KR100777647B1 - 프로포폴의 수용성 주사용 분산액 - Google Patents

프로포폴의 수용성 주사용 분산액 Download PDF

Info

Publication number
KR100777647B1
KR100777647B1 KR1020017002119A KR20017002119A KR100777647B1 KR 100777647 B1 KR100777647 B1 KR 100777647B1 KR 1020017002119 A KR1020017002119 A KR 1020017002119A KR 20017002119 A KR20017002119 A KR 20017002119A KR 100777647 B1 KR100777647 B1 KR 100777647B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
propofol
dispersion
weight
water
soluble
Prior art date
Application number
KR1020017002119A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010099624A (ko
Inventor
어와드헤쉬 케이. 미쉬라
게리 더블유. 페이스
마이클 쥐. 바콘
Original Assignee
스키에파마 캐나다 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 filed Critical 스키에파마 캐나다 인코포레이티드
Publication of KR20010099624A publication Critical patent/KR20010099624A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100777647B1 publication Critical patent/KR100777647B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

본 발명은 평균 직경 약 50 ㎚ 내지 약 1000 ㎚의 수-불용성 마이크로소적 매트릭스의 안정된, 멸균의 주사용 수용성 분산액에 관한 것으로서, 상기 분산액은 약 1% 내지 약 15%의 프로포폴; 약 1% 내지 약 8%의 프로포폴 용해성 희석제; 약 0.5% 내지 약 5%의 표면 안정화 양성친화제; 삼투압 변형제로 작용하는 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리히드록시 첨가제로 필수적으로 구성되고, 상기 프로포폴 대 희석제의 비율은 약 1:4 내지 약 1:0.1이며, 상기 프로포폴 대 양성친화제의 비율은 약 1:0.8 내지 약 1:2.5이고, 전체 조성물의 점성도는 약 0.8 내지 약 15 센티포이즈이다.
프로포폴, 희석제, 양성친화제, 삼투압 변형제, 마취제

Description

프로포폴의 수용성 주사용 분산액 {Injectable Aqueous Dispersions of Propofol}
본 발명은 낮은 지질 함량을 갖으며 최종적으로 스팀 멸균처리될 수 있는 프로포폴 (2,6-디이소프로필페놀)의 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 미생물의 성장능이 매우 낮거나 또는 제거된 마취제로서 이용될 수 있다. 본 발명 조성물의 낮는 지질 함량은 과지방혈증 발생율의 위험을 낮추거나 또는 제거한다. 또한, 본 발명의 조성물은 주사 부위에서 자극을 거의 또는 전혀 유발하지 않는다.
프로포폴 제제는 마취제로서 이용되고 있다. 프로포폴의 조성물 및 이의 임상적 이용은 학술 문헌에 개시되어 있다. Glen과 James의 일련의 특허, 미합중국 특허 제 4,056,635호 (1977), 미합중국 특허 제 4,452,817호 (1984) 및 미합중국 특허 제 4,798,846호 (1989)에는 온혈동물에서 마취 상태를 유도하기 위한 비경구 투여용 프로포폴을 함유하는 조성물이 개시되어 있다.
Glen과 James의 미합중국 특허 제 4,056,635호 (1977), 미합중국 특허 제 4,452,817호에 개시되어 있는 조성물은 크레모포르 (Cremophor-RH40) 또는 크레모포르-EL 또는 트윈-80과 같은 표면활성제와 프로포폴의 수용성 혼합물이고, 상기 혼합물은 에탄올 또는 다른 약제학적으로 허용되는 성분들을 포함할 수 있다.
미합중국 특허 제 4,452,817호에 이어, Glen과 James는 프로포폴을 개시하고 있다.
1% 내지 2% 프로포폴 또는 아라키스 (arachis) 오일 또는 에틸 올리에이트와 같은 오일에 용해된 프로포폴을 함유하는 프로포폴 조성물을 개시한다 (미합중국 특허 제 4,798,846호). 상기 제제들은 폴리옥시에틸렌 라우레이트, 스테아레이트, 또는 올리에이트, 피마자유아 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 폴리옥시에틸렌 세틸, 라우릴, 스테아릴, 또는 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트, 또는 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 레시틴 및 소르비탄 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트, 또는 모노올리에이트로부터 선택되는 표면활성제의 충분한 양으로 안정화된다.
상기한 특허에 기초하여, 임상용 (PDR 1996)의 프로포폴 제제가 상업적으로 판매되고 있으며 (Diprivan ®1% 주사제), 이는 대두유에 용해된 프로포폴를 포함하고 난성 (egg) 레시틴으로 안정화된다. 상기 제제의 각각의 밀리리터는 프로포폴 10 ㎎/㎖, 대두유 100 ㎎/㎖, 글리세롤 22.5 ㎎/㎖, 난성 레시틴 12 ㎎/㎖, pH를 7 내지 8.5 사이로 조절하기 위한 수산화나트륨 그리고 충분한 양의 물로 구성되어 있다. 상기 제제는 임상적으로 유용하지만, 항미생물 방지제의 부재 및 이에 따른 미생물 성장의 가능성 때문에 제제를 취급하는 동안, 엄격한 무균 기술을 요구한다. 실제로, 상업적으로 유용한 프로포폴 제제, Diprivan ®(Nichols 등 (1995), Tessler 등 (1992), Ardulno 등 (1991), Sosis 및 Braverman (1993), Sosis 등 (1995), Crowther 등 (1996))의 이용과 관련하여 사람에서 많은 빈도로 심각한 감염이 발생하였다.
정맥내 투여 동안에 프로포폴 제제의 취급에 의해 발생되는 감염의 확률을 최소화하기 위하여, Jones와 Platt는 최근에 신규의 프로포폴 제제를 개발하였고, 이는 초기의 조성물에 추가적으로 항미생물 방지제를 첨가한다. 상기의 제제는 미합중국 특허 제 5,714,520호, 제 5,731,355호 및 제 5,731,356호에 개시되어 있다. 신규 제제에 첨가되는 항미생물 방지제는 디소듐 에데테이트이다. 미합중국 특허 제 5,714,520호에는, 에데테이트의 첨가가 박테리아의 성장을 10배 이하로 억제한다고 개시되어 있고, 이는 스태파이로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) ATCC 6538, 대장균 (Escherichia coli) ATCC 8739, 슈도모나스 애루지노사 (Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027 및 칸디다 알비칸스 (Candida albicans) ATCC 10231 각각에 대하여 최소 24시간 동안의 성장을 측정하여 실시된 것이며, 측정방법은 각각의 유기체의 세척된 현탁액을 상기한 조성물의 일부분에 20-25℃의 범위 에서 ㎖ 당 약 50 콜로니 형성 단위 (CFU)로 첨가하고, 이어 20-25℃에서 항온 배양한 다음 24시간 후의 생존 유기체의 수를 측정하여 실시되며, 이용된 에데테이트의 양은 조성물의 0.1 중량% 이하이다.
그러나, 미생물의 성장을 억제하는 방지제로서의 에데테이트의 함유에도 불구하고, 어떤 연구자, 예컨대 Sklar (1997)은 미합중국 특허 제 5,714,520호 (Diprivan ®)의 제품이 USP 표준하의 항미생물 방지 제품으로 간주될 수 없음을 언급하고 있다. 에데테이트는 상기한 특허에서 청구하고 있는 유기체의 몇 종류에 대해서는 그 성장을 억제할 수 있으나, 프로포폴이 투여되는 임상적 상황하에서 유력한 다른 다양한 유기체, 예컨대 미합중국 특허 제 5,714,520호에 언급된 C. albicans ATCC 10231에 대해서는 효과적이지 못하다. 실제로, 미합중국 특허 제 5,714,520호는 제제화된 프로포폴이 C. albicans ATCC 10231에 대해서 살균 효과를 나타내지 못함을 개시하고 있고, 접종 후 48시간이 경과한 다음에는 접종물에서 약 10배의 성장이 관찰되었다. 상기한 결과는 Diprivan® 제제에서의 미생물 성장의 방지제로서의 에데테이트가 상술한 특허에 개시되지 않은 다른 유기체 또는 100 CFU/㎖ 이상의 유기체에 대해서는 비효과적일 것이라는 가능성을 보여주는 것이다. 제제에 에데테이트를 첨가하는 것은 실제적인 개선책을 제공하지 못한다. 상기의 "개선된" 제제는 항박테리아 효과의 측면에서는 Haynes 특허 (미합중국 특허 제 5,637,625호)에 개시되어 있는 발명보다 열등하다.
미합중국 특허 제 5,714,520호, 미합중국 특허 제 5,731,355호 및 미합중국 특허 제 5,731,356호에 기초하는 제제는 환자에게 과지방혈증을 유발하는 것으로 추측되는 다량의 대두유 (10%)를 포함한다. 에데테이트의 첨가를 제외하고는, 상기한 제제는 상기한 상업화된 Diprivan® 제제와 거의 동일하다. 상기의 특허에 개시된 제제는 상기한 제품과 동일한 빈도의 악영향을 나타내며, 이와 같은 사실은 현재의 PDR, 1999에 인용된 상술한 증상에 대한 발생율로부터 입증된다.
상업화된 프로포폴 제제의 임상적 이용에 대한 문제점
다수의 연구자들이 프로포폴 제제의 임상적 용도에 대하여 검토하였다. 예를 들어, Smith 등 (1994)은 프로포폴 주사제가 외래통원의 마취, 신경외과적 마취 및 소아과적 마취의 생성 및 유지에 이용될 수 있고, 모니터링되는 마취 주의, 집중적인 주의 진정 및 다른 임상적 상황을 위하여 이용될 수 있음을 기재하고 있다. Mirakhur (1988), Stark 등 (1985), Mangar과 Holak (1992)의 발표에 따르면, 프로포폴의 상업적 제제를 투여한 다음, 28-90%의 환자에서 고통이 발생했다. 진정을 위하여 낮은 투여량으로 프로포폴을 처리한 경우에도, 고통의 발생율은 33-50%가 될 수 있다 (White와 Negus, 1991; Ghouri 등, 1994). 프로포폴 투여에 따른 정맥 고통의 기작은 미지이다. 초기의 프로포폴 제제의 부형제인 크레모포르 EL은 상기한 고통을 유발하는 요인으로 추측되었다. 그러나, 크레모포르 EL 기초 프로 포폴 제제를 상품화된 대두유 기초와 레시틴 기초 제제로 바꾼 경우에도 고통의 감소는 관찰되지 않았다 (예, Mirakhur (1988), Stark 등 (1985), Mangar와 Holak (1992), White와 Negus (1991), Ghouri 등 (1994)). 따라서, 상기한 고통은 조성물보다는 의약 자체에 의한 것으로 추정된다 (Smith 등 (1994)).
프로포폴 제제의 주사에 따른 고통을 감소시키기 위하여, Babl 등 (1995)은 분산 오일상내의 중간쇄 트리글리세리드 (MCT) 및 장쇄 트리글리세리드 (LCT)의 혼합물과 1% 및 2% 프로포폴 제제의 이용에 대하여 보고하였다. 이와 유사하게, Doenicke 등 (1996, 1997)은 프로포폴 제제에서 MCT를 이용하면, 상품화된 제제의 주사 후의 고통의 발생율 (59%)과 비교하여 주사 후의 심각한 고통 또는 중간의 고통의 발생율 (9%)이 감소됨을 보고하였다. 상기의 연구자들은, 제제내에서 오일 농도를 증가시킴으로써 이루어지는 유리 프로포폴의 감소된 수용층 농도가, 감소된 고통의 발생율에 대한 원인일 것으로 추측하였다.
오일의 양을 증가시키면 수용성 프로포폴의 농도가 감소되고 이에 주사에 따른 고통이 감소되지만, 상기 연구자들 (Babl 등 1995 및 Doenicke 등 1996, 및 1997)에 의해 이용된 20%의 오일양은 집중가료실에서의 프로포폴 투여의 장기화된 투여를 요구하고, 과지방혈증을 야기하는 경향이 있다.
주사에 따른 고통이 투여된 제제의 주사-부위 조직-자극 또는 혈전형성과 관련이 될 수도 있고 되지 않을 수도 있으나, 상기한 악영향은 프로포폴의 임상적 이용에 대해 계속적으로 발표되고 있는 통상적인 증상이다. 예를 들어, Diprivan ®의 경우에는, 상기한 증상은 혈정형성으로부터 정맥염까지 이르며 버닝/자통 또는 고통의 발생율이 17.6%까지 된다 (PDR 1999, p. 3416).
현재 상품화된 제제 및 상술한 실험적 제제의 3가지 단점을 극복할 수 있는 임상학적으로 허용되는 프로포폴 제제에 대한 필요성이 여전히 존재하고 있다; 예컨대, 1) 미생물의 성장
2) 과량의 지질, 그리고
3) 주사 부위의 자극 및/또는 주사 후의 고통
상품화된 제제 (Diprivan®) 또는 실험적인 (예, Babl 등 1995, Doenicke 등 1996, 및 1997) 프로포폴 주사제에 연계된 상술한 임상적 문제점을 다루었던 또 다른 프로포폴 제제는 Haynes의 미합중국 특허 제 5,637,625호에 교시되어 있다. 예를 들어, Haynes는 1% 프로포폴 및 10% 대두유로 구성된 상품화된 제제내의 대량의 식물성 오일의 사용과 연계된 2가지 문제점을 인식하고 있다:
(1) 집중가료실 (ICU)에 있고 장기 진정에 있는 환자에서의 과지방혈증, 및
(2) 고지질 함량 및 항미생물 방지제의 부재에 따른 2차적인 박테리아 감염의 위험
Haynes는 지방 및 트리글리세리드가 결여된 프로포폴의 인지질 코팅된 마이크로 소적 (droplet)의 제제를 개시하고 있으며, 이는 지방의 과부하 없이도 연장된 기간 동안의 마취 및 만성적 진정을 제공한다. Haynes의 교시에 앞서, 오일 성분이 없는 프로포폴 제제가 발표되어 있고, 이는 10% (w/w) 미만의 오일 담체를 함유한다. Haynes는 상기한 마이크로소적 제제가 살균성 (자가-멸균)을 나타내고, 이는 박테리아의 성장을 지지하는 물질이 결여되어 있기 때문이며, 이에 의해 저장 수명이 연장됨을 개시하고 있다.
프로포폴의 임상적 문헌에 인용된 다수의 결과, 특히 상술한 측면들을 고려함으로써, Haynes는 상기한 2가지 단점 중 2가지를 다룰 수 있었으나; 농축괴 (bolus) 맥 주사제로서 투여될 수 있거나 또는 예컨대, 집중가료실내에서 주입 방법으로 투여될 수 있으며 다음과 같은 특성 모두를 갖고 있는, 멸균의 프로포폴 제제에 대한 요구는 여전히 해결되지 못하였다:
1) 환자에게 과지방혈증을 유도하는 경향을 감소시키기 위하여 과량의 오일 또는 트리글리세리드를 갖고 있지 않음,
2) 개선된 환자의 안전 및 임상적 준비 과정에서 이용하는 동안의 연장된 저장 수명을 제공하기 위하여 충분한 살균 및 정균성을 갖고 있음, 그리고
3) 주사 부위에서의 조직-자극을 거의 또는 전혀 유발하지 않음.
경이롭게도, 프로포폴 및 프로포폴-용해성 제제로 구성된 수-불용성 매트릭스의 주사용 수용성 분산액을 제조된 프로포폴 조성물이 특정 미생물의 성장을 실질적으로 제한 또는 억제할 수 있음을 발견하였고, 상기 조성물이 주사 부위에서 자극을 발생시키지 않는다는 것을 생체내 실험을 통해 확인하였다.
다른 경이로운 발견은 본 발명 제제의 미생물 성장 억제 특성은 다른 항미생물 방지제의 추가적인 첨가를 요구하지 않는다는 것이다.
또 다른 경이로운 발견은 프로포폴의 상기한 수용성 분산액은, 그의 수용액상내에 다양한 폴리히드록시 화합물을 함유하는 최종 스팀 멸균 처리될 수 있고 안정된 제제로서 제조될 수 있다는 것이다. 상기한 폴리히드록시 화합물은 정맥내 주입에서 일반적으로 이용되는 것이다. 폴리히드록시 화합물을 이용하여 제조된 프로포폴 제제는 상대적으로 높은 점성도의 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 신규 제제는 그의 감소된 지질 함량에 의하여, 본 발명의 Ⅳ 제제를 투여한 사람에게 있어서 과지방혈증을 덜 유발한다. 추가적으로, LCT 및 MCT의 혼합물은 보다 빠른 대사 청소율을 나타내는 것으로 공지되어 있으므로, 본 발명의 제제에 상기한 혼합물을 이용하는 것은 임상적으로 바람직하다 (Cairns 등, 1996; Sandstrom 등, 1995). 따라서, LCT 및 MCT의 혼합물은 본 발명의 바람 직한 구현예 중 하나이다.
더불어, 매우 높은 프로포폴 조성물, 예컨대 10% w/w 프로포폴을 포함하는 조성물을 제제화하는 것이 용이하다는 것도 본 발명의 장점이 된다.
조성물
본 발명의 신규 조성물은 그 수용액상내에 분산되어 있는 프로포폴 약 15% 이하, 바람직하게는 10% 이하를 함유하는 나모미터 내지 마이크로미터 크기의 수-불용성 매트릭스로 구성되어 있으며, 다음을 포함한다:
수-불용성 매트릭스는 항미생물 활성 및 주사시 국부 반응의 정도를 조절하기 위하여 용해되어 있는 마취의 프로포폴과 친유성제로 구성되어 있다. 상기한 친유성제의 예는 이소프로필 미리스테이트, 콜레스테릴 올레에이트, 에틸 올레에이트, 스쿠알렌, 알파-토코페롤 및/또는 알파-토코페롤의 유도체, 합성 또는 천연의 중간쇄 및/또는 장쇄 지방산의 에스테르 또는 트리글리세리드와 같은 포화 또는 불포화 지방산 에스테르로부터 선택되는 1종 또는 그 이상을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 천연의 트리글리세리드는 특히 식물 또는 동물로부터, 예컨대 약제학적으로 허용되는 식물성 오일 또는 어류성 오일로부터 선택될 수 있다. 상기 후자의 오일은 오메가-3 폴리불포화 오일로서 공지된 것이다. 상기한 친유성제는 또한 프로포폴-용해제 또는 희석제로서 언급될 수 있다.
수-불용성 매트릭스의 표면에서, 양성친화제는 분산액을 안정화하고 주사시 국부 반응의 정도에 중요한 영향을 미친다. 상기 양성친화제의 예는 대전된 또는 비대전된 천연의 인지질, 예컨대 난성 또는 콩의 레시틴 또는 가수소화된 레시틴 (예, Nattermann으로부터 구입 가능한 포스포리폰-90H 또는 포스포리폰-100H), 또는 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜글리세롤과 같은 합성의 인지질, 폴록사머 (표면활성제의 플루로닉 연속물), 폴록사민 (표면활성제의 테트로닉 연속물), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 (예, 표면활성제의 트윈®연속물), 콜레스테롤, 또는 약제에 일반적으로 이용되는 다른 표면 변형제와 같은 약제학적으로 허용되는 비이온성 표면활성제, 또는 상기한 표면 변형제의 조합을 포함한다.
상기의 수용액상은 예컨대 수크로스, 덱스트로스, 트레할로스, 만니톨, 락토스, 글리세롤 등을 포함하는 정맥내 주입에서 일반적으로 이용되는 것과 같은, 약제학적으로 허용되는 폴리히드록시 삼투압 변형제의 혼합물로 실질적으로 구성되어 있다. 바람직하게는, 상기의 폴리히드록시 화합물의 양은 최종 조성물이 혈액과 등삼투압을 갖도록 할 수 있는 양이거나 정맥 주사에 적합한 양이다. 본 발명의 제제에서 상기 폴리히드록시 화합물의 양을 혈액과 등삼투압을 갖지 않도록 선택되는 경우에는, 주사 전에 삼투압을 조절하기 위하여 적합한 희석제로 본 발명의 제제를 희석할 수 있다. 상기 수용액상은 수산화나트륨 및/또는 약제학적으로 허용 되는 산 및/또는 그의 연관된 염과 같은 pH 조절제를 추가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 pH는 약 9 내지 약 4로 조절하는 것이고, 보다 바람직하게는 약 8 내지 5로 조절하는 것이다. 약제학적으로 허용되는 완충 시스템이 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 다른 약제학적으로 허용되는 제제를 포함할 수 있고, 예컨대 다른 항미생물제, 국부 또는 장기 마취제, 킬레이트제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 상기의 예는 파라벤 (parabens) 또는 설피트 또는 에데테이트 (edetate), 리도카인 또는 메타비설피트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 조건하에서 실시되는 최종 멸균 처리에서 안정되도록 선택되는 것이다.
폴리히드록시 화합물을 이용하여 제조된 본 발명의 프로포폴 제제는 상대적으로 높은 점성도를 나타낸다. 본 발명 제제의 점성도는 약 1.5 내지 8 센티포이즈이고, 보다 바람직하게는 약 4 내지 6 센티포이즈이다. 특정의 이론에 구애되지 않는다면, 상기의 높은 점성도는 본 발명 제제의 조직-자극 효과를 최소화는 부분적인 요인으로 추정된다.
방법
프로포폴은 물에 거의 용해되지 않는 액체이다. 소망하는 항미생물 특성, 낮은 지질 함량 및 낮은 주사 부위 반응성 및 혼합 또는 저장 동안의 프로포폴의 상 분리를 거의 또는 전혀 발생시키지 않는, 안정된 주사용 프로포폴 제제를 제조하기 위하여, 제제의 적합한 조성 뿐만 아니라 적합한 제조 조건을 선택하여야 한다. 적합한 제조 조건의 예는 과도하 기계적 교반 또는 큰 전단력을 제공할 수 있는 조건이 있고, 이는 Haynes (미합중국 특허 제 5,637,625호)에 의해 제시된 방법을 참조할 수 있다. 본 발명의 제제는 친유성 상 및 수용액상을 초기에 제조하고, 이를 혼합하여 통상적으로 제조되나, 당업자는 다른 변형예가 적합하다는 것을 인식할 수 있으며, 다른 변형예를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 하기에서 간략하게 기재되는 유니트 방법이 적합하다.
프리믹스 제조
프로포폴, 다른 친유성제 및 양성친화제를 혼합하여 친유성 상을 제조하였다. 용해 과정은 고속 균질기로 혼합하는 동안 혼합물을 가열함으로써 촉진시킬 수 있었다. 수용액상은 일반적으로 물내의 폴리히드록시 화합물의 혼합물이며, 어떠한 경우에는 고속 균질기를 이용하여 제조된 잘 분산된 인지질을 포함한다. 조절된 pH 하에서 상기 친유성 상을 상기 수용액상에 고속 교반기로 교반하면서 첨가하여 프리믹스를 제조하였다. 상기한 모든 과정은 일반적으로 불활성 대기, 예컨대 질소 블랑킷에서 실시되었고, 온도는 산화를 최소화하기 위하여 조절하였다.
균질화
수용액 미디엄내의 수 불용성 매트릭스의 분산액은 다수의 균질화 방법 중 하나에 의해 제조되었다. 예컨대 Rannie MINI-LAB, 타입 8.30H 균질기, APV 균질기과, St. Paul, MN을 이용하여 프리믹스를 고압 균질화함으로써 분산액을 제조하였다. 다른 변형예로서, 미소유동기 M110EH (Microfulidics, Newton, MA)로 프리믹스를 미소유동화하여 분산액을 제조하였다. 처리되는 유체의 온도는 신속하게 증가되며, 이는 고압하에서 균질화 과정을 실시하기 때문이다. 어떠한 경우에 있어서는, 고온 (약 30℃ 이상의 균질기 입구 온도)에서의 고압 균질화 과정은 상 분리가 되기 쉬운 분산액을 제조하는 결과가 된다. 따라서, 균질기의 입구에서 수용할 수 있는 온도를 유지하기 위하여 균질기로부터의 배출물을 냉각하였다.
패키징 및 멸균 처리
상기한 방법 중 하나에 이해 제조된 수용성 분산액을 약 70-90% 부피능으로유리 바이알에 충진하고, 일반적으로 불활성 대기, 예컨대 질소 대기로 퍼징한 다음, 적합한 마개 및 봉합제로 밀봉하였다. 패키징된 신규 프로포폴 제제는 약제학적으로 허용되는 스팀 멸균 사이클에서 일반적으로 안정하였다.
래트 미정맥 자극 실험
상술한 방법을 이용하여 제조된 프로포폴 제제가 래트에 정맥 주사된 경우 정맥 조직에 자극을 유발하는 지 여부에 시험을 실시하였다. 약 11 내지 12 주령 의 자성의 스프라그-돌리 래트를 Charles River, St. Constant, PQ로부터 구입하였다. 순화 기간에 이어, 건강한 상태를 보이고 200 내지 250 g의 무게를 나타내는 래트를 이용하였다.
시험될 본 발명의 제제를 2일 동안 하루에 한번씩, 즉 1일 및 2일에 농축괴 주사로 투여하였다. 주사는 꼬리의 말단으로부터 약 5 ㎝ 이격된 위치의 미정맥을 통하여 약 30초에 걸쳐서 실시되었다. 12.5 ㎎/㎏의 프로포폴 투여량이 1일째에 결정된 체중에 기초하여 투여되었다. 래트를 1일 내지 3일 동안 매일 다음과 같이 관찰하였다.
Ⅰ. 일반적 관찰:
연속의 3일 동안 하루에 한번씩 일반적인 건강/사망율 및 질병율에 대하여 검사하였다. 상세한 임상적 관찰은 매일 기록하였다. 정맥 투여에 이은 명백한 독성 효과를 관찰하였다.
Ⅱ. 미정맥 자극:
시험 제제의 투여 전에 동물의 몸체쪽으로 약 2.5 인치 되느 위치에서 래트의 꼬리의 상태를 조사하였다. 상기 조사는 본 발명 제제의 정맥 주사에 의한 꼬리의 스웰링을 평가하기 위한 기준선을 제공한다. 각각의 연구 날짜에서, 처리 위치는 반응을 검출하기 위하여 주의하여 검사되었고, 래트의 꼬리의 상태를 조사 하였다. 래트의 꼬리의 상태의 변화는 투여 전에 얻은 기준선 값과 2일 및 3일째 측정 값을 비교하여 평가되었다.
약물동력학적 지표
상기한 실험의 각각의 래트에 대하여 주사 동안 및 주사 후에 관찰하였다. 의식의 상실에 요구되는 시간 (유도 시간)을 기록하였다. 회복 시간 (
4 피트 자발적 정립으로 알 수 있는 회복 시간 (정향의 반응 시간)도 측정하였다. 마취 기간을 정향의 반응을 나타내는 시간을 의식이 상실되는 시간으로 감하여 측정하였다.
용혈반응
주사 부위에서 자극을 유발하는 경향이 감소되 제제를 선별하기 위한 또 다른 지표로서 활용하기 위하여 본 발명 제제의 사람의 전혈에 대한 용혈 영향을 인 비트로 결정하였다. 혈액에 대한 본 발명 제제의 용혈능을 적혈구 세포질 마커 효소, 락테이트 탈수소효소 (LDH)의 분석으로 조사하였다. 파괴된 적혈구로부터 혈액의 혈장으로 빠져 나오는 적혈구 세포질 마커 효소, LDH의 측정은 주사용 제제의 용혈능을 평가하는 데 일반적으로 이용되는 문헌에 공지된 정량적 분석 방법 중 하나이다 (Stenz 및 Bauer, 1996). 혈액을 웅성 또는 자성의 18 내지 65세의 코카시안 사람 지원자로부터 수집하고, 소듐 헤파린으로 안정화하였다. 시험될 제제를 동일 부피의 사람 전혈과 혼합하고 37℃에서 약 1시간 동안 항온처리하였다. 이어 혼합물을 30분 동안 실온에서 정치시킨 다음, 1500 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 상등액에서의 LDH 양을 당업계에 공지된 표준 방법에 따라 결정하였다. 본 실험의 지표로서 이용하기 위하여, 용혈능 방법을 임상에서 정맥 주사에 따른 정맥 자극을 유발하는 것으로 공지되어 있는 화합물인 아미오다론 히드로클로리드 (PDR 1999, p. 3249)에 적용할 때 나오는 LDH 양을 측정함으로써, 허용 가능성의 바람직한 상한선을 결정하였다. 50 ㎎/㎖ 그리고 제품의 모노그래프에 지시된 바에 따라 수용성 덱스트로스로 희석한 후에는 1.8 ㎎/㎖의 아미오다론 히드로클로리드 Ⅳ 용액은 각각 8190 IU/ℓ 및 673 IU/ℓLDH 값을 나타내었다.
미생물의 억제
임상적 상황에서 감염의 주 요인이 되는 미생물 성장을 억제하는 능력에 대하여 본 발명의 제제를 시험하였다. 스태파이로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus: ATCC 6538), 대장균 (Escherichia coli: ATCC 8739 및 ATCC 8454), 슈도모나스 애루지노사 (Pseudomonas aeruginosa: ATCC 9027), 칸디다 알비칸스 (Candida albicans: ATCC 10231) 및 아스퍼질러스 나이거 (Aspergillus niger: ATCC 16403)의 성장은, 상기한 각각의 유기체의 세척된 현탁액을 시험의 조성물의 일부분에 20-25℃의 범위에서 ㎖ 당 약 1000 콜로니 형성 단위 (cfu)로 첨가하여 측정한다. 접종된 혼합물은 20-25℃에서 항온 배양한다. 접종된 제제에서의 미생물의 생존도는 24시간 및 48시간, 7일 또는 다른 적합한 시간 후의 상기 유기체의 콜로니의 개수를 측정하여 결정된다.
다음의 실시예에서 본 발명에 따른 다양한 제제의 예가 간략하게 예시된다. 특정 조성물의 인 비보 또는 인 비트로 특성도 하기의 실시예에 주어진다.
다르게 특정되는 바가 없으면, 본 명세서의 모든 부 (parts) 및 백분율은 중량 대 단위 중량 (w/w)이고, 분모에 있는 중량은 제제의 총중량을 나타낸다. 직경의 단위는 밀리미터 (㎜ = 10-3 m), 마이크로미터 (㎛ = 10-6 m), 또는 나노미터 (㎚ = 10-9 m)로 나타낸다. 부피는 리터 (ℓ), 밀리리터 (㎖ = 10-3 ℓ) 및 마이크로리터 (㎕ = 10-6 ℓ)로 나타낸다. 희석은 부피로 나타낸다. 모든 온도는 섭씨 온도로 기재된다. 본 발명의 조성물은 제시되는 물질들을 포함하거나, 물질들로 필수적으로 구성되거나 또는 구성되며, 기재되는 공정 또는 방법은 상기한 물질을 이용하여 실시되는 단계를 포함하거나, 단계들로 필수적으로 구성되거나 또는 구성된다.
본 발명은 하기의 바람직한 구현예를 참조하여 보다 상세하게 설명되고 바람직하지 않은 조성물도 기재되어 있다. 실시예에 이용되는 일반적인 방법은 상술한 바와 같고; 예외적인 사항이 하기에 기재되어 있다. 제제들은 상술한 방법에 의해 제조되었다. 본 발명의 제제를 제조하기 위하여 이용되는 원료 물질은 다음표 1과 같다.
원 료 기호 구입처
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 DMPC Avanti Polar Lipids Inc., Alabaster, AL, US
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-[포스포-락-(1-글리세롤)] DMPG Avanti Polar Lipids Inc., Alabaster, AL, USP
에틸 올리에이트, NF EO Croda Leek Ltd. Staffordshire, UK
글리세린, USP-FCC GLY J.T. Baker, Philipsburg, NJ, US
리포이드 E80 (난성 레시틴) E80 Lipoid GmBH, Ludwigshafen
리포이드 EPC (난성 포스파티딜콜린) EPC Lipoid GmBH, Ludwigshafen
리포이드 SPC (콩의 포스파티딜콜린) SPC Lipoid GmBH, Ludwigshafen
리포이드 SPC-3 (포화된 콩의 포스파티딜콜린) SSPC Lipoid GmBH, Ludwigshafen
만니톨, USP MAN J.T. Baker, Philipsburg, NJ, US
미글리올 810 M810 Huls America, Piscatway, NJ, US
프로포폴 PRO Albemarle Corporation, Baton Rouge, LA, US
대두유, USP SO Spectrum, New Brunswick, NJ, US
(D+) 알파, 알파-트레할로스 TRE Pfanstiehl Laboratories Inc, Waukegan, IL, US

실시예 1: 제제의 오일 함량 증가의 효과
본 실시예는 소망하는 특성을 결정하는 인자가 되는 제제의 변수를 확인하기 위하여 실시하였다.
하기의 표 2는 프로포폴 제제의 조성 및 오일 함량의 증가에 따른 특성 변화에 대한 실시예를 요약한 것이다. 제제의 오일 함량은 에틸 올레에이트를 0.4%로부터 10%로 증가시킴으로써 증가시켰다. 프로포폴의 농도는 1%로 유지하였다. 인지질 혼합물 (리포이드 E80 및 DMPG)의 양은 호적의 안정성을 갖는 제제를 얻기 위하여 오일의 증가에 따라 조절하였다.
래트-꼬지 스웰링, 제제의 조직-자극 특성의 지표는 오일의 증가에 따라 감 소되었다. 에틸 올리에이트 4-10%를 갖는 제제 번호 1.4-1.6은 래트-꼬리 스웰링을 초래하지 않았다. 상기한 결과는 앞선 발표 (Babl 등, 1995, 및 Doenicke 등 1996 및 1997), 즉 프로포폴 제제에서 증가된 양의 오일을 이용한 경우에는 주사에 따른 고통 발생율이 감소되고, 이는 추측컨대 프로포폴의 수용성 농도의 감소에 따른 것이라는 사실과 일치되는 것이다. 그러나. 상기한 연구자들은 프로포폴 제제에서 보다 큰 양 (20%)의 MCT 미 LCT의 혼합물을 이용하였고, 상기한 제제는 미생물의 성장을 지지하는 것으로 추정된다.
본 발명 제제의 오일 함량 증가의 효과
제제 번호 프로포폴 (%, w/w) 리포이드 E80 (%, w/w) DMPG (%, w/w) 에틸 올레에이트 (%, w/w) 점성도 cP 48시간에서의 래트 꼬리 스웰링, ㎜ LDH (IU/ℓ)
1.1 1 0.8 0.15 0.4 0.97 1.39 10918
1.2 1 0.8 0.10 1.0 1.08 0.6 10970
1.3 1 0.8 0.10 2.0 1.06 0.2 10300
1.4 1 1.0 0.25 4.0 1.04 0 3150
1.5 1 1.0 0.25 8.0 1.25 0 1290
1.6 1 1.0 0.25 10.0 1.34 0 770
표 2의 제제의 용혈능은 제제의 등가량과 혼합된 사람의 혈액에서 LDH 활성을 측정함으로써 상술한 바와 동일하게 평가하였다. 제제의 용혈능은 에틸 올리에이트의 양을 증가시킴으로써 감소된다는 것을 표 2에 요약된 결과로부터 알 수 있다.
10% 에틸 올리에이트를 함유하는 제제 1.6이 내성의 용혈능 및 주사-부위 조직 자극능을 갖고 있으나, 상기의 제제는 대량의 오일, 즉 에틸 올레에이트을 함유하고 있기 때문에 본 발명의 목적을 만족시키고 있지 않다. 현재 제품화된 또는 실험되고 있는 프로포폴 제제와 연계된 문제점은 상술한 중래 기술에서 언급되었다. 농축괴 정맥 주사 또는 주입에 적합한 소망하는 프로포폴 제제는 다음과 같은 특성 모두를 동시에 갖고 있어야 한다:
1) 환자에게 과지방혈증을 유도하는 경향을 감소시키기 위하여 과량의 오일 또는 트리글리세리드를 갖고 있지 않아야 하고,
2) 주사 부위에서의 자극을 거의 또는 전혀 유발하지 않아야 하며, 그리고
3) 환자의 개선된 안전 및 임상적 준비 과정에서 이용하는 동안의 연장된 저장 수명을 제공하기 위하여 충분한 살균 및 정균성을 갖고 있어야 한다.
따라서, 보다 적합한 제제는 허용되는 수준의 주사-부위 조직-자극능을 갖고 있으면서 실시예의 1.6 제제보다 낮은 오일 함량을 갖고 있는 것이다. 상기한 기준을 만족시킬 수 있는 다수의 제제가 다음의 실시예에서 개시된다.
실시예 2: 래트-꼬리 정맥 자극 미 용혈능
본 실시예는 상술한 방법에 의해 제조된 다수의 제제 및 상술한 래트-꼬리 정맥 스웰링 실험에 의해 평가되는 수용 가능한 주사-부위 조직-작극을 보여준다. 본 실시예에서 이용된 제제는 하기 표 3에 요약되어 있다. 래트에 제제 번호 2.1 내지 2.25를 미정맥 투여한 경우에는 꼬리에서 자극능이 관찰되지 않는다.
한편, 제제 번호 2.26 내지 2.29 그리고 2.30은 꼬리 정맥에서 자극을 유발하였고, 상기 2.30 제제는 Haynes 특허 (미합중국 특허 제 5,637,625호)에 의해 제시된 제제이다.
실시예 1에서, 오일의 양을 0.4%로부터 10% 또는 그 이상으로 증가시키는 경우에는, 조직-자극능이 감소된다는 것이 확인되었다. 그러나, 실시예 2는 상기의 극단적으로 단순화한 결론이 한계가 있음을 보여주며, 이는 프로포폴 제제내의 오일양을 단순하게 증가시킨 경우에는 자극을 덜 유발하는 결과가 나오지 않기 때문이다. 예를 들어, 제제 2.26에서 오일양은 6%의 에틸 올리에이트로 증가되고 제제 2.27 및 2.28에서는 4%의 미글리올-810으로 증가되지만, 상기한 제제들은 여전히 주사-부위 조직-자극을 유발하며, 이는 상기한 제제들에 대하 꼬리 스웰링 값으로부터 명확하게 확인할 수 있다.
제제 2.26-2.30이 자극을 유발하지만, 단지 4% 이하의 오일양을 함유하는 다수의 조성물들이 자극을 유발하지 않는다는 것은 경이로운 것이다. 예를 들어, 단지 2%의 오일을 함유하는 제제 2.15는 자극을 유발하지 않는다. 이와 같은 기대치 않은 결과는 본 발명의 바람직한 조성물이, 가능한 상승적 효과를 규명하지 못하는 선형의 인수적인 실험 계획을 이용하는 전통적인 제제화 방식으로부터는 명백하게 알 수 없음을 보여준다. 허용되는 특성을 갖는 제제의 성분들에 대한 허 용되는 범위를 규명하게 되면, 바람직한 구현예의 선택은 상술한 방법을 이용하여 통상적으로 결정할 수 있다.
표 3의 데이타를 면밀히 검토하면, 주사-부위 조직-자극을 나타내지 않으면서도 허용되는 낮은 LDH 양을 갖는 다수의 조성물들이 또한, 그들의 수용액상에 만니톨 또는 트레할로스를 함유하고 있는 경이로운 사실을 발견하게 된다. 또한, 경이로운 사실은 상기한 조성물들 중 다수의 조성물의 점성도가 1.2 센티포이즈 이상이고, 더욱이 많은 경우에 있어서는 3 센티포이즈 이상이라는 것이다. 상기 제제들의 높은 점성도는 용혈능의 측면에서 더욱 안전하다는 것을 나타낸다.
실시예 1 및 실시예 2에서 구축된 사실과 같이, 제제에서 단순하게 오일양을 증가시키는 것은 용혈능의 감소, 또는 주사 부위에서의 조직 자극의 감소를 초래하지 않았다. 특정의 오일양 이하 (예, <10%)에서, 용혈능 또는 조직 자극을 개선하기 위한 인자는 특정의 조성으로부터 유래되는 다양한 인자의 조합이다. 따라서, 낮은 용혈능을 갖고 있으면서 조직을 자극하지 않는 제제는 바람직한 제제를 덜 자극적인 제제로 만드는 공동-작용 효과를 제공하는 다양한 제제 성분들로 특징지울 수 있다.
실시예 3: 미생물의 억제
제제가 래트에서 혈전형성 자극을 유발하지 않는지 또는 그러한 자극을 유발 하는 지 여부에 관계 없이, 모든 제제에 대하여 살균 또는 정균 효과를 상술한 바와 같이 실시하였고, 그 결과는 표 4에 요약되어 있다. 표 4에서, Diprivan®에 대한 살균 효과는 비교예로서 이용된다.
미생물의 성장을 억제하는 다수의 조성물이 확인되었다. 미생물 성장의 억제는 접종된 미생물의 콜로니의 수의 감소 또는 유지에 의해 결정되었다. 예를 들어, 표 3의 제제 2.1, 2.3 및 2.4는 다음과 같은 모두 필요 특성을 나타내었다: 자극능의 감소 (래트-꼬리 정맥의 스웰링 없음), 허용되는 용혈능 (낮은 LDH 값) 및 시험 미생물의 성장 억제 (참조 표 4).
Figure 112001003520308-pct00001
Figure 112001003520308-pct00002
상기 표 3a 및 b에서 DMPC는 디미리스토일포스파티딜콜린이고; DMPG는 디미리스토일포스파티딜글리세롤이며; E80은 리포이드 E80이고; EO는 에틸 올리에이트이며; EPC는 난성 포스파티딜콜린이며; EPL은 난성 인지질이고; GLY는 글리세린이며; M810은 미글리올-810이고; MAN은 만니톨이며; SO은 대두유이고; SPC는 콩의 포스파티딜콜린이며; SSPC는 포화된 콩의 포스파티딜콜린이고; TRE는 트레할로스이다. 상기한 원료의 구입처는 상술한 바와 같다.
Figure 112001003520308-pct00003
상기한 조성물들이 그들의 수용액상에 만니톨 또는 트레할로스를 포함하고 있는 것은 경이로운 사실이다. 또한, 상기한 조성물들이 점성도가 약 4.2에서 5.3 센티포이즈의 높은 점성도를 나타내는 것도 경이로운 것이다.
Haynes (미합중국 특허 제 5,637,625호)가 교시한 바에 따르면, 제제에서 지 질 성분을 증가시키는 것은 미생물의 성장을 초래한다는 것으로 추측되었다. 그러나, 오일양을 증가시킨 경우 (4-6%까지), 제제 2.1, 2.3 또는 2.4는 경이롭게도 박테리아 성장에 대한 미디엄을 제공하지 않는다. 제제 2.1, 2.3 및 2.4가 자극을 유발하지 않고 용혈을 나타내지 않으면서도 더불어 미생물의 성장을 억제할 수 있다는 것은 주목할 만한 사실이다. 상기의 비-자극, 비-용혈, 및 살균 또는 정균의 제제들은 본 발명의 바람직한 조성물의 예를 한정하는 것은 아니다.
실시예 4: 큰 약리 효과를 나타내는 프로포폴 제제
큰 약리 효과를 나타내는, 하기 표 5에 기재된 제제 4.1-4.3은 상술한 방법에 따라 제조되었다. 이 제제들은 탈안정화 없이 최종적으로 스팀 멸균 처리될 수 있었다.
큰 약리 효과를 갖는 프로포폴 제제
제제 4.1 제제 4.2 제제 4.3
프로포폴 5.0% 10.0% 10.0%
콜레스테롤 0.25% 0.4% 0.5%
콜레스테릴 올레에이트 -- 4.0% 3.0%
포스포리폰 90H 1.5% 1.8% 1.5%
DMPG 0.3% 0.3% 0.15%
글리세롤 2.5% 2.5% 2.5%
수산화나트륨 qs pH 6.9 qs pH 8.2 qs pH 7.0
물 qs 100% qs 100% qs 100%
이러한 큰 약리 효과의 제제들은 매우 안정되고 약리 효과를 변화시키지 않으면서도 약제학적으로 허용되는 성분들을 이용할 수 있었다. 예를 들어, 10 ㎎/ ㎏의 투여량으로 래트에 정맥 투여된 경우, 제제 4.1은 마취의 일반적으로 허용되는 효과를 나타내었다.
제제 4.2는 2.5% 글리세롤의 수용액 담체내에 균질한 프로포폴 분산액을 나타내었다. 이 제제는 10%의 프로포폴를 함유하면서도 매우 낮은 지방 (콜레스테롤 및 콜레스테릴 올리에이트)의 양을 유지하였다. 이 제제는 82 ㎚의 부피 가중치 평균 입자 크기를 갖고 있고, 이는 냉동/해동과 같은 다양한 스트레스를 받는 경우에도 거의 변화되지 않았다 (3 사이클 후에 128 ㎚).
또한, 제제 4.3도 2.5% 글리세롤의 수용액 담체내에 균질한 프로포폴 분산액을 나타내고, 10%의 프로포폴를 함유하면서도 매우 낮은 지방의 양을 유지한다. 이 제제는 80 ㎚의 부피 가중치 평균 입자 크기를 갖고 있고, 이는 25℃에서 저장되는 동안 거의 변화되지 않았다 (70일 후에 71 ㎚).
상기의 큰 약리 효과의 제제 (예, 10% 프로포폴)는 정맥 투여에 있어서 보다 작은 부피로 동일한 효과량을 제공할 수 있다. 따라서, 실시예에 기재된 제제들은 상대적으로 감소된 혈관벽의 접촉 면적으로도 작용을 나타낼 수 있도록 하며, 이와 같은 사실은 주사에 따른 고통 또는 다른 국부적 악반응의 발생율을 최소화한다는 측면에서 중요하다.
프로포폴의 상기한 큰 약리 효과의 안정된 제제는 제조되었고 처음에 기재하였다.
실시예 5: 약물동력학
래트에서의 마취 유도 및 기간에 대하여 본 발명의 프로포폴 제제와 판매되는 제제, Diprivan®(1%) 및 Disoprivan®(2%)을 비교 실험하였다. 상기한 제제의 12.5 ㎎/㎏의 단독의 농축괴 정맥 주사를 래트에 실시한 다음, 의식의 상실에 필요한 시간 및 정향의 반응 시간을 상술한 바와 같이 측정하였다. 이러한 결과는 제제의 효과를 보여주는 표 6에 요약되어 있다.
약물동력학적 지수
제제 번호 래트의 수 평균 마취 유도 시간 (초) 평균 정향의 반응 시간 (분)
2.1 9 24.4 14.9
2.2 4 31.0 16.2
2.3 4 48.0 16.4
2.4 9 32.7 15.8
2.5 9 27.2 19.2
2.6 9 38.4 19.4
2.7 4 24.0 17.3
2.8 4 23.8 16.7
2.9 3 67.3 11.9
2.10 4 34.8 16.3
2.11 8 40.5 18.6
2.12 4 36.3 13.7
Diprivan ® (1%, EDTA 포함) 4 20.0 14.6

상술한 실시예에 따르면, 본 발명은 다음과 같은 특성을 갖는 프로포폴 제제 를 제공한다:
(a) 스팀 멸균 동안 그리고 그 후에 안정되고,
(b) 온혈동물에 정맥 투여한 경우 요구되는 마취 효과를 나타내며,
(c) 미생물의 성장을 억제하고,
(d) 국부적 정맥 반응을 최소화 또는 거의 발생시키지 않으며, 그리고
(e) 과지방혈증을 최소화 또는 거의 발생시키지 않는다.
본 발명 및 본 발명의 실시예는 가장 실제적이고 바람직한 구현예로 간주되는 것과 관련하여 기재되어 있으나, 본 발명은 개시된 구현예에 제한되는 것은 아니며, 다음의 청구항의 요지 및 범위에 포함되는 다양한 변형예 및 균등물을 포함한다.
참조문헌
Ardulno, M. J., Bland, L. A., McAllister, S. K., Aguero, S. M., Villarino, M. E., McNeil, M. M., Jarvis, W. R. and Favero, M. S. (1991) "Microbial Growth and Endotoxin Production in the Intravenous Anesthetic Propofol" Inf. Control Hosp. Epidem., 12(9), 535-539.
J. Babl, A. Doenicke, V. Monch (1995) "New propofol LCT/MCT fat emulsions as solvent. Approach to reducing pain on injection of propofol. "Eur Hosp Pharmacy, 1:15-21.
Cairns et al. (1996) "Tolerance of mixed lipid emulsion in neonates: effect of concentration." Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 75(2):F113-6.
Crowther, J., Hrazdil, J., Jolly, D. T., Galbraith, J. C., Greacen, M. and Grace, M. (1996) "Growth of Microorganisms in Propofol, Thiopental and a 1:1 Mixture of Propofol and Thiopental" Anesth. and Anal. 82, 475-478.
A.W. Doenicke, J. Babl, W. Kellermann, J. Rau, M. F. Roizen (1996) "Reducing pain during propofol injection: the role of the solvent." Anesth Analg 82: 472-4.
A.W. Doenicke, J. Babl, U. Klotz, J. Kugler, M. O'Connor, J. Rau, M. F. Roizen (1997) "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol in a new solvent." Anesth Analg 85: 1399-403.
A.F. Ghouri, M.A. Ramirez Ruiz, and P.F. White (1994) "Effect of flumazenil on recovery after midazolam and propofol sedation." Anesthesiology 81: 333-339.
J.B. Glen and R. James "2,6-Diisopropylphenol as an anaesthetic agent." US Patent 4,056,635. Nov 1, 1977
J.B. Glen and R. James "Anaesthetic compositions containing 2,6-diisopropylphenol." US Patent 4,452,817. Jun 5, 1984
J.B. Glen and R. James "Pharmaceutical compositions." US Patent 4,798,846. Jan 17, 1989
D.H. Haynes "Propofol microdroplet formulations." US Patent 5,637,625. Jun. 10, 1997.
C.B. Jones and J.H. Platt "Propofol compostion containing edetate." US Patent 5,714,520. Feb 3, 1998.
C.B. Jones and J.H. Platt "Pharmaceutical compositions of propofol and edetate." US Patent 5,731,355. Mar 24, 1998.
C.B. Jones and J.H. Platt "Pharmaceutical compositions of propofol and edetate." US Patent 5,731,356. Mar 24, 1998.
D. Mangar and E.J. Holak (1992) "Tourniquet at 50 mm Hg followed by intravenous lidocain diminishes hand pain associated with propofol injection." Anesth Analg 74: 250-252.
R. K. Mirakhur (1988) "Induction characteristics of propofol in children: Comparison with thiopentone." Anesthesia 43: 593-598.
Nichols, R. L. and Smith, J. W. (1995) "Bacterial Contamination of an Anesthetic Agent" New Eng. J. Med., 333(3), 184-185.
PDR (1996) "Diprivan 1% Injection" Physicains' Desk Reference 1996, p.2833.
PDR (1999) "Diprivan 1% Injection" Physicains' Desk Reference 1999.
Sandstrom et al. (1995) "Structured triglycerides were well tolerated and induced increased whole body fat oxidation compared with long-chain triglycerides in postoperative patients." JPEN J Parenter Enteral Nutr 19(5):381-6.
G.E. Sklar (1997) "Propofol and postoperative infections." Ann Pharmacother 31: 1521-3.
I. Smith, P.F. White, M. Nathanson, and R. Gouldson (1994) "Propofol-An update on its clinical use." Anesthesiology 81: 1005-1043.
Sosis, M. B. and Braverman, B. (1993) "Growth of Staphylococcus aureus in Four Intravenous Anesthetics" Anesth. and Anal. 77, 766-768.
Sosis, M. B., Braverman, B. and Villaflor, E. (1995) "Propofol, but not Thiopental, Supports the Growth of Candida albicans" Anesth. and Anal. 81, 132-134.
Stenz, R. and Bauer, K. H. (1996) "A new physiologically approached in vitro test for quick evaluation of the hemolytic activity of surfactants" Pharmazie, 51(5), 283-287.
R.D. Stark, S.M. Binks, V.N. Dukta, K.M. O'Connor, M.J.A. Arnstein, J.B. Glen (1985) "A review of the safety and tolerance of propofol ('Diprivan')." Postgrad Med J. 61 S: 152-156.
Tessler, M, Dascal, A., Gioseffini, S, Miller, M. and Mendelson, J. (1992) "Growth curves of Staphyloccoccus aureus, Candida albicans and Moraxella osloensis in propofol and other media" Can. J. Anaesth. 39(5), 509-511.
H. G. Weder "Propofol Nanodispersions." PCT Patent Application WO9710814. March 27 1997.
P.F. White and J.B. Negus (1991) "Sedative infusions during local and regional anesthesia: A comparison of midazolam and propofol." J.Clin. Anesth 3: 32-39.

Claims (16)

  1. 스태파이로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus: ATCC 6538), 대장균 (Escherichia coli: ATCC 8739 및 ATCC 8454), 슈도모나스 애루지노사 (Pseudomonas aeruginosa: ATCC 9027), 칸디다 알비칸스 (Candida albicans: ATCC 10231) 및 아스퍼질러스 나이거 (Aspergillus niger: ATCC 16403) 각각의 초기 접종물로부터 최소 7일 동안의 성장이 0.5 log 이하의 증가로서 정의되는 미생물 성장의 억제력을 갖고, 상기 미생물 성장의 억제력은 상기한 각각의 미생물의 세척된 현탁액을 하기의 분산액의 일부분에 20-25℃의 범위에서 ㎖ 당 1000 콜로니 형성 단위 (cfu)로 첨가하고, 이어 20-25℃에서 항온 배양한 다음 24시간, 48시간 또는 7일 경과후, 또는 다른 적합한 시간 경과후의 상기 미생물의 콜로니의 개수를 측정하여 결정되는 접종된 분산액에서의 미생물 생존력에 대하여 측정된 것이고;
    주사 후 48시간에서 래트의 꼬리의 직경이 시각적으로 증가되지 않을 정도로 래트의 미정맥을 통하여 하기의 분산액 12.5 ㎎/㎏의 농축괴(bolus) 주사를 하루 한번씩 체중에 기초하여 2일 또는 3일 연속하여 30초에 걸쳐 투여한 경우 주사 부위에서 자극을 거의 또는 전혀 유발하지 않으며;
    다음 성분으로 필수적으로 구성되어 있고 평균 직경 50 ㎚ 내지 1000 ㎚을 갖는 수-불용성 마이크로소적 매트릭스 (microdroplet matrix)의 안정된 멸균의 수용성 주사용 분산액:
    (a) 프로포폴 1중량% 내지 15중량%;
    (b) 프로포폴 용해성 희석제 1중량% 내지 8중량%;
    (c) 표면 안정화 양성친화제 0.5중량% 내지 5중량%;
    (d) 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리히드록시 삼투압 변형제; 및
    (e) 물
    단, 상기 프로포폴 대 상기 희석제의 중량에 기초한 혼합비율은 1:4 내지 1:0.1이고, 상기 프로포폴 대 상기 양성친화제의 중량에 기초한 혼합비율은 1:0.8 내지 1:2.5이며, 상기 분산액의 점성도는 0.8 내지 15 센티포이즈이며,
    상기 프로포폴 용해성 희석제는 합성 또는 천연 지방산, 그의 트리글리세리드 또는 다른 적합한 에스테르, 또는 이들의 혼합물이고,
    상기 표면 안정화 양성친화제는 하나 또는 그이상의 이온성 또는 비이온성 인지질 또는 콜레스테롤이거나,또는 폴록사머, 폴로사민 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르로 구성되는 그룹으로부터 선택된 비이온성 계면활성제이고, 그리고
    상기 수용성 폴리히드록시 삼투압 변형제는 수크로스, 덱스트로스, 트레할로스, 만니톨, 락토스 및 글리세롤로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 각각의 양성친화제의 종류 및 양은 다음을 만족하도록 선택된 것임을 특징으로 하는 수용성 주사용 분산액:
    (ⅰ) 상기 분산액은 사람 또는 동물 혈액의 용혈을 초래하지 않거나 또는 주사용 분산액에 허용되는 용혈능을 갖고,
    (ⅱ) 주사 부위에서 조직 자극을 초래하지 않거나 또는 최소화하도록 되어 있으며, 그리고
    (ⅲ) 상기 분산액은 정맥내 투여된 경우 온혈 동물 및 사람에서 마취 효과를 유도한다.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 프로포폴 대 상기 희석제의 중량에 기초한 혼합비율은 1:3 내지 1:0.5인 것을 특징으로 하는 수용성 주사용 분산액.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 분산액은 프로포폴 함유 분산액에 250 내지 700 밀리오스몰랄의 삼투압을 부여하는 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리히드록시 삼투압 변형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 수용성 주사용 분산액.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 유효 성분으로서의 프로포폴 1중량% 내지 15중량%, 프로포폴 용해성 희석제 7중량% 이하, 표면 안정화 양성친화제 0.8중량% 내지 4중량% 그리고 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리히드록시 삼투압 변형제로 분산액을 필수적으로 포함하고, 상기 분산액은 추가적인 살균제 또는 정균제가 결여되어 있고, 상기한 프로포폴 대 상기 희석제의 중량에 기초한 혼합비율은 1:4 내지 1:0.1이며, 상기 프로포폴 대 상기 양성친화제의 중량에 기초한 혼합비율은 1:0.8 내지 1:2.5이고, 상기 분산액의 점성도는 0.8 내지 15 센티포이즈이며,
    상기 프로포폴 용해성 희석제는 합성 또는 천연 지방산, 그의 트리글리세리드 또는 다른 적합한 에스테르, 또는 이들의 혼합물이고,
    상기 표면 안정화 양성친화제는 하나 또는 그이상의 이온성 또는 비이온성 인지질 또는 콜레스테롤이거나,또는 폴록사머, 폴로사민 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르로 구성되는 그룹으로부터 선택된 비이온성 계면활성제이고, 그리고
    상기 수용성 폴리히드록시 삼투압 변형제는 수크로스, 덱스트로스, 트레할로스, 만니톨, 락토스 및 글리세롤로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 평균 직경 50 ㎚ 내지 1000 ㎚을 갖는 수-불용성 마이크로소적 매트릭스의 안정된 멸균의 항미생물 활성을 갖는 수용성 분산액의 프로포폴을 함유하는 제제의 투여에 따른 자극을 감소 또는 제거하기 위한 약학적 조성물.
  14. 유효 성분으로서의 프로포폴 1중량% 내지 15중량%; 프로포폴 용해성 희석제 7중량% 이하, 표면 안정화 양성친화제 0.8중량% 내지 4중량% 그리고 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리히드록시 삼투압 변형제로 분산액을 필수적으로 포함하고, 상기 분산액은 추가적인 살균제 또는 정균제가 결여되어 있고, 상기한 프로포폴 대 상기 희석제의 중량에 기초한 혼합비율은 1:4 내지 1:0.1이며, 상기 프로포폴 대 상기 양성친화제의 중량에 기초한 혼합비율은 1:0.8 내지 1:2.5이고, 상기 분산액의 점성도는 0.8 내지 15 센티포이즈이며,
    상기 프로포폴 용해성 희석제는 합성 또는 천연 지방산, 그의 트리글리세리드 또는 다른 적합한 에스테르, 또는 이들의 혼합물이고,
    상기 표면 안정화 양성친화제는 하나 또는 그이상의 이온성 또는 비이온성 인지질 또는 콜레스테롤이거나,또는 폴록사머, 폴로사민 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르로 구성되는 그룹으로부터 선택된 비이온성 계면활성제이고, 그리고
    상기 수용성 폴리히드록시 삼투압 변형제는 수크로스, 덱스트로스, 트레할로스, 만니톨, 락토스 및 글리세롤로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 평균 직경 50 ㎚ 내지 1000 ㎚을 갖는 수-불용성 마이크로소적 매트릭스의 안정된 멸균의 항미생물 활성을 갖는 수용성 주사용 분산액을 포함하는 마취를 필요로 하는 대상에 마취를 유도하기 위한 약학적 조성물.
  15. 프로포폴을 포함하는 제제의 투여에 따른 자극을 감소 또는 제거하는데 사용하기 위한 상기 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항의 분산액.
  16. 마취를 유도하는데 사용하기 위한 상기 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항의 분산액.
KR1020017002119A 1998-08-19 1999-08-18 프로포폴의 수용성 주사용 분산액 KR100777647B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9707198P 1998-08-19 1998-08-19
US60/097,071 1998-08-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010099624A KR20010099624A (ko) 2001-11-09
KR100777647B1 true KR100777647B1 (ko) 2007-11-19

Family

ID=22260807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017002119A KR100777647B1 (ko) 1998-08-19 1999-08-18 프로포폴의 수용성 주사용 분산액

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7097849B2 (ko)
EP (1) EP1105096B1 (ko)
JP (1) JP4198318B2 (ko)
KR (1) KR100777647B1 (ko)
CN (1) CN1221249C (ko)
AT (1) ATE252889T1 (ko)
AU (1) AU759641B2 (ko)
CA (1) CA2338703C (ko)
DE (1) DE69912441T2 (ko)
DK (1) DK1105096T3 (ko)
ES (1) ES2211151T3 (ko)
HK (1) HK1040195B (ko)
IL (2) IL141095A0 (ko)
SE (1) SE0100254L (ko)
WO (1) WO2000010531A1 (ko)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
AU2006201100B2 (en) * 1999-09-21 2009-09-24 Jagotec Ag Surface modified particulate compositions of biologically active substances
CA2383233C (en) * 1999-09-21 2010-06-08 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
GB2359747B (en) 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
JP2003535884A (ja) * 2000-06-16 2003-12-02 スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド プロポフォールの改善された注射可能な分散物
US6399087B1 (en) * 2000-12-20 2002-06-04 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
MXPA04009703A (es) * 2002-04-08 2004-12-13 Guilford Pharm Inc Composiciones farmaceuticas que contienen promedicamentos solubles en agua de propofol y metodoss para administrar los mismos.
CN100438861C (zh) * 2002-07-29 2008-12-03 变换药品公司 含水2,6-二异丙基苯酚药物组合物
US7550155B2 (en) * 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
AU2003275360A1 (en) * 2002-10-29 2004-05-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
CA2503956A1 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Propofol with cysteine
WO2004052354A1 (ja) 2002-12-06 2004-06-24 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. プロポフォール含有脂肪乳剤
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
AU2006284657B2 (en) * 2005-08-31 2012-07-19 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
TR200801336T1 (tr) 2005-08-31 2008-08-21 Abraxis Bioscience, Inc. Kararlılığı artmış zayıf su çöznurluğune sahip ilaçların preparasyonuna yönelik kompozisyonlar ve yöntemler.
AU2007240317B2 (en) 2006-04-20 2012-11-29 Amgen Inc. Stable emulsion formulations
EP2244720A4 (en) 2008-01-11 2013-01-16 Us Gov Health & Human Serv POLYPEPTIDE VACCINE AND VACCINE STRATEGY AGAINST MYCOBACTERIUM
US9132090B2 (en) * 2009-01-13 2015-09-15 Chetan Majmudar Propofol based anesthetic with preservative
WO2011017442A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, Centers For Disease Control And Prevention Anti-rsv immunogens and methods of immunization
US9102742B2 (en) 2010-02-10 2015-08-11 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, Centers For Disease Control And Prevention Serologic correlates of protection against Bacillus anthracis infection
CA2789432A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Vera A. Semenova Serologic correlates of protection against bacillis anthracis infection
ES2564502T3 (es) 2010-03-17 2016-03-23 Novaliq Gmbh Composición farmacéutica para el tratamiento de la presión intraocular aumentada
JP5591603B2 (ja) * 2010-05-21 2014-09-17 富士フイルム株式会社 プロポフォール含有水中油型エマルション組成物
JP2012012331A (ja) * 2010-06-30 2012-01-19 Fujifilm Corp プロポフォール含有水中油型エマルション組成物
EP2444063A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients
EP2462921A1 (en) 2010-11-11 2012-06-13 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease
BR112013016661B1 (pt) * 2011-01-04 2021-08-03 Novaliq Gmbh Emulsões de o/a compreendendo alcanos semifluorados
CA2824591C (en) 2011-02-02 2019-02-05 Nestec S.A. High protein nutritional compositions and methods of making and using same
CN108283623A (zh) 2011-05-25 2018-07-17 诺瓦利克有限责任公司 基于半氟化烷烃类的外用药物组合物
PL3488847T3 (pl) 2012-09-12 2024-04-08 Novaliq Gmbh Kompozycje semifluorowanego alkanu
US9322558B2 (en) * 2013-06-27 2016-04-26 Siemens Aktiengesellschaft Combustor apparatus in a gas turbine engine
EP3331567B1 (en) 2015-07-24 2020-09-23 Neon Laboratories Ltd. Stabilized injectable emulsion of propofol and ketamine
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
EP3722274B1 (en) 2015-09-30 2023-06-07 Novaliq GmbH 2-perfluorobutyl pentane for ophthalmic administration
PT3355990T (pt) 2015-09-30 2019-09-11 Novaliq Gmbh Compostos semifluorados e as suas composições
AU2017281296B2 (en) 2016-06-23 2021-03-11 Novaliq Gmbh Topical administration method
CN109890374A (zh) 2016-09-22 2019-06-14 诺瓦利克有限责任公司 用于治疗睑缘炎的药物组合物
KR20190057338A (ko) 2016-09-23 2019-05-28 노바리크 게엠베하 시클로스포린을 포함하는 안과 조성물
EP3612228B1 (en) 2017-04-21 2023-08-23 Dermaliq Therapeutics, Inc. Iodine compositions
WO2018202835A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Novaliq Gmbh Process for the production of semifluorinated alkanes
EP3621601A1 (en) 2017-05-12 2020-03-18 Novaliq GmbH Pharmaceutical compositions comprosing semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
JP2020535156A (ja) 2017-09-27 2020-12-03 ノバリック ゲーエムベーハー 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物
CA3076567A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions
WO2019166631A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprising nebivolol
SG11202102820VA (en) 2018-10-12 2021-04-29 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease
US11198831B2 (en) 2019-01-31 2021-12-14 Kvi Llc Lubricant for a device
CN110243731B (zh) * 2019-07-03 2021-09-24 苏州新实医疗科技有限公司 抑菌圈直径动态测量方法、测量装置及可读存储介质
WO2023159295A1 (en) * 2022-02-22 2023-08-31 Deciem Beauty Group Inc. Stable, low viscosity oil-in-water emulsions for skin conditioning

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714520A (en) * 1994-03-22 1998-02-03 Zeneca Limited Propofol compostion containing edetate

Family Cites Families (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2803582A (en) 1956-07-16 1957-08-20 Leonid S Cherney Local anesthetic composition
NL120093C (ko) 1958-07-24
US3137631A (en) 1959-12-01 1964-06-16 Faberge Inc Encapsulation in natural products
US3216897A (en) 1961-11-02 1965-11-09 Air Reduction Injectable anesthetic
US3440318A (en) 1964-02-12 1969-04-22 Herbert S Polin Methods for enhancing the effectiveness of drugs,which employ an alkylated phenoxy (polyethanol)
DE1792410B2 (de) 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
US3594476A (en) 1969-05-12 1971-07-20 Massachusetts Inst Technology Submicron aqueous aerosols containing lecithin
US3937668A (en) 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
NL7012832A (ko) 1970-08-29 1972-03-02
US3715432A (en) 1971-01-22 1973-02-06 Massachusetts Inst Technology Submicron aqueous aerosols containing lecithin
US3885027A (en) * 1971-04-12 1975-05-20 West Laboratories Inc Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3776857A (en) 1971-09-24 1973-12-04 Witco Chemical Corp Water-in-oil emulsions
CA1005367A (fr) * 1972-12-08 1977-02-15 Michel Huvey Element allonge flexible comportant une armature de renforcement
US3794476A (en) 1972-12-26 1974-02-26 Ppg Industries Inc Method for thermally tempering glass sheet by liquid quenching
GB1413186A (en) 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
US4798846A (en) 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US3965255A (en) 1974-05-01 1976-06-22 E. E. Eljim Ecology Ltd. Controlled drug releasing preparations
GB1502774A (en) 1974-06-25 1978-03-01 Nat Res Dev Immunological preparations
CH588887A5 (ko) 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
US4073943A (en) 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
JPS5186117A (en) 1975-01-27 1976-07-28 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizainoseiho
JPS5231981A (en) 1975-08-18 1977-03-10 Takeda Chem Ind Ltd Microcapsule preparation method
CA1077842A (en) 1975-10-09 1980-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albumin medicament carrier system
US4168308A (en) 1976-03-12 1979-09-18 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Composition for enhancing the administration of pharmacologically active agents
GB1523965A (en) 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
GB1578776A (en) 1976-06-10 1980-11-12 Univ Illinois Hemoglobin liposome and method of making the same
US4078052A (en) 1976-06-30 1978-03-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same
US4086257A (en) 1976-10-12 1978-04-25 Sears Barry D Phosphatidyl quaternary ammonium compounds
US4320121A (en) 1976-10-12 1982-03-16 Sears Barry D Method of emulsifying cholesterol, cholesterol esters and triglyceride compounds
US4351831A (en) 1977-11-02 1982-09-28 Massachusetts Institute Of Technology Process and composition for treating disorders by administering isoxsurpine and choline
US4356167A (en) 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4529561A (en) 1978-03-24 1985-07-16 The Regents Of The University Of California Method for producing liposomes in selected size range
US4186183A (en) 1978-03-29 1980-01-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis
US4298594A (en) 1978-04-14 1981-11-03 Arthur D. Little, Inc. Xenobiotic delivery vehicles, method of forming them and method of using them
GB2026340B (en) 1978-07-03 1982-12-22 Ash P Stabilising microvesicles
US4329332A (en) 1978-07-19 1982-05-11 Patrick Couvreur Biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and compositions containing them
US4219548A (en) 1978-09-01 1980-08-26 The Procter & Gamble Company Topical anti-inflammatory composition
US4369182A (en) 1978-09-27 1983-01-18 A. Nattermann & Cie Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
DE2856333C2 (de) 1978-12-27 1983-09-22 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung
IT1111367B (it) 1978-11-17 1986-01-13 Serono Ist Farm Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti
GR73668B (ko) 1978-11-21 1984-03-28 Hoffmann La Roche
US4328222A (en) 1978-11-21 1982-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions for parenteral or local administration
US4241046A (en) 1978-11-30 1980-12-23 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4421747A (en) 1978-12-27 1983-12-20 A. Nattermann & Cie. Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
US4378354A (en) 1978-12-27 1983-03-29 A. Nattermann & Cie. Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
US4316884A (en) 1979-01-25 1982-02-23 Adria Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation
DE2914788A1 (de) 1979-04-11 1980-10-16 Nattermann A & Cie Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung
US4345588A (en) 1979-04-23 1982-08-24 Northwestern University Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed
JPS6030652B2 (ja) 1979-05-07 1985-07-17 株式会社ミドリ十字 静脈注射用脂肪乳剤
JPS562353A (en) 1979-06-20 1981-01-12 Ricoh Co Ltd Novel disazo compound and its preparation
CA1173360A (en) 1979-06-22 1984-08-28 Jurg Schrank Pharmaceutical preparations
AR220263A1 (es) 1980-02-19 1980-10-15 Bago Lab Sa Procedimiento para obtener una preparacion inyectable de sulfonamida potenciada de baja irritabilidad
US4302459A (en) 1980-03-19 1981-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Liposome carriers in leishmaniasis chemotherapy with 8-aminoquinoline derivatives
JPS56152739A (en) 1980-04-25 1981-11-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of microcapsule
JPS609726B2 (ja) 1980-05-15 1985-03-12 株式会社 ミドリ十字 ステロイド製剤
US4331654A (en) 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4394372A (en) 1980-12-22 1983-07-19 The Procter & Gamble Company Process for making lipid membrane structures
US4397372A (en) 1981-03-09 1983-08-09 Bell & Howell Company Pendulum suspended bumper assembly
US4397846A (en) 1981-05-15 1983-08-09 Murray Weiner Storage-stable lipid vesicles and method of preparation
US4394182A (en) 1981-10-14 1983-07-19 Rockwell International Corporation Microelectronic shadow masking process for reducing punchthrough
US4522803A (en) 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US4485054A (en) 1982-10-04 1984-11-27 Lipoderm Pharmaceuticals Limited Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV)
JPS59111636A (ja) 1982-12-17 1984-06-27 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー感光材料およびそれを用いたカラー画像形成方法
US4588578A (en) 1983-08-08 1986-05-13 The Liposome Company, Inc. Lipid vesicles prepared in a monophase
US4515736A (en) 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4474753A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Topical drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4622219A (en) 1983-06-17 1986-11-11 Haynes Duncan H Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic
US4725442A (en) 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
JPS601122A (ja) 1983-06-20 1985-01-07 Green Cross Corp:The ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤
DE3339236A1 (de) 1983-10-28 1985-05-09 Bayer Ag Arzneimittelzubereitung
US4492720A (en) 1983-11-15 1985-01-08 Benjamin Mosier Method of preparing microspheres for intravascular delivery
US4532089A (en) 1984-01-14 1985-07-30 Northwestern University Method of preparing giant size liposomes
DE3406497A1 (de) 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4610868A (en) 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
JPS60208910A (ja) 1984-03-31 1985-10-21 Green Cross Corp:The 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法
FR2562421B1 (fr) 1984-04-09 1989-02-17 Sandoz Sa Perfectionnements a la therapie par l'interleukine
US4863737A (en) 1985-05-01 1989-09-05 University Of Utah Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments
US5855908A (en) * 1984-05-01 1999-01-05 University Of Utah Research Foundation Non-dissolvable drug-containing dosage-forms for use in the transmucosal delivery of a drug to a patient
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
DE3421468A1 (de) 1984-06-08 1985-12-19 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung
US4761228A (en) 1984-06-08 1988-08-02 Weisenbarger Gale M Magnetic fluid conditioner
JPS6176414A (ja) 1984-09-21 1986-04-18 Shionogi & Co Ltd リポソーム製剤の製法
JPS61174940A (ja) 1985-01-29 1986-08-06 Oogawara Kakoki Kk ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
JPH0688911B2 (ja) 1985-06-06 1994-11-09 国立予防衛生研究所長 インフルエンザワクチン及びその製造方法
US4766046A (en) 1985-09-27 1988-08-23 Liposome Technology, Inc. Stabilized liposome/amphotericin composition and method
JPH0617309B2 (ja) 1985-11-29 1994-03-09 株式会社ビタミン研究所 アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤
US4806352A (en) 1986-04-15 1989-02-21 Ribi Immunochem Research Inc. Immunological lipid emulsion adjuvant
US4803070A (en) 1986-04-15 1989-02-07 Ribi Immunochem Research Inc. Immunological emulsion adjuvants for polysaccharide vaccines
US4806350A (en) 1986-04-18 1989-02-21 Norden Laboratories, Inc. Vaccine formulation
DE3623376A1 (de) 1986-07-11 1988-01-21 Behringwerke Ag Pharmazeutische formulierung und verfahren zu deren herstellung
FR2602423B1 (fr) 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
US4776991A (en) 1986-08-29 1988-10-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin
US5179079A (en) * 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4839111A (en) 1987-02-02 1989-06-13 The University Of Tennessee Research Corporation Preparation of solid core liposomes
KR880012221A (ko) * 1987-04-13 1988-11-26 사노 가즈오 에스테르 또는 아미드를 활성성분으로 함유하는 약제 조성물
US4798860A (en) 1987-08-21 1989-01-17 Akzo America Inc. Flame resistant organic substances containing polymeric flame retardants
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4937078A (en) 1988-08-26 1990-06-26 Mezei Associates Limited Liposomal local anesthetic and analgesic products
FR2651680B1 (fr) * 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
IL95952A0 (en) * 1989-10-19 1991-07-18 Sterling Drug Inc Aerosol composition for topical medicament
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
JP2785981B2 (ja) * 1989-11-20 1998-08-13 株式会社資生堂 乳化組成物
US5294604A (en) * 1989-12-20 1994-03-15 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method of treating ocular diseases by periocular administration of cyclosporine A or G
US5389377A (en) * 1989-12-22 1995-02-14 Molecular Bioquest, Inc. Solid care therapeutic compositions and methods for making same
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
DE4015108A1 (de) * 1990-05-11 1991-11-14 Leopold Pharma Gmbh Stabile emulsion zur applikation pharmakologisch aktiver wirkstoffe
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5498420A (en) * 1991-04-12 1996-03-12 Merz & Co. Gmbh & Co. Stable small particle liposome preparations, their production and use in topical cosmetic, and pharmaceutical compositions
SG49746A1 (en) * 1992-08-28 1998-06-15 Pharmos Corp Submicron emulsions as ocular drug delivery vehicles
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
BR9405798A (pt) * 1993-02-22 1995-12-12 Vivorx Pharmaceuticals Inc Métodos para liberação in vivo de material biológico e composições úteis dos mesmos
US6190894B1 (en) * 1993-03-19 2001-02-20 The Regents Of The University Of California Method and compositions for disrupting the epithelial barrier function
JP3591837B2 (ja) * 1994-02-17 2004-11-24 ニューヨーク・ブラッド・センター・インコーポレイテッド フィブリン膠およびリポソームを含有する生物学的生体接着剤組成物、その製造方法および使用
US5731356A (en) * 1994-03-22 1998-03-24 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
US5603951A (en) * 1994-11-09 1997-02-18 Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. Cyclosporin-containing soft capsule compositions
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5589177A (en) * 1994-12-06 1996-12-31 Helene Curtis, Inc. Rinse-off water-in-oil-in-water compositions
GB9426104D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Use of surfactants and emulsions
US5885172A (en) * 1997-05-27 1999-03-23 Acushnet Company Multilayer golf ball with a thin thermoset outer layer
FR2730231B1 (fr) * 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
US6282712B1 (en) * 1995-03-10 2001-08-28 Microsoft Corporation Automatic software installation on heterogeneous networked computer systems
US5496537A (en) * 1995-03-23 1996-03-05 Henry; Richard A. Propofol hydrofluorocarbon propellant formulations
US5882676A (en) * 1995-05-26 1999-03-16 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates
GB9514878D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Danbiosyst Uk Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles
US5705039A (en) * 1995-10-13 1998-01-06 Albemarle Corporation Process for purifying a 2,6-dialkylphenol
US5591311A (en) * 1995-10-26 1997-01-07 Albemarle Corporation Process for purifying a 2,6-dialkylphenol
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
SE9601421D0 (sv) * 1996-04-12 1996-04-12 Astra Ab New composition
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6096291A (en) * 1996-12-27 2000-08-01 Biovector Therapeutics, S.A. Mucosal administration of substances to mammals
US6019997A (en) * 1997-01-09 2000-02-01 Minnesota Mining And Manufacturing Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
US5990176A (en) * 1997-01-27 1999-11-23 Abbott Laboratories Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a Lewis acid
DE19709704C2 (de) * 1997-03-10 1999-11-04 Michael Georgieff Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US5885597A (en) * 1997-10-01 1999-03-23 Medical Research Industries,Inc. Topical composition for the relief of pain
US6013665A (en) * 1997-12-16 2000-01-11 Abbott Laboratories Method for enhancing the absorption and transport of lipid soluble compounds using structured glycerides
MXPA00011835A (es) * 1998-06-03 2002-10-17 Scott Lab Inc Aparato y metodo para proveer alivio del dolor de un paciente consciente y ansiedad asociada con procedimientos medicos o quirurgicos.
US6204257B1 (en) * 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
US6025362A (en) * 1998-08-31 2000-02-15 Fukunaga; Atsuo F. Uses of xanthine compounds
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6180136B1 (en) * 1998-11-10 2001-01-30 Idexx Laboratories, Inc. Phospholipid-coated microcrystals for the sustained release of pharmacologically active compounds and methods of their manufacture and use
FR2787322B1 (fr) * 1998-12-18 2002-10-18 Galderma Res & Dev Emulsion huile-dans-eau comprenant un agent actif micronise et un systeme emulsionnant approprie
US6761903B2 (en) * 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6011067A (en) * 1999-06-11 2000-01-04 Thione International, Inc. Antioxidant composition for the treatment of psoriasis and related diseases
US6350480B1 (en) * 1999-12-30 2002-02-26 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum product including a hydrophilic gum base and method of producing
NZ522896A (en) * 2000-05-10 2004-05-28 Skyepharma Canada Inc Media milling
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
US6938619B1 (en) * 2000-06-13 2005-09-06 Scott Laboratories, Inc. Mask free delivery of oxygen and ventilatory monitoring
JP2003535884A (ja) * 2000-06-16 2003-12-02 スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド プロポフォールの改善された注射可能な分散物
US6362234B1 (en) * 2000-08-15 2002-03-26 Vyrex Corporation Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane
US6552064B2 (en) * 2000-09-19 2003-04-22 University Of Iowa Research Foundation Use of melatonin for induction of general anesthesia

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714520A (en) * 1994-03-22 1998-02-03 Zeneca Limited Propofol compostion containing edetate

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010099624A (ko) 2001-11-09
ATE252889T1 (de) 2003-11-15
ES2211151T3 (es) 2004-07-01
AU759641B2 (en) 2003-04-17
CA2338703A1 (en) 2000-03-02
DK1105096T3 (da) 2004-03-08
HK1040195B (zh) 2006-06-02
IL141095A (en) 2008-04-13
CA2338703C (en) 2009-03-24
SE0100254L (sv) 2001-04-04
IL141095A0 (en) 2002-02-10
DE69912441T2 (de) 2004-08-19
AU5570599A (en) 2000-03-14
JP4198318B2 (ja) 2008-12-17
CN1313758A (zh) 2001-09-19
US7041705B2 (en) 2006-05-09
US7097849B2 (en) 2006-08-29
EP1105096B1 (en) 2003-10-29
SE0100254D0 (sv) 2001-01-30
EP1105096A1 (en) 2001-06-13
WO2000010531A1 (en) 2000-03-02
CN1221249C (zh) 2005-10-05
DE69912441D1 (de) 2003-12-04
HK1040195A1 (en) 2002-05-31
US20020006442A1 (en) 2002-01-17
JP2002523356A (ja) 2002-07-30
US20030165544A1 (en) 2003-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100777647B1 (ko) 프로포폴의 수용성 주사용 분산액
AU2001266896B2 (en) Improved injectable dispersions of propofol
US7915317B2 (en) Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
JP3067806B2 (ja) プロポフォールとエデテートとを含有する水中油滴エマルジョン
KR100741604B1 (ko) 미생물 특성이 증진된 프로포폴 제제
EP1052975B1 (en) Propofol composition containing sulfite
US20040220283A1 (en) Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
EP1556022A1 (en) Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121026

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131030

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141022

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee