重量%的上述添加剂。
在一个实施方式中，可以以适当浓度使用包含着色颜料、香水、调味品和香料的添加剂以获得期望的颜色、风味、香味、味道和溶液的最终澄清度。
稳定的表面活性剂和ω-3乙基酯乳状液的干燥：
用于稳定的乳状液的干燥方法的一个方面包括喷雾干燥方法。喷雾干燥方法可包括例如从高压喷嘴进行喷雾的方法。在另一个方面中，用于喷雾干燥的方法使用离心力，诸如雾化器。可以用于喷雾干燥的气体或空气包括在足以干燥具有期望含水量的粉末的温度下的受热的空气或者热空气。在一个方面中，所述气体是惰性气体如氮或者富含氮的空气。
在一个方面中，热气体温度可以在约50℃至300℃，约60℃至100℃，约60℃至250℃，约75℃至约185℃，约100℃至约180℃，约180℃至约190℃，或者约180℃下。在高压喷嘴中使用的处理期间可用于喷雾的高压可包括约10至1,000psi（磅/平方英寸），约100至约800psi，约200至约500psi。可以在使得可以将干粉的残余水或残余含水量控制为约1%至约6%，约1%至约5%，约2%至约6%，约3%至约6%，约3%至约5%的条件下进行喷雾干燥。根据本方法，在不受本文中提出的任何特殊理论限制的情况下，确定了，比使用本文中所述的本方法的期望范围更低的含水量或更高的含水量产生可能损失再溶于水的能力的粉末组合物，从而产生混浊且不澄清的溶液。另一方面，确定了，比通过本方法获得的上述范围更高的干粉的残余水份提供可能凝结的粉末制剂。
在一个方面中，然后，可以在来自工业供应商的常规喷雾干燥设备如Buchi，Niro，Yamato Chemical Co.，Okawara Kakoki Co.和类似的市售喷雾干燥器中对乳状液进行喷雾干燥。还可以使用喷雾干燥方法如旋转雾化、加压雾化和二流雾化。在这些方法中使用的装置的实例包括ParubisuMini-Spray GA-32和Parubisu Spray Drier DL-41(Yamato Chemical Co.)或者Spray Drier CL-8（喷雾干燥器CL-8），Spray Drier L-8，Spray Drier FL-12，Spray Drier FL-16或者Spray Drier FL-20，(Okawara Kakoki Co.)，可以将它们用于使用旋转盘雾化器的喷雾干燥方法中。制造本申请粉末的雾化器的喷嘴可包括例如，喷嘴类型1A、1、2A、2、3(Yamato Chemical Co.)或者类似的市售喷嘴，可以将它们用于上述喷雾干燥器中。另外，可以将盘型MC-50、MC-65或者MC-85(Okawara Kakoki Co.)用作喷雾干燥雾化器的旋转盘。
在一个方面中，还可以将传统地用于工业制造牛奶或咖啡粉末的喷雾干燥装置用于本方法中。参见Jensen J.D.，Food Technology，June，60-71，1975。在一个方面中，喷雾干燥装置可包括在美国专利号4,702,799(Nestle)中所述的那些装置。在一个实施方式中，可以在喷嘴的末端在约200-400℃下进行喷雾干燥器的运行，在喷嘴末端处，可以在可达到排气口温度的较低温度下运行装置的其他部分，诸如美国专利号3,065,076(Nestle)中所述的喷雾器。
在另一个方面中，本申请方法中使用的喷雾干燥装置可以是任意各种市售装置。喷雾干燥装置的代表性实例是Anhydro Dryers(Anhydro Corp.，Attleboro Falls，Mass.)、Niro Dryer(Niro Atomizer Ltd.，Copenhagen，Denmark)或者Leaflash apparatus(CCM Sulzer)。在一个方面中，可以使用具有压力喷嘴的喷雾干燥器。
在另一个方面中，由干燥方法获得的粉末可包含10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、或者90重量%以上的平均粒度在约5至1,000微米、约10至500微米、约10至350微米、约20至250微米、或者约40至200微米、或者约50至150微米的范围内的颗粒。在一个方面中，由干燥方法获得的粉末可包含按重量计约20%至80%的平均粒度为约50至150微米的颗粒。
可以对本申请的干燥组合物进行配制以提供稳定的干粉，并且其可以根据需要形成部分混浊的溶液、乳状或混浊的溶液，或者澄清溶液。在不期望基本上澄清的溶液或者组合物的情况下，诸如，从干粉期望地获得乳状或混浊的溶液或者组合物，可以降低增溶剂如TPGS与ω脂肪酸的比率。例如，可以将TPGS与ω脂肪酸(TPGS：Ω脂肪酸)的比率(wt/wt)降低至约2:1至约1.5:1、约1.3:1、约1:1、或者0.9:1以下的范围。
本申请的干粉制剂提供对分解稳定的ω脂肪酸。在不受本文中提出的任何理论限制的情况下，认为明智选择固体载体使得可包封ω脂肪酸，基本上不提供表面油且保护ω脂肪酸不因暴露于环境空气而被氧化。另外，干粉制剂易于再溶解在水中并形成澄清溶液。
可以制备浓缩粉末以作为干燥制剂，诸如例如、粉末、颗粒材料、结晶材料、其他类型的干颗粒制剂或者它们的组合。在一个方面中，可以通过将本文中公开的成分和组合物混合以形成浓缩溶液，然后通过常规干燥方法将所述溶液干燥为干粉形式来制备干燥制剂。代表性干燥方法可包括例如，低压冻干(或冷冻干燥)、喷雾干燥、流化床干燥、转鼓式干燥、脉冲燃烧干燥和它们的各种组合。在干燥方法的一个方面中，所述方法是喷雾干燥方法。
表面活性剂或增溶剂：
可以将一种或多种表面活性剂(或增溶剂)，或者表面活性剂的混合物用于本制剂中。使用的代表性表面活性剂可包括：HLB≥10表面活性剂如泊洛沙姆188、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、维生素E-TPGS、Solutol HS15、PEG-40氢化的蓖麻油(Cremophor RH40)、PEG-35蓖麻油(CremophorEL)、PEG-8-甘油基辛酸酯/癸酸酯(Labrasol)、PEG-32-甘油基月桂酸酯(Gelucire 44/14)、PEG-32-甘油基棕榈酸硬脂酸酯(Gelucire 50/13)；HLB8-12如聚山梨醇酯85、聚甘油基-6-二油酸酯(Caprol MPGO)、高和低HLB乳化剂的混合物；和LB≤8如脱水山梨糖醇单油酸酯(Span 80)、CapmulMCM、Maisine 35-1、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、PEG-6-甘油基油酸酯(Labrafil M 1944CS)、PEG-6-甘油基亚油酸酯(Labrafil M 2125CS)、油酸、亚油酸、丙二醇单辛酸酯(例如Capmul PG-8或者Capryol 90)、丙二醇单月桂酸酯(例如，Capmul PG-12或者Lauroglycol 90)、聚甘油基-3二油酸酯(Plurol Oleique CC497)、聚甘油基-3二异硬脂酸酯(PlurolDiisostearique)以及具有和不具有胆汁盐的卵磷脂。
用于制备稳定的TPGS和ω-3乙基酯组合物的分批工艺：
通常，用于制备稳定的TPGS和ω-3乙基酯组合物的工艺可包括在足以使TPGS熔化的升高的温度下对TPGS进行加热。可以在惰性气氛下如在氮气下进行混合。将水、EDTA二钠或者EDTA二钠钙、抗坏血酸、维生素C棕榈酸酯和亚硫酸氢钠的混合物添加至TPGS中。在一个实施方式中，在添加EDTA二钠或者EDTA二钠钙、抗坏血酸、维生素C棕榈酸酯、亚硫酸氢钠和抗氧化剂如α生育酚或者α、β、γ和δ形式的生育酚的混合物，或者δ生育酚高的生育酚混合物的共混物，FortiumMTD10(MTD10，Kemin Food Technologies)，或者水溶性抗氧化剂之前，将水加热至约50℃，可以将水加热至超过45℃，或者约45℃至55℃，然后添加至所述结合混合物中。
在另一个实施方式中，将容纳水的容器加热至约50℃，并将EDTA二钠或者EDTA二钠钙、抗坏血酸、维生素C棕榈酸酯和亚硫酸氢钠的混合物添加到所述容器中且加热至约45℃至约55℃。在所述工艺的特定方面中，可以使用焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钾或者焦亚硫酸钾代替亚硫酸氢钠。在45℃以上，或者约45℃至55℃下对Fortium MTD10进行预加热，然后将其添加至结合的混合物中。可以将TPGS预加热至约45℃至约55℃，然后添加到容器中。
可以在升高的温度下对上述实施方式中制备的所得混合物加热并搅拌足够的时间段以使得可完全混合。可以在约45℃至约98℃，或者约55℃至98℃，约85℃至98℃，约90℃至98℃，或者约95℃至97℃下对所述混合物进行加热。在一个实施方式中，在95℃以上下对所述混合物加热足够的时间段以提供均匀的浆料。描述为“均匀浆料”(或溶液)的组合物的当前状态是指包含各种要素或者添加剂的浆料组合物充分完全混合。在当前状态下的均匀浆料的一个特定方面中，浆料具有厚、白或米白色干酪状材料的外观。根据批量大小，可以在期望的温度下将受热的混合物加热至少10分钟、至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟或者至少约60分钟以获得均匀溶液。浆料的均匀性可以通过对混合物取样，将样品冷却至约25℃并确定溶液是否保持基本均匀来确定。在约5℃至20℃/小时、5℃至15℃/小时、或者约10℃/小时的速度下对所得搅拌浆料进行冷却，直至混合物达到约25℃或者在环境温度下。在氮气下将所得均匀溶液转移到储存容器或者器皿中。可以将所述溶液储存在储存容器中或者用于装瓶在期望的瓶容器中而制备。
如本文中所述的，可将所述方法用于分批处理以制备所述组合物。然而，还可以使用所述方法的连续处理。
A.1.向500升容器中添加净化水(119.3kg)。在氮气下将容器加热至约50℃，并将所述溶液搅拌约5分钟。向容器中添加EDTA二钠(2.045kg)、抗坏血酸(3.408kg)、维生素C棕榈酸酯(抗坏血酸棕榈酸酯，2.556kg)和亚硫酸氢钠(0.733kg)。在单独的容器中将Fortium MTD10(2.556kg)预加热至约45-55℃，并将其添加至500升容器中。将所得容器搅拌并加热至约95-97℃持续约15分钟。在单独的容器中将TPGS(34.08kg)预加热至45-55℃，并将其添加至500升容器中。将所得混合物搅拌约15分钟，直至溶液均匀。将ω-3乙基酯(17.04kg)添加到容器中，将混合物加热至约95-97℃持续约30分钟。获得了4盎司样品，使其冷却至约25℃并检测溶液均匀性。对容器中的混合物进行搅拌，直至溶液均匀。
如本文中所提供的，典型使用的ω-3乙基酯可具有约70-85%、80-85%和85-90%的纯度范围。然而，也可以使用更高或更低纯度范围。
在约10℃/小时的速度下对所得搅拌混合物进行冷却，直至将混合物冷却至约25℃。在25℃下对溶液搅拌5分钟。在氮气下将所得溶液转移并储存在装运容器中。在一个实施方式中，在适合于人食用的条件下制备水溶液并通过选自由巴氏杀菌法、无菌包装、膜渗透、超声或者它们的组合组成的组中的方法进行进一步处理以使微生物失活。
本文中所使用的“O3-EE”是指ω-3乙基酯。类似地，本文中所使用的“乙基酯”是指ω-3乙基酯。
A.1.3.向500升容器中添加净化水(119.3kg)。在氮气下将容器加热至约50℃，并将所述溶液搅拌约5分钟。向容器中添加EDTA二钠钙(2.045kg)、抗坏血酸(3.408kg)、维生素C棕榈酸酯(抗坏血酸棕榈酸酯，2.556kg)和亚硫酸氢钠(0.0733kg)。在单独的容器中将Fortium MTD10(2.556kg)预加热至约45-55℃，并将其添加至500升容器中。将所得容器搅拌并加热至约95-97℃持续约15分钟。在单独的容器中将TPGS(34.08kg)预加热至45-55℃，并将其添加至500升容器中。将所得混合物搅拌约15分钟，直至溶液均匀。将ω-3乙基酯(17.04kg)添加到容器中，将混合物加热至约95-97℃持续约30分钟。获得了4盎司样品，使其冷却至约25℃并检测溶液均匀性。对容器中的混合物进行搅拌，直至冷却的溶液基本上澄清。
在约10℃/小时的速度下对所得搅拌混合物进行冷却，直至将混合物冷却至约25℃。在25℃下对溶液搅拌5分钟。在氮气下将所得溶液转移并储存在装运容器中。
A.2.在氮气层下向22升圆底烧瓶中添加水(5.910kg)。向搅拌的水中添加抗坏血酸(0.170kg)、乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA二钠，0.101kg)、Fortium MTD10(0.127kg)、L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯(0.127kg)和亚硫酸氢钠(0.0036kg)。对所得混合物进行搅拌，加热至90-95℃持续约55分钟。将TPGS(1.694kg)加热至约50℃，然后添加到混合物中。在90-95℃下将所得溶液搅拌约30分钟。在氮压力下通过套管将90%乙基酯(0.844kg)添加到烧瓶中，并在96-98℃下将所得混合物搅拌约30分钟。
在约1小时内将混合物从约97℃冷却至约31℃。在氮气下将所得均匀混合物装瓶并储存。
A.1.5向500升容器中添加净化水(119.3kg)。在氮气下将容器加热至约50℃，并将所述溶液搅拌约5分钟。向容器中添加EDTA二钠(2.045kg)、抗坏血酸(3.408kg)、维生素C棕榈酸酯(抗坏血酸棕榈酸酯，2.556kg)和亚硫酸氢钠(0.0733kg)。在单独的容器中将α-D-生育酚(2.56kg)预加热至约45-55℃，并将其添加至500升容器中。将所得容器搅拌并加热至约95-97℃持续约15分钟。在单独的容器中将TPGS(34.08kg)预加热至45-55℃，并将其添加至500升容器中。将所得混合物搅拌约15分钟，直至溶液均匀。将ω-3乙基酯(17.04kg)添加到容器中，并将混合物加热至约95-97℃持续约30分钟。获得了4盎司样品，使其冷却至约25℃并检测溶液均匀性。对容器中的混合物进行搅拌，直至溶液均匀。
在约10℃/小时的速度下对所得搅拌混合物进行冷却，直至将混合物冷却至约25℃。在25℃下对溶液搅拌5分钟。在氮气下将所得溶液转移并储存在装运容器中。
A.3.7在氮气层下向22升圆底烧瓶中添加水(5.910kg)。向搅拌的水中添加抗坏血酸(0.170kg)、乙二胺四乙酸二钠钙盐(EDTA二钠钙，0.101kg)、Fortium MTD10(0.127kg)、L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯(0.127kg)和亚硫酸氢钠(0.0036kg)。对所得混合物进行搅拌，加热至90-95℃持续约55分钟。将TPGS(1.694kg)加热至约50℃，然后添加到混合物中。在90-95℃下将所得溶液搅拌约30分钟。在氮压力下通过套管将90%ω-3乙基酯(0.844kg)添加到烧瓶中，并在96-98℃下将所得混合物搅拌约30分钟。
在约1小时内将混合物从约97℃冷却至约31℃。在氮气下将所得均匀混合物装瓶并储存。
根据本申请制备的水溶液提供澄清度范围为约1,000至20NTU、约100至20NTU或者约20NTU的澄清溶液。
在一个实施方式中，在适合于人食用的条件下制备澄清水溶液并通过选自由巴氏杀菌法、无菌包装、膜渗透、超声或者它们的组合组成的组中的方法进行进一步处理以使微生物失活。
表1
Figure BDA00001871570400571
a在使用相同比率的试剂和添加剂的其他实验中，可以用合成或者天然生育酚、α-D-生育酚、或者天然生育酚的混合物替换Fortium MTD10。
表2
Figure BDA00001871570400581
表3
Figure BDA00001871570400582
由本文中所述的方法获得的产物的定量分析显示，所述产物满足对脂肪酸组合物、物理性质、痕量杂质和微生物含量的所有规定。
制备用于喷雾干燥的稳定的表面活性剂-ω-3乙基酯乳状液的程序：
通常，用于制备稳定的TPGS/ω-3乙基酯乳状液的程序包括向水中添加一种或多种添加剂和/或载体如淀粉或聚合物，并在室温以上对所得混合物进行加热。可以将所述混合物加热至约35℃至90℃、约35℃至约80℃、约35℃至75℃、或者约50℃至70℃、约60℃至70℃或者约65℃。根据添加剂的性质和批量大小，可以将所述混合物加热至少约5分钟、至少10分钟、至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟或者至少约60分钟至约120分钟。然后，将所得混合物冷却至室温以下，约15℃至20℃，约5℃至15℃，或者约10℃。然后向搅拌的混合物中添加TPGS/O3-EE/稳定的组合物，并将所得乳状液搅拌至少约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟或者至少约60分钟以提供预干燥的乳状液。可以将预干燥的乳状液用于本文中公开的随后的干燥步骤中。
如本文中所提供的，添加剂和/或载体可以包括HI-CAP 100(NationalStarch)、Emcap Starch、TICAMULSION FC(TIC GUMS)，喷胶F(具有Maltrin-100的阿拉伯树胶)、天然香兰素、天然麦芽酚、麦芽糖糊精10-DE、和本文中公开的其他添加剂以及它们的混合物。在一个实施方式中，所述载体是麦芽糖糊精和喷胶F。在一个实施方式中，水与TPGS/O3-EE/稳定的组合物的比率(wt/wt)范围为约0.3:1至10:1、约0.5:1至约5:1、约0.5:1至约3:1、约1:1至约2.5:1、和约1.5:1至约2:1。在一个实施方式中，添加剂和/或载体与TPGS/O3-EE/稳定的组合物的比率(wt/wt)范围可以为约0.1:1至约100:1、约0.1:1至50:1；或者约0.3:1至30:1、约0.5:1至15:1、或者约0.3:1至约10:1。
A.4.向装备有顶置式搅拌器的容器中添加水(543.5g)，并在室温下对水溶液进行搅拌。向猛烈搅拌的溶液中添加HI-CAP 100(National Starch，108.7g)，并将所述混合物搅拌15分钟。将所得混合物加热至65.5℃并混合5分钟。在混合下将所述混合物冷却至10℃。添加TPGS/O3-EE/稳定的乳状液(“OTECH乳状液”347.8g)，并将所得混合物搅拌5分钟以提供预干燥的乳状液。
A.5.向装备有顶置式搅拌器的容器中添加水(1.434g)，并在室温下对水溶液进行搅拌。向猛烈搅拌的溶液中添加Emcap Starch (Cargill，648.3g)，并将所述混合物搅拌15分钟。将所得混合物加热至65.5℃并混合5分钟。在混合下将所述混合物冷却至10℃。添加TPGS/O3-EE/稳定的乳状液(917.7g)，并将所得混合物搅拌5分钟以提供预干燥的乳状液。
A.6.向装备有顶置式搅拌器的容器中添加水(468.7g)，并在室温下对水溶液进行搅拌。向猛烈搅拌的溶液中添加Emcap Starch(Cargill，281.3g)，并将所述混合物搅拌15分钟。将所得混合物加热至65.5℃并混合5分钟。在混合下将所述混合物冷却至10℃。添加TPGS/O3-EE/稳定的乳状液(250.0g)，并将所得混合物搅拌5分钟以提供预干燥的乳状液。
A.7.向装备有顶置式搅拌器的容器中添加水(500g)，并在室温下对水溶液进行搅拌。向猛烈搅拌的溶液中添加TICAMULSION FC(TIC GUMS，180.0g)，并将所述混合物搅拌15分钟。将所得混合物加热至65.5℃并混合5分钟。在混合下将所述混合物冷却至10℃。添加TPGS/O3-EE/稳定的乳状液(320g)，并将所得混合物搅拌5分钟以提供预干燥的乳状液。
A.8.向装备有顶置式搅拌器的容器中添加水(531.9g)，并在室温下对水溶液进行搅拌。向猛烈搅拌的溶液中添加TICAMULSION FC(TICGUMS，255.3g)，并将所述混合物搅拌15分钟。将所得混合物加热至65.5℃并混合5分钟。在混合下将所述混合物冷却至10℃。添加TPGS/O3-EE/稳定的乳状液(212.8g)，并将所得混合物搅拌5分钟以提供预干燥的乳状液。
A.9.向装备有顶置式搅拌器的容器中添加水(425.0g)，并将水溶液搅拌并加热至约18℃至24℃。向猛烈搅拌的溶液中添加喷胶F(具有Maltrin-100的阿拉伯树胶，85g)、天然香兰素(0.85g)、天然麦芽酚(0.21g)和麦芽糖糊精10-DE(212.5g)，并将所述混合物搅拌15分钟。将所得混合物加热至约63℃至68℃并混合5至10分钟。在混合下将所述混合物冷却至约7.2℃至12.8℃。添加TPGS/O3-EE/稳定的乳状液(425g)，并将所得混合物搅拌5分钟以提供预干燥的乳状液。
A.10.向装备有顶置式搅拌器的容器中添加水(425.0g)，并将水溶液搅拌并加热至约18℃至24℃。向猛烈搅拌的溶液中添加喷胶F(具有Maltrin-100的阿拉伯树胶，85g)、天然麦芽酚(0.21g)和麦芽糖糊精10-DE(212.5g)，并将所述混合物搅拌约15分钟。将所得混合物加热至约63℃至68℃并混合5至10分钟。在混合下将所述混合物冷却至约7.2℃至12.8℃。添加TPGS/O3-EE/稳定的乳状液(425g)，并将所得混合物搅拌5分钟以提供预干燥的乳状液。
A.11.向装备有顶置式搅拌器的容器中添加水(425.0g)，并将水溶液搅拌并加热至约18℃至24℃。向猛烈搅拌的溶液中添加喷胶F(具有Maltrin-100的阿拉伯树胶，85g)、天然香兰素(0.85g)和麦芽糖糊精10-DE(212.5g)，并将所述混合物搅拌约15分钟。将所得混合物加热至约63℃至68℃并搅拌5至10分钟。在混合下将所述混合物冷却至约7.2℃至12.8℃。添加TPGS/O3-EE/稳定的乳状液(425g)，并将所得混合物搅拌5分钟以提供预干燥的乳状液。
A.12.向装备有顶置式搅拌器的容器中添加水(425.0g)，并将水溶液搅拌并加热至约18℃至24℃。向猛烈搅拌的溶液中添加天然香兰素(0.85g)、天然麦芽酚(0.21g)和麦芽糖糊精10-DE(297.5g)，并将所述混合物搅拌约15分钟。将所得混合物加热至约63℃至68℃并混合5至10分钟。在混合下将所述混合物冷却至约7.2℃至12.8℃。添加TPGS/O3-EE/稳定的乳状液(425g)，并将所得混合物搅拌5分钟以提供预干燥的乳状液。
表4
Figure BDA00001871570400611
根据上述程序制备的乳状液可以使用本文中提供的各种干燥方法进行干燥。在一个实施方式中，可以使用本文中所述的喷雾干燥方法对乳状液进行干燥。喷雾干燥的组合物包含约1%至约10%、约1%至约6%、约2%至约5%、约3%至4%、约1%至3%、约2%至3%、约3%至6%、约3%至5%、或者约3%至4%的水含量。根据本方法，使用本文中所述的组合物，确定了，当将粉末再溶解在水中时，较低水含量的干粉组合物提供混浊的混合物。因此，可以通过在干粉中残留的残余水量来控制包含本文中所述的组合物的水溶液的澄清度或者均匀性。
制备饮料的方法：
用于制备Ω-脂肪酸饮料的方法
在另一个方面中，本申请提供了用于制备包含ω-脂肪酸的饮料(例如，无酒精饮料)的方法。示例性方法包括：使原始饮料与本申请的水溶性ω-脂肪酸储备溶液(例如，ω-脂肪酸-50储备溶液)接触。在本文中公开了示例性原始饮料且其包括碳酸水或非碳酸水、加味水、软饮料、啤酒和可饮用的乳制品。上文中所述的关于制备ω-3-脂肪酸储备溶液的方法的所有实施方式同样适用于在本段中描述的制备ω-3-脂肪酸饮料的方法。在一个实例中，所述方法还包括将维生素(例如，维生素C、维生素E、B-维生素(例如，维生素B-5棕榈酸酯)或者它们的组合)添加到饮料中。在一个实例中，当将维生素(例如，维生素E)添加至到饮料中时，首先使用增溶剂如本申请的增溶剂将维生素溶解在水性介质中，并随后添加到饮料中。可以用于溶解维生素(例如，维生素E)的示例性增溶剂包括吐温-85、TPGS、TPGS-1000和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、和本文中所公开的增溶剂。在另一个实施方式中，本申请提供通过本申请的任意上述方法制造的饮料。
在根据任意上述实施方式的还另一个实例中，所述生物活性亲脂性分子选自ω-3-脂肪酸、ω-6-脂肪酸、类胡萝卜素、香精油、香味油和亲脂性维生素。在一个实例中，所述ω-3-脂肪酸是选自二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(ALA)中的成员。
通过下列实施例对本申请的组合物和方法进行进一步说明。提供这些实施例用于说明，但是不限制所要求的本申请。
方法和程序：
如本文中所提供的，本申请提供制备用于各种食品中的澄清和稳定的ω-3脂肪酸组合物的方法。在特定实施方式中，本文中所述的ω-3脂肪酸制剂是纳米乳状液。如本文中所公开的，所述组合物对于人食用是安全的。所述组合物是理想的GRAS(或理想的FDA-GRAS自我确认的GRAS(TPGS-1000))，或者所述组合物包含其他食物材料。另外，使用的组合物便宜、易于从散装材料（本体材料，bulk material）获得且可花费小于约$100/kg。
在一个方面中，表面活性剂与ω-3脂肪酸的比率低，诸如小于2:1或者约1:1(w/w)的比率。由本文中所述的方法制备的组合物在浓缩物和稀释物下都相对澄清。由本方法制备的组合物提供在低两位数中的NTU水平，然而，在特定制剂中，所述组合物可以提供高达200NTU的组成。
在特定的实施方式中，所述制剂包含高百分比的日容许剂量的乳状液成分，使得以高给药剂量提供ω-3脂肪酸。在一个特定方面中，存在的乳化剂不呈现显著的味道和气味分布。在特定的实施方式中，用于本申请中的表面活性剂可包含：
亲水亲脂平衡在本领域中被定义为HLB=20*Mh/M，其中Mh是分子的亲水部分的摩尔质量，且M是整个分子的摩尔质量，从而得到0至20的任意标度的结果。0的HLB值对应于完全疏水分子，而20的值会对应于完全由亲水成分制成的分子。HLB值可用于预测分子的表面活性剂性能。例如，0至3的值指示消泡剂；4至6的值指示W/O(油包水)乳化剂；7至9的值指示润湿剂；8至18的值指示O/W(水包油)乳化剂；13至15的值是洗涤剂的特征；10至18的值指示增溶剂或者水溶助剂。HLB>10可包括泊洛沙姆188、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、维生素E-TPGS、Solutol HS 15、PEG-40、氢化的蓖麻油(Cremophor RH40)、PEG-35蓖麻油(Cremophor EL)、PEG-8-甘油基辛酸酯/癸酸酯(Labrasol)、PEG-32-甘油基月桂酸酯(Gelucire 44/14)、PEG-32-甘油基棕榈酸硬脂酸酯(Gelucire50/13)。HLB 8-12可包括聚山梨醇酯85、聚甘油基-6-二油酸酯(CaprolMPGO)、TPGS、和/或高和低HLB乳化剂的混合物。HLB<8可包括脱水山梨糖醇单油酸酯(Span 80)、Capmul MCM、maisine 35-1、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、PEG-6-甘油基油酸酯(Labrafil M 1944CS)、PEG-6-甘油基亚油酸酯(Labrafil M 2125CS)、油酸、亚油酸、丙二醇单辛酸酯(例如Capmul PG-8或者Capryol 90)、丙二醇单月桂酸酯(例如，Capmul PG-12或者lauroglycol 90)、聚甘油基-3二油酸酯(Plurol Oleique CC497)、聚甘油基-3二异硬脂酸酯(Plurol Diisostearique)以及具有和不具有胆汁盐的卵磷脂。
包括包含例如2:1和1:1表面活性剂/ω-3脂肪酸体系的组合物的本申请组合物在水(或一种或多种其他水性溶剂体系)中的相对溶解度可以通过光子相关光谱法(PCS)，稀释效果的目视评价，在1、2和4周时的环境室温(RT)稳定性以及与饮料基体的确定相容性，由乳化筛选、外观、浊度、tarticle(乳状液滴)尺寸来确定。可以以期望的浓度添加合适的抗氧化剂和稳定剂以提供期望的组合物。
如本文中所提供的，本申请的组合物显示显著的氧化稳定性，且可以通过在小瓶中储存所述组合物来检测和确定。所述组合物可以用氧吹扫并在各时间间隔处进行分析以确定具有最佳外观、通过PCS的检定(例如通过HPLC)以及适用于各种食品中的物理和化学稳定性的组合物。
实施例：
在氮气层下，向装备有温度计、顶置式搅拌器和加热罩的12升圆底烧瓶中，添加吐温-85(1,600克)。将抗坏血酸(12.0克，0.07摩尔)添加到烧瓶中。将乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(35克，0.09摩尔)添加到烧瓶中。然后，将MTD10(70克)添加到烧瓶中。然后，将L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯(70.0克，0.17摩尔)添加到烧瓶中。然后，将水(5,600克，311.1摩尔)进料到烧瓶中，将所得搅拌的反应混合物加热至90至95℃并在约90至95℃下保持2小时。
在氮气下通过套管将Denomega D100.3(300克)进料到受热的烧瓶中，并在90至95℃下将所得混合物搅拌30分钟。然后，将混合物变成乳状液。使用温度控制器在大于约10℃/小时的速度下将反应混合物冷却至约10-15℃。
一旦反应混合物澄清，则从反应烧瓶中获得样品并对其进行分析。确定了IPC。
具有TPGS的高级EE-ω的溶解度：
CAR-T-4：在微型离心管中，将50%高EPA乙基酯(70:10)(100mg，Organic Technologies批号#09C11498)、维生素E TPGS(200mg，Antares批号#TGOC0109002)合并并加热，直至获得熔体。然后，添加去离子水(700mg)并将混合物加热至90-100℃，直至其变得均匀。将均匀混合物冷却至室温并稍微不透明。将不透明的均匀混合物在溶液中保持~4天。然后，利用30mL的去离子水对64.5mg的不透明均匀混合物进行稀释，并在7.97NTU下测量澄清度(CAR-T-4-1)。
CAR-T-5：在微型离心管中，将80%高EPA乙基酯(70:10)(100mg，Organic Technologies批号#09C11539)、维生素E TPGS(200mg，Antares批号#TGOC0109002)和去离子水(700mg)合并。将混合物加热至90-100℃，直至其变得均匀。在冰浴中对均匀混合物进行冷却且所述混合物不透明。在~5天后，观察到曾经不透明的均匀混合物不均匀。将混合物重新加热至90-100℃，直至其变得均匀。在冰浴中对均匀混合物进行冷却且所述混合物为不透明的均匀混合物。然后，利用30mL的去离子水对62mg的不透明均匀混合物进行稀释，并在14.9NTU下测量澄清度(CAR-T-5-1)。
CAR-T-6：在微型离心管中，将90%高EPA乙基酯(70:10)(100mg，Organic Technologies批号#09C 11531)、维生素E TPGS(200mg，Antares批号#TGOC0109002)和去离子水(700mg)合并。将混合物加热至90-100℃，直至其变得均匀。在5天后，观察到曾经均匀的混合物不均匀。将混合物重新加热至90-100℃，直至其变得均匀。在冰浴中对均匀混合物进行冷却且所述混合物为不透明的均匀混合物。然后，利用30mL的去离子水对60.5mg的均匀混合物进行稀释，并在10.2NTU下测量澄清度(CAR-T-6-1)。
CAR-T-7：在微型离心管中，将50%高EPA乙基酯(70:10)(50mg，Organic Technologies批号#09C11498)、维生素E TPGS(300mg，Antares批号#TGOC0109002)合并并加热，直至获得熔体。然后，添加去离子水(1050mg)并将混合物加热至90-100℃，直至其变得均匀。在冰浴中对均匀混合物进行冷却且所述混合物为不透明的均匀混合物。然后，利用30mL的去离子水对所有混合物进行稀释，并在48.1NTU下测量澄清度。
CAR-T-21：在装备有顶置式搅拌器、温度计、冷凝器、加热罩和氮气入口的250mL三颈圆底烧瓶中，将90%高EPA乙基酯(70:10)(10.17g，Organic Technologies批号#09C 11531)、维生素E TPGS(20g，Antares批号#TGOC0109002)和去离子水(70g)合并。将混合物加热至95℃，直至其变得均匀，并保持30分钟。然后，在冰水浴中对均匀混合物进行冷却。在85℃下，不透明的均匀混合物变为澄清的均匀混合物。在进一步冷却至2.8℃之后，在99.2NTU下测量澄清度(CAR-T-21-1)。然后，利用30mL的去离子水对76.2mg的CAR-T-21-1进行稀释，并在3.14NTU下测量澄清度(CAR-T-21-1)。
CAR-T-30：在装备有顶置式搅拌器、温度计、冷凝器、加热罩和氮气入口的250mL三颈圆底烧瓶中，将维生素E TPGS(20.0g，TR Nutritionals批号#0806001)、90%高EPA乙基酯(70：10)(10.0g，Organic technologies批号#09C11586)和去离子水(70.0g)合并。将混合物加热至95℃，直至其变得均匀，并保持~45分钟。然后，在冰水浴中对不透明的均匀混合物进行冷却。在冷却至5℃之后，混合物保持均匀，但不透明(CAR-T-30-1)。然后，利用30mL的去离子水对61.1mg的CAR-T-30-1进行稀释，并在72.1NTU下测量澄清度(CAR-T-30-2)。
具有TPGS的甘油三酯鱼油的溶解度：
CAR-T-8：在微型离心管中，将ω3 30TG食品级鱼油(100mg，OceanNutrition Canada Ltd.，批号#21120)、维生素E TPGS(200mg，Antares批号#TGOC0109002)和去离子水(700mg)合并。将混合物加热至90-100℃，直至其变得均匀。将均匀混合物冷却至室温且所述混合物为不透明的均匀混合物。然后，利用30mL的去离子水对60mg的不透明均匀混合物进行稀释，并在98.6NTU下测量澄清度(CAR-T-8-1)。然后，通过0.2微米过滤器对样品CAR-T-8-1进行过滤并在0.682NTU下测量澄清度(CAR-T-8-2)。
CAR-T-9：在微型离心管中，将DHA鱼油(100mg，Ocean NutritionCanada Ltd.，批号#20319)、维生素E TPGS(200mg，Antares批号#TGOC0109002)和去离子水(700mg)合并。将混合物加热至90-100℃，直至其变得均匀。将均匀混合物冷却至室温且所述混合物为不透明的均匀混合物。然后，利用31mL的去离子水对70mg的不透明均匀混合物进行稀释，并在115NTU下测量澄清度(CAR-T-9-1)。然后，通过0.2微米过滤器对样品CAR-T-9-1进行过滤并在0.696NTU下测量澄清度(CAR-T-9-2)。
CAR-T-19：在装备有顶置式搅拌器、温度计、冷凝器、加热罩、加样漏斗和氮气入口的250mL三颈圆底烧瓶中，添加ω3 30TG食品级鱼油(11.4g，Ocean Nutrition Canada Ltd.，批号#21120)、维生素E TPGS(22.8g，Antares批号#TGOC0109002)并加热至90℃，直至熔化。在一部分中通过套管添加去离子水(70g，90℃)。在添加完成之后，将混合物加热至90℃，直至其变得均匀。利用去离子水(30mL)对均匀混合物(65.6mg)进行稀释并在193NTU下测量澄清度(CAR-T-19-1)。
TPGS和高级EE-油的稳定乳状液的制备：
CAR-T-23：在装备有顶置式搅拌器、温度计、冷凝器、加热罩和氮气入口的250mL三颈圆底烧瓶中，将维生素E TPGS(23.3g，Antares批号#TGOC0109002)、维生素C(0.2g，Sigma批号#048K1193)、EDTA二钠(0.4g，Sigma批号#078K0085)、维生素C棕榈酸酯(0.5g，Alfa Aesar批号#G02P05)、维生素E(0.5g，Kemin批号#0710104918)、90%高EPA乙基酯(70:10)(11.69g，Organic Technologies批号#09C11531)和去离子水(82g)合并。将混合物加热至94℃，直至其变得均匀，并保持30分钟。然后，在冰水浴中对不透明的均匀混合物进行冷却。在73℃下，混合物变为澄清的均匀混合物。在进一步冷却至23℃之后，在28.1NTU下测量澄清度(CAR-T-23-2)。然后，利用30mL的去离子水对65.3mg的CAR-T-23-2进行稀释并在2.31NTU下测量澄清度(CAR-T-23-3)。
CAR-T-31：在装备有顶置式搅拌器、温度计、冷凝器、加热罩和氮气入口的250mL三颈圆底烧瓶中，将维生素E TPGS(20.0g，TR Nutritionals批号#0806001)、维生素C(0.15g，Sigma批号#048K1193)、EDTA二钠(0.4g，Sigma批号#078K0085)、维生素C棕榈酸酯(0.6g，Alfa Aesar批号#G02P05)、维生素E(0.6g，Kemin批号#0710104918)、90%高EPA乙基酯(70:10)(10.0g，Organic Technologies批号#09C11586)和去离子水(70g)合并。将混合物加热至95℃，直至其变得均匀，并保持~45分钟。然后，在冰水浴中对不透明的均匀混合物进行冷却。在冷却至5℃之后，混合物保持均匀但不透明(CAR-T-31-1)。然后，利用30mL的去离子水对72.4mg的CAR-T-31-1进行稀释并在87.5NTU下测量澄清度(CAR-T-31-2)。
CAR-T-27：在装备有顶置式搅拌器、温度计、冷凝器、加热罩和氮气入口的250mL三颈圆底烧瓶中，将维生素E TPGS(20.0g，Antares批号#TGOC0109002)、维生素C(0.15g，Sigma批号#048K1193)、EDTA二钠(0.43g，Sigma批号#078K0085)、维生素C棕榈酸酯(0.8g，Alfa Aesar批号#G02P05)、维生素E(0.8g，Kemin批号#0710104918)、90%高EPA乙基酯(70:10)(10.0g，Organic technologies批号#09C11586)和去离子水(70g)合并。将混合物加热至97.7℃，直至其变得均匀，并保持~45分钟。然后，在冰水浴中对不透明的均匀混合物进行冷却。在76℃下，混合物变为澄清的均匀混合物。在进一步冷却至22.5℃之后，在67.3NTU下测量澄清度(CAR-T-27-1)。然后，利用30mL的去离子水对70.5mg的CAR-T-27-1进行稀释并在2.98NTU下测量澄清度(CAR-T-27-2)。
具有附加的亚硫酸氢盐的TPGS和高级EE-油的稳定乳状液的制备：
CAR-T-26：在装备有顶置式搅拌器、温度计、冷凝器、加热罩和氮气入口的250mL三颈圆底烧瓶中，将维生素E TPGS(20.0g，Antares批号#TGOC0109002)、维生素C(0.2g，Sigma批号#048K1193)、EDTA二钠(0.4g，Sigma批号#078K0085)、维生素C棕榈酸酯(0.5g，Alfa Aesar批号#G02P05)、焦亚硫酸钠(0.5g，Sigma-Aldrich批号#01514LH)、维生素E(0.5g，Kemin批号#0710104918)、90%高EPA乙基酯(70:10)(10.0g，OrganicTechnologies批号#09C11586)和去离子水(70g)合并。将混合物加热至95℃，直至其变得均匀，并保持50分钟。然后，在冰水浴中对不透明的均匀混合物进行冷却。在63℃下，混合物变为澄清的均匀混合物。在进一步冷却至22.5℃之后，在48.5NTU下测量澄清度(CAR-T-26-1)。然后，利用30mL的去离子水对66.0mg的CAR-T-26-1进行稀释并在2.66NTU下测量澄清度(CAR-T-26-2)。
CAR-T-25：在装备有顶置式搅拌器、温度计、冷凝器、加热罩和氮气入口的250mL三颈圆底烧瓶中，将维生素E TPGS(20.0g，Antares批号#TGOC0109002)、维生素C(0.2g，Sigma批号#048K1193)、EDTA二钠(0.4g，Sigma批号#078K0085)、维生素C棕榈酸酯(0.5g，Alfa Aesar批号#G02P05)、亚硫酸氢钠(0.5g，Sigma批号#06210AE)、维生素E(0.5g，Kemin批号#0710104918)、去离子水(70g)和90%高EPA乙基酯(70:10)(10.0g，Organic technologies批号#09C11531)合并。将混合物加热至92-95℃，直至其变得均匀，并保持30分钟。然后，在冰水浴中对不透明的均匀混合物进行冷却。在冷却至5.4℃之后，混合物保持均匀且不透明(CAR-T-25-2)。然后，利用30mL的去离子水对60.1mg的CAR-T-25-2进行稀释并在30.1NTU下测量澄清度(CAR-T-25-1)。
使用Ocean Technologies 90%乙基酯的制剂(Exp：CAR-T-21)：
将TPGS-1000(20g，Antares)、90%高EPA乙基酯(70:10)(10g，OrganicTechnologies)和水(70g)进料到250mL三颈圆底烧瓶中。将混合物加热至92.8℃，此时观察到厚的均匀混合物。将其在92.8至95℃下保持~30分钟，之后在冰浴中进行冷却。在85℃下，观察到澄清的浅黄色溶液，但是冷却至2.8℃。在99.2NTU下测量溶液的澄清度(CAR-T-21-1)。然后，利用水将浓缩溶液稀释至0.25mg/mL并在3.14NTU下测量澄清度(CAR-T-21-2)。在将浓缩溶液(CAR-T-21-1)在室温下静置过夜之后，观察到组合物变为乳白色溶液。然后，将其重新加热并冷却至澄清溶液，取出小样品并将其放在冰箱中以进一步监测稳定性。在小瓶中一天之后，有很少到没有鱼腥味，且几乎更多为TPGS味道。
具有稳定剂的使用Ocean Technologies 90%乙基酯的制剂(Exp：CAR-T-23)：
将TPGS-1000(23.3g，Antares)、维生素C(0.2g)、EDTA二钠(0.4g)、维生素C棕榈酸酯(0.5g)、维生素E(0.5g)、90%高EPA乙基酯(70:10)(11.69g，Organic Technologies)和水(81.8g)进料到250mL三颈圆底烧瓶中。应注意，90%EPA乙基酯的散装材料具有淡的鱼腥味。将混合物加热至94℃，此时观察到稠的均匀混合物。将其在94-94.8℃下保持~30分钟，之后在冰浴中进行冷却。在73℃下，观察到澄清的浅黄色溶液，但是冷却至23℃。在28.1NTU下测量溶液的澄清度(CAR-T-23-2)。然后，利用水将浓缩溶液稀释至0.22mg/mL并在2.31NTU下测量澄清度(CAR-T-23-3)。在将浓缩溶液(CAR-T-21-1)在室温下静置过夜之后，观察到组合物未发生变化。另外，将小样品放在冰箱中过夜并观察到组合物未发生变化。在小瓶中一天之后，有很少到没有鱼腥味，且几乎更多为TPGS味道。
根据本文中所述的程序制备的溶液的溶解度、澄清度和稳定性结果证明了，本文中所述的制剂在储存条件下将澄清度和稳定性保持期望的时间段。
尽管在本文中已经提供了大量示例性实施方式、方面和变型，但是本领域的技术人员会认可实施方式、方面和变型的特定的修改、置换、添加和组合与特定的亚组合。企图是，所附权利要求书被解释为包括实施方式、方面和变型的所有这种修改、置换、添加和组合与特定的亚组合，且它们都在本申请的范围内。

Claims (28)

1.一种稳定的水溶性制剂，包含：
a）ω-脂肪酸；
b）一种或多种增溶剂，选自由亲水-亲脂平衡（HLB）为8-18、HLB为7-9和HLB为8-12、HLB为13-15的增溶剂，或它们的混合物组成的组；以及
c）一种或多种添加剂，选自由金属螯合剂、水溶性还原剂、水不溶性还原剂、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐或它们的混合物组成的组。
2.根据权利要求1所述的水溶性制剂，其中，所述增溶剂包含式（I）：
Y1-[L1]a-Z    (I)
其中：
a是0和1；
L1是共价连接疏水部分Z和亲水部分Y1的接头部分；
Y1是直链或支链的亲水部分，包含独立地选自聚(环氧烷烃)和多元醇中的至少一个聚合物部分；以及
Z是疏水部分。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的水溶性制剂，其中，所述ω-脂肪酸选自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸、ω-脂肪酸的甘油酯和ω-脂肪酸的非甘油酯、以及它们的混合物组成的组。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述ω-脂肪酸选自由α-亚麻酸（ALA）、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸（DHA）、亚油酸、γ-亚麻酸、二十碳二烯酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸、油酸、二十碳烯酸、二十碳三烯酸、芥酸和神经酸、以及它们的组合组成的组。
5.根据权利要求2所述的水溶性制剂，其中，所述增溶剂包含式（I），
其中：
Z选自由甾醇、生育酚、生育三烯酚和ω-脂肪酸以及它们的衍生物或者同系物组成的组；
L1选自单键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基和取代或未取代的亚杂环烷基；以及
Y1是直链或支链的亲水部分，包含至少一个聚合物部分，其中每个聚合物部分是独立地选自聚(环氧烷烃)和多元醇中的成员。
6.根据权利要求2所述的水溶性制剂，其中：
Y1选自由聚(环氧烷烃)和来自其的单醚、多元醇、多糖、聚氨基酸、聚磷酸、聚胺以及它们的衍生物组成的组；并且
L1选自由直链或支链的C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24或者C25-C30亚烷基链组成的组，所述亚烷基链可选地并入选自由醚、硫醚、酯、羧酰胺、磺酰胺、碳酸酯和脲基团组成的组中的至少一种官能团。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述增溶剂是TPGS（聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯）或者TPGS-1000（D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯），其中所述生育酚是天然生育酚异构体或非天然生育酚异构体。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述增溶剂选自由泊洛沙姆188、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、维生素E-TPGS、Solutol HS 15、PEG-40氢化的蓖麻油（Cremophor RH40）、PEG-35蓖麻油（Cremophor EL）、PEG-8-甘油基辛酸酯/癸酸酯（Labrasol）、PEG-32-甘油基月桂酸酯（Gelucire 44/14）、PEG-32-甘油基棕榈酸硬脂酸酯（Gelucire 50/13）；聚山梨醇酯85、聚甘油基-6-二油酸酯（Caprol MPGO）、高和低HLB乳化剂的混合物；脱水山梨糖醇单油酸酯（Span 80）、Capmul MCM、Maisine 35-1、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、PEG-6-甘油基油酸酯（Labrafil M 1944CS）、PEG-6-甘油基亚油酸酯（Labrafil M 2125CS）、油酸、亚油酸、丙二醇单辛酸酯（例如Capmul PG-8或Capryol 90）、丙二醇单月桂酸酯（例如，Capmul PG-12或Lauroglycol 90）、聚甘油基-3-二油酸酯（Plurol Oleique CC497）、聚甘油基-3-二异硬脂酸酯（PlurolDiisostearique）以及具有和不具有胆汁盐的卵磷脂、或者它们的组合组成的组。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述水溶性或水不溶性还原剂选自由L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯，维生素C及其盐，α、β、γ和δ生育酚，或者生育酚和α、β、γ和δ-生育三烯酚的混合物，或者它们的混合物组成的组。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述金属螯合剂选自由乙二胺四乙酸（EDTA）、EDTA二钠和EDTA二钠钙以及它们的混合物组成的组。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述亚硫酸氢盐是亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠或者焦亚硫酸钾。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的水溶性制剂，其中，当溶解在水中时，所述制剂提供澄清度范围为约1,000至20NTU、约100至20NTU、约55至35NTU或者约20至35NTU的溶液。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的水溶性制剂，其中，当溶解在水中时，所述制剂提供当在室温或者在低于室温下储存至少6个月的时间时保持澄清且对降解保持稳定的溶液。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述增溶剂与ω-3脂肪酸的比率小于或等于2:1至0.5:1。
15.一种用于在水溶液中稳定基本上不溶于水的亲脂性生物活性化合物的方法，所述亲脂性生物活性化合物选自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸、ω-脂肪酸的甘油酯和非甘油酯、以及它们的混合物组成的组，所述方法包括使所述亲脂性生物活性化合物与下述接触足够的时间段以溶解所述亲脂性生物活性化合物：
a）组合物，包含一种或多种选自由亲水-亲脂平衡（HLB）为8-18、HLB为7-9和HLB为8-12、HLB为13-15的增溶剂，或它们的混合物组成的组中的增溶剂；和
c）一种或多种选自由金属螯合剂、水溶性还原剂、水不溶性还原剂、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐或者它们的混合物组成的组中的添加剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述增溶剂包含式（I）：
Y1-[L1]a-Z    (I)
其中：
a是0和1；
L1是共价连接疏水部分Z和亲水部分Y1的接头部分；
Y1是直链或支链的亲水部分，包含独立地选自聚(环氧烷烃)和多元醇中的至少一个聚合物部分；以及
Z是疏水部分。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中，所述增溶剂是TPGS（聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯）或者TPGS-1000（D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯），其中所述生育酚是天然生育酚异构体或非天然生育酚异构体。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中，溶解的水性组合物提供澄清度范围为约1,000至20NTU、约100至20NTU或者约20至35NTU的澄清溶液。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，在升高的温度下进行使所述亲脂性生物活性化合物与包含增溶剂的所述组合物接触足够的时间段以溶解所述亲脂性生物活性化合物。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中，所述金属螯合剂是乙二胺四乙酸（EDTA）、EDTA二钠和EDTA二钠钙或它们的混合物。
21.一种ω-3脂肪酸的稳定水性乳状液，包含：
a）ω-3脂肪酸；
b）一种或多种选自由亲水-亲脂平衡（HLB）为8-18、HLB为7-9和HLB为8-12、HLB为13-15的增溶剂，或它们的混合物组成的组中的增溶剂；和
c）一种或多种选自由金属螯合剂、水溶性还原剂、水不溶性还原剂、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐或者它们的混合物组成的组中的添加剂；
d）选自由HI-CAP 100（National Starch）、Emcap Starch、TICAMULSION FC（TIC GUMS）、喷胶F（具有Maltrin-100的阿拉伯树胶）、天然香兰素、天然麦芽酚、麦芽糖糊精10-DE以及它们的混合物组成的组中的载体或添加剂；
e）EDTA二钠钙或EDTA二钠；
f）亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钾或焦亚硫酸钾；以及
g）水，其中当在室温下或者低于室温下储存至少6个月的时间时所述乳状液对降解保持稳定。
22.根据权利要求21所述的稳定水性乳状液，其中，所述增溶剂包含式（I）：
Y1-[L1]a-Z    (I)
其中：
a是0和1；
L1是共价连接疏水部分Z和亲水部分Y1的接头部分；
Y1是直链或支链的亲水部分，包含独立地选自聚(环氧烷烃)和多元醇中的至少一个聚合物部分；以及
Z是疏水部分。
23.根据权利要求21或22所述的稳定水性乳状液，其中，当溶解在水中时，所述乳状液提供澄清度范围为约1,000至20NTU、约100至20NTU或约20至35NTU的溶液，并且其中当在室温下或者低于室温下储存至少6个月的时间时所述溶液对降解保持稳定。
24.一种ω-3脂肪酸的稳定粉末组合物，包含：
a）ω-3脂肪酸；
b）TPGS（聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯）；
c）选自由HI-CAP 100（National Starch）、Emcap Starch、TICAMULSION FC（TIC GUMS）、喷胶F（具有Maltrin-100的阿拉伯树胶）、天然香兰素、天然麦芽酚、麦芽糖糊精10-DE以及它们的混合物组成的组中的载体或添加剂；
d）EDTA二钠钙或EDTA二钠；和
e）亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠或焦亚硫酸钾；其中当溶解在水中时，所述粉末提供澄清度范围为约1,000至20NTU、约100至20NTU或约20至35NTU的溶液，并且其中当在室温下或者低于室温下储存至少6个月的时间时所述溶液对降解保持稳定。
25.一种稳定的食物、饮料、药物或营养药物产品，包含根据权利要求24所述的稳定粉末组合物。
26.一种用于制备包含稳定的ω-3脂肪酸组合物的干粉组合物的方法，所述方法包括下述步骤：
（1）制备包含选自由HI-CAP 100（National Starch）、EmcapStarch、TICAMULSION FC（TIC GUMS）、喷胶F（具有Maltrin-100的阿拉伯树胶）、天然香兰素、天然麦芽酚、麦芽糖糊精10-DE以及它们的混合物组成的组中的载体或添加剂的水溶液；
（2）将包含载体或添加剂的所述溶液与包含下述的ω-3脂肪酸的稳定水性乳状液合并以形成预干燥的乳状液：
a）ω-3脂肪酸；
b）一种或多种选自由下述组成的组中的增溶剂：亲水-亲脂平衡（HLB）为8-18、HLB为7-9和HLB为8-12、HLB为13-15的增溶剂，和包含式（I）的增溶剂：
Y1-[L1]a-Z    (I)
其中：
a是0和1；
L1是共价连接疏水部分Z和亲水部分Y1的接头部分；
Y1是直链或支链的亲水部分，包含独立地选自聚(环氧烷烃)和多元醇中的至少一个聚合物部分；且
Z是疏水部分；或它们的混合物，和
c）一种或多种选自由金属螯合剂、水溶性还原剂、水不溶性还原剂、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐或者它们的混合物组成的组中的添加剂；以及
（3）对所述乳状液干燥以形成包含稳定的ω-3脂肪酸组合物的干粉组合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述增溶剂是TPGS（聚氧乙烷基-a-生育酚琥珀酸酯）或者TPGS-1000（D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）。
28.根据权利要求26所述的方法，其中，所述干燥步骤包括对所述乳状液进行喷雾干燥以形成粉末。
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