JP7105338B2 - 眼科用薬物送達のための自己乳化薬物送達システム(sedds) - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2015年3月5日に出願された米国仮出願第62/128,798号の利益を主張する。
本明細書において、自己乳化することができる新規な眼科用組成物が提供される。これらの組成物は、涙液膜の水性媒体(これに限定されない)等の水性媒体と接触すると自発的に自己乳化する。得られるエマルジョンは、液滴サイズについてはサブミクロンからナノメートルの範囲にある。
局所眼科投与によって送達される薬物の生物学的利用能は、適用される投与量の約5%であると推定される。この標的部位での生理学的条件は、角膜の透過性が低いこと、涙液流出により滞留時間が短いこと等の薬物送達のための複数の課題を提示する。これら及び他の因子は、眼組織の薬物への曝露を制限し、極めて低い生物学的利用能が観察される。
増粘剤の使用は、粘度が滴下瓶からの適用容易性を妨害すべきではなく、ポリマーの添加は生体適合性の理由から排除されるかもしれないとの事実によって制限される。
・眼内薬物送達系としての相転移油中水滴型マイクロエマルジョン:インビトロ及びインビボ評価、International Journal of Pharmaceutics,328(2007)65-71
・眼内送達のための水中油マイクロエマルジョン:眼の刺激及び前角膜の保持の評価、Journal of Controlled Release、111(2006)145-152
・自己乳化薬物送達システムの処方、Advanced Drug Delivery Reviews,25(1),pp.47-58
・難溶性薬物の経口送達のための脂質及び界面活性剤ベースの薬物送達システムに関する新しい視点、Journal of Pharmacy and Pharmacology,62(11),pp.1622-1636
・自己ナノエマルジョン化薬物送達システムにおける潜在的可能性と課題、2012,Expert Delivery on Drug Delivery,9(10),pp.1305-1317
・自己乳化/マイクロエマルジョン化薬物送達システム(SEDDS/SMEDDS)の成功した開発における賦形剤の役割、Drug Development and Industrial Pharmacy、39(1)、pp.1-19
・自己乳化薬物送達システム(SEDDS):製剤開発、特性評価、及び応用、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,26(5),pp.427-521
・自発的乳化:メカニズム、物理化学的側面、モデリング、及び応用、Journal of Dispersion Science and Technology,23(1-3),pp.219-268
式I
R1は、任意に置換されていてもよいC7-C11アルキル基、任意に置換されていてもよいC2-C8アルケニル基、任意に置換されていてもよいC2-C8アルキニル基、任意に置換されていてもよいC4またはC6-8シクロアルキル基、任意に置換されていてもよいアリール、置換ベンジル、任意に置換されていてもよい複素環、任意に置換されていてもよいC3-C10シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC5-C10シクロジエン、置換されていてもよい(C3-C6)アルキル基、アミノ基、スルホンアミド基、アミド基であるが、フェニル基を除く。
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-グリコロイル-11-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-3-オキソ-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イルフェニルアセテート;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-グリコロイル-11-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-3-オキソ-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イルブチレート;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-グリコロイル-11-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-3-オキソ-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イルプロピオネート;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-グリコロイル-11-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-3-オキソ-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イルオクタノエート;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-グリコロイル-11-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-3-オキソ-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イルヘキサノエート;
(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-グリコロイル-11-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-3-オキソ-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イルベンゾエート;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-グリコロイル-11-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-3-オキソ-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イルヘプタノエート;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-グリコロイル-11-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-3-オキソ-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル2-メチルプロパノエート;及び
(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-グリコロイル-11-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-3-オキソ-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イルrel-シクロペンタンカルボキシレート。
1.SEDDSを用いて親油性及び難水溶性薬物を可溶化状態で送達することによって、固液相転移及び遅い溶解プロセスに関連するエネルギー投入が回避される。これは、薬物の生物学的利用能を改善することができる。
2.高粘度液晶系へのその場での相転移が、涙液で希釈される時に起こりうる。これは、角膜上の製剤滞留時間を増加させ、薬剤の生物学的利用能を改善することができる。
3.分散時のナノサイズの液滴の形成は、ナノサイズの粒子が組織によって直接取り込まれる可能性があるため、薬剤の生物学的利用能をさらに改善することができる。
4.SEDDSを調製する際に使用される特定の界面活性剤/補助界面活性剤の組み合わせは、角膜を横切る薬剤の浸透に対して増強効果を有し得る。
5.自発的自己乳化は、小さな液滴サイズ(例えば、200nm未満)のために透明な外観を有するナノサイズのエマルジョンを形成させる。このようなナノサイズのエマルジョンは、より大きな液滴サイズ及び乳白色の外観に起因する従来のエマルジョンで一般に経験されるような、ぼやけた視界を引き起こさない。これは、患者満足度とコンプライアンスを改善するのに役立つ。
6.水相中に分散した際にマイクロエマルジョンを生じるSMEDDSの場合、得られるマイクロエマルジョンは熱力学的に安定な系であり、経時的に破壊されることはない。
7.最終製剤から水性成分を排除することにより、不安定なAPIが加水分解を受けないように保護し、潜在的に製品の貯蔵寿命を延ばすことができる。
8.SEDDSの製造は、周囲温度で実施することができ、エネルギーの大きな投入を必要としない、少しの工程を伴う簡単なプロセスである。結果として、これは、製造中の熱感受性APIの安定性を高めることができる。
本明細書で提供される自己乳化系は、以下の簡単な工程によって調製することができる(図1参照)。
1.適切な量の界面活性剤を計量する(室温でペースト状の固体である界面活性剤の場合、穏やかな加熱が必要である)。
2.必要に応じて、適切な量の共界面活性剤を加え、混ぜ合わせる。
3.適切な量の共溶媒を加え、混ぜ合わせる。
4.必要な量の油を加え、混ぜ合わせる。
5.薬学的に活性な成分を加え、混合して溶解させる。
6.適切な滅菌方法と製品充填を使用する。
以下の実施例は、油成分が植物原料由来の長鎖トリグリセリドであるSEDDS製剤に関する。油対界面活性剤/共溶媒の比は、1:9または2:8のいずれかで変化する。95%w/wの最終含水量まで水で希釈することによるエマルションの外観に対する効果は、図2の下の状態図に見ることができる。界面活性剤対共溶媒の比は2:1で一定に保たれ、これにより自己乳化して、透明なナノサイズ化エマルジョンを生成する能力についての、油含量を増加させる効果を取り出すことができる。製剤F1(表2)では、状態図に示される好ましい希釈率に基づいて10%w/wの油含量が選択される。次いで、模擬涙液を用いたF1の希釈が確認され、ナノサイズの乳剤形成に影響の無いことが示された(図12)。
以下の実施例は、油成分が、1:1の比で中鎖モノ/ジグリセリドとブレンドされた長鎖トリグリセリドであるSEDDS製剤に関する。油成分中に中鎖モノ/ジグリセリドを含めることは、長鎖トリグリセリドのみを使用することと比較してナノサイズ乳化領域を改善することを意図している。界面活性剤対共溶媒の比は2:1で一定に保たれ、油の含量を製剤の10%w/wから50%まで増加させる。製剤を95%w/wの最終含水量まで希釈し、結果を図3の下の状態図に示す。製剤F2及びF3を選択し、20%及び10%w/wの油含量をそれぞれ含有する。組成は、以下の表3及び表4に見ることができる。その後、模擬涙液による希釈も確認され、ナノサイズのエマルジョン形成に影響を与えないことが示された(図12)。
以下の実施例は、油成分として、55:45の比のカプリル酸(C8)とカプリン酸(C10)の混合物からなる、中鎖トリグリセリド、Captex(登録商標)355を含有するSEDDS製剤に関する。製剤F4は、水による良好な希釈に基づいて状態図(図4)から選択された。その希釈は、模擬涙液でさらに確認された(図12)。F4の組成は表5に見ることができる。
以下の例は、油相としてCapmul(登録商標)MCM及び界面活性剤及び共溶媒としてCremophor(登録商標)RH-40及びプロピレングリコールからそれぞれ構成される系に関する。Capmul(登録商標)MCMは83%w/wのカプリル酸(C8)と17%w/wのカプリン酸(C10)からなる中鎖長モノ(60%)とジグリセリド(35%)の合成油である。製剤F5、F6、F7及びF8が、水による良好な希釈に基づいて状態図(図5)から選択された。この希釈は、さらに製剤F7及びF8(図12)の模擬涙液でさらに確認された。これらの製剤の組成は、表6、7、8及び9に見ることができる。
以下の実施例は、Capmul(登録商標)MCMを油相として、そしてCremophor(登録商標)ELP及びプロピレングリコールを界面活性剤及び共溶媒としてそれぞれ含む系に関するものである。製剤F9及びF10を擬三元状態図(図6)から選択し、そして模擬涙液による希釈もまた後で確認した(図12)。これらの製剤の組成は、以下の表10及び表11に列挙する。
この実施例では、Capmul(登録商標)MCMを油相として使用し、PS80及びPEG 400を界面活性剤及び共溶媒としてそれぞれ使用した。製剤F11は、以下の表12にその組成が列挙された、以下の疑似三元状態図(図7)から選択された。再び、模擬涙液を用いて、この製剤の希釈との適合性が確認された(図12)。
この実施例では、3:1の比のヒマシ油とCapmul(登録商標)MCMのブレンドを油相として使用した。Cremophor(登録商標)ELP及びPEG400を界面活性剤及び共溶媒としてそれぞれ使用した。製剤F12は水で良好な希釈性を示し、このため選択された。組成を表13に列挙する。この製剤は、水性希釈中に粘度がかなりの変化を起こしたことが注目された。このように、希釈時の粘度の変化を測定し、製剤中の25%含水量で約1300cPの最大値が観察された(図9)。
この実施例では、中間鎖長のCaptex(登録商標)355及びCapmul(登録商標)MCMの2種の合成油の2:1ブレンドを油相として使用した。Cremophor(登録商標)ELP及びPEG400を界面活性剤及び共溶媒としてそれぞれ使用した。製剤F13は水で良好に希釈され、組成は表14に列挙されている。この製剤は水性希釈の間に粘度の変化を示したことが注目された。このように、粘度に対する水性希釈の効果を測定した。約600cPの最大値が、製剤中の50%含水量で観察された(図11)。
本発明の製剤で使用された様々な医薬グレードの賦形剤の眼許容性を、ニュージーランドホワイト雌ウサギを用いてインビボで評価した。それぞれ3匹のウサギを有する合計10の試験群を用いて、以下の表16に列挙する材料を試験した。各群における投薬は、第1ウサギの左目に最低濃度の材料を1滴点滴することによって行った。許容されない場合、投薬を停止した。許容された場合、同じ濃度の1滴を第2ウサギの左眼に注入し、その後再び第3ウサギに対しても滴下した。濃度が3匹のウサギに許容された場合、適用可能であれば、次のより高い濃度で同じパターンで投薬を続けた。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕油、難水溶性薬物、及び1種以上の界面活性剤を含む非水性局所眼科用組成物であって、
前記組成物は、眼への滴下時における、水溶液との混合時に自己乳化することができ、且つ前記組成物の約5%~約60%(w/w)が油からなる、前記組成物。
〔2〕前記組成物が1重量%未満の水を含有する、前記〔1〕に記載の組成物。
〔3〕前記組成物が、さらに1種以上の共溶媒を含む、前記〔1〕または〔2〕に記載の組成物。
〔4〕水性媒体中で再構成した際、組成物が安定な水中油型ナノサイズエマルジョンを形成する、前記〔1〕に記載の組成物。
〔5〕前記ナノエマルジョンは、自己乳化後のサイズ範囲が10~200nmにある分散油滴を含む、前記〔3〕に記載の組成物。
〔6〕前記油が、単一の長鎖トリグリセリド、単一の中鎖トリグリセリド、中鎖モノグリセリド、及び中鎖ジグリセリドからなる群から選択される、前記〔1〕~〔4〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔7〕前記油は、長鎖トリグリセリドまたは中鎖トリグリセリドとブレンドされたモノグリセリドまたはジグリセリドのブレンドである、前記〔1〕~〔4〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔8〕前記油は、ヒマシ油である、前記〔1〕~〔4〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔9〕前記油は、Captex(登録商標)355またはCapmul(登録商標)MCM、またはこれらの組み合わせである、前記〔1〕~〔4〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔10〕前記界面活性剤は、Cremophor(登録商標)ELP、Cremophor(登録商標)RH-40、及びポリソルベート80からなる群から選択される、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔11〕前記共溶媒は、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、及びプロピレングリコールからなる群から選択される、前記〔3〕~〔9〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔12〕前記組成物は、約10%~約40%w/wの油を含む、前記〔1〕に記載の組成物。
〔13〕前記油は、ヒマシ油、Captex(登録商標)355、Capmul(登録商標)MCM及びこれらの混合物からなる群から選択される、前記〔12〕に記載の組成物。
〔14〕前記油は、ヒマシ油である、前記〔12〕に記載の組成物。
〔15〕前記組成物は、さらにCremophor(登録商標)ELP及びポリエチレングリコール300を含む、前記〔14〕に記載の組成物。
〔16〕前記組成物は、約10%w/wのヒマシ油、約60%w/wのCremophor(登録商標)ELP及び約10%w/wのポリエチレングリコール300を含む、前記〔15〕に記載の組成物。
〔17〕前記油は、ヒマシ油とCapmul(登録商標)MCMの1:1w/w混合物である、前記〔13〕に記載の組成物。
〔18〕前記組成物は、さらにCremophor(登録商標)ELP及びポリエチレングリコール300を含む、前記〔17〕に記載の組成物。
〔19〕前記組成物は、約10%w/wのヒマシ油、約10%w/wのCapmul(登録商標)MCM、約53%w/wのCremophor(登録商標)ELP及び約27%w/wのポリエチレングリコール300を含む、前記〔18〕に記載の組成物。
〔20〕前記組成物は、約5%w/wのヒマシ油、約5%w/wのCapmul(登録商標)MCM、約60%w/wのCremophor(登録商標)ELP及び約30%w/wのポリエチレングリコール300を含む、前記〔18〕に記載の組成物。
〔21〕前記油は、Captex(登録商標)355である、前記〔12〕に記載の組成物。
〔22〕前記組成物は、さらにポリソルベート80及びポリエチレングリコール400を含む、前記〔21〕に記載の組成物。
〔23〕前記組成物は、約10%w/wのCaptex(登録商標)355、約67.5%w/wのポリソルベート80、及び約22.5%w/wのポリエチレングリコール400を含む、前記〔22〕に記載の組成物。
〔24〕前記油はCapmul(登録商標)MCMである、前記〔12〕に記載の組成物。
〔25〕前記油は、さらにCremophor(登録商標)RH-40及びプロピレングリコールを含む、前記〔24〕に記載の組成物
〔26〕前記組成物は、約30%w/wのCapmul(登録商標)MCM、約47%w/wのCremophor(登録商標)RH-40、及び約24%w/wのプロピレングリコールを含む、前記〔24〕に記載の組成物。
〔27〕前記組成物は、約20%w/wのCapmul(登録商標)MCM、約53%w/wのCremophor(登録商標)RH-40、及び約27%w/wのプロピレングリコールを含む、前記〔24〕に記載の組成物。
〔28〕前記組成物は、約10%w/wのCapmul(登録商標)MCM、約60%w/wのCremophor(登録商標)RH-40、及び約30%w/wのプロピレングリコールを含む、前記〔24〕に記載の組成物。
〔29〕前記組成物は、さらにCremophor(登録商標)ELP及びプロピレングリコールを含む、前記〔24〕に記載の組成物。
〔30〕前記組成物は、約20%w/wのCapmul(登録商標)MCM、約53%w/wのCremophor(登録商標)ELP、及び約27%w/wのプロピレングリコールを含む、前記〔29〕に記載の組成物。
〔31〕前記組成物は、約10%w/wのCapmul(登録商標)MCM、約60%w/wのCremophor(登録商標)ELP、及び約30%w/wのプロピレングリコールを含む、前記〔29〕に記載の組成物。
〔32〕さらにポリソルベート80及びポリエチレングリコール400を含む、前記〔24〕に記載の組成物。
〔33〕前記組成物は、約10%w/wのCapmul(登録商標)MCM、約67.5%w/wのPS80、及び約22.5%w/wのポリエチレングリコール400を含む、前記〔32〕に記載の組成物。
〔34〕前記油はヒマシ油とCapmul(登録商標)MCMの3:1w/w混合物である、前記〔13〕に記載の組成物。
〔35〕前記組成物は、さらにCremophor(登録商標)ELP及びポリエチレングリコール400を含む、前記〔34〕に記載の組成物。
〔36〕前記組成物は、約15%w/wのヒマシ油、約5%w/wのCapmul(登録商標)MCM、約60%w/wのCremophor(登録商標)ELP及び約20%w/wのポリエチレングリコール400を含む、前記〔35〕に記載の組成物。
〔37〕前記油は、Captex(登録商標)355とCapmul(登録商標)MCMの2:1混合物である、前記〔13〕に記載の組成物。
〔38〕前記組成物は、さらにCremophor(登録商標)ELP及びポリエチレングリコール400を含む、前記〔37〕に記載の組成物。
〔39〕前記組成物は、約27%w/wのCaptex(登録商標)355、約13%w/wのCapmul(登録商標)MCM、約48%w/wのCremophor(登録商標)ELP及び約12%w/wのポリエチレングリコール400を含む、前記〔38〕に記載の組成物。
〔40〕前記難水溶性薬物は、加水分解による分解を受けやすい眼疾患または障害の局所治療に有用である、前記〔1〕~〔39〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔41〕前記難水溶性薬物は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、4-プレゲネン-11β-17-21-トリオール-3,20-ジオン誘導体、麻酔剤、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤等の抗炎症剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、及び高血圧低下剤を含む群から選択される、前記〔1〕~〔40〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔42〕前記水難溶性薬物は、シクロスポリン、プレドニゾロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、テストステロン、デクロメタゾン、リメクソロン、フルオロメトロン、ベタキソロール、レボベタキソロール、セファロスポリン、アンホテリシン、フルコナゾール、テトラサイクリン、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ネパフェナク、ベシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、及びレボカバスチンからなる群から選択される、前記〔41〕に記載の組成物。
〔43〕前記水難溶性薬物は、4-プレゲネン-11β-17-21-トリオール-3,20-ジオン誘導体である、前記〔41〕に記載の組成物。
〔44〕角膜を通る薬物の透過または吸収を付与または促進する方法であって、前記〔1〕~〔43〕のいずれか1項に記載の組成物の投与を含む前記方法。
〔45〕眼の表面の涙液との接触時に、組成物の相が、改善された眼滞留時間を有する高粘度製剤に移行する、前記〔44〕に記載の方法。
〔46〕水性媒体中での再構成時に、組成物が安定な水中油型ナノサイズエマルジョンを形成する、前記〔44〕または〔45〕に記載の方法。
〔47〕本明細書に実質的に記載の組成物。
〔48〕本明細書に実質的に記載の方法。
Claims (17)
- 油、難水溶性薬物、1種以上の界面活性剤及び1種以上の共溶媒を含む非水性局所眼科用組成物であって、
前記油は、(i)約10%(w/w)のヒマシ油、または(ii)約10%~約20%(w/w)若しくは約10%~約40%(w/w)の、ヒマシ油と混合した中鎖モノ及びジグリセリドの混合物から選択され、
前記界面活性剤は、精製ポリオキシ35ヒマシ油、ポリオキシ40水素化ヒマシ油、及びポリソルベート80からなる群から選択され、
前記共溶媒は、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、及びプロピレングリコールからなる群から選択され、
前記組成物は、眼への滴下時に、水溶液との混合により自己乳化することができる、前記組成物。 - 前記組成物が1重量%未満の水を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 水性媒体中で再構成した際、前記組成物が安定な水中油型ナノサイズエマルジョンを形成する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノエマルジョンが、自己乳化後のサイズ範囲が10~200nmにある分散油滴を含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物が、精製ポリオキシ35ヒマシ油及びポリエチレングリコール300を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、約10%w/wのヒマシ油、約60%w/wの精製ポリオキシ35ヒマシ油及び約30%w/wのポリエチレングリコール300を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記油が、ヒマシ油と中鎖モノ及びジグリセリドの1:1w/w混合物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、精製ポリオキシ35ヒマシ油及びポリエチレングリコール300を含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記組成物が、約10%w/wのヒマシ油、約10%w/wの中鎖モノ及びジグリセリド、約53%w/wの精製ポリオキシ35ヒマシ油及び約27%w/wのポリエチレングリコール300を含む、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物が、約5%w/wのヒマシ油、約5%w/wの中鎖モノ及びジグリセリド、約60%w/wの精製ポリオキシ35ヒマシ油及び約30%w/wのポリエチレングリコール300を含む、請求項8に記載の組成物。
- 前記油が、ヒマシ油と中鎖モノ及びジグリセリドの3:1w/w混合物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、精製ポリオキシ35ヒマシ油及びポリエチレングリコール400を含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物が、約15%w/wのヒマシ油、約5%w/wの中鎖モノ及びジグリセリド、約60%w/wの精製ポリオキシ35ヒマシ油及び約20%w/wのポリエチレングリコール400を含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記難水溶性薬物が、眼疾患または障害の局所治療に有用であり、加水分解による分解を受けやすい、請求項1~13のいずれか1項に記載の組成物。
- 角膜を通る薬物の透過または吸収を付与または促進する方法において使用するための、請求項1~14のいずれか1項に記載の組成物。
- 眼の表面の涙液との接触時に、組成物の相が、改善された眼滞留時間を有する高粘度製剤に移行する、請求項15に記載の組成物。
- 水性媒体中での再構成時に、組成物が安定な水中油型ナノサイズエマルジョンを形成する、請求項15に記載の組成物。
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