CN1221249C - 普鲁泊福的可注射水分散体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种非水溶性微滴基质的稳定、灭菌和可注射水分散体，该微滴基质的平均直径为约50nm至约1000nm，主要组成是约1%至约15%的普鲁泊福，约1%到约8%的普鲁泊福可溶稀释剂，约0.5%至约5%的表面稳定化两亲性试剂，可药用可溶于水多羟基添加剂作为张力改性剂，条件是普鲁泊福与稀释剂的比例是约1∶4至约1∶0.1和普鲁泊福与两亲性试剂的比例是约1∶0.8至约1∶2.5，并且该组合物的粘度约0.8至约15厘泊。

Description

普鲁泊福的可注射水分散体
本发明涉及具有低脂含量并且最终可蒸汽灭菌的普鲁泊福(2，6-二异丙基苯酚)(propofol)的组合物。这些制剂可以用作麻醉剂，微生物在其中生长的可能性极低或被消除。低脂质含量的这些制剂能够降低或不存在发生高脂血的危险性。此外，这些制剂在注射位点极小或不引起刺激。
                        背景技术
                        现有技术
普鲁泊福制剂业已作为麻醉剂应用。普鲁泊福的组合物及其临床应用已经公开在科学文献中。在一系列专利如美国专利4056635(1977)、美国专利4452817(1984)和美国专利4798846(1989)中，Glen和James描述了适合施用给温血动物以产生麻醉作用的含有普鲁泊福的组合物。
Glen和James在美国专利4056635和4452817中公开的组合物是普鲁泊福与表面活性剂Cremophor-RH40或Cremophor-EL或吐温-80在水介质中的混合物，它们可以含有乙醇或其他可药用组分。
在后续的美国专利4452817中，Glen和James描述了含有单独或溶于油(如花生油或油酸乙酯)(美国专利4798846)中的1％至2％普鲁泊福的普鲁泊福组合物。这些制剂可以用足够量的表面活性剂稳定，所述表面活性剂选自聚氧化乙烯月桂酸酯、硬脂酸酯或油酸酯，氧化乙烯与蓖麻油的缩合产物，聚氧化乙烯鲸蜡基、月桂基、硬脂基或油基醚，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯或单油酸酯，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物，卵磷脂和脱水山梨糖醇单油酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯或单油酸酯。
基于上述专利，适合临床使用的普鲁泊福制剂(POR，1996)业已上市(Diprivan1％注射剂)，其中含有溶解在大豆油中的普鲁泊福并且用蛋黄卵磷脂稳定。每1毫升的这种制剂由10mg/mL普鲁泊福、100mg/mL大豆油、22.5mg/mL甘油、12mg/mL蛋黄卵磷脂、调节pH至7-8.5的氢氧化钠和足够量的水组成。虽然临床上可应用，但这种制剂在操作过程中需要严格的无菌技术，因为其不含有杀菌防腐剂并且伴随有微生物生长的可能性。事实上，许多在人体中发生的严重感染与使用市售普鲁泊福制剂Diprivan有关(Nichols等人(1995)，Tessler等人(1992)，Ardulno等人(1991)，Sosis &Braverman(1993)，Sosis等人(1995)，Crowther等人(1996))。
为了在静脉内给药过程中减少因操作普鲁泊福制剂所致感染的机会，Jones和Platt目前介绍了一种新的普鲁泊福制剂，其主要基于原有组合物并且加入抗微生物防腐剂的成分。这种产品公开在美国专利5714520、5731355和5731356中。加入在新制剂中的抗微生物防腐剂是乙二胺四乙酸二钠。美国专利号5714520中认为加入一定量的乙二胺四乙酸盐可限制细菌生长，使其增长不超过10倍，这是利用试验在至少24小时内通过测定金黄色葡萄球菌6538、大肠埃希氏杆菌ATCC 8739、绿铜假单胞菌ATCC 9027和白色假丝酵母ATCC 10231各自的生长来测量，其中在20-25℃内，将各种所述生物的洗涤混悬液以约50集落生成单位(CFU)/ML加入所述组合物的单独等份试样中，此后令该等份试样在20-25℃下温育并且在24小时后测试该生物的存活数量，所述乙二胺四乙酸盐的用量不超过该组合物重量的0.1％(重量)。
然而，尽管有作为抗微生物生长防腐剂存在的乙二胺四乙酸盐，一些作者如Sklar(1997)认为按照美国药典(USP)标准，美国专利5714520(Diprivan)所述的产品不是抗微生物防腐产品。虽然在数量上存在，乙二胺四乙酸盐可以有效抵抗该专利中提及的一些种类的生物的生长，但普鲁泊福给药无法如此有效抵抗多种流行于临床情况中的其他生物，例如专利5717520中所述的白色假丝酵母ATCC10231。事实上，在专利5714520中认为，配制的普鲁泊福对于白色假丝酵母10231无抗菌性，其中观测到经48小时后接种物浓度增高约10倍。这个结果显示，如果受到除上文提及微生物以外的其他生物挑战或荷载的生物高于100CFU/mL时，Diprivan中作为防腐剂抑制微生物生长的乙二胺四乙酸可能无效。事实上，在制剂中加入乙二胺四乙酸盐无法提供确凿的改进。就抗菌有效性而言，这种“改进”制剂劣于Haynes专利(美国专利5637625，参见下文)所述的发明。
基于专利US5714520、US5731355和US5731356的制剂仍然由高含量的大豆油(10％)组成，在一些患者中大豆油被认为可引起高脂血症。除了加入乙二胺四乙酸盐之外，这种制剂基本上与原有市售Diprivan制剂相同。实际中，通过目前的PDR，1999中给出的这些症状的发生率显示，副作用的发生率与早期产品相同。
         市售普鲁泊福制剂在临床使用中的问题
许多作者评述了普鲁泊福制剂的临床应用。例如，Smith等人(1994)描述了普鲁泊福注射剂已被应用于产生和维持非卧床麻醉，神经外科和儿科麻醉，用于监测麻醉护理，用于增强护理镇静和其他临床情况。有报导称28-90％患者在注射市售普鲁泊福制剂后在出现疼痛，例如Mirakhur(1988)、Stark等人(1985)、Mangar和Holak(1992)。实际上普鲁泊福在低剂量镇静给药时，疼痛的发生率仍可达到33-50％(White & Negus，1991；Ghouri等人1994)。普鲁泊福给药导致静脉疼痛的机理尚不清楚。早期普鲁泊福制剂中的原有赋形剂Cremophor EL在开始时被认为是致痛剂。然而，在将基于Cremophor EL的普鲁泊福制剂改换为市售基于大豆油和卵磷脂的制剂后并没有使疼痛有可观的减轻(例如参见：Mirakhur(1988)，Stark等人(1985)，Mangar & Holak(1992)，White & Negus，1991；Ghouri等人(1994))。人们确信疼痛是由该药物本身的作用而不是制剂所致(Smith等人(1994))。
为了减小注射普鲁泊福镇静制剂时的疼痛倾向，Babl等人(1995)报导了应用1％和2％普鲁泊福制剂，该制剂含有存在于分散油相中的中链甘油三酯(MCT)和长链甘油三酯(LCT)的混合物。同样地，Doenicke等人(1996，1997)已经在人体志愿者中证明，在普鲁泊福制剂中应用MCT使注射所致的重度或中度疼痛的发生率(9％)比注射市售制剂后(59％)降低。这些作者将疼痛发生率的降低归因于通过提高制剂中油的浓度所获得的水相中游离普鲁泊福浓度降低。
虽然增加油的量可以有助于降低水中普鲁泊福的浓度并由此减小注射疼痛，但如这些作者使用了水平高达20％的油(Babl等人，1995，Doenicke等人，1996和1997)似乎进一步迫使特护病房中的患者需要长时间施用普鲁泊福，有可能导致高脂血症。
尽管注射疼痛或许和注射处的组织刺激或所给制剂的血栓形成有关，这些不良反应仍很流行，并且有关普鲁泊福在临床应用中的症状始终见诸报导。例如，在Diprivan的情况中，这些症状包括血栓形成和静脉炎，并且包括高达17.6％的灼烧/刺痛或疼痛发生率(PDR1999，第3416页)。
显然仍然需要临床可接受的普鲁泊福制剂，它们应克服三个在普通市售或现有试验制剂中最常见的缺点；也就是说：
·微生物的生长
·脂质含量过高，和
·注射位点的刺激和/或注射所致疼痛
Haynes等人(1995)在美国专利5637625中教导了其它能够克服某些上述与市售(Diprivan)或试验(例如Babl等人1995所述的那些，和Doenicke等人1996和1997)普鲁泊福注射产品有关的临床问题的普鲁泊福制剂。例如，Haynes确定两个与使用大量植物油有关的问题，这些植物油存在于由1％普鲁泊福和10％大豆油组成的市售制剂中：
(1)特护病房中接受长时间镇静的患者的高脂血，和
(2)高脂质含量和缺乏抗微生物防腐剂造成细菌污染的危险。
Haynes提出不含有脂肪和甘油三酯的磷脂涂层的普鲁泊福微滴制剂可在更长时间内提供麻醉和慢性镇静作用而不会脂肪过量。在Haynes的提议之前，没有公开过油性赋形剂少于10％(w/w)的含油普鲁泊福制剂。Haynes认为这些微滴制剂有杀菌作用(例如自体灭菌)，因为不含有支持细菌生长的物质，由此具有长效保藏期。
鉴于有关普鲁泊福的临床文献中所引证的观察，特别是上述那些观察，Haynes能够克服三个缺点中的两个，因此仍然需要一种例如在ICU中可快速浓注或输注给药的灭菌普鲁泊福制剂，并且特别具有下列所有特征：
·不含有大量的油或甘油三酯，从而减小患者患高脂血症的倾向，
·具有足够的杀菌或制菌性质，以便为患者提供更高的安全性并且在临床情况中使用保存期更长，和
·在注射位点很少引起或不引起组织刺激。
                        发明详述
                        发明概述
令人惊奇地发现，某些普鲁泊福组合物当被制成为由普鲁泊福和普鲁泊福可溶试剂组成的非水溶性基质的可注射水分散体时，能够基本上限制或抑制某些微生物的生长，并且在注射位点不产生刺激作用，如体内试验所示。
另一个意外的发现是，这种制剂抑制微生物生长的特性不需要加入任何抗微生物防腐剂。
另一个意外是，该普鲁泊福的水分散体可被制成在其水相中含有不同多羟基类化合物的最终可蒸气灭菌且稳定的产品。这些多羟基化合物普遍应用于静脉输注中。利用多羟基化合物制备的普鲁泊福可提供粘度较高的组合物。
另外认为由于降低了脂质含量，这些新的制剂在施用本发明IV制剂的人群中不易引起高脂血症。另外，已知LCT和MCT的混合物具有较快的代谢清除率，因此应用本发明的普鲁泊福制剂在临床上是适宜的(Cairns等人，1996；Sandstrom等人，1995)。所以，LCT和MCT的混合物是本发明的一个优选实施方案。
此外，本发明证实了配制含有如10％(w/w)普鲁泊福的高效普鲁泊福组合物的可行性。
                          组合物
本发明的新的组合物由分散在水相中的毫微米至微米的含有至多15％，或优选至多10％或2％至10％普鲁泊福的非水溶性基质组成，其中包括：
非水溶性基质，由麻醉剂普鲁泊福和调节抗菌活性水平和注射时局部反应程度的溶解亲脂性试剂组成。所述亲脂性试剂的实例包括但不限于一种或多种选自饱和或不饱和脂肪酸酯类化合物，如肉豆蔻酸异丙酯、胆甾醇油酸酯、油酸乙酯、角鲨烯、角鲨烷、α-生育酚和/或α-生育酚的衍生物、中链和/或长链合成或天然脂肪酸的酯或甘油三酯类化合物。天然甘油三酯可以特别选自植物或动物来源，例如可药用植物油或鱼油。后者还称作ω-3多不饱和油。亲脂性试剂也可以考虑可溶解普鲁泊福的试剂或稀释剂。在本发明的分散体中，普鲁泊福可溶稀释剂可以是中链甘油三酯和植物油的混合物。在该分散体中中链甘油三酯与植物油的比例可以是1∶3至3∶1。
在本发明的一个实施方式中，普鲁泊福与普鲁泊福可溶稀释剂在分散体中的比例是1∶3至1∶0.5。
在本发明的另一个实施方式中，普鲁泊福与普鲁泊福可溶稀释剂在分散体中的比例是1∶2至1∶1。
在本发明的另一个实施方式中，普鲁泊福可溶稀释剂是合成或天然脂肪酸、其甘油三酯或选自肉豆蔻酸异丙酯、油酸胆甾醇酯、油酸乙酯、三十碳六烯、异三十烷、α-生育酚、α-生育酚的其他衍生物或它们的混合物。
非水溶性基质的表面是稳定分散体并且可能严重影响注射时局部反应程度的两亲性试剂。所述两亲性试剂的实例包括：带电或不带电的天然磷脂，例如蛋黄或大豆卵磷脂；或氢化卵磷脂(例如Nattermann提供的Phospholipon-90H或Phospholipon-100H)；或合成磷脂，如磷脂酰胆碱类化合物或磷脂酰基甘油类化合物；可药用非离子表面活性剂，例如多羟基类化合物(poloxamer)(pluronic系列的表面活性剂)、聚羟胺类化合物(poloxamine)(tetronic系列的表面活性剂)、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇酯类化合物(例如吐温系列的表面活性剂)；胆甾醇；或其它常用于药品中的表面改性剂；或这些表面改性剂的混合物。在本发明的一个实施方式中，表面稳定化两亲性试剂是1，2-双肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，1，2-双肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(1-甘油基)]，蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂，饱和大豆卵磷脂，二肉豆蔻酰基卵磷脂，或二肉豆蔻酰基磷酰甘油。
水相，主要由可药用多羟基张力调节剂的混合物组成，例如那些常用于静脉输注的张力调节剂，如蔗糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇、乳糖、甘油等。优选多羟基化合物的用量足以使最终的组合物与血液等渗或适于静脉内注射。当选择这些多羟基化合物在制剂中的含量不与血液等渗的情况时，在注射之前可以用适当稀释剂稀释以调节张力。水相另外可含有一定量的pH调节剂，例如氢氧化钠和/或可药用酸和/或其有关盐。优选将pH调节为约9至约4，更优选约8至5。可采用可药用缓冲体系。在本发明的一个实施方式中，分散体含有提供250至700毫渗克分子的渗克分子浓度的药用水溶性多羟基添加剂。在本发明的另一个实施方式中，渗克分子浓度为300至500毫渗克分子。
本发明的组合物任选地含有其它可药用试剂，例如其它抗微生物剂，局部或长效麻醉剂，螯合剂或抗氧剂。其实例包括但不限于对羟基苯甲酸酯类化合物亚硫酸盐或乙二胺四乙酸盐，利多卡因或偏硫酸氢盐。
更可取地，对本发明组合物进行选择以便在药物可接受条件下对末期灭菌稳定。
发现用多羟基化合物制备的普鲁泊福制剂提供具有较高粘度的组合物。这些制剂的粘度是约0.8至15厘泊，和优选约1.5至8厘泊并且更优选约4至6厘泊。在本发明的一个实施方式中，分散体的粘度为2至5厘泊。虽然不受任何特定理论的制约，可以认为这种高粘度可以部分减小制剂的组织刺激作用。
在一个实施方式中，本发明提供了一种非水溶性微滴基质的稳定、灭菌和可注射水分散体，该微滴基质的平均直径为50nm至1000nm，该分散体基本上由以下组分组成：
(a)1％至15％的普鲁泊福；
(b)高于0％并低于或等于8％，优选1％至8％的普鲁泊福可溶稀释剂；
(c)0.5％至5％的表面稳定化两亲性试剂；
(d)用作张力调节剂的可药用水溶性多羟基添加剂；
(e)水；和
(f)条件是普鲁泊福与稀释剂的比例1∶4至1∶0.1和普鲁泊福与两亲性试剂的比例是1∶0.8至1∶2.5，并且该分散体的粘度为0.8至15厘泊，
其中所述分散体：
·阻止微生物生长，定义为通过试验测定各种金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)、大肠埃希氏杆菌(ATCC 8739和ATCC 8454)、绿铜假单胞菌(ATCC 9027)、白色假丝酵母(ATCC 10231)和黑曲霉(ATCC16403)在至少7天内不超过起始接种物的0.5个对数增长，其中在20-25℃内，将各种所述生物的冲洗混悬液以1000集落生成单位(cfu)/mL加入所述制剂的单独等份试样中，在20-25℃下温育该试样，在24小时和48小时、第7天和其它适当长的时间后通过获取该生物的集落数量来测定接种制剂中微生物的存活率；
·通过试验显示在注射位点引起很小或不引起刺激，其中所述分散体基于体重以12.5mg/kg每天在30秒内单剂量静脉内快速浓注到大鼠尾静脉中，连续2或3天，并且在注射48小时后大鼠尾部周长没有明显增大。优选在分散体中所述普鲁泊福可溶稀释剂的量为高于0％并低于或等于7％和所述表面稳定化两亲性试剂的量为0.8％至4％。
                          方法
普鲁泊福是一种很难溶于水的液体。为了制备具有理想抗微生物性质、低脂质含量和低注射位点反应性并且在混合或保存过程中很少或不发生相分离的稳定可注射普鲁泊福制剂，发现不但必须选择适当的制剂组成，而且必须采用适当的加工条件。适用加工条件的实例是那些提供强机械搅拌或高剪切的加工条件，例如参见Haynes所述的方法(美国专利5637625)。制剂一般利用起始制备的亲脂相和水相来制备，随后将它们混合，所属技术领域普通技术人员应懂得其它方法也适用，并且能够很容易决定这些方法。例如，已证实下面段落中简述的单元过程是适用的。
                         预混制剂
将普鲁泊福、其它亲脂性试剂和两亲性试剂混合制得亲脂相。通过加热该混合物同时用高速匀浆器混合可以加快溶解过程。水相常常是存在于水中的多羟基化合物的混合物，并且在某些情况中还含有用高速匀浆器制备的分散充分的磷脂。在高速匀浆器搅拌和调节pH的条件下将亲脂相加入水相中制备预混物。所有这些操作是在通用惰性环境中进行，例如氮气保护，并且控制温度减少氧化。
                         均化
非水溶性基质在水介质中的分散体可以通过若干种均化方法制备。例如，通过高压均化预混物制备分散体，例如利用RannieMINI-LAB，8.30H型匀浆器(APV匀浆器部，St.Paul，MN)。另外，通过用微流化机M110EH(Microfluidics，Newton，MA)微流化预混物也可以制备分散体。流体加工的温度迅速升高，因为均化是在高压下进行。在某些情况中，在高温下高压均化(匀浆器入口温度高于约30℃)导致分散体趋于相分离。所以，将匀浆器的排放物冷却以维持一个可接受的匀浆器入口温度。
                      包装和灭菌
将利用一种上述方法制备的水分散体填充在玻璃瓶中至容积的约70-90％，用通用惰性气氛如氮气净化，并且选择适当的塞子和熔封。发现包装的新普鲁泊福制剂普遍对药物可接受的蒸气灭菌循环稳定。
                   大鼠尾静脉刺激试验
通过给大鼠注射试验利用上述方法制备的普鲁泊福制剂引起静脉组织刺激的能力。约11至12周龄的雌性Sprague-Dawley大鼠购自Charles River，St Constant，PQ。经过环境适应期后，选用健康且体重为200至250g的大鼠。
试验制剂以快速浓注每天注射1次共2天，即第1和2天。在约30秒的时间内注射到距尾远端约5cm处的尾静脉中。第1天基于体重给予12.5mg/kg的普鲁泊福剂量。在研究的第1至3天每天观察大鼠：
I.总体观察：
每天检查一次动物的全身健康/死亡率和发病率，连续3天。每天详细记录临床观察结果。观察动物自静脉内给药后的明显中毒效应。
II.尾静脉刺激：
在试验制剂给药之前，测量大鼠距邻近动物身体中心约2.5英寸处的尾部周长。该测量值作为基线值用于评估制剂静脉内给药后尾部可能的肿胀。在研究的每天中，仔细检测处理位点以监测任何反应并且测量大鼠尾部周长。通过将第2和第3天的测量值与给药前基线值比较评估大鼠尾部周长的改变。
                     药代动力学指标
在注射前后观察各试验大鼠。记录丧失意识所需的时间(感应时间)。还测量复苏，即自发地试图用四肢站立的时间(正向反应时间)。正向反应时间减去意识丧失时的时间之差是麻醉时间。
                      溶血的可能性
体外评估本发明制剂对人全血的溶血作用是选择不易在注射位点产生刺激作用的制剂的另一个指示。制剂对血液的溶血潜在性是通过测定红细胞胞质标识酶乳酸脱氢酶(LDH)来评估。测量的由渗漏或破裂红细胞逃逸到血液的血浆隔室内的红细胞胞质标识酶LDH是一个文献中常用于评估注射制剂的溶血潜在性的定量试验(Senz和Bauer，1996)。由18-65岁的男性或女性白种人志愿者获得血液并且用肝素钠稳定。将试验制剂与等体积的人全血混合并且在37℃下保温约1小时。随后在室温下静置该混合物30分钟，随后在1500rpm离心10分钟。利用该领域普通专业人员已知的标准方法测定上清液中LDH的浓度。作为本研究的指导，利用盐酸胺碘酮通过溶血潜在性方法测量出LDH的浓度，由LDH的浓度测定出适宜的可接受上限，已知盐酸胺碘酮在临床情况中是一种静脉注射时导致静脉刺激的化合物(PDR 1999，3289页)。按照产品说明所述，测试50mg/mL和用5％葡萄糖水稀释至1.8mg/mL时的盐酸胺碘酮IV溶液，分别得到8190IU/L和673IU/L的LDH值。
                      微生物抑制作用
测试本发明所述的制剂抑制微生物生长的能力，这些微生物在临床情况中是多数感染的潜在来源。通过试验测定金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)、大肠埃希氏杆菌(ATCC 8739和ATCC 8454)、绿铜假单胞菌(ATCC 9027)、白色假丝酵母(ATCC 10231)和黑曲霉(ATCC16403)的生长，其中在20-25℃内，将各种所述生物的冲洗混悬液以约1000集落生成单位(CFU)/mL加入所述制剂的单独等份试样中。在20-25℃下温育该接种混合物。在24小时和48小时、第7天和其它适当长的时间后通过获取该生物的集落数量来测定接种制剂中微生物的存活率。
                         实施例
下文简单概括包括本发明那些制剂在内的多种制剂的实施例。在这些实施例中也公开了一些特定组合物的体内或体外行为。
除非另外指出，本发明中所述的全部份数或百分比是每单位重量的重量(w/w)，其中分母中的重量代表制剂的总重量。直径的大小为毫米(mm＝10-3米)，微米(μm＝10-6米)，或毫微米(nm＝10-9米)。体积为升(L)，毫升(mL＝10-3L)和微升(μm＝10-6L)。稀释是以体积计。所有温度为摄氏度。本发明的组合物包括，主要由上述物质组成或由所述物质组成，并且加工或方法可以包括、基本上由或由所述步骤和物质构成。
本发明参考下列优选实施方案作进一步的解释并且也提及不适宜的组合物。上文提及了实施例的通用方法；注意例外。制剂是通过上述方法制备。用于制备本发明制剂的原料概括如下：
              原料 符号                   来源
1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆硷 DMPC Avanti Polar Lipids Inc.，Alabaster，AL，US
1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-[磷酸-(1-甘油)] DMPG Avanti Polar Lipids Inc.，Alabaster，AL，US
油酸乙酯，NF EO Croda leek Ltd，Staffordshire，UK
甘油，USP-FCC GLY J.T.Baker，Philipsburg，NJ，US
Lipoid E80(蛋黄卵磷脂) E80 Lipoid GmBH，Ludwigshafen
Lipoid EPC(蛋黄磷脂酰胆硷) EPC Lipoid GmBH，Ludwigshafen
Lipoid SPC(大豆磷脂酰胆硷) SPC Lipoid GmBH，Ludwigshafen
Lipod SPC-3(饱和大豆磷脂酰胆硷) SSPC Lipoid GmBH，Ludwigshafen
甘露糖醇，USP MAN J.T.Baker，Philipsburg，NJ，US
Miglyol 810 M810 Hüls America，Piscatway，NJ，US
普鲁泊福 PRO Albemarle Corporation，BatonRouge.LA，US
大豆油，USP SO Spectrum，New Brunswick，NJ，US
(D+)α，α-海藻糖 TRE Pfanstiehl Laboratories Inc，Waukegan，IL，US
实施例1：提高制剂油含量的作用
本实施例的试验用于鉴定制剂的可变性，它们是隐藏在理想属性后的因素。
表I概括了普鲁泊福制剂的某些实施例及其随油含量提高的属性。油酸乙酯含量由0.4％提高至10％，从而使这些制剂的油浓度提高。普鲁泊福的浓度保持在1％。随着油含量的提高调节磷脂混合物的含量(Lipoid E80和DMPG)使制剂具有良好的稳定性。
发现大鼠尾部肿胀随油含量的增高而减小，肿胀是制剂引起组织刺激倾向的一个指标(参见上文)。含有4-10％油酸乙酯的制剂#1.4-1.6似乎导致不显著的大鼠尾部肿胀。这个结果与已报导的发现(Babl等人1995和Doenicke等人1996和1997)相似，在普鲁泊福制剂中使用较大量的油可降低注射疼痛的发生率，这可能是因为降低了普鲁泊福在水中的浓度。然而，这些作者在他们的普鲁泊福制剂中采用了非常高含量(20％)的MCT和LCT混合物，这样的制剂肯定有利于微生物的生长。
                                  表I：提高制剂油含量的作用
  制剂ID   普鲁泊福(％，w/w)    LipoidE80(％，w/w)     DMPG(％，w/w)  油酸乙酯(％，w/w)     粘度cP  大鼠尾部肿胀48小时，mm     LDH(IU/L)
    1.1     1     0.8     0.15     0.4     0.97     1.39     10918
    1.2     1     0.8     0.10     1.0     1.08     0.6     10970
    1.3     1     0.8     0.10     2.0     1.06     0.2     10300
    1.4     1     1.0     0.25     4.0     1.04     0     3150
    1.5     1     1.0     0.25     8.0     1.25     0     1290
    1.6     1     1.0     0.25     10.0     1.34     0     770
通过测定与等量制剂混合的人全血样本中的LDH活性，按照上述方法评估表I的制剂的溶血潜在性。表I概括的结果证明制剂的溶血潜在性随着油酸乙酯含量的增高而降低。
虽然含有10％油酸乙酯的制剂#1.6可以具有可耐受的溶血和注射位点组织刺激作用，这种制剂远远不能够符合本发明的目的，因为它含有高含量的油，即油酸乙酯。这个问题与现有技术提及的普通市售或试验普鲁泊福制剂有关。适合快速浓注或输注的理想普鲁泊福制剂应同时具有下列全部特征：
·不含有大量的油或甘油三酯，从而减小患者患高脂血症的倾向，
·在注射位点很少引起或不引起组织刺激，和
·具有足够的杀菌或制菌性质，以便为患者提供更高的安全性并且在临床情况使用中保存期更长。
所以，一种更适用的制剂应具有可接受水平的注射位点组织刺激作用，但油含量应明显低于本实施例中的最佳制剂(#1.6)。许多满足这些标准的制剂概括在以下实施例中。
实施例2：大鼠尾静脉刺激作用和溶血潜在性
本实施例中提供了按照上述方法制备的多种制剂，并且通过大鼠尾静脉肿胀试验(参见上文)的评估证实了这些制剂具有可接受的注射位点组织刺激作用。这些制剂概括在表II中。当尾静脉静脉内施用例如制剂2.1至2.25时，尾周长的增加为零，这表明不存在刺激作用。
然而，按照Haynes的专利(美国专利5637625)所述方法复制的多个组合物，例如制剂2.26至2.29和制剂2.30，它们引起尾静脉明显刺激作用。
在实施例1中观察到，通过使制剂中的油含量由0.4％增高至10％或更高，可以减小组织刺激作用。然而，实施例2表明，这种过分简单的想法没有超越局限，因为在某些情况中仅仅提高普鲁泊福制剂中的油含量是无法获得一种低刺激性的配方。例如，在制剂2.26中油的水平提高到油酸乙酯为6％，而且在制剂2.27和2.28中Miglyol-810达到4％，但这些制剂仍然在注射位点引起组织刺激，由这些制剂在尾部肿胀值可以明显看出。
虽然制剂2.26至2.30是刺激性的，令人惊奇的是许多含油浓度至多4％的组合物是无刺激的。例如，制剂2.15含有低至2％的油，但它也是一种非刺激制剂。这个意外的结果表明，这些制剂的优选组成本身迥异于利用线性析因试验设计的传统制剂途径，线性析因试验设计无法揭示出潜在的协同作用。一旦鉴定出具有确定可接受特性的制剂的组合要素的可接受范围，利用上述方法选择优选实施方案就成为一种例行决定。
审视表II中的数据可以惊奇地发现，许多具有低LDH水平并且保持无注射位点组织刺激迹象的组合物在其水相中也含有甘露糖醇或海藻糖。更为惊奇的是许多这种组合物的黏度高于1.2厘泊，在某些情况下甚至高于3厘泊，这些制剂的高黏度使它们在溶血潜在性方面安全。
由实施例1和实施例2看出，仅仅提高制剂中的油含量不能降低溶血潜在性或在注射位点对组织的刺激，似乎当油低于一定量(例如＜10％)时，改善溶血作用或组织刺激性的诱发因素是源于特定组成的多种因素的综合。因此，具有低溶血作用的无刺激配方的特征在于多种制剂组分可产生协同作用使优选制剂减小刺激性。
实施例3：对微生物的抑制作用
不论证明制剂在大鼠中不存在血栓形成刺激或是引起此类刺激作用，如上文所述方法试验所有制剂杀微生物或抑制微生物的有效性，其中一些相关结果概括在表III中。另外，在表III中用Diprivan的杀微生物有效性试验结果作为参比。
发现多种组合物能够抑制微生物的生长。通过减少或保持一定数量集落的接种微生物测定对微生物生长的抑制作用。例如，表II中的制剂2.1、2.3和2.4一致表现出全部所需特性；降低的刺激作用(大鼠尾静脉无肿胀)，可接受的溶血作用(低LDH值)以及抑制试验微生物的生长(参见表III)。
                                  表II：一些普鲁泊福的组成，这些制剂对大鼠尾静脉的刺激和溶血作用，通过在与人血一起培养时乳酸脱氢酶(LDH)的水平测定。
  制剂号  普鲁泊福                                     磷脂             油       张力调节剂                属性
E80 EPL EPC SPC SSPC DMPC DMPG EO SO M810 类型 数值   尾部肿胀48小时，mm   LDH(IU/L) 粘度
    2.1     2   2.0     .05   0.05     4     MAN     5.5     0     179   5.31
    2.2     2   2.2   0.15   4     MAN     5.5     0     287   4.44
    2.3     2   2.0     0.5   0.05     4     MAN     5.5     0     107   5.24
    2.4     2   1.6   0.10     6     TRE     12.5     0     172   4.20
    2.5     2   1.6   0.05     4     MAN     5.5     0     183   1.32
    2.6     2   1.6     4     MAN     5.5     0     168   1.21
    2.7     2   3.0   0.15   4     TRE     20.0     0     185   1.91
    2.8     2   2.0     .05   0.05   4     MAN     5.5     0     204   3.64
    2.9     2   2.4   0.15   4     MAN     7.5     0     380   1.39
    2.10     2   2.0   0.10     4     GLY     2.5     0     571   1.32
    2.11     2   1.6   4     MAN     7.5     0     604   1.21
    2.12     2   1.6   0.15     4     GLY     2.5     0     668   1.20
    2.13     2   1.6   4     MAN     7.5     0     942   1.20
    2.14     1   1.0   0.25   8     GLY     2.5     0     1290   1.25
    2.15     1   0.80   0.10     2     GLY     2.5     0     2049   1.18
    2.16     2   1.6     4     GLY     2.5     0     2197   1.08
    2.17     2   1.6   0.10   6     GLY     2.5     0     2700   1.23
    2.18     2   1.6   1.6   0.05   4     GLY     2.5     0     2826   1.17
    2.19     2   1.6   0.05     4     GLY     2.5     0     3650   1.17
                                                                                   表II：续
  制剂号  普鲁泊福                                  磷脂              油       张力调节剂                 属性
E80 EPL EPC SPC SSPC DMPC DMPG EO SO M810 类型 数值   尾部肿胀48小时，mm   LDH(IU/L) 粘度
    2.20     2   1.6   0.10  4   GLY  2.5     0     5035  1.13
    2.21     2   1.6   0.10   6   GLY  2.5     0     7565  1.33
    2.22     1   1.0   0.10     6   GLY  2.5     0     7720  1.45
    2.23     1   1.5   0.10     10   GLY  2.5     0     7940  2.78
    2.24     2   1.6   0.10   4   GLY  2.5     0     8250  1.15
    2.25     1   2.0   0.10     8   GLY  2.5     0     8710  2.25
    2.26     1   1.0   0.25   6   GLY  2.5     0.2     7020  1.12
    2.27     1   1.00   0.10     4   GLY  2.5     0.2     7460  1.49
    2.28     2   1.6   1.6   0.05  4   GLY  2.5     0.4     4330  1.53
    2.29     2   1.6   0.10  2   GLY  2.5     1.05     8765  1.01
    2.30     1   0.8   0.15   0.4   GLY  2.5     0.8     10720  0.95
符号和注解
DMPC：二肉豆蔻酰基磷酰胆硷；DMPG：二肉豆蔻酰基磷酰甘油；E80：Lipoid E80；EO：油酸乙酯；EPC：蛋黄磷脂胆硷；EPL：蛋黄磷脂；GLY：甘油；M810：Miglyol-80；MAN＝甘露糖醇；SO：大豆油；SPC：大豆磷脂酰胆硷；SSPC：饱和大豆磷脂酰胆硷；TRE＝海藻糖。这些原料的来源如上所述。
表III在某些普鲁泊福制剂存在下开始接种103CFU/ml后某些微生物的对数生长。
Figure C9980979900251
令人惊奇地发现，这些组合物在其水相中也含有甘露糖醇或海藻糖。进一步意外发现这些组合物的粘度高达约4.2至约5.3厘泊。
正如Haynes所教导的(美国专利5637625)，可以认为制剂中脂质营养素含量的增加导致制剂支持微生物的生长。然而，意外发现通过提高油的含量(达到4-6％)，制剂2.1、2.3或2.4没有为细菌生长提供介质。更有价值地发现是，制剂2.1、2.3或2.4既无刺激性也无溶血性，同时还可抑制微生物的生长。三种无刺激、无溶血性和杀菌或制菌制剂是本发明优选组合物的非限定实施例。
实施例4：高效价普鲁泊福制菌
按照上述方法制备表IV中的高效价普鲁泊福制剂4.1-4.3。发现这些制剂最终可蒸气灭菌而不失去稳定。
                   表IV：高药物效价的普鲁泊福制剂
    制剂4.1     制剂4.2     制剂4.3
普鲁泊福胆甾醇胆甾醇基油酸酯Phospholipon 90HDMPG甘油氢氧化钠水     5.0％0.25％---1.5％0.3％2.5％qs pH6.9qs 100％     10.0％0.4％4.0％1.8％0.3％2.5％qs pH8.2qs 100％     10.0％0.5％3.0％1.5％0.15％2.5％qs pH7.0qs 100％
这些高效价制剂极其稳定并且采用了不改变药物功效的可药用组分。例如，在以10mg/kg对大鼠静脉内给药时，证明制剂4.1具有可接受的普通麻醉剂的功效。
制剂4.2验证了一种均化普鲁泊福分散体，其存在于含2.5％甘油的水载体中。它具有高达10％的普鲁泊福，同时保持很低的脂肪(胆甾醇和胆甾醇基油酸酯)含量。它具有82nm的容积称重平均粒度，它在受到不同应力如冷冻/溶化时没有明显改变(3个循环后为128nm)。
制剂4.3也是一种很均匀的分散体，其存在于含2.5％甘油的水载体中并且含有10％的普鲁泊福，同时维持很低的脂肪含量。它具有80nm的容积称重平均粒度，它在25℃下保存时没有明显改变(70天后71nm)。
高效制剂(例如10％普鲁泊福)将有效地减少静脉内给药所需的药物体积，同时提供同样有效的给药效果。因此，本实施例中所述的制剂将使血管壁与制剂的接触面积相对更小，并且可对减少注射疼痛的发生率或其它局部不良反应起重要作用。
本发明首次公开和制备了此类高效、稳定的普鲁泊福制剂。
实施例5：药代动力学
比较本发明的普鲁泊福制剂和参比市售制剂Diprivan(1％)和Diprivan(2％)在大鼠中麻醉感应和持续的时间。将这些制剂在大鼠中12.5mg/kg单剂量静脉内快速浓注，按照试验方法部分所述的方法测量意识丧失的时间和正向反应时间。概括在表V中的结果举例说明了这些制剂的起效特征。
                            表V：药代动力学参数
制剂ID  大鼠数量  平均麻醉感应时间(秒)  平均正向反应时间(分钟)
 2.1     9     24.4     14.9
 2.2     4     31.0     16.2
 2.3     4     48.0     16.4
 2.4     9     32.7     15.8
 2.5     9     27.2     19.2
 2.6     9     38.4     19.4
 2.7     4     24.0     17.3
 2.8     4     23.8     16.7
 2.9     3     67.3     11.9
 2.10     4     34.8     16.3
 2.11     8     40.5     18.6
 2.12     4     36.3     13.7
 Diprivan(1％和EDTA)     4     20.0     14.6
根据上述实施例，本发明提供普鲁泊福制剂的性质是：
(a)在蒸气灭菌期间和之后保持稳定；
(b)静脉内注射给温血动物时产生所需的麻醉效果；
(c)抑制微生物生长
(d)已经证实减少或不存在局部静脉反应的发生；
(e)具有很少或不存在发生高脂血的潜在性。
虽然对本发明和实施例结合最实际和优选的实施方案进行了描述，但应理解本发明不局限在已公开的实施方案，相反地，不同的改进和等同方法属于下文权利要求书的实质和范围内。
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Claims (46)

1.一种非水溶性微滴基质的稳定、灭菌和可注射水分散体，该微滴基质的平均直径为50nm至1000nm，该分散体基本上由以下组分组成：
(a)1％至15％的普鲁泊福；
(b)高于0％并低于或等于8％的普鲁泊福可溶稀释剂；
(c)0.5％至5％的表面稳定化两亲性试剂；
(d)用作张力调节剂的可药用水溶性多羟基添加剂；
(e)水；和
(f)条件是普鲁泊福与稀释剂的比例1∶4至1∶0.1和普鲁泊福与两亲性试剂的比例是1∶0.8至1∶2.5，并且该分散体的粘度为0.8至15厘泊，
其中所述分散体：
·阻止微生物生长，定义为通过试验测定各种金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏杆菌、绿铜假单胞菌、白色假丝酵母和黑曲霉在至少7天内不超过起始接种物的0.5个对数增长，其中在20-25℃内，将各种所述生物的冲洗混悬液以1000集落生成单位/mL加入所述制剂的单独等份试样中，在20-25℃下温育该试样，在24小时和48小时、第7天后通过获取该生物的集落数量来测定接种制剂中微生物的存活率；
·通过试验显示在注射位点引起很小或不引起刺激，其中所述分散体基于体重以12.5mg/kg每天在30秒内单剂量静脉内快速浓注到大鼠尾静脉中，连续2或3天，并且在注射48小时后尾部周长的增加为零。
2.权利要求1的分散体，其中表面稳定化两亲性试剂是一种或多种天然或合成表面改性剂，选自离子或非离子磷脂或胆甾醇或这些两亲性试剂的混合物，两亲性试剂的总量应使普鲁泊福和两亲性试剂的比例为1∶0.8至1∶2.5，并且各个两亲性试剂的种类和含量的选择条件是：
(i)该分散体不存在或很少具有使人或动物血液溶血的潜在性，和
(ii)在注射位点不存在或很小对组织产生刺激性，和
(iii)该分散体在静脉内给药时为温血动物和人提供麻醉作用。
3.权利要求1的分散体，其中普鲁泊福可溶稀释剂是合成或天然脂肪酸、其甘油三酯或选自肉豆蔻酸异丙酯、油酸胆甾醇酯、油酸乙酯、三十碳六烯、异三十烷、α-生育酚、α-生育酚的其他衍生物或它们的混合物。
4.权利要求1的分散体，其中普鲁泊福和普鲁泊福可溶稀释剂含量的比例是1∶3至1∶0.5。
5.权利要求1的分散体，其中普鲁泊福和普鲁泊福可溶稀释剂含量的比例是1∶2至1∶1。
6.权利要求1的分散体，其中普鲁泊福可溶稀释剂是中链甘油三酯和植物油的混合物。
7.权利要求6的分散体，其中中链甘油三酯与植物油的比例是1∶3至3∶1。
8.权利要求1的分散体，其中非水溶性基质由权利要求2的两亲性试剂和权利要求3的普鲁泊福可溶稀释剂和普鲁泊福的混合物组成。
9.权利要求1的分散体，其中该分散体含有2％至10％的普鲁泊福。
10.权利要求1的分散体，其中该分散体含有可药用可溶于水多羟基添加剂，使含普鲁泊福分散体具有250至700渗透压毫摩尔的重量渗透压摩尔浓度。
11.权利要求10的分散体，其中所述重量渗透压摩尔浓度是300至500渗透压毫摩尔。
12.权利要求1的分散体，其中所述粘度是2至5厘泊。
13.权利要求1的分散体，其中所述普鲁泊福可溶稀释剂的量为高于0％并低于或等于7％和所述表面稳定化两亲性试剂的量为0.8％至4％。
14.权利要求13的分散体，其中普鲁泊福可溶稀释剂是药用饱和的或不饱和的、合成的或天然的脂肪酸，其甘油三酯，或其混合物。
15.权利要求13的分散体，其中普鲁泊福可溶稀释剂是选自合成源或天然源中等链和/或长链脂肪酸的药用酯或甘油三酯的一种或多种。
16.权利要求13的分散体，其中普鲁泊福可溶稀释剂是选自肉豆蔻酸异丙酯、油酸胆甾醇酯、油酸乙酯、三十碳六烯、异三十烷、α-生育酚和Miglyol-810的一种或多种。
17.权利要求13的分散体，其中普鲁泊福可溶稀释剂是选自植物源或动物源药用天然甘油三酯、药用植物油和药用ω-3多不饱和鱼油的一种或多种。
18.权利要求17的分散体，其中所述稀释剂是大豆油。
19.权利要求13的分散体，其中普鲁泊福可溶稀释剂是中等链长甘油三酯和植物油的混合物。
20.权利要求19的分散体，其中中等链长甘油三酯与植物油的混合比是1∶3至3∶1。
21.权利要求13的分散体，其中非水溶性基质含有2％至10％的普鲁泊福。
22.权利要求13的分散体，其中表面稳定化两亲性试剂是选自电离的或非电离的磷脂或胆甾醇或这些两亲性试剂的混合物的一种或多种天然的或合成的表面改性剂。
23.权利要求13的分散体，其中表面稳定化两亲性试剂是一种或多种带电或不带电的天然源磷脂、氢化卵磷脂、合成磷脂或这些表面改性剂的混合物，或这些表面改性剂与多羟基类化合物的混合物、聚羟胺类化合物或聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯。
24.权利要求13的分散体，其中表面稳定化两亲性试剂是胆甾醇和一种或多种带电或不带电的天然源磷脂、氢化卵磷脂或合成磷脂的混合物。
25.权利要求13的分散体，其中表面稳定化两亲性试剂是脂质E80，或脂质EPC，或脂质SPC，或脂质SPC-3，或phospholipon-90H或phospholipon-100H。
26.权利要求13的分散体，其中表面稳定化两亲性试剂是1，2-双肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，或1，2-双肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-[磷酸-(1-甘油基)]，或蛋黄卵磷脂，或大豆卵磷脂，或饱和大豆卵磷脂，或二肉豆蔻酰基卵磷脂，或二肉豆蔻酰基磷酰甘油。
27.权利要求13的分散体，其不存在或很少具有使人或动物血液溶血的潜在性。
28.权利要求13的分散体，其中在注射位点对组织的刺激不存在或很小。
29.权利要求13的分散体，其在静脉内给药时，对温血动物和人发生麻醉或镇静作用。
30.权利要求13的分散体，其中张力调节剂是蔗糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、乳糖或甘油。
31.权利要求13的分散体，其中张力调节剂含有蔗糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、乳糖或甘油的混合物。
32.权利要求13的分散体，它是血等渗的。
33.权利要求13的分散体，它适合于静脉内注射。
34.权利要求13的分散体，它含有提供250至700毫渗克分子的渗克分子浓度的药用水溶性多羟基添加剂。
35.权利要求34的分散体，其中渗克分子浓度为300至500毫渗克分子。
36.权利要求13的分散体，它具有2至5厘泊的粘度。
37.含有权利要求13的分散体的密封玻璃瓶。
38.一种制备权利要求13的分散体的方法，该方法包括制备疏水相和水相的预混物，在该方法中，混合普鲁泊福、普鲁泊福可溶稀释剂和两亲性试剂制备疏水相，而水相含有在水中的多羟基化合物，在通用惰性气氛中并控制温度至最小氧化作用下，以高速均化器混合该预混合物，经高压均化或微流化使预混物均化成分散体，将该分散体装入鼓吹着通用惰性气体的玻璃小瓶中，然后用匹配的塞子密封并蒸汽灭菌。
39.权利要求13的分散体在制备用于注射含普鲁泊福制剂减轻或消除刺激的药物中的用途。
40.权利要求13的分散体在制备用于引起需要的主体麻醉或镇静的药物中的用途。
41.权利要求39和40中任一项的用途，其中普鲁泊福可溶稀释剂是选自肉豆蔻酸异丙酯、油酸胆甾醇酯、油酸乙酯、三十碳六烯、异三十烷、α-生育酚和Miglyol-810的一种或多种。
42.权利要求39和40中任一项的用途，其中普鲁泊福可溶稀释剂是选自植物源或动物源的药用天然甘油三酯、药用植物油和ω-3多不饱和鱼油的一种或多种。
43.权利要求39和40中任一项的用途，其中表面稳定化两亲性试剂是脂质E80，或脂质EPC，或脂质SPC，或脂质SPC-3，或phospholipon-90H或phospholipon-100H。
44.权利要求39和40中任一项的用途，其中表面稳定化两亲性试剂是1，2-双肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，或1，2-双肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-[磷酸-(1-甘油基)]，或蛋黄卵磷脂，或大豆卵磷脂，或饱和大豆卵磷脂，或二肉豆蔻酰基卵磷脂，或二肉豆蔻酰基磷酰甘油。
45.权利要求39和40中任一项的用途，其中张力调节剂是蔗糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、乳糖或甘油。
46.权利要求39和40中任一项的用途，其中该分散体适合于静脉注射。
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