ES2241663T3 - Composiciones particuladas modificadas superficialmente de substancias biologicamente activas. - Google Patents
Composiciones particuladas modificadas superficialmente de substancias biologicamente activas.Info
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Abstract
Una composición que comprende partículas modificadas superficialmente estables de una substancia biológicamente activa insoluble en agua, dichas partículas de un tamaño de partícula medio en el intervalo de 0, 01 a 10 micrómetros, y dispersadas en un sistema portador no acuoso que comprende: (i) un medio no acuoso en el que dicha substancia biológicamente activa, seleccionada del grupo que consiste en nifedipina, ursodiol, budesonida, paclitaxel, camptotecina, piroxicam, itraconazol, aciclovir, fenofibrato, ciclosporina, insulina y derivados de los mismos, no es soluble o es escasamente soluble; (ii) un sistema tensioactivo que consiste en al menos un tensioactivo fosfolipídico que es soluble en dicho medio no acuoso, en donde al menos una porción de dicho sistema tensioactivo fosfolipídico se adsorbe a la superficie de dichas partículas; y (iii) una o más substancias hidrófilas que proporcionan una propiedad autodispersante a dicha composición, estando presentes dichas una o más substancias hidrófilas en una cantidad de no más de 10% del peso total de dicha composición; permitiendo dicho sistema portador que la composición se autodisperse cuando se añade a un medio acuoso fluido para formar una suspensión que comprende componentes del sistema portador no acuoso y partículas estables de la substancia biológicamente activa insoluble en agua, teniendo dichas partículas un tamaño en el intervalo de 0, 01 a 10 micrómetros y teniendo asociada con las mismas sobre su superficie al menos una porción del sistema tensioactivo fosfolipídico.
Description
Composiciones particuladas modificadas
superficialmente de substancias biológicamente activas.
El aporte oral, parenteral y pulmonar de
substancias biológicamente activas, particularmente substancias
farmacéuticamente activas insolubles en agua, se ha estudiado
formulando estas substancias como partículas de tamaño micrométrico
y submicrométrico suspendidas en agua o finalmente presentes como
una suspensión en un ambiente acuoso. Diversos métodos y
composiciones de tales formulaciones se han presentado en la
literatura.
Por ejemplo, las Patentes de EE.UU. 5.091.188;
5.091.187 (D. H. Haynes, "Phospholipid-coated
Microcrystals: Injectable Formulations of
Water-Insoluble Drugs." 25 de Feb de 1992)
describen una tecnología MicroCrystal para aportar substancias
farmacológicas no diluidas o altamente concentradas como
suspensiones acuosas de partículas de tamaño micrométrico o
submicrométrico estabilizadas con modificadores superficiales
fisiológicamente seguros, compatibles con los tejidos y
farmacéuticamente aceptables, tales como lípidos bipolares naturales
y sintéticos. Los fármacos insolubles en agua se hacen inyectables
mediante la formulación como suspensiones acuosas de microcristales
revestidos con fosfolípidos. El fármaco cristalino se reduce a
dimensiones de 50 nanómetros a 10 micrómetros mediante sonicación u
otros procedimientos que inducen alto cizallamiento en presencia de
fosfolípido u otro lípido anfipático formador de membrana. El lípido
formador de membrana estabiliza el microcristal mediante
interacciones tanto hidrófobas como hidrófilas, revistiéndolo y
envolviéndolo y así protegiéndolo de la coalescencia, y haciendo a
la substancia farmacológica en forma sólida menos irritante para el
tejido. Una protección adicional contra la coalescencia se obtiene
mediante un revestimiento secundario mediante lípido formador de
membrana adicional en forma vesicular asociado con, y que rodea pero
no envuelve, las partículas de fármaco encapsuladas con lípido. Se
describen formulaciones compatibles con los tejidos que contienen
fármaco en concentraciones de hasta 40% (p/v). Las preparaciones
pueden inyectarse intralesionalmente y en otros muchos sitios,
incluyendo intravenosamente, intraarterialmente, intramuscularmente,
intradérmicamente, etc. La divulgación describe ejemplos de
formulaciones y datos farmacocinéticos con antibióticos, fármacos
antihelmínticos, fármacos antiinflamatorios, anestésicos locales y
generales y agentes biológicos. Estas composiciones pueden secarse y
reconstituirse como una suspensión acuosa.
La Patente de EE.UU. 5.145.684 describe
suspensiones acuosas de partículas de tamaño submicrométrico de
agente terapéutico o diagnóstico escasamente soluble en agua sobre
las que se absorbe un modificador superficial no reticulado.
La Patente de EE.UU. 5.922.355 describe
suspensiones acuosas de partículas de tamaño submicrométrico
modificadas superficialmente de un producto farmacéutico u otras
substancias insolubles en agua o escasamente solubles en agua
preparadas usando una combinación de uno o más tensioactivos, tales
como poloxámeros, poloxaminas, ésteres de ácido graso de
polioxietilensorbitán y similares, junto con fosfolípidos naturales
o sintéticos. La combinación de fosfolípidos y tensioactivos permite
la formación y la estabilización de las partículas modificadas
superficialmente de tamaño submicrométrico y micrométrico en la
forma de suspensiones acuosas a través de sus interacciones
hidrófilas, lipófilas y electrostáticas y por lo tanto previene a
estas partículas de la agregación o la floculación o el crecimiento
del tamaño de partícula durante el almacenamiento. Estas
suspensiones acuosas de compuestos insolubles o escasamente solubles
en agua se fabrican en presencia de los agentes que modifican la
superficie mediante un procedimiento de reducción del tamaño de
partícula tal como sonicación, homogeneización, molienda,
microfluidización y precipitación, o recristalización y
precipitación del compuesto usando precipitación con antidisolventes
y disolventes.
La publicación internacional WO 030615A1 muestra
el uso de la selección cuidadosa de agentes modificadores de la
superficie sobre la base de su equilibrio
hidrófilo-lipófilo (HLB) para preparar partículas
estables de tamaño submicrométrico y micrométrico de fármacos
insolubles o escasamente solubles en agua u otros compuestos
insolubles industrialmente útiles suspendidos en un medio acuoso que
contiene al menos un modificador superficial. El modificador o los
modificadores superficiales se seleccionan mediante un criterio de
selección basado en el HLB para seleccionar el tipo y la cantidad de
modificadores superficiales usados para obtener suspensiones acuosas
estables de tamaño submicrométrico modificadas superficialmente de
fármacos sólidos insolubles en agua o escasamente solubles en
agua.
Una de las desventajas de estas tecnologías es
que las partículas modificadas superficialmente de substancias
farmacológicas insolubles en agua en suspensión acuosa pueden tender
a crecer a lo largo del tiempo debido al fenómeno de disolución y
recristalización conocido como "maduración de Ostwald".
Otra desventaja de estas tecnologías es el
requisito de retirar agua de las suspensiones de partículas
modificadas superficialmente antes de convertirlas en formas de
dosificación sólida adecuadas. Se sabe en la técnica de las
suspensiones acuosas de partículas modificadas superficialmente que
en muchos casos procedimientos de retirada de agua tales como secado
por congelación y secado por pulverización pueden provocar un
crecimiento excesivo del tamaño de partícula o una aglomeración
irreversible y de ese modo afectar adversamente a las propiedades
ventajosas de la composición microparticulada.
Además, existen aplicaciones en las que un medio
acuoso no es adecuado para suspensiones de partículas
submicrométricas modificadas superficialmente. Un medio alternativo
para tales sistemas de aporte en partículas puede ser un aceite
adecuado o un líquido hidrófobo adecuado o un medio anfipático
adecuado en el que la substancia sea substancialmente insoluble.
Se han divulgado diversas invenciones relativas a
la suspensión de partículas modificadas superficialmente de fármacos
insolubles en agua en medios no acuosos o dispersadas como una
suspensión acuosa dentro de medios no acuosos.
Por ejemplo, las Patentes de EE.UU. 5.091.188 y
5.091.187 reivindican que partículas modificadas superficialmente
con fosfolípidos preparadas en suspensión acuosa y a continuación
secadas pueden dispersarse en un líquido orgánico polar miscible con
agua farmacológicamente aceptable con una constante dieléctrica
mayor que 30, líquido orgánico polar que substancialmente no
disuelve la membrana o membranas lipídicas o la substancia
farmacológica o una mezcla del líquido orgánico polar con agua.
Adicionalmente, puede utilizarse un aceite inmiscible con agua para
facilitar el contacto entre los cristales o las partículas de
fármaco y la capa primaria de lípido formador de membrana
anfipático, o para disminuir la velocidad de disolución de fármaco o
para modificar de otro modo la velocidad de liberación de fármaco.
Además, dentro de su suspensión acuosa, las micropartículas de
fármaco pueden prerrevestirse mediante una capa de un sólido ceroso
compatible con fosfolípido que tiene un punto de fusión entre 37
grados C y 100 grados C antes o durante la aplicación de la capa
primaria de lípido anfipático formador de membrana, el sólido ceroso
compatible con fosfolípido seleccionado de parafina, triestearina,
oleato de etilo, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, alcohol
miristílico, alcohol estearílico y vaselina.
La Patente de EE.UU. 6.086.376 muestra la
producción de una formulación en aerosol de suspensión seca que
tiene una densidad en el intervalo de 1,0 a 1,5 g/ml que consiste
esencialmente en partículas estabilizadas superficialmente de
fármacos insolubles en agua con un intervalo de tamaño medio de 0,1
a 10 micras. Los modificadores superficiales consisten en uno o más
fosfolípidos formadores de membrana y al menos un tensioactivo que
rodea el núcleo de fármaco. Las partículas modificadas
superficialmente se dispersan en propelente de
1,1,1,2-tetrafluoroetano HFA134a o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano HFA 227, en donde
la densidad de las micropartículas de fármaco revestidas se ajusta
substancialmente a la densidad del propelente, y la cantidad de
revestimiento de fosfolípido sobre las micropartículas de fármaco es
mayor que 0,1% y menor que 200% del peso del fármaco. Las densidades
de diversos componentes de esta invención se controlan
cuidadosamente para proporcionar una suspensión de los
microcristales de fármaco modificados superficialmente que durante
la agitación permanece homogénea durante un tiempo suficientemente
prolongado para permitir el aporte de dicha formulación de aerosol.
Aun cuando las composiciones libres de agua de microcristales de
fármaco modificados superficialmente se suspendan en propelente
fluorocarbonado presurizado, estas composiciones aerosolizables no
están destinadas a sufrir autodispersión durante la exposición a un
ambiente acuoso ni existe ningún requisito de exponer estas
composiciones basadas en propelente presurizado a un medio acuoso
antes de o durante el modo de aporte de fármaco pretendido, es
decir, la inhalación del aerosol.
Por otra parte, en las Patentes de EE.UU.
5.560.931 y 5.571.536 se describen formulaciones de compuestos
farmacológicos insolubles en agua como partículas modificadas
superficialmente suspendidas en la fase acuosa de emulsiones de agua
en aceite usando aceites o ácidos grasos digeribles como la fase
oleosa no acuosa. Las partículas se forman por medio de molienda en
presencia del modificador superficial. La emulsión de agua (que
contiene partículas modificadas superficialmente) en aceite se forma
a continuación usando un procedimiento de emulsificación de alto
cizallamiento. El fármaco debe ser tanto insoluble en agua como
insoluble en aceite. Se requiere la insolubilidad del fármaco en
aceite; de otro modo, se repartirá en la fase oleosa migrando desde
la masa acuosa a la fase oleosa continua y así sacaría la
formulación del alcance de la invención. Este sistema de aporte
también tiene el problema de la presencia de agua que puede no
permitir el uso de muchos sistemas de envasado populares tales como
cápsulas de gelatina dura o blanda o cápsulas de almidón, debido a
que se sabe que estos sistemas de envasado se disuelven en medios
acuosos o su estabilidad está gravemente comprometida incluso por
cantidades traza de agua. Además, esta técnica puede ser adecuada
solo para fármacos de gran potencia debido a la disponibilidad de
una cantidad muy pequeña de agua en la emulsión de aceite en agua
que es el medio final de aporte de fármaco en este caso.
En otro método, la Patente de EE.UU. 5.858.398
describe la formación de las partículas de fármacos tanto solubles
como insolubles en agua en presencia de un tensioactivo y suspender
las partículas en una forma micelar en una substancia oleosa. Las
micropartículas descritas en esta invención contienen:
(1) al menos un agente farmacéuticamente activo
y
(2) al menos un fosfolípido soluble en o miscible
con agua y
(3) al menos un fosfolípido soluble en o miscible
con lípidos, y
(4) al menos un tensioactivo no iónico que tiene
un valor del HLB de aproximadamente 15 o más y
(5) al menos un tensioactivo no iónico que tiene
un valor del HLB de aproximadamente o menos y
(6) al menos un compuesto esterólico soluble o
miscible con agua.
Las micropartículas de la composición previa se
suspenden en al menos un ácido graso que tiene una longitud de
cadena de 14 átomos de carbono o menos. La composición puede
contener opcionalmente al menos un ácido graso que tiene una
longitud de cadena de 16 átomos de carbono o más en una
concentración de aproximadamente 5% p/v o menos.
La composición se prepara mezclando el agente
farmacéuticamente activo, los fosfolípidos, los tensioactivos y el
esterol, micronizando la mezcla para formar micropartículas y
suspendiendo las micropartículas en al menos un ácido graso de una
longitud de cadena de 14 átomos de carbono o menos para formar
micropartículas en una micela. Esta invención no se diseña para
tratar específicamente los problemas asociados con la formulación de
fármacos insolubles en agua, especialmente la estabilidad y el
crecimiento potencial de partículas de fármaco durante la exposición
al agua.
La Patente de EE.UU. 4.622.219 y la Patente de
EE.UU. 4.725.442 describen una composición particulada de tamaño
micrométrico o submicrométrico de fármaco oleoso insoluble en agua
que está dispersado en una emulsión de aceite en agua estabilizada
mediante emulsionantes tales como fosfolípidos naturales o
semisintéticos.
En otro sistema para el aporte de fármacos
insolubles en agua, el fármaco puede disolverse en aceites
biocompatibles. Por otra parte, estas soluciones del fármaco en
aceite pueden dispersarse en agua usando tensioactivos para formar
emulsiones de aceite en agua. Se usa un procedimiento de alta
energía, tal como un procedimiento de emulsificación de alto
cizallamiento, para producir emulsiones de aceite en agua. Estas
composiciones requieren para su formación típicamente más de 70% de
agua. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. 5.660.858 describe
composiciones farmacéuticas que consisten esencialmente en una
emulsión de aceite en agua que contiene un triglicérido de cadena
media sintético en la que se disuelve una cantidad terapéuticamente
eficaz de una ciclosporina, un fosfolípido y opcionalmente un ácido
graso libre o una sal del mismo, un tensioactivo no iónico, un
tensioactivo iónico, glicerol, sales, tampones, un conservante, un
modificador osmótico y un antioxidante.
Una modalidad especial de emulsiones de tipo de
aceite en agua como portadores de substancias farmacológicas es la
llamada nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) que se preparan
usando aceites que se funden a una temperatura superior que la
temperatura ambiente. La emulsión de aceite en agua líquida se
elabora en primer lugar a una temperatura adecuada y a continuación
se enfría para permitir la solidificación del núcleo oleoso de la
gotícula de emulsión. Véanse Siekmann y otros, Pharm. Pharmacol
Lett.,1, 123-126 (1992) y Muller y otros,
Patente Europea Nº 0.605.497 (1996).
Las emulsiones de aceite en agua están limitadas
por lo siguiente:
- (i)
- La solubilidad de la substancia farmacéuticamente o biológicamente activa en aceite o agente hidrófobo puede no ser suficiente para que pueda prepararse una solución para elaborar una emulsión de aceite en agua usando una cantidad preferiblemente pequeña de aceite u otros agentes hidrófobos.
- (ii)
- Es necesario un gran volumen de la dispersión (tipos de aceite en agua o agua en aceite) para aportar la cantidad requerida de la substancia biológicamente activa. Tales cantidades de dispersiones no pueden envasarse de manera conveniente, por ejemplo, en cápsulas de gelatina dura o blanda, o en otros tipos de cápsulas, o en tabletas o píldoras revestidas.
- (iii)
- Por otra parte, la presencia de agua en estas dispersiones puede no permitir el uso de muchos sistemas de envasado tales como cápsulas de gelatina dura o blanda o cápsulas de almidón debido a que se sabe que estos sistemas de envasado se disuelven en medios acuosos.
- (iv)
- En muchos casos, se sabe que las emulsiones de aceite en agua en forma de nanopartículas lipídicas sólidas sufren la expulsión parcial del fármaco hidrófobo durante una etapa de enfriamiento de su preparación que afecta adversamente a la eficacia de atrapamiento del sistema portador.
La formulación de fármacos tanto solubles como
insolubles en agua en emulsiones de aceite en agua donde el fármaco
es dispersable o soluble en el aceite se ha aplicado para alcanzar
una liberación sostenida del fármaco.
A este respecto, la publicación WO 041682A1
describe una micropartícula lipófila que tiene un tamaño de
partícula medio que varía de 0,1 a 200 micrómetros, que comprende
una substancia lipófila y un ingrediente activo seleccionado del
grupo que consiste en un fármaco proteínico o peptídico y un
antígeno, retiene toda la actividad del ingrediente activo y, cuando
se formula en la forma de una dispersión oleosa o una emulsión de
aceite en agua, libera en un ambiente in vivo el ingrediente
activo de una manera controlada a lo largo de un período
prolongado.
En otro sistema para la formulación de fármacos
insolubles en agua, el fármaco puede disolverse en disolventes
orgánicos miscibles con agua.
Por ejemplo, la Patente de EE.UU. 6.046.163
describe composiciones terapéuticas que comprenden de 0,1 a 20% en
peso de una ciclosporina insoluble en agua y un vehículo que
comprende de 1 a 60% en peso de poliéteres constituidos por,
preferiblemente, substancias como el etoxidiglicol o
polietilenglicoles 300 a 600 miscibles con agua y/o substancias
como, preferiblemente, dimetilisosórbido, isoyoduro de dimetilo y
dimetilisománido, y de 1 a 60% en peso de una mezcla de monoésteres
glicerílicos de ácidos grasos de 8 a 22 átomos de carbono y
monoésteres de hexaglicerílicos a pentadecaglicerílicos de ácidos
grasos de 8 a 22 átomos de carbono en una relación de 1:2 a 1:6.
En otro sistema, el fármaco insoluble en agua se
disuelve en una mezcla de aceites y tensioactivos tal que al añadir
al agua los componentes se emulsifican o dispersan espontáneamente
para formar partículas pequeñas de la fase oleosa en la que se
disuelve el fármaco. Estas partículas pequeñas de fase oleosa se
conocen como gotículas de emulsión o microemulsión. Las
microemulsiones, también conocidas como sistemas autodispersantes,
difieren de las emulsiones (que son dispersiones heterogéneas de una
fase discontinua de gotículas en una fase continua de líquido en
masa) por ser como "un sistema de agua, aceite y anfífilo que es
una solución líquida simple ópticamente isotrópica y
termodinámicamente estable" (véase Danielsson y Lindman, "The
definition of microemulsion" Colloids Surf. 3: 391
(1981)). Se sabe que las microemulsiones de tipo de aceite en agua
se forman espontáneamente, sin adición de energía, a partir de
preconcentrados para microemulsiones mezclando con un componente
acuoso. Los preconcentrados para microemulsiones (o emulsiones) son
composiciones de todos los componentes de la microemulsión (o
emulsión) de tipo de aceite en agua excepto agua envasada en una
forma de dosificación conveniente tal como una solución diluible y/o
ingerible o cápsula o cápsula revestida de gelatina.
En la Patente de EE.UU. 5.932.243, Fricker y
otros enseñan acerca de una composición farmacéutica que contiene
macrólido, por ejemplo un compuesto de rapamicina en un
preconcentrado para emulsiones o preconcentrado para microemulsiones
para administración oral. El medio portador para el compuesto de
rapamicina incluye una fase hidrófila, una fase lipófila y un
tensioactivo. La composición es estable y proporciona alta eficacia
de absorción. El componente hidrófilo, que, con
co-componentes, si están presentes, comprende de 10
a 50% en peso del medio portador, es Transcutol, Glycofurol,
1,2-propilenglicol o sus mezclas. El componente
lipófilo, que comprende de 10 a 85% en peso del medio portador, se
selecciona del grupo que consiste en 1) triglicéridos de ácido
graso, 2) mono-, di- y tri-glicéridos mixtos y 3)
aceites vegetales etoxilados transesterificados. El tensioactivo,
que comprende de 5 a 80% en peso del medio portador, se selecciona
del grupo que consiste en polietilenglicol, aceites de ricino
naturales o hidrogenados, ésteres de ácido graso de
polietilensorbitán, ésteres de ácido graso de polioxietileno,
copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y
copolímeros de bloques. La proporción relativa del ingrediente
activo y los componentes se selecciona de modo que durante la
dilución con agua se forme espontáneamente una microemulsión que
tiene un tamaño de partícula medio de menos de 150 nanómetros.
Mulye enseña en la Patente de EE.UU. 6.057.289
acerca de composiciones farmacéuticas autoemulsionantes que
contienen una cantidad eficaz de ciclosporina en asociación con un
portador farmacéutico que comprende (a) un agente solubilizante de
ciclosporina que consiste esencialmente en una cantidad eficaz como
solubilizante de un ácido graso de 6 a 22 átomos de carbono y (b) un
tensioactivo no iónico que tiene un valor del HLB mayor que 10,
estando presente dicho tensioactivo no iónico con el agente
solubilizante de ciclosporina y la ciclosporina en una cantidad
suficiente para formar una emulsión cuando se pone en contacto con
un medio acuoso en un mamífero. Ciertas composiciones específicas
pueden formar microemulsiones durante la mezcladura con un medio
acuoso.
De forma similar, Lacy y otros enseñan en la
Patente de EE.UU. 6.096.338 (y en una Patente de EE.UU. 5.645.856
previa) cómo preparar un portador para fármacos hidrófobos y
composiciones farmacéuticas basadas en los mismos, portador que
comprende un aceite digerible y un componente tensioactivo
farmacéuticamente aceptable para dispersar el aceite in vivo
durante la administración del portador, que comprende un
tensioactivo hidrófilo, siendo dicho componente tensioactivo tal que
no inhibe substancialmente la lipolisis in vivo del aceite
digerible.
Lo siguiente debe apuntarse acerca de las
composiciones de las Patentes de EE.UU. 6.096.338 y 5.645.856.
- (1)
- que este sistema portador es adecuado solamente para los fármacos hidrófobos;
- (2)
- que el sistema portador está diseñado para facilitar solo un vehículo oleoso digerible;
- (3)
- al añadir en medio acuoso, esta mezcla se dispersa en una emulsión de tipo de aceite en agua;
- (4)
- que este sistema portador no pretende obtener un sistema autodispersable que dé como resultado partículas de la substancia activa sólidas modificadas superficialmente y estabilizadas superficialmente de tamaño micrométrico o submicrométrico;
- (5)
- que el sistema tensioactivo está diseñado para evitar la interferencia inhibidora sobre la lipolisis gastrointestinal del aceite, lo que es considerado por el autor necesario para la mejora de la biodisponibilidad del fármaco administrado oralmente; y
- (6)
- que las composiciones de esta patente se limitan solo a las formas de dosificación perorales.
WO 99/29300 A describe una composición de
fenofibrato autoemulsionante que comprende un tensioactivo, por
ejemplo Tween 80/Myrj 52/Vitamina E-TPGS; una fase
no acuosa, por ejemplo, Miglyol/ácido linoleico; y una substancia
hidrófila, por ejemplo, etanol/propilenglicol, y que tiene tamaños
de partícula medios submicrométricos y micrométricos. WO 99/29300 A
no muestra o describe un sistema portador no acuoso que contiene un
fosfolípido como un sistema tensioactivo que es soluble en un medio
no acuoso que comprende la composición.
WO 99/29316 A describe microemulsiones que
comprenden ciclosporina, aceite, un tensioactivo y una substancia
hidrófila. WO 99/29316 A no muestra o describe un sistema portador
acuoso que contiene un fosfolípido como un sistema tensioactivo que
es soluble en un medio no acuoso que comprende la composición.
La Patente de EE.UU. Nº 5.827.822 describe una
solución de ciclosporina, etanol/propilenglicol y tensioactivo
(Tween 80), que forma micropartículas en agua. La Patente de EE.UU.
Nº 5.827.822 no muestra o describe un sistema portador no acuoso que
contiene un fosfolípido como un sistema tensioactivo que es soluble
en un medio no acuoso que comprende la composición.
La Patente de EE.UU. Nº 5.091.187 describe
micropartículas de fármacos insolubles en agua revestidas con
fosfolípido que pueden formularse con aceite de Vitamina E. La
Patente de EE.UU. Nº 5.091.187 no describe un sistema portador no
acuoso que proporcione partículas dispersables micrométricas o
submicrométricas, modificadas superficialmente, estables, de agentes
biológicamente activos particulares de los solicitantes. A
diferencia de la presente invención, las micropartículas revestidas
con fosfolípido en suspensión acuosa que se describen en la Patente
de EE.UU. Nº 5.091.187 son poco ventajosas ya que tienden a
"crecer" a lo largo del tiempo debido a la disolución y la
recristalización - un fenómeno conocido por los expertos como
"maduración de Ostwald".
La Patente de EE.UU. Nº 5.560.931 describe
dispersiones acuosas de nanopartículas amorfas de ciclosporina en
una formulación que comprende un codisolvente de alcanol inferior y
un tensioactivo de polioxialquileno. La Patente de EE.UU. Nº
5.560.931 no enseña o describe un sistema portador no acuoso que
contiene un fosfolípido como un sistema tensioactivo que es soluble
en un medio no acuoso que comprende la composición.
La Patente de EE.UU. Nº 4.801.455 describe
dihidroantraquinona finamente triturada en Miglyol, mezclada con
lecitina y emulsificada en agua para inyección. La Patente de EE.UU.
Nº 4.801.455 no describe micropartículas modificadas
superficialmente que contienen substancias biológicamente activas
particulares de los solicitantes y dispersadas en un sistema
portador no acuoso que comprende medio no acuoso, sistema
tensioactivo fosfolipídico y una o más substancias hidrófilas.
La Patente GB Nº 1.527.638 describe formulaciones
en suspensión de niclosamida triturada en excipiente líquido oleoso,
por ejemplo parafina o aceite vegetal. Se añade opcionalmente un
agente de superficie o agente humectante, por ejemplo lecitina. La
Patente de EE.UU. Nº 1.527.638 no describe micropartículas
modificadas superficialmente que contienen substancias
biológicamente activas particulares de los solicitantes y
dispersadas en un sistema portador no acuoso que comprende un medio
no acuoso, un sistema tensioactivo fosfolipídico y una o más
substancias hidrófilas.
Aunque no se pretende presentar una revisión
exhaustiva de materiales de los antecedentes, los ejemplos previos
demuestran la inexistencia de composiciones capaces de aportar
substancias biológicamente activas insolubles en agua o escasamente
solubles en agua (que pueden ser solubles en aceite o insolubles en
aceite) a través de sistemas autodispersables que proporcionen
partículas sólidas del agente activo de tamaño micrométrico o
submicrométrico modificadas superficialmente estables. Los ejemplos
mencionados como el material precedente, aunque se relacionan con el
objeto de las presentes composiciones y procedimientos de la
invención, son diferentes de la presente
invención.
invención.
La invención es como se define en las
reivindicaciones.
Esta descripción de la invención se refiere a
composiciones útiles para el aporte de partículas de tamaño
submicrométrico y micrométrico modificadas superficialmente estables
de substancias biológicamente activas insolubles en agua a partir de
un sistema portador que comprende un medio o medios no acuosos y un
tensioactivo o tensioactivos y opcionalmente un componente hidrófilo
que se autodispersa durante la exposición a un ambiente acuoso. En
el ambiente acuoso la fase dispersada comprende componentes del
sistema portador y las partículas modificadas superficialmente.
Partículas modificadas superficialmente se refiere a partículas
sólidas de tamaño micrométrico o submicrométrico de un ingrediente
activo insoluble en agua que está modificado superficialmente
mediante la aplicación de agentes de superficie para estabilizar
dichas partículas contra el crecimiento del tamaño de las
partículas, la floculación, la agregación o la aglomeración. En la
presente invención, la dispersión particulada modificada
superficialmente de las substancias biológicamente activas
insolubles en agua puede formarse en el sistema portador usando una
técnica de dispersión de alta energía tal como homogeneización o
molienda. Alternativamente, las substancias biológicamente activas
insolubles en agua pueden disolverse en un sistema portador adecuado
y a continuación, durante la exposición de esta solución in
vitro o in vivo a medios acuosos, se forma una
autodispersión de partículas modificadas superficialmente del
fármaco insoluble en agua y otros componentes del medio portador.
Las partículas modificadas superficialmente dispersadas pueden estar
presentes en el medio no acuoso dispersado o en la fase acuosa o
ambos.
El término "substancia biológicamente activa
insoluble en agua", según se usa aquí, significará cualquier
substancia biológicamente activa insoluble en agua o escasamente
soluble en agua.
El término "composición no acuosa", según se
usa aquí, se referirá a cualquier composición que carezca de
agua.
Ha de entenderse que el término "sistema
portador", según se usa aquí, define el material en el que se
elabora la preparación de la substancia biológicamente activa
insoluble en agua estable de esta invención. El sistema portador
comprende al menos un componente de (i) medios no acuosos en los que
es soluble un agente biológico insoluble en agua o medios no acuosos
en los que es insoluble o escasamente soluble un agente biológico
insoluble en agua; y al menos un componente de (ii) un sistema
tensioactivo; y opcionalmente al menos un componente de (iii) un
componente hidrófilo.
El término "medio acuoso" significa agua;
agua tamponada incluyendo agua tamponada con fosfato, solución
salina tamponada con fosfato, agua tamponada con citrato, agua
tamponada con acetato, agua tamponada con agentes de control del pH
farmacéuticamente aceptables; agua que contiene sales tales como
cloruro sódico y otras sales farmacéuticamente aceptables; agua que
contiene agentes solubles para lioprotección o crioprotección tales
como dextrosa, manitol, trehalosa, sacarosa, sorbitol y otros
lioprotectores y crioprotectores farmacéuticamente aceptables; agua
que contiene agentes solubles usados para facilitar el secado por
pulverización, tales como compuestos que contienen polihidroxi tales
como azúcares, polioles, y agua que contiene mezclas de estos
tampones, agentes y compuestos. En una modalidad, el medio acuoso
puede contener uno o más agentes de superficie. En otra modalidad,
el medio acuoso puede contener uno o más tensioactivos dispersados
tal como mediante mezcladura por cizallamiento en agua u otro medio
acuoso según se describe aquí. En otra modalidad más, el medio
acuoso puede comprender un fluido biológico tal como sangre, plasma,
saliva, orina, una solución que contiene proteínas, una suspensión
acuosa de una proteína, fluido linfático, semen, fluido vaginal,
fluido lacrimal, fluido nasal, fluido sinovial, fluido cerebral,
fluido cerebroespinal, fluido amniótico, fluido pancreático, fluido
pulmonar, fluido ascítico, fluido de un quiste, fluido gástrico,
fluido intestinal y otros fluidos que pueden extraerse de un
paciente para usar en esta invención. Los fluidos de un paciente
individual son inherentemente biocompatibles en la mayoría de los
casos con ese individuo, y una suspensión de esta invención en un
fluido de un paciente puede administrarse a ese paciente como una
suspensión de fluido biocompatible. Opcionalmente, tales fluidos
biológicos derivados de paciente pueden diluirse, por ejemplo, con
otros medios acuosos según se describe aquí. Opcionalmente, tales
fluidos biológicos derivados de pacientes pueden concentrarse
mediante la retirada de algo del agua contenida en los mismos.
Opcionalmente, tales fluidos biológicos derivados de pacientes
pueden mezclarse o combinarse con otros fluidos biológicos del mismo
paciente o de pacientes diferentes.
En composiciones preferidas de esta invención el
sistema portador no acuoso consiste en al menos un componente de
medio no acuoso, al menos un componente de tensioactivo y
opcionalmente al menos un componente hidrófilo.
Medios no acuosos preferidos del sistema portador
incluyen componentes hidrófobos tales como triglicéridos,
diglicéridos, monoglicéridos, ácidos grasos libres y ésteres de
ácido graso y derivados de los mismos, individualmente o en
combinación. Ejemplos de tales componentes hidrófobos incluyen, pero
no se limitan a, dicaprilato/caprato de propilenglicol, triglicérido
caprílico/cáprico, triglicérido caprílico/cáprico/linoleico, por
ejemplo triglicéridos de cadena media sintéticos que tienen cadenas
de ácido graso de 8 a 12 átomos de carbono u otros triglicéridos
derivados (sintéticos) del tipo conocido y disponible comercialmente
bajo Miglyol 810, 812, 818, 829 y 840, ácido linoleico, éster
etílico de ácido linoleico, ácidos de pescado tales como ácidos
grasos libres, sus productos de esterificación y
transesterificación, por ejemplo del tipo conocido y disponible
comercialmente bajo EPAX6000FA, EPAX4510TG, individualmente o en
combinación. Ejemplos adicionales incluyen aceites vegetales y
mono-, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos de 12 a
18 átomos de carbono preparados mediante mezcladura individual o
como productos de transesterificación de aceites vegetales (tales
como aceite de soja, aceite de almendra, aceite de girasol, aceite
de oliva o aceite de maíz) con glicerol.
Medios no acuosos adicionales incluyen
disolventes no acuosos farmacéuticamente aceptables en los que la
substancia biológica es soluble o insoluble o escasamente soluble.
Estos medios pueden derivarse de las clases de productos químicos
orgánicos, tales como alcoholes monohidroxilados, por ejemplo
alcanoles; alcoholes dihidroxilados, por ejemplo glicoles;
compuestos polihidroxilados, por ejemplo glicerina; ésteres
aromáticos, por ejemplo benzoato de bencilo, ftalato de dietilo,
galato de propilo, triacetina, diacetina, monoacetina, citrato de
trietilo; disolventes orgánicos solubles en agua tales como
carbonato de propileno y glicofurol, dimetilisosórbido, isoyoduro de
dimetilo y dimetilisománido.
Uno o más tensioactivos utilizados en el portador
de esta invención se denominan el sistema tensioactivo. En las
composiciones que poseen más de un agente de superficie, el agente
de superficie principal, que está presente en una cantidad mayor, se
denomina el tensioactivo y los otros agentes de superficie se
denominan cotensioactivos.
El sistema tensioactivo de esta invención puede
incluir agentes de modificación superficial naturales o sintéticos
seleccionados de fosfolípidos y tensioactivos no iónicos, aniónicos
o catiónicos o combinaciones de los mismos. Estas moléculas de
modificación superficial se adhieren a las superficies de las
partículas insolubles de substancias biológicamente activas y
estabilizan las partículas de fármaco de tamaño submicrométrico y
micrométrico. Se cree que la estabilización de la materia
particulada contra la agregación, la floculación o el crecimiento
del tamaño de partícula surge de interacciones lipófilas,
anfipáticas y/o electrostáticas así como de impedimento estérico.
Además, la alteración de la densidad del medio, la polaridad y la
tensión superficial de las partículas suspendidas en el medio y el
ajuste favorable de las propiedades hidrodinámicas reducen la
tendencia de las partículas dispersadas a cremarse o sedimentar.
Además, la adición de las substancias de superficie a estas
composiciones las permite dispersarse fácilmente durante la
liberación en un ambiente acuoso tal como un fluido biológico,
particularmente fluidos gástricos y gastrointestinales, sangre y
linfa.
En las composiciones de esta invención, un
sistema tensioactivo preferido comprende al menos un fosfolípido
seleccionado del grupo que consiste en fosfolípidos saturados,
fosfolípidos insaturados, fosfolípidos sintéticos, fosfolípidos
naturales y combinaciones de los mismos.
El componente hidrófilo, cuando se usa
opcionalmente, comprende menos de aproximadamente 10% del sistema
portador. Ejemplos de componentes hidrófilos incluyen alcoholes
monohidroxilados de bajo peso molecular y preferiblemente etanol,
alcoholes polihidroxilados de bajo peso molecular, glicoles y
glicerol y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, el
componente hidrófilo comprende un alcohol monohidroxilado o
polihidroxilado farmacéuticamente aceptable.
Un sistema portador típico de esta invención
consiste en uno o más aceites hidrófobos adecuados y un sistema
tensioactivo que comprende al menos un agente de modificación
superficial y opcionalmente uno o más componentes hidrófilos. La
composición de esta invención puede permanecer en un estado sólido o
un estado semisólido, tal como un estado ceroso o gelificado, o en
un estado líquido. Además del sistema portador, la composición de
esta invención también puede comprender adicionalmente de forma
preferible adyuvantes adicionales como antioxidantes, agentes
conservantes y estabilizantes, agentes saboreantes, agentes
espesantes, diluyentes y otros ingredientes farmacéuticamente
aceptables para otros propósitos. Las composiciones de esta
invención están altamente concentradas y son adecuadas para envasado
como una cápsula o tableta y así son muy convenientes para usar en
formas de dosificación oral. Adicionalmente, las composiciones de
esta invención pueden usarse para aportar eficazmente substancias
biológicamente activas a través de otras rutas de aporte de
fármacos, tales como, pero no limitadas a, rutas peroral,
parenteral, transdérmica, pulmonar (inhalación), oftálmica,
transmucosal o mediante inyección.
La Figura 1 es una ilustración esquemática de
partículas modificadas superficialmente de substancia insoluble en
agua en un medio no acuoso dispersado en medio acuoso.
La Figura 2 es un diagrama de flujo del
procedimiento para obtener substancia biológica micronizada y
estabilizada superficialmente dispersada en medio portador
autodispersante no acuoso que tiene partículas en un intervalo de
tamaño de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 micrómetros, y
preferiblemente de 0,01 a 2 micrómetros.
La Figura 3 es un diagrama de flujo del
procedimiento para obtener substancia biológica precipitada con
antidisolvente y estabilizada superficialmente dispersada en medio
portador autodispersante no acuoso que tiene partículas en un
intervalo de tamaño de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10
micrómetros y preferiblemente de 0,01 a 2 micrómetros.
La Figura 4 es un diagrama de flujo del
procedimiento para obtener una dispersión de substancia biológica
estabilizada superficialmente en medio portador autodispersante no
acuoso que tiene partículas en un intervalo de tamaño de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 micrómetros y
preferiblemente de 0,01 a 2 micrómetros.
La Figura 5 es un diagrama de flujo del
procedimiento para obtener una solución de substancia activa
insoluble en agua en medio portador autodispersante no acuoso.
Sorprendentemente, se ha encontrado que pueden
obtenerse suspensiones de partículas de tamaño micrométrico y
submicrométrico modificadas superficialmente estables en sistemas
portadores autodispersantes. Estas partículas consisten en una
substancia biológicamente activa e insoluble en agua revestida con
al menos un agente de modificación superficial, por ejemplo
moléculas de fosfolípido u otros agentes de modificación superficial
o combinaciones de los mismos. Preferiblemente, las partículas están
revestidas con un fosfolípido o fosfolípidos.
En una modalidad de esta invención, partículas de
una substancia biológicamente activa insoluble o escasamente soluble
en agua de un tamaño de partícula medio ponderado en volumen de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 micrómetros se estabilizan
con modificadores superficiales y se dispersan en un medio no acuoso
en el que la substancia es insoluble o escasamente soluble. La
substancia activa puede liberarse a un ambiente acuoso como
partículas de tamaño submicrométrico o micrométrico modificadas
superficialmente de la substancia insoluble en agua a partir de esta
composición.
En otra modalidad de esta invención, la
composición mencionada previamente de la substancia biológicamente
activa insoluble en agua se añade a un medio acuoso, por ejemplo, el
medio fluido de un ambiente in vivo, y se autodispersa para
formar gotículas no acuosas y partículas modificadas
superficialmente (véase la Figura 1). La substancia activa puede
liberarse al ambiente in vivo a partir de esta
autodispersión.
La Figura 1 es una ilustración esquemática de
partículas modificadas superficialmente de substancia insoluble en
agua en medio no acuoso dispersado en medio acuoso. El elemento 10
representa el ambiente acuoso o el medio acuoso. El elemento 20
representa la gotícula de medio no acuoso autodispersada. El
elemento 30 representa partículas modificadas superficialmente
estables de substancia biológicamente activa insoluble en agua o
escasamente soluble en agua. El elemento 30 representa partículas
modificadas superficialmente de substancia biológicamente activa
insoluble en agua o escasamente soluble en agua, que ha migrado al
medio acuoso. El elemento 30 es una ilustración esquemática ampliada
de las partículas modificadas superficialmente de substancia
biológicamente activa insoluble en agua o escasamente soluble en
agua.
En otra modalidad de esta invención, se
proporciona una composición que comprende partículas estables de una
substancia biológicamente activa insoluble en agua modificada
superficialmente de un tamaño medio en el intervalo de 0,01 a 10
micrómetros, partículas que están dispersadas en un sistema portador
no acuoso comprendido por un medio no acuoso en el que la substancia
biológicamente activa no es soluble o es escasamente soluble; y un
sistema tensioactivo que consiste en al menos un tensioactivo que es
soluble en el medio no acuoso y que se absorbe a la superficie de la
substancia biológicamente activa; y opcionalmente una cantidad de no
más de aproximadamente 10% del peso total de dicha composición de
una o más substancias hidrófilas que proporcionan una propiedad
autodispersante a dicha composición, en donde dicha composición
puede autodispersarse al añadirse a un medio acuoso para formar una
suspensión de componentes del sistema portador no acuoso y
partículas estables de dicha substancia biológicamente activa
insoluble en agua y en donde dichas partículas tienen un tamaño en
el intervalo de 0,01 a 10 micrómetros y tienen asociada con las
mismas sobre la superficie al menos una porción de dicho sistema
tensioacti-
vo.
vo.
En otra modalidad más de la invención, se
proporciona una composición que comprende una substancia
biológicamente activa insoluble en agua mezclada con un sistema
portador no acuoso, en donde dicho sistema portador comprende un
medio no acuoso en el que es soluble dicha substancia biológicamente
activa insoluble en agua; y un sistema tensioactivo que consiste en
al menos un tensioactivo; y opcionalmente una cantidad de no más de
aproximadamente 10% del peso total de dicha composición de una o más
substancias hidrófilas que proporcionan una propiedad
autodispersante a dicha composición; en donde dicha composición
puede autodispersarse al añadirse a un medio acuoso para formar una
suspensión que comprende componentes del sistema portador no acuoso
y partículas estables de dicha substancia biológicamente activa
insoluble en agua, en donde dichas partículas tienen un tamaño medio
en el intervalo de 0,01 a 10 micrómetros y tienen asociada con las
mismas sobre la superficie al menos una porción de dicho sistema
tensioactivo.
Los modificadores superficiales se seleccionan de
modo que se adsorban a la superficie de la substancia insoluble en
agua cuando se exponen al portador no acuoso y cuando se dispersan
en medios acuosos para permitir la formación de partículas pequeñas
estables de la substancia (Figura 1).
En otra modalidad más de la invención, el sistema
portador consiste en un medio no acuoso y un sistema tensioactivo en
el que se disuelve una substancia biológicamente activa, de modo que
al mezclar con un ambiente acuoso la composición se autodispersa
para formar una dispersión de aceite en agua en la que el tamaño de
las gotículas es suficiente para atrapar una o más partículas de
substancia biológicamente activa. Alternativamente, al mezclar con
un ambiente acuoso, la composición puede autodispersarse para formar
partículas de tamaño micrométrico y submicrométrico modificadas
superficialmente de la substancia insoluble en agua, en donde las
partículas son al menos en parte externas al sistema portador no
acuoso.
Tales nuevas composiciones proporcionan formas de
dosificación preferidas de agentes farmacéuticos útiles para
alcanzar ciertas acciones farmacológicas tales como el aporte
controlado y/o sostenido de una substancia farmacológica, el aporte
dirigido de una substancia farmacológica tal como al sistema
linfático. También pueden proporcionar una forma de dosificación con
irritación tisular reducida tal como la encontrada comúnmente
después del aporte oral de fármacos antiinflamatorios no
esteroideos.
Además, existen aplicaciones en las que el medio
acuoso puede no ser adecuado para las suspensiones particuladas
submicrométricas modificadas superficialmente. La presencia de agua
en estas suspensiones puede no permitir el uso de ciertos sistemas
de envasado tales como cápsulas de gelatina dura o blanda o cápsulas
de almidón debido a que se sabe que estos sistemas de almidón se
disuelven en medios acuosos. Un medio preferido para tales
suspensiones o dispersiones particuladas no acuosas puede ser un
aceite adecuado o un líquido hidrófobo adecuado o un medio
anfipático adecuado para permitir que se emplee un sistema de
envasado tradicional, tal como una tableta, una cápsula revestida
con gelatina o una cápsula.
La presente invención puede ponerse en práctica
con una amplia variedad de substancias biológicamente activas
insolubles en agua que son insolubles o escasamente solubles en
líquidos hidrófobos. Una modalidad de esta invención puede utilizar
incluso las substancias biológicamente activas insolubles en agua
que son solubles en medios no acuosos.
Ejemplos de algunos agentes biológicamente
activos preferidos útiles en esta invención incluyen agentes
antifúngicos, agentes inmunosupresores e inmunoactivos, agentes
antivirales, agentes antineoplásticos, agentes analgésicos y
antiinflamatorios, antibióticos, antiepilépticos, anestésicos,
hipnóticos, sedantes, agentes antipsicóticos, agentes neurolépticos,
antidepresivos, ansiolíticos, agentes anticonvulsivos, antagonistas,
agentes bloqueadores neuronales, agentes anticolinérgicos y
colinomiméticos, agentes antimuscarínicos y muscarínicos,
antiadrenérgicos y antiarrítmicos, agentes antihipertensivos,
agentes antineoplásticos, hormonas, nutrientes, oligonucleótidos,
vacunas, péptidos o peptidomiméticos y proteínas. Una descripción
detallada de estos fármacos puede encontrarse en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 1ª Edición, 1990, Mack Publishing Co.,
PA.
Substancias biológicamente activas más preferidas
incluyen nifedipina, alfaxalona, budesonida, una hormona, ursodiol,
propanolol, itraconazol, aciclovir, fenofibrato y sus derivados
análogos. Agentes de formación de imágenes potenciales incluyen
material nanoparticulado insoluble en agua para rayos X o formación
de imágenes por resonancia magnética.
En un aspecto, miembros del grupo de substancias
biológicamente activas preferidas consisten en un fármaco
antihipertensivo; nifedipina; un fármaco anticolinérgico; ursodiol;
un fármaco para tratar un trastorno gastrointestinal; budesonida; un
fármaco antineoplástico; peclitaxel; camptotecina; un derivado de
peclitaxel; un derivado de camptotecina; un NSAID; piroxicam; un
agente antifúngico; itraconazol; un agente antiviral; aciclovir; un
derivado de aciclovir; un agente para el control del colesterol;
fenofibrato; un péptido inmunosupresor; ciclosporina; una proteína
usada en el tratamiento de la diabetes; insulina; y un derivado de
insulina.
Medios no acuosos preferidos del sistema portador
incluyen componentes hidrófobos tales como triglicéridos,
diglicéridos, monoglicéridos, ácidos grasos libres saturados o
insaturados, mezclas de ácidos grasos libres saturados e insaturados
y ésteres de ácidos grasos y derivados de los mismos,
individualmente o en combinación. Ejemplos de tales componentes
hidrófobos incluyen, pero no se limitan a, dicaprilato/caprato de
propilenglicol, triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido
caprílico/cáprico/linoleico, por ejemplo triglicéridos de cadena
media sintéticos que tienen cadenas de ácido graso de 8 a 12 átomos
de carbono u otros triglicéridos derivados (sintéticos) del tipo
conocido y disponibles comercialmente bajo Miglyol 810, 812, 818,
829 y 840, así como ácido linoleico, éster etílico de ácido
linoleico, ácidos de pescado como ácidos grasos libres, sus
productos de esterificación y transesterificación, por ejemplo del
tipo conocido y disponible comercialmente bajo EPAX6000FA,
EPAX4510TG, todos individualmente o en combinación. Ejemplos
adicionales incluyen aceites vegetales y mono-, di- y
tri-glicéridos de ácidos grasos de 12 a 18 átomos de
carbono preparados mediante mezcladura individual o como productos
de transesterificación de aceites vegetales (tales como aceite de
soja, aceite de almendra, aceite de girasol, aceite de oliva o
aceite de maíz) con
glicerol.
glicerol.
Medios no acuosos adicionales incluyen medios o
disolventes no acuosos farmacéuticamente aceptables en los que la
substancia biológica es soluble o insoluble o escasamente soluble.
Estos disolventes pueden seleccionarse de clases de productos
químicos orgánicos tales como, pero no limitados a, alcoholes
monohidroxilados, por ejemplo alcanoles; alcoholes dihidroxilados,
por ejemplo glicoles; compuestos polihidroxilados, por ejemplo
glicerina; ésteres aromáticos, por ejemplo benzoato de bencilo,
ftalato de dietilo, galato de propilo; ésteres no aromáticos tales
como triacetina, diacetina, monoacetina, citrato de trietilo;
disolventes orgánicos solubles en agua tales como carbonato de
propileno y glicofurol, dimetilisosórbido, isoyoduro de dimetilo y
dimetilisománido.
Modificadores superficiales o sus combinaciones
se seleccionan de excipientes orgánicos e inorgánicos adecuados para
el aporte de la substancia biológicamente activa, tales como
excipientes farmacéuticos. Tales excipientes incluyen diversos
polímeros farmacéuticamente útiles, oligómeros de bajo peso
molecular, productos naturales y tensioactivos. Modificadores
superficiales preferidos incluyen tensioactivos no iónicos e
iónicos. Ejemplos de algunos modificadores superficiales adecuados
son:
- (a)
- agentes lipófilos naturales o sintéticos, por ejemplo fosfolípidos, colesterol y ésteres de ácido graso de colesterol y sus derivados con actividad superficial;
- (b)
- tensioactivos no iónicos tales como éteres de alcohol graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán (Tweens), ésteres de sorbitán, ésteres de glicerol tales como Myrj y triacetato de glicerol (triacetina), polietilenglicoles, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, poloxámeros, poloxaminas, derivados de aceite de ricino polioxietilénicos (Cremophors), vitamina E o sus derivados, tales como succinato de D-a-tocoferilpolietilenglicol 1000 (TPGS de vitamina E), ésteres de ácido graso de PEG-glicerilo tales como caprilato/caprato de PEG-8-glicerilo (conocido comercialmente como Labrasol), caprilato/caprato de PEG-4-glicerilo (Labrafac Hydro WL 1219), laurato de PEG-32-glicerilo (Gelucire 44/14), monooleato de PEG-6-glicerilo (Labrafil M 1944 CS), linoleato de PEG-6-glicerilo (Labrafil M 2125 CS), mono- y di-ésteres de ácido graso de propilenglicol, tales como laurato de propilenglicol, caprilato/caprato de propilenglicol; también éter monoetílico de dietilenglicol, conocido comercialmente como Transcutol, ésteres de ácido graso de sorbitán, tales como el tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Span (por ejemplo, Span 20); monoglicéridos y monoglicéridos acetilados, por ejemplo monooleato de glicerol, monoestearato de glicerol y monoglicéridos mono- y di-acetilados, monoacetina, diacetina; carbómeros, tales como el tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Carbopol;
- (c)
- tensioactivos aniónicos tales como sales biliares, laurato potásico, estearato de trietanolamina, laurilsulfato sódico, sulfatos de alquilpolioxietileno, alginato sódico, sulfosuccinato dioctilsódico, carboximetilcelulosa sódica y carboximetilcelulosa cálcica;
- (d)
- tensioactivos catiónicos tales como compuestos de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de laurildimetilbencilamonio;
- (e)
- derivados de celulosa substituidos tales como metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, carboximetilcelulosa sódica;
\newpage
- (f)
- polietilenglicol (PEG), por ejemplo PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1500, PEG 3400; tales como el tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Carbowax, Lutrol E y Hodag PEG;
- (g)
- arcillas coloidales tales como bentonita y Veegum;
- (h)
- proteínas naturales tales como caseína, gelatina;
- (i)
- tragacanto, ceras, resinas entéricas, parafina, goma arábiga.
Los medios hidrófobos se seleccionan de
triglicéridos, aceites derivados de orígenes vegetal o animal tales
como aceites vegetales o aceites de pescado, ácidos grasos libres
tales como ácidos oleico o linoleico u otros ácidos grasos
poliinsaturados, ésteres de ácido graso y otros compuestos
hidrófobos farmacéuticamente adecuados que permanecen en estado
líquido a temperatura y presión ambientales, tales como
hidrofluorocarbonos tales como perflubrón.
Opcionalmente, también puede añadirse una pequeña
cantidad de substancias hidrófilas de bajo peso molecular, por
ejemplo alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, tales como
etanol o glicoles o glicerol.
Una descripción detallada de estos agentes de
modificación superficial y medios lipófilos o hidrófobos puede
encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1ª
Edición, 1990, Mack Publishing Co., PA; y Theory and Practice of
Industrial Pharmacy, Lachman y otros, 1986.
En composiciones de esta invención que poseen más
de un agente de superficie, el agente de superficie principal, es
decir el presente en mayor cantidad, se denomina el tensioactivo y
los otros agentes de superficie se denominan cotensioactivos. Cuando
están presentes en cantidades iguales, el tensioactivo se define por
la cantidad molar más alta si se usa la relación p/p o la cantidad
en peso más alta si se usa la relación molar.
El tipo y la cantidad de tensioactivo y
cotensioactivo usado se basan en la solubilidad y/o la polaridad
relativas de estos ingredientes. Las composiciones de formulación se
optimizan de ahí con respecto a cada agente biológicamente activo
individualmente. Se cree que algunas de las funciones del
modificador o los modificadores superficiales en lo que se refiere a
esta invención son:
- \bullet
- suprimir el proceso de la maduración de Ostwald y por lo tanto mantener el tamaño de partícula, incrementar la estabilidad al almacenamiento, minimizar la sedimentación y disminuir el crecimiento de las partículas durante la liofilización y otros procedimientos unitarios de la fabricación de estas composiciones;
- \bullet
- adherirse a o revestir firmemente las superficies de partículas y de ese modo modificar las interfases entre las partículas y el sistema portador no acuoso y el ambiente acuoso cuando se produce la autodispersión;
- \bullet
- incrementar la compatibilidad interfacial entre partículas y el sistema portador no acuoso y el ambiente acuoso cuando se produce la autodispersión; y
- \bullet
- facilitar la capacidad de autoemulsificación o autodispersión de la composición.
Una dispersión de partículas de una substancia
biológicamente activa en un sistema portador no acuoso en el que es
insoluble o escasamente soluble se forma usando uno de los cuatro
procedimientos siguientes. Estos procedimientos se esbozan
esquemáticamente en las Figuras 2-5.
Procedimiento
I
El primero de estos procedimientos (Figura 2)
utiliza un procedimiento unitario de reducción del tamaño de
partícula para formar suspensiones acuosas de partículas de tamaño
submicrométrico o micrométrico modificadas superficialmente de la
substancias insolubles en agua que también son insolubles en el
sistema portador no acuoso. En este procedimiento, se prepara una
premezcla en medio acuoso de la substancia biológicamente activa
insoluble en agua y el sistema tensioactivo y a continuación se
somete a un procedimiento unitario de reducción del tamaño de las
partículas. Se obtiene una suspensión de partículas pequeñas
modificadas superficialmente, que varían de 0,01 a 10 micrómetros de
tamaño de partícula medio ponderado en volumen. La suspensión se
somete a un procedimiento unitario de secado tal como secado por
pulverización o liofilización, dando un polvo seco de las
partículas, que a continuación se mezcla o se homogeneiza con o sin
alto cizallamiento con el sistema portador no acuoso, tal como un
medio oleoso, y opcionalmente con componentes adicionales del
sistema tensioactivo. La dispersión de las partículas en el portador
no acuoso autodispersante así obtenido está disponible entonces para
el envasado final.
Procedimiento
II
En el segundo procedimiento (Figura 3), la
substancia biológicamente activa insoluble en agua se disuelve en un
disolvente orgánico apropiado. Un modificador superficial del
sistema tensioactivo se mezcla en esta solución o en un
antidisolvente para la substancia biológicamente activa, que puede
ser un medio acuoso. El medio antidisolvente y la solución orgánica
con la substancia biológicamente activa se mezclan para provocar la
precipitación con antidisolvente de la substancia biológicamente
activa. Si se requiere, esta dispersión se somete adicionalmente a
un procedimiento unitario de reducción tamaño (descrito más
adelante). Se obtiene una suspensión de partículas pequeñas
modificadas superficialmente, que varían de 0,01 a 10 micrómetros de
tamaño de partícula medio ponderado en volumen. Esta suspensión se
somete a un procedimiento unitario de retirada de disolvente y
antidisolvente tal como secado por pulverización o liofilización,
dando un polvo seco de la composición particulada modificada
superficialmente, que a continuación se mezcla o se homogeneiza con
o sin alto cizallamiento con el sistema portador no acuoso, tal como
el medio oleoso, y opcionalmente con componentes adicionales del
sistema tensioactivo. La dispersión no acuosa de la suspensión
microparticulada así obtenida está entonces disponible para el
envasado final.
Procedimiento
III
En el tercer procedimiento (Figura 4), se realiza
un procedimiento unitario de reducción del tamaño de partícula
(véase más adelante) sobre la premezcla de substancia biológicamente
activa insoluble en agua y el sistema portador para producir
directamente las suspensiones de las substancias activas que son
insolubles o escasamente solubles en el sistema portador. La
dispersión no acuosa de las partículas en el sistema portador no
acuoso autodispersante así obtenido está entonces disponible para el
envasado final.
En este caso, la composición se selecciona de
modo que al añadir medio acuoso estas composiciones se
autodispersan. Las gotículas de la autodispersión contienen
partículas de la substancia biológica insoluble en agua estabilizada
superficialmente suspendidas en las gotículas oleosas de la
dispersión.
Procedimiento
IV
El cuarto procedimiento (Figura 5) se basa en
elaborar composiciones de las substancias que son solubles en el
sistema portador tales que al añadir medio acuoso estas
composiciones se autodispersan en partículas de tamaño
submicrométrico y micrométrico de substancia biológica insoluble en
agua estabilizada superficialmente. La mezcla no acuosa de la
substancia biológicamente activa así obtenida está entonces
disponible para el envasado final.
En este caso, la composición se selecciona de
modo que al añadir medio acuoso las composiciones se autodispersan.
Las gotículas de la autodispersión pueden contener las partículas
modificadas superficialmente de la substancia biológicamente activa
insoluble en agua suspendidas en las gotículas oleosas de la
dispersión. Alternativamente, el procedimiento de autodispersión
puede proporcionar una suspensión de partículas de la substancia
activa en la que los componentes del sistema portador se adhieren a
la pequeña partícula de substancia activa para facilitar la
formación espontánea de dichas partículas modificadas
superficialmente dispersadas.
Las partículas deben reducirse en tamaño a una
temperatura que no degrade significativamente la substancia
farmacológica. Se prefieren habitualmente temperaturas de
procesamiento de menos de aproximadamente 30-40
grados C. Si se requiere, el equipo de procesamiento y el flujo de
fluido de procesamiento se enfrían con un equipo de enfriamiento
convencional. El método se lleva a cabo convenientemente bajo
condiciones de temperatura ambiente. Cuando la reducción de tamaño
se lleva a cabo en medio acuoso, el pH es un parámetro muy
importante para controlar. Se controla dentro de un intervalo de
modo que los ingredientes activos e inactivos no sufran degradación
inducida por pH. De forma similar, para los compuestos sensibles a
la oxidación, se aplica un procedimiento de formación de atmósfera
de nitrógeno apropiado.
La substancia biológicamente activa junto con
otros ingredientes apropiados se someten a una alta energía
proporcionada por homogeneización de alta presión o
microfluidización según se sabe en la técnica. En estos
procedimientos, la alta energía da como resultado cizallamiento,
impacto, cavitación y otras fuerzas que provocan la reducción del
tamaño de partícula.
La reducción del tamaño de partícula de la
substancia farmacológica puede alcanzarse mediante un molino de
dispersión. Molinos de dispersión adecuados incluyen un molino de
bolas, un molino de desgaste, un molino vibrador y molinos de medios
tales como un molino de arena y un molino de cuentas. Los medios de
trituración para la etapa de reducción del tamaño de partícula
pueden seleccionarse de medios rígidos, preferiblemente esféricos o
particulados en una forma que tiene un tamaño promedio menor que
aproximadamente 3 mm y, más preferiblemente, menor que
aproximadamente 1 mm. No se cree que la selección de material para
el medio de trituración sea crítica. Se ha encontrado que el óxido
de circonio, tal como circonia estabilizada con magnesia, el
silicato de circonio, el acero inoxidable, la titania, la alúmina,
la circonia estabilizada con itrio y los medios de trituración de
vidrio proporcionan partículas que tienen niveles mínimos de
contaminación que se cree que son aceptables para la preparación de
composiciones farmacéuticas.
La substancia biológicamente activa se disuelve
en un gas supercrítico tal como dióxido de carbono que también puede
contener los modificadores superficiales y a continuación la
solución se expande sobre una suspensión acuosa con o sin los
modificadores superficiales. El rasgo principal de este
procedimiento unitario es la rápida obtención de contacto íntimo del
fármaco disuelto y el modificador superficial durante la etapa de
precipitación muy rápida del fármaco desde su disolución en el gas
licuado. Aunque la precipitación muy rápida es una característica de
la precipitación de solutos de fluidos supercríticos, el contacto
íntimo rápido con el modificador superficial se alcanza teniendo los
modificadores superficiales disueltos en el gas licuado que contiene
el fármaco disuelto. Un contacto íntimo rápido entre el modificador
superficial y la partícula recientemente formada inhibe
substancialmente el crecimiento cristalino de la partícula
recientemente formada.
Aunque al menos un (primer) modificador
superficial debe disolverse junto con la substancia insoluble en
agua que ha de reducirse en tamaño en el gas licuado, también pueden
incluirse en el medio acuoso agentes de modificación superficial de
la misma o diferente naturaleza química. Por otra parte, durante o
después de la precipitación, las corrientes de fluido pueden
someterse a fuerzas de alto cizallamiento adicionales, cavitación o
turbulencia mediante un homogeneizador de alta presión para
facilitar el contacto íntimo de la superficie de la partícula y el
modificador superficial. Así, en aquellos casos en los que todo el
modificador superficial está dispersado en el medio acuoso y el gas
licuado contiene solo la substancia insoluble en agua, pueden
explotarse fuerzas de alto cizallamiento adicionales, cavitación o
turbulencia mediante un homogeneizador de alta presión para
facilitar el contacto íntimo de la superficie de las partículas y el
modificador superficial.
Una solución de la substancia biológicamente
activa y otros ingredientes en un disolvente volátil se mezcla con
un antidisolvente que no puede solubilizar los componentes de la
formulación y así da como resultado que la substancia activa
precipita junto con otros ingredientes. La distribución adecuada del
tamaño de partícula del precipitado se alcanza mediante un control
apropiado de condiciones tales como la concentración, la velocidad
de mezcladura de la solución y el antidisolvente, la temperatura y
la presión. El disolvente o el antidisolvente pueden seleccionarse
de disolventes orgánicos adecuados así como fluidos supercríticos,
por ejemplo, gases licuados o fluidos supercríticos tales como
dióxido de carbono supercrítico.
El medio dispersante líquido en exceso que
contiene las partículas micronizadas, tal como agua o disolventes
orgánicos, se retira mediante el procedimiento de secado. En caso de
que el medio disolvente o antidisolvente sea un fluido comprimido
supercrítico, se retira mediante descompresión. La descompresión de
la solución de fluido comprimido supercrítico también da como
resultado la formación de micropartículas.
Solubilidad de substancias biológicamente
activas, particularmente substancias farmacológicas, en disolventes
lipófilos e hidrófilos. Se encontró que el fármaco del ejemplo,
itraconazol, era muy escasamente soluble en vehículos lipófilos
farmacéuticamente aceptables. Se requiere una solubilidad de
itraconazol de al menos 25 mg/ml para elaborar una formulación de
emulsión de tipo aceite en agua. Se evaluaron los disolventes
mencionados en la siguiente tabla. Las solubilidades, determinadas
mediante ensayo de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
del fármaco disuelto en agua y varios vehículos no acuosos, se dan
en la siguiente tabla en unidades de mg/ml. La baja solubilidad de
este fármaco en agua o disolventes orgánicos lo hace adecuado para
formular como una dispersión particulada modificada superficialmente
estable en un sistema portador no acuoso.
Agua | 0,01 |
Oleato de decilo | 0,02 |
Oleato de etilo | 0,04 |
Miristato de etilo | 0,06 |
Miristato de isopropilo | 0,08 |
Caprato de etilo | 0,10 |
Miglyol-840 | 0,20 |
Aceite de soja | 0,25 |
Miglyol 810 | 0,34 |
Triglicérido cáprico | 0,37 |
Alcohol etílico | 0,54 |
Éster de PEG-6 de aceite de maíz | 1,24 |
Laurato de propilenglicol | 1,26 |
Caprilato de etilo | 1,57 |
Miglyol 818 | 1,59 |
Aceite de almendras de albaricoque | 2,65 |
Ácido linoleico | 2,73 |
PEG-200 | 3,05 |
PEG-300 | 3,26 |
PEG-400 | 3,33 |
Citrato de trietilo | 4,12 |
Miglyol 812 | 5,14 |
Triacetato de glicerol | 7,55 |
a,a'-Diacetato de glicerol | 9,11 |
1,2-Propanodiol | 12,5 |
Linoleato de glicerilo | 13,7 |
Plurol oleique CC 497 | 16,0 |
Comportamiento de solubilización y precipitación
de algunos fármacos. Como un ejemplo, 20 mg de nifedipina o ursodiol
se añadieron a 1 ml de un triglicérido de cadena media, Miglyol 810,
o a triacetina o a benzoato de bencilo. Se observó que casi toda la
nifedipina que se añadía permanecía insolubilizada. De forma
similar, el ursodiol no era soluble en Miglyol 810 o triacetina.
Esto hace posible preparar composiciones de nifedipina y ursodiol en
estos medios no acuosos como suspensión microparticulada mediante
reducción adicional del tamaño de partícula.
Sin embargo, se encontró que el ursodiol se
disolvía en benzoato de bencilo. Una porción de la solución de
ursodiol en benzoato de bencilo se transfirió a agua y se removió.
Resultaba una mezcla que contenía gotículas oleosas. No se observó
que se produjera precipitación. Al examinar la mezcla mediante un
microscopio óptico bajo condiciones de luz polarizada se observaron
sorprendentemente partículas de conformación cristalina regular y un
tamaño por debajo de 10 micras. Esta observación hace posible
preparar adicionalmente composiciones de ursodiol utilizando
sistemas de disolvente y agentes de superficie apropiados de modo
que se generará espontáneamente una partícula de tamaño micrométrico
al añadir estas composiciones en medios acuosos.
Una mezcla que contenía itraconazol y fosfolípido
de huevo en oleato de etilo se sometió a homogeneización a alta
presión en un homogeneizador Avestin Emulsiflex C5. Se usaban
presiones de homogeneización de hasta 1.406 kg/cm^{2} (20.000
psi). La temperatura del fluido de procesamiento se mantuvo por
debajo de 40ºC enfriando con un intercambiador de calor equipado con
una camisa de fluido refrigerante. Se producía una suspensión
particulada fina de tamaño de partícula medio ponderado en volumen
de aproximadamente 0,6 micras.
Se prepararon muchas composiciones que contenían
ciclosporina, ácido graso omega-3, su éster etílico
o triglicérido, tensioactivos tales como TPGS de vitamina E,
Tween-20, Tween-80, Labrasol,
Pluronic F68, Pluronic L44, cotensioactivos tales como etanol,
propilenglicol o hidróxido sódico disuelto en etanol o
propilenglicol. Estas composiciones se concentraron mucho y podían
encapsularse en cápsulas apropiadas. Al añadir a medio acuoso muchas
de estas composiciones producían suspensiones opacas de color blanco
lechoso que contenían suspensión particulada sólida de tamaño
micrométrico o submicrométrico modificada superficialmente. Así,
estas composiciones pueden desarrollarse adicionalmente en formas de
dosificación ingeribles que facilitan el aporte eficaz de la
substancia farmacológica al mezclar con medios acuosos dentro de un
ambiente in vivo a través de suspensión particulada de tamaño
micrométrico o submicrométrico modificada superficialmente.
Ejemplos de composiciones de ciclosporina y
fenofibrato que se autodispersan en suspensiones particuladas
sólidas de tamaño micrométrico o submicrométrico al añadir medio
acuoso se muestran en las Tablas I, II y III. Las cantidades
requeridas (en miligramos) de los ingredientes se pesaron en un vial
de vidrio transparente de 20 ml y se mezclaron hasta que se
observaba una disolución completa. Veinte mililitros de agua o
fluido gástrico simulado (SGF) o SGF mezclado con agua se añadieron
y se mezclaron suavemente invirtiendo la mezcla a mano varias veces.
Se formaba una suspensión microparticulada de color blanco lechoso y
demostraba una propiedad de autodispersibilidad de la
composición.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de las composiciones de ciclosporina que
se autodispersan en suspensiones de partículas de tamaño
micrométrico o submicométrico modificadas superficialmente. Se
muestran los miligramos de los componentes
usados.
usados.
\vskip1.000000\baselineskip
ID de formulación \rightarrow | 1,1 | 1,2 | 1,3 | 1,4 |
composición \downarrow | ||||
Fase Oleosa | ||||
Ciclosporina | 50 | 50 | 50 | 50 |
EPAX4510TG | 150 | 150 | 150 | 150 |
Tensioactivos | ||||
Vit-E-TPGS | 45 | 37 | 30 | 22 |
Tween-80 | 405 | 338 | 270 | 203 |
Cotensioactivos | ||||
Etanol | 150 | 150 | 150 | 150 |
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención pueden incluir ingredientes adicionales, por ejemplo
diluyentes o agentes de aumento de volumen, antioxidantes, agentes
conservantes y agentes tamponadores del pH. Los ejemplos previos se
ilustran pero no limitan los ejemplos de composiciones de acuerdo
con la presente invención.
Claims (20)
1. Una composición que comprende partículas
modificadas superficialmente estables de una substancia
biológicamente activa insoluble en agua, dichas partículas de un
tamaño de partícula medio en el intervalo de 0,01 a 10 micrómetros,
y dispersadas en un sistema portador no acuoso que comprende:
(i) un medio no acuoso en el que dicha substancia
biológicamente activa, seleccionada del grupo que consiste en
nifedipina, ursodiol, budesonida, paclitaxel, camptotecina,
piroxicam, itraconazol, aciclovir, fenofibrato, ciclosporina,
insulina y derivados de los mismos, no es soluble o es escasamente
soluble;
(ii) un sistema tensioactivo que consiste en al
menos un tensioactivo fosfolipídico que es soluble en dicho medio no
acuoso, en donde al menos una porción de dicho sistema tensioactivo
fosfolipídico se adsorbe a la superficie de dichas partículas; y
(iii) una o más substancias hidrófilas que
proporcionan una propiedad autodispersante a dicha composición,
estando presentes dichas una o más substancias hidrófilas en una
cantidad de no más de 10% del peso total de dicha composición;
permitiendo dicho sistema portador que la
composición se autodisperse cuando se añade a un medio acuoso fluido
para formar una suspensión que comprende componentes del sistema
portador no acuoso y partículas estables de la substancia
biológicamente activa insoluble en agua, teniendo dichas partículas
un tamaño en el intervalo de 0,01 a 10 micrómetros y teniendo
asociada con las mismas sobre su superficie al menos una porción del
sistema tensioactivo fosfolipídico.
2. Una composición que comprende una substancia
biológicamente activa insoluble en agua mezclada con un sistema
portador no acuoso, comprendiendo dicho sistema portador no
acuoso:
(i) un medio no acuoso en el que es soluble la
substancia biológicamente activa insoluble en agua;
(ii) un sistema tensioactivo que consiste en al
menos un tensioactivo fosfolipídico; y
(iii) opcionalmente, una o más substancias
hidrófilas que proporcionan una propiedad autodispersante a dicha
composición, estando presentes dichas una o más substancias
hidrófilas en una cantidad de no más de 10% del peso total de dicha
composición;
permitiendo dicho sistema portador que la
composición se autodisperse cuando se añade a un medio acuoso fluido
para formar una suspensión que comprende componentes del sistema
portador no acuoso y partículas estables de dicha substancia
biológicamente activa insoluble en agua, teniendo dichas partículas
un tamaño en el intervalo de 0,01 a 10 micrómetros y teniendo
asociada con las mismas sobre su superficie al menos una porción del
sistema tensioactivo fosfolipídico.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el medio no acuoso
se selecciona del grupo que consiste en un aceite derivado de origen
animal; un aceite vegetal; un aceite de pescado; un ácido graso
libre de aceite de pescado; ácido oleico; ácido linoleico; un ácido
graso poliinsaturado; triglicérido caprílico/cáprico; triglicérido
caprílico/cáprico/linoleico; un triglicérido de cadena media
sintético que tiene una cadena de ácido graso de 8 a 12 átomos de
carbono; dicaprilato/caprato de propilenglicol; éster etílico de
ácido linoleico; un éster de ácido graso colesterílico, un
monoglicérido de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono, un
diglicérido de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono y un
triglicérido de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono preparado a
partir de aceite de soja, aceite de almendra, aceite de girasol,
aceite de oliva y aceite de maíz con glicerol; un alcohol
monohidroxilado farmacéuticamente aceptable; un alcanol
farmacéuticamente aceptable; un alcohol dihidroxilado
farmacéuticamente aceptable; un compuesto polihidroxilado
farmacéuticamente aceptable; un éster aromático farmacéuticamente
aceptable; benzoato de bencilo; ftalato de dietilo; galato de
propilo; triacetina; diacetina; monoacetina; citrato de trietilo; un
disolvente orgánico hidrófobo farmacéuticamente aceptable; un
hidrofluorocarbono en estado líquido a temperatura y presión
ambientales; y perflubrón.
4. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que un componente
tensioactivo adicional se selecciona del grupo que consiste en un
agente anfifílico natural o sintético.
5. La composición de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el agente anfifílico se selecciona del
grupo que consiste en un fosfolípido; un tensioactivo no iónico; un
éter de alcohol graso polioxietilénico; un éster de ácido graso de
sorbitán; un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán;
triacetato de glicerol; un polietilenglicol; alcohol cetílico;
alcohol cetoestearílico; alcohol estearílico; un poloxámero; una
poloxamina; un derivado de aceite de ricino polioxietilénico;
vitamina E; succinato de
D-alfa-tocoferil-polietilenglicol
1000 (TPGS de vitamina E); un éster de ácido graso de
PEG-glicerilo; caprilato/caprato de
PEG-8-glicerilo; caprilato/caprato
de PEG-4-glicerilo; laurato de
PEG-32-glicerilo; monooleato de
PEG-6-glicerilo; linoleato de
PEG-6-glicerilo; un monoéster de
ácido graso de propilenglicol; un di-éster de ácido graso de
propilenglicol; laurato de propilenglicol; caprilato/caprato de
propilenglicol; éter monoetílico de dietilenglicol; transcutol; un
éster de ácido graso de sorbitán; un monoglicérido; un monoglicérido
acetilado; monooleato de glicerol; monoestearato de glicerol; un
monoglicérido monoacetilado; un monoglicérido diacetilado;
monoacetina; diacetina; un tensioactivo anióico; una sal de ácido
graso; una sal biliar; laurato potásico; estearato de
trietanolamina; laurilsulfato sódico; un sulfato de
alquil-polioxietileno; alginato sódico;
sulfosuccionato dioctilsódico; carboximetilcelulosa sódica;
carboximetilcelulosa cálcica; un tensioactivo catiónico; un
compuesto de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptable; cloruro
de benzalconio; bromuro de cetiltrimetilamonio; cloruro de
laurildimetilbencilamonio; PEG 1000; PEG 1500 y PEG 3400.
6. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el fosfolípido se
selecciona del grupo que consiste en un fosfolípido saturado, un
fosfolípido insaturado, un fosfolípido sintético, un fosfolípido
natural y una combinación de los mismos.
7. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la una o más
substancias hidrófilas son un alcohol monohidroxilado de bajo peso
molecular o un alcohol polihidroxilado de bajo peso
molecular.
molecular.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que el alcohol se selecciona del grupo que
consiste en etanol, un glicol, glicerol y mezclas de los mismos.
9. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en una forma de dosificación
para la administración peroral, parenteral, transdérmica, por
inhalación u oftálmica de dicha substancia biológicamente
activa.
10. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, que se prepara para el
aporte sostenido o controlado de la substancia biológicamente
activa.
11. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el medio acuoso
fluido se selecciona del grupo que consiste en agua, agua tamponada,
solución salina tamponada con fosfato, agua que contiene una sal,
agua que contiene un agente soluble para lioprotección, agua que
contiene un agente soluble para crioprotección, agua que contiene un
compuesto que contiene polihidroxi y mezclas de los mismos.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11, en la que el agua tamponada se selecciona del
grupo que consiste en agua tamponada con fosfato, agua tamponada con
citrato, agua tamponada con acetato y agua tamponada con un agente
de control del pH farmacéuticamente aceptable.
13. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11, en la que la sal es una sal farmacéuticamente
aceptable.
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 13, en la que la sal es cloruro sódico.
15. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11, en la que el agente soluble para lioprotección o
crioprotección se selecciona del grupo que consiste en dextrosa,
manitol, trehalosa, sacarosa y sorbitol.
16. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el medio acuoso
fluido se selecciona del grupo que consiste en un fluido biológico,
sangre, plasma, saliva, orina, una solución que contiene proteína,
una suspensión acuosa de una proteína, fluido linfático, semen,
fluido vaginal, fluido lacrimal, fluido nasal, fluido sinovial,
fluido cerebral, fluido cerebroespinal, fluido amniótico, fluido
pancreático, fluido pulmonar, fluido ascítico, fluido de un quiste,
fluido gástrico, fluido intestinal, un fluido extraído de un
paciente, un fluido biológico diluido, un fluido biológico
concentrado y una mezcla de fluidos biológicos de uno o más
pacientes.
17. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el medio acuoso
fluido contiene uno o más agentes de superficie.
18. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, contenida en una cápsula de
gelatina dura o gelatina blanda o almidón, cápsula que se disuelve
en el medio acuoso fluido y comprende opcionalmente un revestimiento
farmacéuticamente aceptable para controlar la liberación de la
substancia biológicamente activa desde la cápsula en el medio acuoso
fluido.
19. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, contenida en una tableta,
tableta que comprende opcionalmente un revestimiento
farmacéuticamente aceptable para controlar la liberación de la
substancia biológicamente activa.
20. Un procedimiento para preparar una forma de
dosificación de una substancia biológicamente activa insoluble en
agua, que comprende:
añadir a un medio acuoso fluido una composición
que comprende partículas estables de la substancia biológicamente
activa insoluble en agua, teniendo dichas partículas un tamaño de
partícula medio en el intervalo de 0,01 a 10 micrómetros y estando
dispersadas en un sistema portador no acuoso comprendido por:
(i) un medio no acuoso en el que dicha substancia
biológicamente activa no es soluble o es escasamente soluble;
(ii) un sistema tensioactivo que consiste en al
menos un tensioactivo fosfolipídico que es soluble en dicho medio no
acuoso, en donde al menos una porción de dicho sistema tensioactivo
se adsorbe a la superficie de dichas partículas; y
(iii) una o más substancias hidrófilas que
proporcionan una propiedad autodispersante a dicha composición,
dicha una o más substancias hidrófilas presentes en una cantidad de
no más de 10% del peso total de dicha composición;
permitiendo dicho sistema portador que la
composición se autodisperse cuando se añade a un medio acuoso fluido
para formar una suspensión que comprende (i) gotículas de medio no
acuoso que contienen partículas de substancia biológicamente activa
insoluble en agua estabilizada superficialmente suspendidas en
gotículas oleosas de la dispersión, y (ii) partículas de la
substancia biológicamente activa insoluble en agua que han migrado
al medio acuoso fluido.
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KR (1) | KR100801588B1 (es) |
CN (1) | CN1174741C (es) |
AT (1) | ATE296091T1 (es) |
AU (1) | AU7984200A (es) |
CA (1) | CA2383233C (es) |
DE (1) | DE60020382T2 (es) |
ES (1) | ES2241663T3 (es) |
HK (1) | HK1051808A1 (es) |
IL (2) | IL148685A0 (es) |
WO (1) | WO2001021154A2 (es) |
Families Citing this family (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US20030224058A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
US7276249B2 (en) | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US20030072807A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-04-17 | Wong Joseph Chung-Tak | Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use |
US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
WO2003013500A1 (en) * | 2001-08-07 | 2003-02-20 | Laboratoires Smb Sa | Improved pharmaceutical composition containing a ppar alpha agent and a process for preparing it |
WO2003013607A1 (en) * | 2001-08-07 | 2003-02-20 | Galephar M/F | ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINATION OF FENOFIBRATE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR |
GB0119480D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Jagotec Ag | Novel compositions |
MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
BR0212833A (pt) | 2001-09-26 | 2004-10-13 | Baxter Int | Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida |
NZ531946A (en) * | 2001-10-19 | 2005-09-30 | Isotechnika Inc | Preconcentrate formulations comprising cyclosporin analogue microemulsions that reduce adverse effects while maintaining high bioavailability |
PL210795B1 (pl) | 2001-10-19 | 2012-03-30 | Isotechnika Inc | Sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (E), sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (Z), sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (E) ISATX247, sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (Z) ISATX247 i sposób wytwarzania mieszaniny izomerów ISATX247 |
GB0127832D0 (en) * | 2001-11-20 | 2002-01-09 | Jagotec Ag | Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions |
KR100533458B1 (ko) | 2002-07-20 | 2005-12-07 | 대화제약 주식회사 | 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법 |
KR20040033380A (ko) * | 2002-10-14 | 2004-04-28 | 주식회사 엘지생활건강 | 경피 약물전달시스템 |
US20100297252A1 (en) | 2003-03-03 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate meloxicam formulations |
US8512727B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate meloxicam formulations |
AU2004234003A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Baxter International Inc. | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
DE60303854T2 (de) * | 2003-11-11 | 2006-08-10 | Mattern, Udo | Nasenformulierung mit kontrollierter Freisetzung von Sexualhormonen |
US8784869B2 (en) | 2003-11-11 | 2014-07-22 | Mattern Pharma Ag | Controlled release delivery system for nasal applications and methods of treatment |
CA2537029C (en) * | 2003-11-26 | 2013-03-12 | Likan Liang | Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds |
WO2005061088A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-07 | Finlay Warren H | Powder formation by atmospheric spray-freeze drying |
WO2005072710A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Johns Hopkins University | Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers |
MX2007001558A (es) * | 2004-08-06 | 2008-03-13 | Transform Pharmaceuticals Inc | Formulaciones novedosas de fenofibrato y metodos de tratamiento relacionados. |
US8026281B2 (en) | 2004-10-14 | 2011-09-27 | Lupin Atlantis Holdings, S.A. | Treating metabolic syndrome with fenofibrate |
US20060121055A1 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-08 | Becton, Dickinson And Company, Inc. | Compositions with enhanced immunogenicity |
CN100490835C (zh) * | 2004-12-14 | 2009-05-27 | 朱木林 | 一种治疗骨折的药物 |
BRPI0500520A (pt) * | 2005-02-16 | 2006-09-26 | Henry Jun Suzuki | uso de agentes flavorizantes aromáticos de alto ponto de fusão como agentes solubilizantes ou inibidores de cristalização em composições farmacêuticas |
JP2008531721A (ja) * | 2005-03-03 | 2008-08-14 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物 |
JP2008535921A (ja) * | 2005-04-12 | 2008-09-04 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | シクロスポリンを含むナノ粒子および放出調節された組成物 |
KR100665533B1 (ko) * | 2005-05-02 | 2007-01-09 | 경북대학교 산학협력단 | 나노에멀젼을 이용한 나노 분산염료 |
WO2007008427A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Xemplar Pharmaceuticals, Llc | Aerosol compositions and methods |
US20080166411A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-07-10 | Pfizer Inc | Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles |
SI2040671T1 (en) | 2006-06-23 | 2018-05-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Water suspensions TMC278 |
WO2008030557A2 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Johns Hopkins University | Compositions and methods for enhancing transport through mucus |
WO2008040488A1 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | M & P Patent Aktiengesellschaft | Controlled release delivery system for nasal application of neurotransmitters |
EP1915986A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-04-30 | BIOPHARM GESELLSCHAFT ZUR BIOTECHNOLOGISCHEN ENTWICKLUNG VON PHARMAKA mbH | Lipid growth factor formulations |
CL2008000746A1 (es) | 2007-03-14 | 2008-09-22 | Tibotec Pharm Ltd | Composicion farmaceutica en solucion que comprende tmc278 y un polimero soluble en agua; proceso de preparacion de dicha composicion; y uso de un polvo que comprende tmc278 para tratar sida. |
WO2008144355A2 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable, self-microemulsifying fenofibrate compositions |
AU2007362356A1 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Northern Innovations And Formulations Corp. | Particles in a capsule |
EP2548456B1 (en) * | 2008-03-20 | 2015-07-08 | Virun, Inc. | Emulsions including a PEG-derivative of tocopherol |
CA2740685C (en) | 2008-10-17 | 2018-09-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combination of an insulin and a glp-1 agonist |
EP2376068A2 (en) | 2008-12-15 | 2011-10-19 | Banner Pharmacaps, Inc. | Methods for enhancing the release and absorption of water insoluble active agents |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
US20100209558A1 (en) * | 2009-02-19 | 2010-08-19 | General Nutrition Corporation | Dietary ingredient with enhanced bioavailability |
CA2780486C (en) * | 2009-11-10 | 2018-01-02 | MyCell Holdings Limited | Stabilized formulations of fatty acids |
JP5973918B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-08-23 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Glp−1アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
AU2010317995B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine |
ES2363964B1 (es) | 2009-11-20 | 2012-08-22 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
BR112012016853A2 (pt) | 2010-01-12 | 2017-10-17 | Novo Nordisk As | "composições farmacêuticas para administração oral de peptídeos de insulina". |
WO2011139899A2 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのave0010の使用 |
CN101926757B (zh) | 2010-09-01 | 2013-01-02 | 北京大学 | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 |
WO2012039768A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Texas Southern University | Itraconazole formulations |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
US9364433B2 (en) | 2011-04-28 | 2016-06-14 | Borje S. Andersson | Parenteral formulations of lipophilic pharmaceutical agents and methods for preparing and using the same |
US9757388B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-09-12 | Acerus Pharmaceuticals Srl | Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels |
US20130040923A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-14 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
US20130045958A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-21 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
CN102384973B (zh) * | 2011-08-10 | 2014-09-10 | 华南理工大学 | 快速定量检测羟甲基糠醛的免疫层析试纸条及其制备方法 |
RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
JP6368645B2 (ja) | 2011-09-29 | 2018-08-01 | ピーエルエックス オプコ インコーポレーテッド | 胃腸管に沿った医薬の標的化放出のためのpH依存性担体、それによる組成物、ならびにこれらの製造および使用 |
GB201118232D0 (en) | 2011-10-21 | 2011-12-07 | M W Encap Ltd | Pharmaceutical composition |
CA2857430C (en) | 2011-12-14 | 2019-12-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Wafer and capsule formulations with enhanced dissolution rates for fenofibrate |
CN104105472A (zh) | 2011-12-20 | 2014-10-15 | 维奥姆生物科学有限公司 | 用于治疗真菌感染的局部油组合物 |
US10898458B2 (en) | 2012-03-30 | 2021-01-26 | Micelle Biopharma, Inc. | Self-micellizing fatty acids and fatty acid ester compositions and their use in the treatment of disease states |
US20160228397A1 (en) | 2012-03-30 | 2016-08-11 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions |
MY189576A (en) | 2012-03-30 | 2022-02-17 | Micelle Biopharma Inc | Omega-3 fatty acid ester compositions |
US9480651B2 (en) | 2012-03-30 | 2016-11-01 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions unitary pharmaceutical dosage forms |
EP2844227B1 (en) | 2012-05-03 | 2020-11-18 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
EP4008355A1 (en) | 2012-05-03 | 2022-06-08 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
RU2674982C2 (ru) * | 2013-01-14 | 2018-12-14 | ИнФерст Хэлткэр Лимитед | Композиции твердых растворов и их применение при сердечно-сосудистом заболевании |
US11744838B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-09-05 | Acerus Biopharma Inc. | Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event |
CN103142841B (zh) * | 2013-03-29 | 2014-09-03 | 张好臣 | 一种治疗股骨头坏死的中药组合物 |
US20160128944A1 (en) * | 2013-06-04 | 2016-05-12 | Vyome Biosciences Pvt. Ltd. | Coated particles and compositions comprising same |
EP2878311A1 (en) * | 2013-11-27 | 2015-06-03 | Freund Pharmatec Ltd. | Solubility Enhancement for Hydrophobic Drugs |
GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
EP2946788A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-25 | Immundiagnostik AG | Method and composition for treating heart failure with preserved ejection fraction |
US20150352176A1 (en) * | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Newport Research, Inc. | Oil-free and fat-free aqueous suspensions of cyclosporin |
WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
HRP20230470T1 (hr) | 2014-12-12 | 2023-07-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid |
US20200237859A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Newport Research, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
US11324800B2 (en) | 2015-01-15 | 2022-05-10 | Wellspring Ophthalmics, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
PT3256546T (pt) | 2015-02-10 | 2019-11-20 | Ciris Energy Inc | Processo de despolimerização |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
WO2017045081A1 (en) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Delivra Inc. | Transdermal formulations for delivery of propionic and acetic acid nsaids, and their use in the treatment of nsaid-responsive diseases and conditions |
CN106177967B (zh) * | 2016-07-12 | 2019-01-18 | 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 | 一种氟碳纳米粒及其制备方法 |
US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
WO2019106692A1 (en) * | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral suspension of nintedanib esylate |
US11672755B2 (en) * | 2019-12-31 | 2023-06-13 | Wanka Tanka Ltd. | Extended release plastic formulation |
AU2021244695A1 (en) | 2020-03-26 | 2022-11-10 | Plx Opco Inc. | Pharmaceutical carriers capable of pH dependent reconstitution and methods for making and using same |
KR102489384B1 (ko) * | 2020-09-29 | 2023-01-18 | 애드파마 주식회사 | 생체이용율이 개선된 페노피브레이트 입자를 포함하는 약제학적 조성물 |
CN113332280B (zh) * | 2021-05-18 | 2023-01-24 | 北京金城泰尔制药有限公司 | 硝呋太尔制霉素阴道软胶囊原料预处理方法及制剂制备方法 |
Family Cites Families (112)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2803582A (en) * | 1956-07-16 | 1957-08-20 | Leonid S Cherney | Local anesthetic composition |
US3137631A (en) * | 1959-12-01 | 1964-06-16 | Faberge Inc | Encapsulation in natural products |
US3185625A (en) * | 1961-11-08 | 1965-05-25 | Brown Ethan Allan | Injectionable substances |
DE1792410B2 (de) * | 1967-09-01 | 1980-03-13 | Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm | Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion |
US3594476A (en) * | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
US3937668A (en) * | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
NL7012832A (es) * | 1970-08-29 | 1972-03-02 | ||
US3715432A (en) * | 1971-01-22 | 1973-02-06 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
US3794476A (en) * | 1972-12-26 | 1974-02-26 | Ppg Industries Inc | Method for thermally tempering glass sheet by liquid quenching |
GB1413186A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
CH588887A5 (es) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
JPS5186117A (en) * | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
US3966255A (en) * | 1975-03-05 | 1976-06-29 | Mack Trucks, Inc. | Bottom dump vehicle |
US4072943A (en) * | 1975-04-14 | 1978-02-07 | Rca Corporation | Multi-target tracker |
JPS5231981A (en) * | 1975-08-18 | 1977-03-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Microcapsule preparation method |
CA1077842A (en) * | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
DE2557615C2 (de) * | 1975-12-20 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue Niclosamid-Suspensionsformulierungen |
GB1523965A (en) * | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
GB1578776A (en) * | 1976-06-10 | 1980-11-12 | Univ Illinois | Hemoglobin liposome and method of making the same |
US4078052A (en) * | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
US4320121A (en) * | 1976-10-12 | 1982-03-16 | Sears Barry D | Method of emulsifying cholesterol, cholesterol esters and triglyceride compounds |
US4086257A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
US4529561A (en) * | 1978-03-24 | 1985-07-16 | The Regents Of The University Of California | Method for producing liposomes in selected size range |
US4186183A (en) * | 1978-03-29 | 1980-01-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis |
GB2026340B (en) * | 1978-07-03 | 1982-12-22 | Ash P | Stabilising microvesicles |
DE2965725D1 (en) * | 1978-07-19 | 1983-07-28 | Patrick Couvreur | Biodegradable nanoparticles, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation |
US4219548A (en) * | 1978-09-01 | 1980-08-26 | The Procter & Gamble Company | Topical anti-inflammatory composition |
DE2856333C2 (de) * | 1978-12-27 | 1983-09-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
US4369182A (en) * | 1978-09-27 | 1983-01-18 | A. Nattermann & Cie Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
US4328222A (en) * | 1978-11-21 | 1982-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions for parenteral or local administration |
GR73668B (es) * | 1978-11-21 | 1984-03-28 | Hoffmann La Roche | |
US4378354A (en) * | 1978-12-27 | 1983-03-29 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
US4316884A (en) * | 1979-01-25 | 1982-02-23 | Adria Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulation |
DE2914788A1 (de) * | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
US4345588A (en) * | 1979-04-23 | 1982-08-24 | Northwestern University | Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed |
JPS562353A (en) * | 1979-06-20 | 1981-01-12 | Ricoh Co Ltd | Novel disazo compound and its preparation |
AR220263A1 (es) * | 1980-02-19 | 1980-10-15 | Bago Lab Sa | Procedimiento para obtener una preparacion inyectable de sulfonamida potenciada de baja irritabilidad |
JPS609726B2 (ja) * | 1980-05-15 | 1985-03-12 | 株式会社 ミドリ十字 | ステロイド製剤 |
US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
US4394372A (en) * | 1980-12-22 | 1983-07-19 | The Procter & Gamble Company | Process for making lipid membrane structures |
US4432975A (en) * | 1981-04-13 | 1984-02-21 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream |
US4397846A (en) * | 1981-05-15 | 1983-08-09 | Murray Weiner | Storage-stable lipid vesicles and method of preparation |
IE53696B1 (en) * | 1981-12-02 | 1989-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Solid shaped articles |
US5030453A (en) * | 1983-03-24 | 1991-07-09 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
US4515736A (en) * | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
US4725442A (en) * | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
US4492720A (en) * | 1983-11-15 | 1985-01-08 | Benjamin Mosier | Method of preparing microspheres for intravascular delivery |
US4532089A (en) * | 1984-01-14 | 1985-07-30 | Northwestern University | Method of preparing giant size liposomes |
JPS60208910A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
JPS6176414A (ja) * | 1984-09-21 | 1986-04-18 | Shionogi & Co Ltd | リポソーム製剤の製法 |
US4761288A (en) * | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
JPS61174940A (ja) * | 1985-01-29 | 1986-08-06 | Oogawara Kakoki Kk | ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法 |
JPH0688911B2 (ja) * | 1985-06-06 | 1994-11-09 | 国立予防衛生研究所長 | インフルエンザワクチン及びその製造方法 |
US4766046A (en) * | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
JPH0617309B2 (ja) * | 1985-11-29 | 1994-03-09 | 株式会社ビタミン研究所 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
US4803070A (en) * | 1986-04-15 | 1989-02-07 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological emulsion adjuvants for polysaccharide vaccines |
US4806352A (en) * | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
US4806350A (en) * | 1986-04-18 | 1989-02-21 | Norden Laboratories, Inc. | Vaccine formulation |
DE3623376A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Behringwerke Ag | Pharmazeutische formulierung und verfahren zu deren herstellung |
FR2602423B1 (fr) * | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
US5320906A (en) * | 1986-12-15 | 1994-06-14 | Vestar, Inc. | Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient |
US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
US4839111A (en) * | 1987-02-02 | 1989-06-13 | The University Of Tennessee Research Corporation | Preparation of solid core liposomes |
ES2033086T3 (es) * | 1988-01-29 | 1993-03-01 | Sankyo Company Limited | Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica. |
FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
US5217707A (en) * | 1988-06-16 | 1993-06-08 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |
FR2651680B1 (fr) * | 1989-09-14 | 1991-12-27 | Medgenix Group Sa | Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques. |
US5178878A (en) * | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
US5389377A (en) * | 1989-12-22 | 1995-02-14 | Molecular Bioquest, Inc. | Solid care therapeutic compositions and methods for making same |
US5091187A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
JPH04253907A (ja) * | 1990-05-23 | 1992-09-09 | Green Cross Corp:The | 静脈注射用免疫抑制剤 |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
JP3059559B2 (ja) * | 1991-12-17 | 2000-07-04 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 殺虫性グアニジン誘導体 |
JPH05221852A (ja) * | 1992-02-18 | 1993-08-31 | L T T Kenkyusho:Kk | 制ガン剤の新規製剤調製方法 |
EP0570829B1 (de) * | 1992-05-18 | 2001-04-25 | CicloMulsion AG | Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5302401A (en) * | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
US5639474A (en) * | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
CA2166891C (en) * | 1993-07-09 | 2001-07-03 | Sang K. Wong | Method for making freeze dried drug dosage forms |
PT726761E (pt) * | 1993-11-03 | 2001-07-31 | Isomed Inc | Composicoes farmaceuticas que microparticulas na forma de micelios |
US5635210A (en) * | 1994-02-03 | 1997-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of making a rapidly dissolving tablet |
GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
FR2722984B1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
US5858398A (en) * | 1994-11-03 | 1999-01-12 | Isomed Inc. | Microparticular pharmaceutical compositions |
US5603951A (en) * | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
FR2730231B1 (fr) * | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
US5560931A (en) * | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
EP0760237A1 (en) * | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
CZ288631B6 (cs) * | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
US5637625A (en) * | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
KR100542816B1 (ko) * | 1996-08-22 | 2006-01-11 | 알티피 파마 코포레이션 | 수불용성 물질의 미립자를 포함하는 조성물 및 이것의 제조 방법 |
US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
DE69842121D1 (de) * | 1997-12-10 | 2011-03-17 | Cyclosporine Therapeutics Ltd | Omega-3 fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
AU1809499A (en) * | 1997-12-10 | 1999-06-28 | Awadhesh K. Mishra | Self-emulsifying fenofibrate formulations |
US6086376A (en) * | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
KR100628341B1 (ko) * | 1998-03-30 | 2006-09-27 | 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 | 수-불용성 물질의 미소입자 조성물 및 이의 제조방법 |
US6337092B1 (en) * | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
CN100341485C (zh) * | 1998-04-01 | 2007-10-10 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 抗癌组合物 |
CN1221249C (zh) * | 1998-08-19 | 2005-10-05 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 普鲁泊福的可注射水分散体 |
JP2002534370A (ja) * | 1998-12-30 | 2002-10-15 | デクセル リミテッド | サイクロスポリンを送達するための分散可能な濃縮物 |
CA2324403C (en) * | 1999-01-18 | 2005-12-13 | Lg Chemical Limited | Lipophilic microparticles containing a protein drug or antigen and formulation comprising same |
US6267989B1 (en) * | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
US6057289A (en) * | 1999-04-30 | 2000-05-02 | Pharmasolutions, Inc. | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system |
-
2000
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN1174741C (zh) | 2004-11-10 |
WO2001021154A2 (en) | 2001-03-29 |
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DE60020382D1 (de) | 2005-06-30 |
AU7984200A (en) | 2001-04-24 |
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