CN107645910A - ω‑3脂肪酸乳液的单和二甘油酯 - Google Patents

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Abstract

在一个实施方式中，本申请公开了一种水性ω‑3脂肪酸组合物，包含：a)水；b)具有HLB>10的高HLB非离子乳化剂；和c)富含ω‑3脂肪酸的海洋油、藻类衍生油或植物油，其包含含有ω‑3脂肪酸的单甘油酯(MG)、二甘油酯(DG)和三甘油酯(TG)的总甘油酯，其中组合物中的ω‑3脂肪酸的TG的含量小于总甘油酯的80％。

Description

ω-3脂肪酸乳液的单和二甘油酯
相关申请：
本申请要求于2015年5月25日提交的美国临时申请号62/166,049的权益，其全部内容并入本文。
背景技术
使用水包油微乳液增溶生物活性化合物的方法旨在获得液体基质中的亲脂性生物活性剂的清澈(即，半透明、基本上透明，NTU值为<150)制剂，其大部分依赖于非离子高HLB合成乳化剂，近年来已被各个实体(entity)所广泛研究，例如Eastman-Kodak(TPGS，美国专利号2,680,749)、Zymes(PTS，US2008/0254188)、Solublend(Solutol HS-15，Cremophor/Kolliphor RH-40，WO2010/151816)、Virun(TPGS，美国专利号8,282,977)、Aquanova(聚山梨醇酯(吐温20、吐温80等)、Nutralease(吐温20、60和80，Nissim Garti教授，US20030232095)和申请人的美国专利号8,927,043，作为代表性方法。在一系列与增溶方法相容并且需要这种增溶方法的生物活性剂(包括例如，维生素E的PEG-衍生物，例如生育酚和生育酚衍生的表面活性剂，其中维生素E基团被连接到另一个基团如聚乙二醇(PEG)基团，生育酚衍生的表面活性剂如生育酚的聚亚烷基二醇衍生物、生育酚聚乙二醇(PEG)衍生物、生育酚聚乙二醇二酯(TPGD)包括生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，TPGS类似物、其同系物和衍生物；生育酚癸二酸酯聚乙二醇、生育酚十二烷二酸酯聚乙二醇、生育酚辛二酸酯聚乙二醇、生育酚壬二酸酯聚乙二醇、生育酚柠康酸酯聚乙二醇、生育酚柠康酸甲酯聚乙二醇、生育酚衣康酸酯聚乙二醇、生育酚马来酸酯聚乙二醇、生育酚戊二酸酯聚乙二醇、生育酚戊烯二酸酯聚乙二醇和生育酚邻苯二甲酸酯聚乙二醇。在另一个实例中，TPGD表面活性剂是生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，例如TPGS-500、TPGS-750和TPGS-1000。目前，对这种新型增溶方法具有显著商业兴趣的生物活性剂是ω-3脂肪酸的EPA和DHA，辅酶Q10、泛醇和白藜芦醇。
对这种透明乳液的兴趣源于有机会将这些不溶于水的生物活性剂递送到食物中，例如透明饮料、透明液体营养补充剂、明胶和其它液体食品，或者将乳液用作将生物活性剂引入到其它制造过程如肉类加工、谷类/格兰诺拉麦片(granola)加工等的机理。
在上面提到的溶解方法出现之前，由于各种原因，这些液体成品类别传统上不能用那些生物活性剂强化，主要原因是缺乏透明和缺乏乳液稳定性。由更经典的乳液体系产生的大粒径，通常远高于300nm到几微米，例如基于改性食物淀粉(OSA淀粉)、(DSM，US20120093998A1)、卵磷脂或蛋白质(例如，酪蛋白酸盐)基制剂(DSM，ropufa乳液，US20120276248A1)等的水胶体往往不适合商业应用，因为它们在成品中的乳状外观可能对消费者缺乏吸引力。由于浊化、沉淀、结晶和/或注油或振荡(例如，通过Oswald熟化过程)，这些乳液还具有商业上不足的贮存期，这已经排除了这种经典食品乳液对液态食品类别的适用性。
另一方面，已经发现使用食品级高HLB乳化剂的方法成功地提供了透明(或半透明)和长期稳定的乳液，其与透明应用相容，并且提供了专门设计应用和成品基质。尽管如此，由于在商业上优选的保存期所要求的乳液稳定性超过一年，它们在市场上的应用遇到了若干技术和商业障碍。这些障碍主要源于需要使用大量的上述乳化剂(和偶尔的助乳化剂)以实现透明度和长期乳液稳定性。尽管使用具有不同增溶剂的不同生物活性剂的水性制剂在水相(其可偶尔含有醇或多元醇共溶剂)、乳化剂(其可偶尔包含助乳化剂)和生物活性剂之间需要的化学计量可能差别很大，但通常需要相对于生物活性剂为以重量计的至少2至3当量的增溶剂以实现透明度。在一些实例中，共溶剂(例如，中链三甘油酯，某些二甘油酯或单甘油酯等)或其它添加剂用于优化乳化剂与生物活性剂比，其中影响和成功是有限的。
需要相对较高量的乳化剂通常导致透明稳定的乳液，其需要用水充分稀释，产生其中生物活性剂(如ω-3EPA/DHA)限制在不超过5-10％的最终乳液的量的乳液。典型的商业上可行的、稳定的和透明的水性乳液具有水:乳化剂:生物活性剂w/w百分比范围为55-65％:20-35％:5-10％，尽管有时在上面引用的参考文献中声称这些可以在更广泛的比例内。这些代表现有技术的要求的范围导致各种技术和商业障碍。
a)技术障碍-味道：使用上述乳化剂可能会对味道产生负面影响。所有合成乳化剂都具有苦味、刺激味、泥土味或化学味道，和在成品食品应用中需要通过适当的调味概念掩盖或压制的后味。这增加了获得成品的研发时间，以及调味和掩盖的成本。尽管所有乳化剂或多或少地受它们的味道贡献影响，但使用聚山梨醇酯时，苦味和“刺激味”是最明显的。
b)商业障碍-成本：从原材料成本角度来看，乳化剂-相对于乳液中生物活性剂的成本-通常是乳液中最昂贵的成分。对于维生素E衍生的增溶剂如TPGS和PTS尤其如此。此外，需要相对较大量的水以获得稳定的乳液意味着在标准化间歇或连续制造加工操作中生产这种溶液时的乳液浓度较低。主要运送的是水，而不是有价值的生物活性剂，增加了配制的生物活性剂的大量额外成本。尝试使用上述技术增溶相对便宜的生物活性剂(例如，ω-3脂肪酸或共轭亚油酸(CLA))可容易地使以其乳化形式递送的生物活性剂的成本增加5至10倍。
与乳化的ω-3脂肪酸成分的商业化特异性有关的额外商业障碍是固有的氧化不稳定性，并且因此，强烈的感官挑战。ω-3s的这些固有性质需要在室温下的适宜且稳健的稳定/保护方法，以获得在大多数现有食品制造工艺中易于引入和处理的可行商业成分。这种方法还必须赋予最终食品如饮料长的贮存期，而不会在最终产品的储存过程中形成感官异常特征。美国专利号8,927,043公开了如何实现这些目标。
因此，由于需要被最终产品吸收的挑战性价格点，或作为额外费用传递给消费者，并且由于对ω-3的EPA和DHA的根本的感官挑战，迄今为止，乳液组合物在其商业应用中限于饮料和其它在水中的透明溶液并不令人奇怪。
具体实施方式
申请人认识到需要一种用于优化上述乳液体系的方法，其目的在于降低原料成本以及提高制造生产率。不同于该领域的所有现有努力，本发明公开了具有异常高的ω-3含量、低乳化剂含量和低含水量的ω-3脂肪酸的EPA和DHA的透明和稳定的组合物，从而导致超过提供散装ω-3油的常规乳化体系的成本显著降低的乳化的ω-3脂肪酸。
实现这些目标的一种方法描述如下：海洋油含有大量的-3PUFA，并且传统上被用作用于制备高度纯化的-3PUFA浓缩物的原料。由于复杂的脂肪酸组成以及在海洋油中发现的许多其它杂质，因此不能通过任何单一的分馏方法制备高纯化形式的-3PUFA。通常，需要方法的组合，这取决于起始油的脂肪酸组成和最终产品中的-3PUFA的期望浓度和纯度。
用于浓缩-3PUFA的方法很多，但只有少数适合大规模生产。可用的方法包括色谱法、分馏或分子蒸馏、酶分解、低温结晶、超临界流体萃取和尿素络合(尿素包合物加合物形成)。有大量的文献和技术，其描述各个单独方法的优点和缺点，以及它们各自对实现高度精炼、高度浓缩的ω-3油的贡献。然而，这不是本发明公开的目标。
与本发明的可行性特别相关的一个纯化步骤将天然三甘油酯(TG)油转化为它们更易挥发的甲酯(ME)或乙酯(EE)，这允许在温和的降低的压力(0.1-1.0mmHg)下进行它们的分馏和分子蒸馏。这个工艺步骤是特别重要的，因为它允许分离具有不同链长度的脂肪酸，并且因此大量分离和浓缩EPA和DHA。它还消除了蒸馏油中潜在的有毒金属。此外，该方法用于去除饱和脂肪，这使用依靠单独浓缩天然TG形式的方法不能实现。因此，该纯化步骤是提供高度精炼的鱼油浓缩物的许多商业海洋油精炼工艺的不可分割的部分，因为它有效地将ω-3含量从20-30％浓缩到55-65％。
虽然EE是高度精制的ω-3脂肪酸的商业来源，但大部分精制的EE被转化返回到更多的天然TG形式。对于大部分而言这通过酶技术，尤其是微生物脂酶实现，因为已知它们催化酯化、水解或酯交换过程，这取决于反应条件和底物。
由于酶促反应在温和的温度和中等pH范围以及环境压力下发生，因此它们通常需要较少的能量，并且在比许多其它化学过程资本成本更低的设备中进行。
脂酶催化的另一个优点与它们的底物选择性有关，其在某些情况下可以用于实现进一步的纯化水平。对描述这些过程的大量文章；教导这些过程的细节进行参考，然而，这不是本公开的目的。
脂酶催化的酯交换方法的一个特征目的在于在甘油的存在下将纯化的EE转化返回到它们的天然等同的TG形式，即相当快(数分钟至数小时)地形成单甘油酯(MG)键和二甘油酯(DG)键。
但为了进一步将平衡推动到主要是三甘油酯产物形式需要延长的反应时间，有时加入更多的催化剂，并且从反应混合物中除去乙醇非常有效。例如，为了推动由约3-5％的MG、45％的DG和45％的TG组成的反应混合物达到>90％的TG的程度，该过程通常可能花费两倍以上的反应时间。
该过程由于延长设备利用率以及相关的增加的催化剂循环时间而显著增加了重组油的成本，并且因此显著增加了催化剂成本。因此，为了完成基本上所有TG产品的再造而需要推动的平衡越多，从EE到TG的重组过程就越昂贵。
由于制造商倾向于将它们的油大部分转化成>80-90％的TG形式，因此关于重组的精炼海洋油的TG:DG比通常几乎没有商业关注，使得这些重组油变得尽可能地“天然等同(nature identical)”，不管额外的转化成本。因此，大部分重组高度精炼的三甘油酯油的范围接近于从50:50的DG:TG至>80-90％的TG油。
另一方面，通过控制工艺变量，例如引入的甘油的当量比、转化时间等，从大多数商业重组工艺中获得纯化的75-90wt％的DG在技术上是可能的。
MG和DG是常用的食品添加剂和食品乳化剂，其可用于将某些成分如油和水混合在一起，否则其混合不好。商业来源可以是动物(牛或猪来源)或植物，主要源自部分氢化的大豆和芥花油(canola oil)。它们也可能是合成生产的。
MG和DG用于各种应用以改善质地以及乳化水和脂肪混合物。它们经常被发现在焙烤食品、饮料、冰淇淋、花生酱、口香糖、起酥油、人造稠黄油、人造黄油、皮糖和糖果中。DG含量较高的MG和DG主要用于起酥油，特别是由油制成的那些。这些起酥油用于诸如丹麦酥、馅饼、奶酥、蛋糕和饼干的焙烤食品，以及用于甜甜圈和热炒应用的油炸起酥油。
由于它们通常的3-8的低HLB，因此MG和DG及它们的混合物稍微分散并且已知形成乳状油包水乳液，或者在一些情况下用于它们的润湿性质。用MG和DG及它们的混合物形成的乳液不形成稳定的乳液。因此，它们的乳化性能与用高HLB 13-18乳化剂如上述那些形成的微乳液差异很大。另一方面，三甘油酯(TG)由于它们的零或低(<2)的HLB值，因此根本不显示任何分散性质。
关于通过在海洋油的纯化工艺之后的EE重组衍生的MG/DG的分散性质知之甚少。关于在完全重组的商业ω-3EPA+DHA三甘油酯的方法中形成为中间产物的MG/DG，由于它们与源自例如大豆或芥花油的可商购的MG和DG相比成本过高，而没有被研究它们作为食品乳化剂的潜力，并且还由于它们在食品中的氧化不稳定性，而妨碍了这些产品的大多数食品应用。
然而，由于源自海洋ω-3EPA+DHA的纯化/重组精炼工艺的ω-3MG和DG的轻微分散性，这些中间体不仅是ω-3脂肪酸的优良来源，而且此外它们显示出比天然TG或完全重组的TG显著改善的配制性能。即，这些MG和DG本身可以通过高HLB乳化剂(为HLB>10)进行乳化，例如TPGS、PTS、PCS、PSS、聚山梨醇酯(吐温20-80)、Peg-40氢化蓖麻油、Peg-35蓖麻油、Solutol HS-15和某些高HLB蔗糖酯等。
使用ω-3DG或MG超过TG的制剂改进是：1)，显著降低乳化剂至DG/MG比(从3.0:1.0-3.5:1.0或2.5:1.0-3.5:1.0(对于TG)下降至1.5:1.0-1.0:1.0(对于DG/MG))；和2)产生稳定的、透明的微乳液的水量显著降低(从通常为乳液重量的60-70％或55-70％(对于TG)下降至30-50％或40-50％(对于DG/MG)。
所需的乳化剂量显著减少，以及使用更便宜的MG/DGω-3油(与完全重组的ω-3Tg相比)，与DG乳液相比，对于在DG/MG乳液中递送的相同量的ω-3提供了显著的原料成本节约。此外，得益于DG/MG比TG乳液中的ω-3s的浓度(降低的含水量)高得多，因此由于高得多的生产量，制备这种乳液的每批制造成本大大降低。
乳化剂与DG/MG比的降低对于降低乳化剂味道(苦味、泥土味、溶剂味道)也具有非常令人愉快的副作用，使得这种乳液在成品应用中需要较少的掩味和调味。
总体而言，与提供相同量的ω-3EPA/DHA的TG基乳液成分相比，在高HLB表面活性剂能实现、稳定和透明的微乳液中提供它们的DG/MG形式的ω-3脂肪酸提供30-50％的显著成本节省。
实施例
组合物的制备：
以下实施例示出了使用由DSM，Incon Processing(Cyvex，ω蛋白质的部门)和GCRieber油友情提供的各种商业TG油和实验DG油的不同组合物。
还已经表明，基于美国专利号8,927,043的氧化稳定方法已成功地应用于上面公开的DG/MG乳液成分。代表性的制剂和实施例包括以下：
表1
此外已经证实，添加上述实验中描述的乳液，如前所述，使用基于TG油的乳液，在成品中显示出所有有利的乳液性质。
显著地，乳化剂对DG/MG油的相对量的显著降低并没有导致乳液，也没有导致使用该乳液强化的液体成品应用(例如，每240mL食物在40mg的ω-3EPA+DHA下的强化水，或者每2盎司食物在250mg的ω-3EPA+DHA下的营养健康注料量)在浊化、沉淀、结晶、上油和/或振荡方面随时间推移而不稳定。
材料和方法：
油和化学品：在制备的乳液中使用以下化学品作为ω-3脂肪酸的稳定剂。
抗坏血酸(维生素C)购自Parchem,New Rochelle,NY。混合生育酚-Fortium MTD10购自Kemin Industries,Des Moines,US。EDTA二钠钙-Versene CA-和TBHQ购自The DowChemical Company,Midland,Michigan,US。Guardian Chelox L由Danisco,Elmsford,US提供。
GCRieber油由GCRIEBER,Kristiansand,Norway提供。ω蛋白质油由Houston,U.S.Life的DHA油的ω蛋白质提供，且MEG-3 60K由DSM Nutritional Products,Inc.,Parsippany,US提供。Kolliphor RH 40和TPGS-Speziol(R)TPGS购自BASF Corporation,Florham Park,US。
表2：用于实验的ω-3油
乳液的制备：
在通过氩气或氮气吹扫仔细排除氧气的情况下，将每种乳液的组分(根据下表3)称重放入250mL的Pyrex瓶(GC-8088,Chemglass,Vineland,US)中。然后，将瓶紧密密封，并在微波炉(GE Profile,1000W)中以全功率放置40-60秒。然后，将瓶取出并小心打开以释放累积压力。
将瓶重新放回微波炉中持续另外20-30秒，然后再次打开和再次关闭以释放压力。将该最后一步又重复一次。然后，瓶在剧烈的旋转运动下，在流动的自来水或在冰浴中迅速冷却直到内容物达到室温。
在快速冷却过程中，形成透明乳液。在氩气或氮气气氛下小心地打开瓶，以通过冷却过程填充在瓶中产生的真空，并且避免暴露于氧气用于随后的实验和长期储存用于稳定性测试。
为了能够比较所研究的乳液体系随时间的感官性能，作为次要结果，在有或没有适当选择的抗氧化剂和螯合剂的混合物的情况下进行每个实验。
NB：在实验室环境下，可以在不同尺寸的Pyrex瓶中进行该操作，但还可使用高压釜容易地按比例放大到小型反应器装置，以及生产规模的多用途反应器装置，具有连接的有效的加热和冷却系统，后者优选是以连续方式在适当尺寸的热交换器单元上卸料。表3：进行的实验的乳液组成
浊度测量
用来自OAKTON Instruments,Vernon Hills,US的Oakton T-100浊度计测量乳浊液的浊度，并且读数记录为比浊法浊度单位(NTU)。每个测量样品记录三次连续读数并取平均值。
感官评价：
通过由4名团队成员组成的感官小组测试未稀释的乳液和稀释的乳液的味道和气味。通过将1g的乳液添加到8oz的标准化调味水产品中来制备稀释的乳液，并且进行味道测试。由感官小组在6个月和18个月后进行描述性分析(DA)和与对照差异(DFC)，这导致通过/失败结论。
结果与讨论
表3中提供的实验装置的目的主要是研究在比较由高至100％的TGω-3油制备的乳液时，相对于乳化剂:油比例和水含量的乳液组成改进，这与油在TG中较低和在DG/Mg组合物中较高相反，如表2中所述。
通过测量在制备时所得浊度以及通过在室温下在18个月的观察期内长期观察乳液的物理化学性质(表4)和感官(表5)稳定性二者来表征乳液，具有在从制备时间起的6个月时的中间读数。
表4：物理化学乳液性质和稳定性
A：抗坏血酸、EDTA二钠钙、Fortium MTD10的稳定剂混合物
B：抗坏血酸、Guardian Chelox L、Fortium MTD10的稳定剂混合物C：抗坏血酸、EDTA二钠钙、TBHQ的稳定剂混合物
表5：感官乳液稳定性
A：抗坏血酸、EDTA二钠钙、Fortium MTD10的稳定剂混合物
B：抗坏血酸、Guardian Chelox L、Fortium MTD10的稳定剂混合物
C：抗坏血酸、EDTA二钠钙、TBHQ的稳定剂混合物
高TG油需要至少2.5至3.5的乳化剂与ω-3油比例，以产生具有浊度水平的物理化学稳定的乳液。参见实验1-20。当尝试用乳化剂与油比例低于2.5的4种高TG油中的任何一种来产生制剂时，不可能产生具有低于1000的浊度读数的均匀或透明乳液。这些失败的乳液制备尝试未被包括在上表4中。此外，高TG实验中的水分百分比不能降低到低于50％，并且通常在50％到70％的范围内。因此，能够以TG形式结合到乳液中的ω-3油的百分比从未超过11％w/w，并且在9.1％至10.7％的相当恒定的百分比范围内达到最大值。鉴于这些油中的EPA/DHA含量，提供的EPA/DHA浓度的最高水平从未超过8.6％，并且通常在3.7％到8.6％的范围内。
然而，当使用具有较低TG且因此较高DG/MG含量的ω-3油时，我们发现对于具有可接受的浊度(基本上低于1000NTU)的长期物理化学稳定的乳液，我们可以令人惊讶地显著降低乳化剂与油比例低至1.25:1.0(实验号35-36、实验号45-46、实验号65-68)或甚至1.0:1.0(实验号47-48、实验号53-54)，同时有利地能够一起减少含水量至38.2％(实验号35)至43.4％(实验号67)或47.9％(实验号63)的范围内的典型最低值。由于比例提高和含水量降低，我们能够合并高达26.7％的高DG/MGω-3(实验号36)，其通过优化的乳液实现超过高TGω-3油乳液的油载量的2.5倍提高。因此，这种ω-3油载量提高导致DG/MG油乳液的EPA/DHA含量显著提高高达14.7％w/w EPA/DHA的显著改善(实验号36)。
当观察18个月观察期的高DG/MG乳液的物理化学稳定性时，仅有极少数在18个月的1000NTU浊度截断点和物理化学稳定性上失败。实验号21至号76的主要观察结果是完全没有相分离现象，例如聚结、乳化、沉淀或Ostwald熟化。
我们还通过使用适当选择的抗氧化剂和螯合剂的混合物的并列比较实验研究了所有乳液的长期感官稳定性。我们观察到在几乎所有情况下，以与已知对TG乳液有效的类似方式稳定的DG/MG乳液本质上产生对DG/MG乳液相同的长期感官稳定性。正如预期的，除了三种未稳定的乳液之外，在6个月标记之后，我们的标准感官测试全部已经失败，所有未稳定的乳液都没有达到18个月标记。
制备的乳液可用于水组成和注料量的强化。在另一个实施方式中，乳液可用于制备明胶制剂、滴管制剂和相关应用和制剂。
发明内容
以下实施方式、其各方面和变型是示例性的和说明性的，并且不旨在限制范围。
在一个方面中，提供了一种包含稳定的水性ω-3脂肪酸组合物的组合物，其包含：
a)水；
b)具有HLB>10的高HLB非离子乳化剂；和
c)富含ω-3脂肪酸的海洋油、藻类衍生油或植物油，包含含有ω-3脂肪酸的单甘油酯(MG)、二甘油酯(DG)和三甘油酯(TG)的总甘油酯，其中组合物中的ω-3脂肪酸含量的TG小于总甘油酯的80％。
在一个变化例中，组合物中的TG含量小于75％、小于70％、小于65％、小于60％、小于55％、小于50％、小于40％、小于40％、小于30％、小于20％或小于10％。
在上述组合物的一个方面中，高HLB乳化剂选自TPGS、PTS、聚山梨醇酯、PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor/Kolliphor RH 40)、PEG-35蓖麻油(Cremophor EL)、Solutol Hs-15和蔗糖酯，或它们的混合物。在一个变化例中，聚山梨醇酯包括所有不同的吐温、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单硬脂酸酯)和聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯)。
在组合物的另一方面中，海洋油具有总甘油酯的10-90％的DG含量。在一个变化例中，海洋油具有的DG含量15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的DG含量。在另一个变化例中，海洋油具有在约10％至15％、10％至20％、15％至20％、15％至25％、20％至25％、15％至35％、25％至30％、25％至35％、30％至35％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％和80％至90％的范围内的DG含量。
在组合物的另一方面中，海洋油具有总甘油酯的10-90％的MG含量。在一个变化例中，海洋油具有的DG含量15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的MG含量。在另一个变化例中，海洋油具有在约10％至15％、10％至20％、15％至20％、15％至25％、20％至25％、15％至35％、25％至30％、25％至35％、30％至35％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％和80％至90％的范围内的DG含量。
在组合物的另一方面中，总海洋油含量为包含ω-3脂肪酸的MG、DG和TG的混合物的30％wt/wt或更少。在一个变化例中，总海洋油含量为包含ω-3脂肪酸的MG、DG和TG的混合物的25％或更少、20％或更少、15％或更少或10％或更少。
在上述组合物的另一方面中，包含ω-3脂肪酸的MG、DG和TG的组合物中的ω-3脂肪酸含量为5-20％wt/wt。在一个变化例中，组合物中的ω-3脂肪酸含量为组合物的约5％wt/wt、10％wt/wt、15％wt/wt或20％wt/wt。
在上述组合物的另一方面中，水含量为总混合物的30和70％之间，或40和70％wt/wt之间。在一个变化例中，水含量为约35％wt/wt、40％wt/wt、45％wt/wt、50％wt/wt、55％wt/wt、60％wt/wt、65％wt/wt或70％wt/wt。
在组合物的另一方面中，组合物还包含至少一种选自水溶性还原剂、亲水性还原剂、自由基清除剂、亲脂性还原剂和金属螯合剂或它们的混合物的添加剂。在一个变化例中，组合物包含至少两种选自亲水性还原剂、自由基清除剂、亲脂性还原剂和金属螯合剂的添加剂。在组合物的另一方面中，水溶性还原剂选自维生素C(抗坏血酸)和维生素C盐。在一个变化例中，维生素C盐是抗坏血酸钠。
在组合物的另一方面中，亲脂性还原剂选自抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E和维生素E衍生物(α、β、γ和δ-生育酚及它们的混合物(天然混合生育酚))、生育三烯酚、泛醇、槲皮素、花青素、儿茶素、6,7-二羟基黄酮、7,8-二羟基黄酮、7,8-二羟基香豆素、类胡萝卜素如β-胡萝卜素、酚类和多酚类(例如，木质素)、香兰素、BHA(叔丁基-4-羟基苯甲醚)、BHT(2,6-二叔丁基对羟基甲苯，没食子酸丙酯、没食子酸辛酯和没食子酸十二烷基酯，TBHQ(叔丁基对苯二酚)和乙氧基喹啉(6-乙氧基-12-二氢-2,2,4-三甲基喹啉)。在组合物的一个方面中，金属螯合剂选自EDTA、EDTA二钠、EDTA二钠钙、焦磷酸盐(例如，焦磷酸四钾)、GuardianCheloxL、柠檬酸和柠檬酸盐或它们的混合物。
在组合物的另一方面中，金属螯合剂是EDTA二钠钙，亲水性还原剂/自由基清除剂是维生素C，且亲脂性还原剂/自由基清除剂是具有高γ和δ生育酚含量的天然混合生育酚混合物。
在另一个实施方式中，提供了一种用于制备稳定的水性ω-3脂肪酸组合物的方法，其包括：
a)水；
b)具有HLB>10的高HLB非离子乳化剂；和
c)富含ω-3脂肪酸的海洋油、藻类衍生油或植物油，其包含含有ω-3脂肪酸的单甘油酯(MG)、二甘油酯(DG)和三甘油酯(TG)的总甘油酯，
其中组合物中的ω-3脂肪酸含量的TG小于总甘油酯的80％；方法包括：
1)将包含至少20％的源自海洋衍生的ω-3的纯化或重组精炼工艺的MG和DG的ω-3MG、DG和TG的混合物与高HLB非离子乳化剂组合以形成混合物；和2)将所述非离子乳化剂加入到混合物中以形成稳定的组合物。在一个变化例中，组合物中的TG含量小于75％、小于70％、小于65％、小于60％、小于55％、小于50％、小于40％、小于40％、小于30％、小于20％或小于10％。
在上述方法的另一方面中，组合物中ω-3脂肪酸含量的TG小于总甘油酯的50％、40％、30％或20％。在一个变化例中，海洋油具有的DG含量15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的DG含量。在另一个变化例中，海洋油具有在约10％至15％、10％至20％、15％至20％、15％至25％、20％至25％、15％至35％、25％至30％、25％至35％、30％至35％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％和80％至90％的范围内的DG含量。在所述方法的另一个变化例中，海洋油具有的DG含量15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的MG含量。在另一个变化例中，海洋油具有在约10％至15％、10％至20％、15％至20％、15％至25％、20％至25％、15％至35％、25％至30％、25％至35％、30％至35％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％和80％至90％的范围内的DG含量。在方法的另一个变化例中，总海洋油含量为包含ω-3脂肪酸的MG、DG和TG的混合物的25％或更少、20％或更少、15％或更少或10％或更少。在所述方法的另一方面中，水含量为总混合物的30和70％wt/wt之间。在一个变化例中，水含量为约35％wt/wt、40％wt/wt、45％wt/wt、50％wt/wt、55％wt/wt、60％wt/wt、65％wt/wt或70％wt/wt。
在上述方法的另一方面中，所述方法还包括添加至少一种选自水溶性还原剂、亲水性还原剂、自由基清除剂、亲脂性还原剂和金属螯合剂或它们的混合物的添加剂。在一个变化例中，组合物包含至少两种选自亲水性还原剂、自由基清除剂、亲脂性还原剂和金属螯合剂的添加剂。在上述方法的另一方面中，ω-3是包含EPA和DHA的ω-3。在另一方面中，ω-3脂肪酸是海洋油衍生的ω-3脂肪酸。
相关技术和限制的上述实例旨在是说明性的而不是排他性的。本领域的技术人员在阅读本文所提供的说明书和对绘图或附图研究之后，相关技术的其它限制将变得显而易见。
除了以上描述的示例性实施方式、方面和变化例之外，通过参考绘图和附图以及通过查看以下描述，另外的实施方式、方面和变化例将变得显而易见。
具体实施方式
定义：
除非本文另有具体说明，否则所用术语的定义是在有机合成和药学科学领域中使用的标准定义。示例性实施方式、方面和变化例在插图和附图中例示，并且旨在将本文公开的实施方式、方面和变化例以及插图和附图视为说明性的而不是限制性的。
术语“水性组合物”、“水性制剂”或“水性乳液”是指本申请的包含至少约5％(w/w)水的组合物或制剂。在一个实施例中，水性制剂包含至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％(w/w)的水；或者如本文所公开的。
术语“乳液”是指使用增溶剂在水性介质中乳化(增溶)的本申请的亲脂性分子。在一个实施例中，乳液包括在亲脂性分子(多种)和增溶剂之间形成的胶束。当那些胶束足够小时，乳液基本上是透明的。典型地，当那些胶束具有小于100nm的中值粒度时，乳液对正常人眼看起来是透明的(例如，透明的)。在一个实施例中，本申请的乳液中的胶束具有低于60nm的中值粒度。在典型的实施例中，在本申请的乳液中形成的胶束具有约20和约30nm之间的中值粒度。在另一个实施例中，乳液是稳定的，这意味着水相和亲脂性组分之间的分离基本上不会发生(例如，乳液保持透明)。在本申请的乳液中使用的典型水性介质是水，其可任选地含有其它可溶性分子，例如盐、着色剂、调味剂等。在一个实施例中，乳液的水性介质不包含醇溶剂如乙醇或甲醇。
更适合于生产环境和商业质量测试的粒度的另一种测量是乳液成分本身以及强化的成品的浊度测量(例如，以比浊法浊度单位(NTU)表示)。在一个实施例中，乳液基本上是透明的，其当浊度测量值低于1000NTU时通常是这种情况。在另一个实施例中，乳剂具有小于800NTU、小于600NTU、小于400NTU、小于200NTU或小于100NTU的NTU值。典型地，当NTU值低于200NTU时，乳液对于正常的人眼看起来是透明的(例如，透明)，但当乳液用于它们的强化时高达1000NTU的值也将产生基本上透明的饮料和其它最终液体产品。
术语“对化学降解基本上稳定”是指包含在制剂(例如，水性制剂)、饮料或其它组合物中的本申请的MG、DG和TG(分子或化合物)。在一个实施例中，“对化学降解基本上稳定”是指分子或化合物以其初始(例如，还原)形式稳定并且不转化为另一物种(例如，氧化物种；包括更多或更少原子的任何其它物种；具有基本上不同的分子结构的任何其它物种)，例如通过氧化、裂解、重排、聚合等，包括由光诱导的那些过程(例如，自由基机理)。化学降解的实例包括不饱和脂肪酸中的双键的氧化和/或裂解以及不饱和分子的光诱导重排。ω-3-脂肪酸的某些降解产物包括醛类。当组合物(例如，水性制剂)中的其初始(例如，还原)形式的浓度不随时间显著降低时，认为该分子基本上是稳定的。例如，当分子的初始形式的浓度当与制备组合物时的大约相同时间的分子的初始形式的浓度相比时保持至少80％时，分子基本上是稳定的。在另一个实施例中，当初始形式的浓度保持初始浓度的至少约85％、至少约90％或至少约95％时，分子基本上是稳定的。
术语“基本上透明”在本文中用于描述本申请的组合物(例如，制剂)。例如，术语“基本上透明”用于描述本申请的水性制剂或饮料。在一个实施例中，透明度由正常人眼评估。在该实施例中，“基本上透明”是指该组合物是透明的并且基本上没有可见的颗粒和/或沉淀(例如，不明显浑浊、混浊或其它不均匀)。在另一个实施例中，使用可用于测量组合物中包含的粒子(例如胶束)的尺寸的光散射技术(例如，动态光散射(DLS))评估组合物的透明度、混浊度或浑浊度。在一个实施例中，“基本上透明”是指由DLS测量的中值粒度小于约100nm。例如，当中值粒径小于100nm时，液体对人眼看起来是透明的。在另一个实施例中，“基本上透明”意指中值粒度小于约80nm。在另一个实施例中，“基本上透明”意指中值粒度小于约60nm。在其它实施例中，“基本上透明”意指中值粒度小于约40nm。在另一个实施例中，“基本上透明”意指中值粒度为约20nm至约30nm。
“HLB”是指表面活性剂的亲水-亲脂平衡，或者是亲水或亲脂程度的量度，其可以通过计算本领域已知的分子不同区域的值来确定。HLB还可被定义为表面活性剂的亲水性(“亲水”)和疏水性(“憎水”)基团的关系的经验表达。
如本文所用，术语“金属螯合剂”或“金属螯合部分”是指可与金属离子如铁结合以形成螯合物结构的化合物。螯合剂与金属离子形成配位共价键以形成螯合物。因此，螯合物是配位化合物，其中中心金属原子与至少一个其它分子(配体)中的两个或多个其它原子键合，使得与金属原子一起形成至少一个杂环作为每个环的一部分。如本文所用，金属螯合剂已经显示出对铁的亲和力。这些离子在溶液中可以是游离的，或者它们可以被金属离子键合部分螯合。如本文所用，术语“金属离子”是指任何生理、环境和/或营养相关的金属离子。这样的金属离子包括某些金属离子如铁，但还可以包括铅、汞和镍。当在本申请中使用EDTA(或EDTA二钠或EDTA二钠钙)螯合铁时，螯合物形成Fe3+乙二胺四乙酸(EDTA)络合物。为了本发明乳液体系的目的，有效的螯合性质还可以使用如本文所公开的Guardian Chelox L以及柠檬酸及其盐来得到。
术语“ω-脂肪酸”或“ω-3-脂肪酸”可互换使用以表示如本领域已知的相同组合物，并且包括例如ω-3、ω-6-和ω-9-脂肪酸。这种ω-脂肪酸是天然存在的植物衍生油(包括藻类衍生油)或者是ω-脂肪酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯衍生物的鱼油。非天然存在(或非天然的)ω-脂肪酸或ω-3-脂肪酸包括ω-3-脂肪酸的非甘油酯。这种非天然存在的ω-脂肪酸包括ω-脂肪酸的乙酯，其是例如ω-3-、ω-6-和ω-9-脂肪酸乙酯，并且也被称为脂肪酸乙酯(FAEE)或EE鱼油。在本申请的某些实施方式中，本申请的组合物中使用的非天然存在的ω-脂肪酸包含C1-10烷基酯、C1-5烷基酯、C1-3烷基酯或C2-5烷基酯。在某些实施方式中，C1-10烷基酯包括ω-3脂肪酸的甲酯或乙酯。此外，在本申请的某些实施方式中，用于本申请的组合物中的ω-脂肪酸是ω-脂肪酸的三甘油酯与ω-脂肪酸酯的混合物(即与ω-脂肪酸酯混合的)，如本文定义的。因此，如本文所用，除非另有说明，否则本申请的制剂的各个方面、变化例和实施方式中使用的术语“ω-脂肪酸”包括天然ω-脂肪酸、非天然ω-脂肪酸及它们的酯及它们的混合物，如本文所定义的。
“海洋油”是指鱼或海洋油，例如鲑鱼油、鱼肝油、沙丁鱼油、鳀鱼油、haik油、polack油、manhadon油或磷虾油，或油的混合物。
“ω-脂肪酸”是指ω-3脂肪酸，包含至少一种类型的ω-6脂肪酸的油，包含至少一种类型的ω-9脂肪酸的油和包含至少一种类型的ω-12脂肪酸的油。本文公开了ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸和ω-12脂肪酸的示例性类型。ω-3不饱和脂肪酸可以包括α-亚麻酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸。在另一方面中，ω脂肪酸是ω-6不饱和脂肪酸，例如亚油酸、γ-亚麻酸和花生四烯酸。仍在另一方面中，ω-9不饱和脂肪酸是油酸、二十碳烯酸和芥酸以及共轭亚油酸(CLA)。在一个方面中，ω脂肪酸是ω-12不饱和脂肪酸。术语“脂肪酸”还包括那些化合物的任何衍生物，例如混合的单甘油酯(MG)、二甘油酯(DG)和三甘油酯(TG)酯，例如甲酯和乙酯；或它们的混合物。
术语“还原剂”是能够将本申请的另一种化合物还原成其还原形式的任何化合物。“还原剂”包括亲脂性(例如，脂溶性)还原剂。在一个实施例中，脂溶性还原剂结合疏水部分，例如取代的或未取代的碳链(例如，由至少10个碳原子组成的碳链)。“还原剂”还包括亲水性(例如，水溶性)还原剂。在一个变化例中，可以在制剂中使用的还原剂是泛醇。
术语“稳定剂”和“抗氧化剂”在本领域中是公认的，并且是指防止或延迟化合物的氧化或游离自由基或光诱导的劣化及其组合的合成或天然物质。示例性的稳定剂包括生育酚、类黄酮、儿茶素、超氧化物歧化酶、卵磷脂、γ谷维素；维生素，例如维生素A、C(抗坏血酸)和E(生育酚和生育酚同系物和异构体，尤其是α和γ-和δ-生育酚)和β-胡萝卜素(或相关的胡萝卜素)；在迷迭香和山楂提取物中发现的诸如鼠尾草酚(camosol)、鼠尾草酸和迷迭香酚的天然成分、诸如在葡萄籽或松树皮提取物和绿茶提取物中发现的那些的原花青素。在一个变化例中，维生素E包括所有的8-异构体(全消旋-α-生育酚)，并且还包括d,l-生育酚或d,l-生育酚乙酸酯。在一个变化例中，维生素E是维生素E(也称为天然2R,4R',8R’-α-生育酚)的d,d,d-α形式。在另一个变化例中，维生素E包括天然的、合成的和半合成的组合物及其组合。
在一个实施例中，当还原剂溶解在水中(例如，在环境温度下)时，还原剂是“水溶性还原剂”以产生透明的溶液，与明显浑浊、混浊或其它不均匀的混合物，或者甚至是两相体系相反。在一个实施例中，当它包含至少一个(例如，至少两个)羟基(多个)并且不包含大的疏水部分(例如，由多于10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子组成的取代的或未取代的线性碳链)时，还原剂是“水溶性还原剂”。在另一个实施例中，当它包含至少一个(例如，至少两个)羟基(多个)并且包含由不多于6、8、10、11、12、13、14或15个碳原子组成的取代的或未取代的线性碳链时，还原剂是“水溶性还原剂”。示例性的水溶性还原剂是抗坏血酸。术语“水溶性还原剂”还包括维生素C与本申请的ω-3酯的混合物。水溶性还原剂可以被衍生化以提供基本上脂溶性的还原剂(前还原剂)。例如，用脂肪酸衍生化水溶性还原剂以得到例如脂肪酸酯。示例性的脂溶性还原剂是抗坏血酸棕榈酸酯。
组合物的“总甘油酯”或“甘油酯含量”是指包含ω-3脂肪酸的单甘油酯(MG)、二甘油酯(DG)和三甘油酯(TG)的组合混合物。
当涉及本申请的制剂或组合物时，术语“水溶性的”意指当加入到水性介质(例如，水、原始饮料)中时，该制剂溶解在水性介质中以产生基本上透明的溶液。在一个实施例中，制剂溶解在水性介质中，而不将所得混合物加热至高于环境温度(例如25℃)。术语“基本上透明”在本文中定义。
虽然本文提供了许多示例性实施方式、方面和变化例，但本领域技术人员知道实施方式、方面和变化例的某些修改、变换、添加和组合以及某些子组合。旨在将以下权利要求解释为包括所有这些修改、变换、添加和组合并且实施方式、方面和变化例的某些子组合在它们的范围内。
在整个申请中引用的所有文献的全部公开内容通过引用并入本文。

Claims (18)

1.一种稳定的水性ω-3脂肪酸组合物，包含：
a)水；
b)具有HLB>10的高HLB非离子乳化剂；和
c)富含ω-3脂肪酸的海洋油、藻类衍生油或植物油，包含含有ω-3脂肪酸的单甘油酯(MG)、二甘油酯(DG)和三甘油酯(TG)的总甘油酯；
其中所述组合物中的所述ω-3脂肪酸的所述TG的含量小于所述总甘油酯的80％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述高HLB乳化剂选自由TPGS、PTS、聚山梨醇酯、PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor/Kolliphor RH 40)、PEG-35蓖麻油(Cremophor EL)、Solutol HS-15和蔗糖酯，或它们的混合物组成的组。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述海洋油具有所述总甘油酯的10-90％的DG含量。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述海洋油具有所述总甘油酯的10-90％的MG含量。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述海洋油的总含量为包含所述ω-3脂肪酸的所述MG、所述DG和所述TG的混合物的30％wt/wt或更少。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中包含所述ω-3脂肪酸的所述MG、所述DG和所述TG的所述组合物中的所述ω-3脂肪酸的含量为5-20％wt/wt。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述水的含量在总混合物的30和70％wt/wt之间。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，还包含选自由水溶性还原剂、亲水性还原剂、自由基清除剂、亲脂性还原剂和金属螯合剂或它们的混合物组成的组中的至少一种添加剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述水溶性还原剂选自包括维生素C(抗坏血酸)和维生素C盐的组。
10.根据权利要求8或9所述的组合物，其中所述亲脂性还原剂选自由抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E和维生素E衍生物(α、β、γ和δ-生育酚及它们的混合物(天然混合生育酚)、生育三烯酚、泛醇、槲皮素、花青素、儿茶素、6,7-二羟基黄酮、7,8-二羟基黄酮、7,8-二羟基香豆素、类胡萝卜素如β-胡萝卜素、酚类和多酚类(例如，木质素)、香兰素、BHA(叔丁基-4-羟基苯甲醚)、BHT(2,6-二叔丁基对羟基甲苯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯和没食子酸十二烷基酯、TBHQ(叔丁基对苯二酚)和乙氧基喹啉(6-乙氧基-12-二氢-2,2,4-三甲基喹啉)组成的组。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的组合物，其中所述金属螯合剂选自由EDTA、EDTA二钠、EDTA二钠钙、焦磷酸盐(例如，焦磷酸四钾)、Guardian Chelox L、柠檬酸和柠檬酸盐或它们的混合物组成的组。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的组合物，其中所述金属螯合剂是EDTA二钠钙或Guardian Chelox L，其中所述亲水性还原剂/自由基清除剂是维生素C，并且所述亲脂性还原剂/自由基清除剂是具有高γ和δ生育酚含量的天然混合的生育酚混合物。
13.一种用于制备稳定的水性ω-3脂肪酸组合物的方法，包括：
a)水；
b)具有HLB>10的高HLB非离子乳化剂；和
c)富含ω-3脂肪酸的海洋油、藻类衍生油或植物油，包含含有ω-3脂肪酸的单甘油酯(MG)、二甘油酯(DG)和三甘油酯(TG)的总甘油酯，
其中所述组合物中的所述ω-3脂肪酸的所述TG的含量小于所述总甘油酯的80％；
所述方法包括：
1)将包含至少20％的源自海洋衍生的ω-3的纯化或重组精炼过程的MG和DG的ω-3MG、DG和TG的混合物与高HLB非离子乳化剂组合以形成混合物；以及
2)将所述非离子乳化剂加入至所述混合物以形成稳定的所述组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述组合物中的所述ω-3脂肪酸的所述TG的含量小于所述总甘油酯的50％、40％、30％或20％。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述水的含量在总混合物的30和70％wt/wt之间。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述方法还包括添加选自由水溶性还原剂、亲水性还原剂、自由基清除剂、亲脂性还原剂和金属螯合剂或它们的混合物组成的组中的至少一种添加剂。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述ω-3是包含EPA和DHA的ω-3。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸是海洋油衍生的ω-3脂肪酸。
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