CZ288631B6 - Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu - Google Patents
Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288631B6 CZ288631B6 CZ1996169A CZ16996A CZ288631B6 CZ 288631 B6 CZ288631 B6 CZ 288631B6 CZ 1996169 A CZ1996169 A CZ 1996169A CZ 16996 A CZ16996 A CZ 16996A CZ 288631 B6 CZ288631 B6 CZ 288631B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- weight
- glyceryl
- substances
- cyclosporins
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 34
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 31
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 18
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- -1 dimethyl isoidide Chemical compound 0.000 claims abstract description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 7
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N [3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 claims description 4
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 claims description 4
- SAVLIIGUQOSOEP-UHFFFAOYSA-N N-octanoylglycine Chemical compound CCCCCCCC(=O)NCC(O)=O SAVLIIGUQOSOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 claims description 3
- 229940051368 capryloyl glycine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 claims description 3
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IEXQFIQEVJTLIE-ROUUACIJSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-carboxy-2-(octanoylamino)ethyl]disulfanyl]-2-(octanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CCCCCCC IEXQFIQEVJTLIE-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 2
- WLRZTBZLAQJGJP-OKTFGQEQSA-N bis(2-octyldodecyl) (2s)-2-(dodecanoylamino)pentanedioate Chemical compound CCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)COC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCCCCCCC)CCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC WLRZTBZLAQJGJP-OKTFGQEQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 abstract description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 abstract 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 229960001406 2,5-dimethylisosorbide Drugs 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 5
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- WECGLUPZRHILCT-HZJYTTRNSA-N rac-1-monolinoleoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO WECGLUPZRHILCT-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- QZLXCFQVOCEKSX-NOCHOARKSA-N (2s,4r)-1-hexadecanoyl-4-hexadecanoyloxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H]1C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C1 QZLXCFQVOCEKSX-NOCHOARKSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRVFQMBETZBAKS-UHFFFAOYSA-N dodecanoyloxysulfonylmethanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OS(=O)(=O)CS(O)(=O)=O GRVFQMBETZBAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N linoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMZBUUMRSXMMZ-RWYGWLOXSA-N 5-o-dodecanoyl 1-o-(9-octylicosan-9-yl) (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC(CCCCCCCC)(CCCCCCCC)CCCCCCCCCCC YFMZBUUMRSXMMZ-RWYGWLOXSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000012124 AIDS-related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101100129500 Caenorhabditis elegans max-2 gene Proteins 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001329 FEMA 3811 Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UPCKIPHSXMXJOX-UHFFFAOYSA-N N-hexanoylglycine Chemical compound CCCCCC(=O)NCC(O)=O UPCKIPHSXMXJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241001149964 Tolypocladium Species 0.000 description 1
- 241001149960 Tolypocladium inflatum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 description 1
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N neohesperidin dihydrochalcone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCC(=O)C(C(=C1)O)=C(O)C=C1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N 0.000 description 1
- 229940089953 neohesperidin dihydrochalcone Drugs 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010434 neohesperidine DC Nutrition 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000021401 pellet diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
L iv p° pravky obsahuj c 0,1 a 20 hmot. % cyklosporinu, a vehikulum obsahuj c 1 a 60 hmot. % polyether , kter²mi jsou s v²hodou l tky jako ethoxydiglykol nebo polyethylenglykoly 300 a 600 a/nebo l tky jako s v²hodou dimethylisosorbid, dimethylisoidid a dimethylisomanid, a 1 a 60 hmot. % sm si glycerylmonoester mastn²ch kyselin C.sub.8.n. a C.sub.22.n. s hexaglyceryl a pentadekaglycerylmonoester mastn²ch kyselin C.sub.8.n. a C.sub.22.n. ve vz jemn m pom ru 1:2 a 1:6. L iv p° pravky d le s v²hodou obsahuj dalÜ pomocn l tky jako jsou antioxida n , konzerva n a stabiliza n p° sady, ochucovadla, zahuÜ ovadla a °edidla. P° pravky k zevn mu pou it s v²hodou obsahuj nav c lipoaminokyseliny.\
Description
Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu
Oblast techniky
Vynález se týká léčivých přípravků obsahujících jako účinnou látku ty substance ze skupiny cyklosporinů, které mají schopnost vytvářet komplex s vazebnou bílkovinou - cyklofilinem.
Cyklosporiny tvoří skupina monocyklických, poly-N-methylovaných undekapeptidů, jež je v přírodě produkována někteiými deutero-mycetami jako např. Tolypocladium inflatum nebo Tolypocladium terricola. Některé cyklosporiny se připravují parciální syntézou, případně speciálními fermentačními postupy.
V terapii se využívá zejména imunosupresivních účinků systémově aplikovaných cyklosporinů při orgánových transplantacích nebo transplantacích kostní dřeně. Využitelné jsou i k léčbě široké škály autoimunitních chorob zánětlivé etiologie a jako antiparazitika při systémové i topické aplikaci.
Některé cyklosporiny bez imunosupresivní aktivity vykazují inhibiční efekt na replikaci viru HIV-1 a jsou v terapii využitelné k léčbě a prevenci AIDS nebo AIDS příbuzných onemocnění. Ve skupině cyklosporinů jsou i chemomodulátory použitelné k ovlivnění zkřížené rezistence nádorových buněk na cytostatika.
Dosavadní stav techniky
Biologickou dostupnost cyklosporinů v organismu ovlivňují jednak specifické vlastnosti této skupiny látek, rovněž však také složení a vlastnosti konkrétní aplikační formy. Při formulaci léčivých přípravků s cyklosporiny sehrává významnou roli jejich vysoká lipofilita.
Rozpustnost těchto aktivních látek ve vodě nepřesahuje zpravidla 25mg/1000ml, což je přibližně lOOkrát nižší hodnota, než je třeba pro regulérní absorpci v organismu. O výrazné lipofilitě cyklosporinů svědčí hodnoty jejich rozdělovačích koeficientů P v systému n-oktanol/voda. Pro cyklosporin se uvádí hodnoty log P = 2,08 až 2,99.
K docílení přijatelné biologické dostupnosti se u cyklosporinů v praxi používají a jsou patentově chráněny zejména formulace vytvářející v čase potřeby disperzní systémy, charakterizované přítomností hydrofílní fáze, hydrofobní fáze a tenzoaktivní složky.
Na tomto principu jsou založeny komerčně dostupné přípravky pro orální aplikaci, známé pod obchodními názvy Sandimmun®, Sandimmun®-Neoral, Consupren®, Implanta®, Imusporin®, jak dokládají např. patentové spisy GB 2 015 339 B, GB 2 222 770, GB 2 270 842, GB 2 278 780 a jejich ekvivalenty v dalších státech.
Modifikace předchozího systému, v němž je vypuštěna hydrofílní fáze a nahrazena parciálními estery mastných kyselin s polyoly, jako je propylenglykol, glycerol nebo sorbitol, jsou popsány v patentovém spise GB 2 228 198.
V německé patentové přihlášce DE 4 322 826 je jako nosičový systém pro léčiva těžce rozpustná ve vodě chráněna kompozice obsahující polyglycerylestery mastných kyselin, jako kotenzid k neionogenním tenzidům s HLB vyšším než 10, v přítomnosti triglyceridu jako lipofilní složky.
Dimethylisosorbid jako kotenzid je vzpomínán v patentové přihlášce EP 650 721, ale zjevně s jiným využitím.
-1 CZ 288631 B6
Přípravky k zevní aplikaci pro léčení zánětlivých kožních onemocnění obsahující jako akcelerátory perkutánní absorpce kombinaci N-acylsarkosinu a jeho solí s amidy mastných kyselin připravených jako reakční produkt alifatických karboxylových kyselin smonoa diethanolamidy, jsou popsány v japonské přihlášce vynálezu JP 07025784 A2.
Podstata vynálezu a S překvapením bylo zjištěno, že podle tohoto vynálezu se dají připravit léčivé přípravky vyznačující se zjevnými výhodami proti dosud užívaným přípravkům pouhou úpravou složení lipidických složek vehikula s vypuštěním typických ethoxylovaných tenzidů.
Z technologického hlediska je mimořádně výhodné, že lze připravit zejména pro orální podání koncentrované aplikační formy se srovnatelnou fyzikálně-chemickou stabilitou s dosud 15 užívanými přípravky.
Toho lze docílit vyšší rozpustností cyklosporinů v lipidických složkách přípravků podle vynálezu ve srovnání s klasickými rostlinnými oleji. Zatímco rozpustnost cyklosporinů v olivovém nebo kukuřičném oleji nepřesahuje 50 mg-ml-1, je rozpustnost cyklosporinů v monoacylglycerolech 20 zhruba o řád vyšší:
- 1-monooktylglycerol
- 1-monodecylglycerol
- 1-monolaurylglycerol
- 1-monooleylglycerol
550 mg.mr1
600 mg.mr1
300 mg.mr1
400 mg.mr1
Zejména směsi polárních lipidů tvořené monoestery mastných kyselin s glycerolem a pseudolipidů tvořené monoestery mastných kyselin s hexaglycerolem až pentaglycerolem jsou vhodné pro tento účel. Vynález je zahrnuje v širokém rozsahu, přičemž jeho podstatou jsou léčivé 30 přípravky s obsahem cyklosporinů pro vnitřní užití a zevní upotřebení, obsahující (I) 0,1 až hmotnostních % cyklosporinů a vehikulum obsahující (Π) 1 až 60 hmotnostních % alespoň jednoho polyetheru tvořeného sloučeninou obecného vzorce Iia
R-O-(CH2CH2O-)nH (Ha) kde n = 2 až 20, R = H či alkyl C] až C3, a/nebo sloučeninou obecného vzorce lib
(Hb) kde R = alkyl Ci až C3, a až 60 hmotnostních % směsi (III) glycerylmonoesterů mastných kyselin Cg až C22 s
-2CZ 288631 B6 (IV) hexaglyceryl až pentadekaglycerylmonoestery mastných kyselin C8 až C22 ve vzájemném poměru složek (III)/(IV) = 1:2 až 1:6.
Cyklosporinem je s výhodou sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklosporin A, cyklosporin G, [Melle]4-cyklosporin A nebo [3'-O-acylMeBmt]'-cyklosporin A. V názvem jsou použity symboly Melle pro M-methyl-(L)isoleucyl a MeBmt pro N-methyl-(4R)—4-but-2Een-1-y 1-4-methy l-(L)threonyl.
Sloučeninou vzorce Ha je s výhodou ethoxydiglykol nebo polyethylenglykoly 300 až 600. Sloučenina vzorce lib je vybrána ze skupiny, kterou tvoří dimethylisoidid a dimethylisomannid, s výhodou dimethylisosorbid.
Sloučenina III je vybrána ze skupiny, kterou tvoří s výhodou glycerylmonooktanoát, glycerylmonodekanoát, glycerylmonooleát a glycerylmonolinolát.
Sloučenina (IV) je vybrána ze skupiny, kterou tvoří s výhodou hexaglycerylmonooleát, oktaglycerylmonostearát, oktaglycerylmonooleát, dekaglycerylmonolaurát, dekaglycerylmonomyristát, dekaglycerylmonostearát a dekaglycerylmonooleát. Léčivé přípravky mohou obsahovat další pomocné látky (V) jako jsou antioxidační, konzervační a stabilizační přísady, ochucovadla, zahušťovadla a ředidla.
Léčivé přípravky k zevnímu upotřebení dále obsahují ve vehikulu navíc lipoaminokyseliny (VI), získané N-acyiací samotných aminokyselin nebo proteinových hydrolyzátů mastnými kyselinami C8 až C22, přičemž vzájemný hmotnostní poměr látek (I)/(VI) ke 1 : 1 až 1 : 3.
Lipoaminokyseliny (VI) jsou s výhodou vybrány ze skupiny tvořené kapryloylglycinem, dikapryloylcistinem, dipalmitoylhydroxyprolinem, lysinlauroylmethionátem a di-oktyldodecyllauroylglutamátem.
Rozpouštědla ze skupiny polyetherů se spolu podílí na úpravě fyzikálních vlastností formulací, zejména při přímém kontaktu s vodným prostředím gastrointestinálního traktu, případně při ředění koncentrátu před vlastním podáním. Farmakokinetické charakteristiky přípravku podle vynálezu svědčí o reprodukovatelné absorpci a dobré biologické dostupnosti.
Pojmem léčivý přípravek se v přihlášce vynálezu rozumí jednoznačně definovaná kompozice léčivé látky a fyziologicky přijatelných pomocných látek, vhodných pro uvažovanou aplikační formu a uvažovaný druh účinku. Léčivé přípravky podle vynálezu se neomezují pouze na systémový účinek léčivé látky, ale zahrnují rovněž i místní působení.
Účinné látky týkající se vynálezu jsou ty ze skupiny cyklosporinů, které mají přijatelný terapeutický index pro uvažovanou indikaci. Zejména se jedná o látky dále uváděné jako cyklosporin A, cyklosporin G, [3'-O-acyl MeBmt]'-cyklosporin A a [Melle]4-cyklosporin A.
Složky vehikula v přípravcích podle vynálezu by měly obsahovat lipidy složené z monoacylglycerolů, kde acylový zbytek je C8 až C22, a monoacylglyceroly s 6 až 15 glycerylovými jednotkami. Z fyziologického hlediska, vzhledem k rozdílnému charakteru metabolizmu lipidů s různou délkou mastných kyselin je účelné, aby převažovaly monoglyceridy s mastnými kyselinami C12 až C22. Jistý podíl monoacylglycerolů s krátkořetězcovými mastnými kyselinami C8 až C|0 může usnadnit průchod aktivní látky slizničními buňkami gastrointestinálního traktu do krve. Používané monoacylglyceroly v přípravcích podle vynálezů by měly mít s výhodou obsah monoesterů nejméně 95 %. Vhodné jsou např. tržní druhy glycerylmonostearátu (GMO) s následujícím rozpětím fyzikálně-chemických charakteristik, vyráběné firmou Grinsted:
-3CZ 288631 B6
| Skladba mastných kyselin | DIMODAN* GMO | DIMODAN* GMO 90 |
| kyselina olejová | min. 78 % | min. 92 % |
| kys. linolová a linoleová | max. 15 % | - |
| kyselina linolová | — | max. 6 % |
| nasycené kys. Ci6, C18, C20 | max. 10 % | - |
| nasycené kys. Ci6, Ci8 | - | max. 2 % |
| obsah volných mastných kys. | max. 1,5 % | max. 0,5 % |
Použitelné jsou rovněž obdobné produkty fy. Eastman vyráběné pod obchodním názvem Myverol® 18-99 (glycerylmonooleát) nebo Myverol® 18-92 (glycerylmonolinoleát) s minimálním obsahem 90 % monoesterů.
Dále jsou vhodné jako polární lipidická složka monoestery polyglycerolů obecného vzorce
0HCH2-CH0H-CH2-(-0-CH2-CH20H-CH2)x-O-CH2-CH0H-CH20H, kde x = 3 až 12.
Polyglyceroly jsou charakterizovány následujícími vlastnostmi:
| mol. hmotn. | poč. OH skup. | hydroxyl. č. | |
| hexaglycerol | 462 | 8 | 970 |
| heptaglycerol | 536 | 9 | 941 |
| oktaglycerol | 610 | 10 | 920 |
| nonaglycerol | 684 | 11 | 903 |
| dekaglycerol | 758 | 12 | 880 |
| pentadekaglycerol | 1228 | 17 | 846 |
Estery polyglycerolů s mastnými kyselinami se obecně připravují buď parciální esterifikací polyglycerolů odpovídajícími nasycenými nebo nenasycenými mastnými kyselinami, nebo transesterifikací rostlinných olejů polyglycerolem. Každý individuální monoester polyglycerolů je charakterizován hodnotou čísla zmýdelnění, stupeň polymerizace potom indikuje nejlépe hydroxylové číslo.
Zejména vhodné pro přípravky podle vynálezu jsou následující monoestery polyglycerolů:
| Hexaglycerylmonooleát Oktaglycerylmonostearát Oktaglycerylmonooleát Dekaglycerylmonolaurát Dekaglycerylmonomyristát Dekaglycerylmonostearát Dekaglycerylmonooleát | NIKKOL® HEXAGLYN 1 - 0 SANTONE® 8-1-S SANTONE® 8-1-0 NIKKOL® DECAGLYN l - L NIKKOL® DECAGLYN 1 - M NIKKOL® DECAGLYN 1 - S NIKKOL® DECAGLYN 1 - O |
Tyto monoestery polyglycerolů jsou uváděny na trh firmou Nikko Chemicals Co. Ltd. pod ochrannou známkou NIKKOL® a firmou Durkee Foods pod ochrannou známkou SANTONE®.
Celá skupina monoesterů polyglycerolů použitelná pro přípravky podle vynálezu je charakterizována následujícími zkouškami na čistotu:
číslo kyselosti max. 6 obsah těžkých kovů max. 10 ppm obsah vody max. 2 % obsah Na solí mastných kyselin max. 2 % (jako Na stearát) celkový popel max. 1 %
-4CZ 288631 B6
Složkami vehikula pro přípravky podle vynálezů jsou dále zejména cyklické étery získané alkoxylací anhydroderivátů alkoholických hexóz jako jsou sorbitol, mannitol a iditol.
Anhydrizace sorbitolu případně ostatních alkoholických hexóz probíhá za katalytického působení koncentrované kyseliny sírové za vzniku:
| HO | HO | HO |
| to | to | to OH |
| OH | OH | |
| isosorbid | isoidid | isomannid |
| (exo-endo) | (endo-endo) | (exo-exo) |
Následnou reakcí např. s methylenchloridem se získají 2,5-di-O-methylderiváty vhodné k použití jako rozpouštědla pro léčivé přípravky s cyklosporiny. Zejména vhodný je 2,5-dimethylisosorbid vyráběný pod ochrannou známkou ARLASOLVE® DMI firmou ICI.
Při podrobném sledování rozpouštěcích vlastností 2,5-dimethylisosorbidu vůči cyklosporinu A bylo zjištěno s překvapením, že v závislosti na obsahu vody jako kosolventu má rozpustnost cyklosporinu A anomální průběh a dosahuje maximálních hodnot při molámím zlomku N = 0,5; potom se zvyšující se koncentrací dimethylisosorbidu rozpustnost cyklosporinu A poněkud klesá a v bezvodém produktu se rozpouští při 20 °C jen 324 mg.g'1 (viz. tab. 1).
Tabulka 1
Rozpustnost cyklosporinu A v binární směsi 2,5-dimethylisosorbid/voda
| Koncentrace DMI [N] | [%] | Rozpustnost CyA [mg.g-1] |
| 0,0 | 0,0 | 0,023 |
| 0,07 | 40 | 1,90 |
| 0,13 | 60 | 5,50 |
| 0,19 | 70 | 45,90 |
| 0,23 | 74 | 87,40 |
| 0,25 | 76 | 109,30 |
| 0,27 | 78 | 161,70 |
| 0,32 | 82 | 288,90 |
| 0,39 | 86 | 496,30 |
| 0,62 | 94 | 487,20 |
| 0,71 | 96 | 471,90 |
| 0,84 | 98 | 389,90 |
| 1,00 | 100 | 324,30 |
DMIm.hm. 174,20
Vodám, hm. 18,016
-5CZ 288631 B6
Cyklosporin A vyváří s 2,5-dimethylisosorbidem solvatovanou formu krystalizující v monocyklické prostorové skupině P2i s mřížkovými parametry:
a = 15,521 (2)A, b = 20,833 (3)A, c = 12,223 (3)A, β = 100,21 °(1), Z = 2 (Hušák M., Kratochvíl 5 B., Jegorov A., Maťha V., Stuchlík M., Andrýsek T.: The structure of a new cyclosporin A solvated from, Zeitschrift fur Kristallographie, 211, 313-318,1996).
Zvýšení rozpustnosti cyklosporinu A v binárních systémech dimethylisosorbid-voda má zřejmou výhodu při formulaci měkkých želatinových tobolek, kdy dochází k migraci vody ze želatinové 10 vrstvy do náplně tobolek.
Ze skupiny polyetherů obecného vzorce (Ha) je zejména vhodný do přípravku podle vynálezu ethoxydiglykol známý ve farmaceutické kvalitě pod ochrannou známkou TRANSCUTOL® uváděný do oběhu francouzskou firmou Gattefossé.
Rozpustnost cyklosporinu A v samotném ethoxydiglykolu činí 578,5 mg.g-1 při 20 °C a je malým množstvím vody ovlivňována nepodstatně. V binární směsi ethoxydiglykolu s vodou při koncentraci ethoxydiglykolu odpovídající molámímu zlomku N = 0,5 se rozpouští 216 mg.g-1 cyklosporinu A při 20 °C.
Ethoxydiglykol má následující fyzikálně-chemické charakteristiky:
hustota index zlomu teplota varu číslo kyselosti peroxidové číslo obsah vody obsah těžkých kovů
0,88 až 0,989 1,425 až 1,429 195 až 202 °C max. 0,1 max. 12,5 max. 0,1 % max. 10 ppm.
Pro přípravky podle vynálezu jsou rovněž vhodné ze skupiny polyetherů obecného vzorce Ha kapalné až polotuhé polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností 200 až 600. Vyznačují se tendencí vytvářet přesycené roztoky s cyklosporiny, ze kterých časem vykrystalizovávají nesolvatované orthorhombické formy. Stabilizaci těchto polyethylenglykolových roztoků umožňuje přídavek malého množství propylenglykolu jak je patrno z tab. 2.
-6CZ 288631 B6
Tabulka 2
Rozpustnost cyklosporinu A v binární směsi polyethylenglykol/propylenglykol
| Koncentrace PEG 400 | Rozpustnost CyA [mg/g-1] | |
| [NJ | [%] | |
| 0,0 | 0,0 | 214,5 |
| 0,021 | 10,0 | 186,1 |
| 0,045 | 20,0 | 194,5 |
| 0,059 | 25,0 | 182,1 |
| 0,110 | 40,0 | 186,2 |
| 0,160 | 50,0 | 182,4 |
| 0,220 | 60,0 | 189,0 |
| 0,310 | 70,0 | 185,5 |
| 0,360 | 75,0 | 182,7 |
| 0,430 | 80,0 | 183,6 |
| 0,630 | 90,0 | 172,9 |
| 1,0 | 100,0 | 131,2 |
PEG 400 prům. mol. hmot. = 400 PG mol. hmotnost = 76,10
Tabulka 3
Fyzikálně-chemické charakteristiky polyethylenglykolů vhodných k použití v přípravcích podle vynálezu:
| hydroxy lové číslo | hustota /m3 | viskozita mPa.s | bod tuhnutí °C | |
| PEG 200 | 534 až 591 | 1,124 | 60 až 70 | -50 |
| PEG 300 | 356 až 394 | 1,125 | 85 až 100 | -15 až-10 |
| PEG 400 | 267 až 295 | 1,126 | 110 až 125 | 4až8 |
| PEG 600 | 178 až 197 | 1,126 | 16 až 19 * | 17 až 22 |
| PEG 1000 | 107 až 118 | 1,200 | 24 až 29 * | 35 až 40 |
* 50% vodný roztok
Pro přípravky podle vynálezu určené k zevní aplikaci na pokožku a sliznice je vehikulum, jak bylo výše popsáno, doplněno o lipoaminokyseliny, jež zde plní funkci biovektoru umožňujícího průchod pokožkou a fixaci aminokyselin v horních vrstvách pokožky. Svou amfifilní strukturou jsou vpravovány do intercelulámího pojivá a hrají významnou roli vkohezních vlastnostech komeocytů a přispívají pozitivně k uplatnění hydroregulační a bariérové funkce pokožky. Svou bioafinitou k pokožce upravují rychlost penetrace vehikula, jež obsahuje rozpuštěnou aktivní látku na místo účinku. Karboxylové funkce lipoaminokyselin jsou regulátorem žádoucí pH reakce pokožky a spolupodílí se na terapeutickém efektu imunomodulačního léčiva.
Zejména vhodné v přípravcích podle vynálezu jsou neionogenní deriváty N-acylglutamové kyseliny a vyšších mastných alkoholů jako je např. dioktyldodecyllauroylglutamát vzorce
CnH23CONHCHCOOR
I
CH2CH2COOR, kde R= 2-oktyldodecyl, jako pseudolipidická 1 složka kompatibilní s monoestery glycerolu.
Uvádí se do oběhu pod obchodním názvem AMITER® LGOD firmou Ajinomoto Co. Inc.. Jinými vhodnými lipoaminokyselinami pro topické přípravky podle vynálezu jsou např. kapryloylglycin, dikapryloylcystin, dipalmitoylhydroxyprolin, lysinlauroylmethionát případně N-acylderiváty 15 aminokyselin připravených z proteinových hydrolyzátů, jako je kolagen nebo mléčné či pšeničné bílkoviny.
Tyto látky jsou uváděny na trh např. pod ochrannou známkou LIPACID® francouzskou firmou Seppic.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení jsou uvedena některá složení přípravků podle vynálezu aniž 25 by příklady měly jakkoliv omezující význam.
Příklad 1: Měkké želatinové tobolky
| (I) | cyklosporin A | 10,00 g |
| (lib) | dimethylisosorbid | 30,00 g |
| (III) | glycerylmonooleát | 15,00 g |
| (IV) | dekaglycerylmonooleát | 44,40 g |
| (V) | tokoferollinoleát (antioxidant) | 0,60 g |
. 30
Při teplotě 50 °C se smísí ingredience (ΠΙ), (IV) a (lib). Ke vzniklé směsi se přidá (I) a antioxidační přísada a míchají se do rozpouštění pod příkrovem inertního plynu. Vzniklý přípravek se filtruje a plní do měkkých želatinových tobolek.
Příklad 2: Orální roztok
| (I) | cyklosporin A | 10,00 g |
| (Ha) | polyethylenglykol 400 | 40,00 g |
| (III) | glycerylmonooleát | 10,00 g |
| (IV) | dekaglyceiylmonooleát | 30,00 g |
| (V) | propylenglykol | 9,40 g |
| (V) | neohesperidin dihydrochalkon | 0,20 g |
| (V) | tokoferol R,R,R-a | 0,40 g |
Při teplotě 50 °C se smísí ingredience (III), (IV) a (Ila). Ke vzniklé směsi se přidá (I) a směs pomocných látek (V) a míchá se do rozpuštění pod příkrovem inertního plynu. Po filtraci se plní do skleněných nádobek s přiloženým aplikačním zařízením.
-8CZ 288631 B6
Příklad 3: Mast k zevnímu použití
Přípravek dle příkladu 3 byl testován ve srovnání s placebem. Pro testování byla použita albinotická morčata. Zvířata byla senzibilizována na bázi obou uší 50 μΐ 5% dinitrofluorbenzenu (DNFB) a opakovaně 2% DNFB rozpuštěného ve směsi aceton/olivový olej 1:1. Po 6 dnech byla zvířata na obou bocích oholena a epilována. Následující den bylo na oba boky aplikováno 20 μΐ 0,5% dinitrofluorbenzenu rozpuštěného ve směsi aceton/olivový olej 1:1. Bezprostředně po této ( aplikaci bylo naneseno 250 mg přípravku dle příkladu 3 na pravý bok morčete a 250 mg placeba přípravku dle příkladu 3 na levý bok morčete. Při testování přípravku byly použity dvě kontrolní skupiny zvířat. »
Kontrola negativní - zvířatům bylo aplikováno 20 μΐ 0,5% dinitrofluorbenzenu na oba boky.
Kontrola pozitivní - zvířata nebyla ošetřena testovaným přípravkem.
Hodnocen byl erythém 24 a 32 hod. po aplikaci přípravku.
Stupnice posuzování erythému : 4 - tmavě červená vystouplá skvrna
- červená skvrna
- růžová skvrna
- drobné, roztroušené skvrny
- bez viditelné změny
Hodnocení, erythemu:
| Počet zviř. | 5% DNFB | 2% DNFB | |||
| 24 h | 32 h | 24 h | 32 h | ||
| Příp. dle příkl. 3 | 5 | *0,2 0,05 | *0,2 0,05 | **Q | **Q |
| Placebo dle příkl. 3 | 5 | 1,3 1,03 | 1,1 0,64 | 1,7 0,82 | 1,3 1,3 |
| Kontrola negativní | 5 | 0 | 0 | 0,2 0,05 | 0,2 0,6 |
| Kontrola pozitivní | 5 | 2,49 0,52 | 2,1 0,88 | 2,2 0,63 | 1,5 0,71 |
Významnost byla hodnocena studentovým t - testem proti píacebovému přípravku.
* p<0,01 ** p< 0,001
Hodnocení edému bylo získáno odečtením hodnoty tloušťky kůže [mm] den před aplikací a tloušťky kůže za 8, 24, 32 a 48 hodin po aplikaci.
| Počet zviř, [ksl | 8h | 24 h [mm] | 32 h | 48 h | |
| Přípravek dle příkl. 3 | 5 | 0,11 | 0,42 | 0,33 | 0,24 |
| Placebo dle příkl. 3 | 5 | 0,35 | 0,63 | 0,63 | 0,49 |
| Kontrola negativní | 5 | 0,15 | 0,24 | 0,17 | 0,08 |
| Kontrola pozitivní | 5 | 0,20 | 0,44 | 0,35 | 0,19 |
-9CZ 288631 B6
Složení masti:
| (I) | cyklosporin A | 3,00 g |
| (na) | ethoxydiglykol | 12,00 g |
| (ΙΠ) | glycerylmonolinolát | 62,00 g |
| (IV) | dekaglycerylmonolaurát | 16,00 g |
| (VI) | di-oktyldodecyllauroylglutamát | 5,00 g |
| (VI) | kaproylglycin | 2,00 g |
Při teplotě 50 °C se roztaví látky (III), (IV), (V) a promísí se. Samostatně se rozpustí ve (Π) látka (I) se vzniklý roztok se zhomogenizuje s taveninou a plní se do vhodných nádob umožňujících zevní aplikaci.
Příklad 4: Tvrdé želatínové tobolky
| (I) | cyklosporin G | 15,00g |
| (Hb) | dimethylisosorbid 95 % | 35,00 g |
| (III) | glycerylmonokaprinát | 5,00 g |
| (III) | glycerylmonolinolát | 12,00 g |
| (IV) | oktaglycerylmonostearát | 32,60 g |
| (V) | tokoferol R,R,R-a | 0,40 g |
Při teplotě 50 °C se roztaví látky (IV) a (III), promísí se a přidá se antioxidant. Ke vzniklé směsi se přidá roztok látky (I) ve (Hb), zhomogenizuje se a po filtraci se plní při teplotě 50 °C do tvrdých želatinových tobolek.
Příklad 5
Farmakokinetická hodnocení přípravku podle příkladu 5 a srovnání s obchodním přípravkem 20 bylo provedeno po jednorázovém podání dávky 100 mg cyklosporinu A ve zkříženém dvoufázovém pokusu na 10 psech plemena Beagle. Byli použiti samci ve věku 12 až 36 měsíců a hmotnosti 9 až 13 kg, krmení standardní peletovou dietou v množství 300 g denně, voda ad libitum.
Aplikace přípravku byla provedena po 18hodinovém hladovění.
Další potravu obdržela zvířata po lOhodinovém intervalu. Krevní odběry byly prováděny z předloketní žíly v intervalech 0, 0,5,1,2, 3, 5 a 8 hod.
Vzorky krve byly zmrazený při -20 °C až do provedení analýzy obsahu cyklosporinu A v krvi pomocí kapalinové chromatografie. Farmakokinetické parametry byly vypočítány 1 kompartmentovou analýzou za použití programu KIN FIT a jsou následující.
| AUCo_8h [h.mg.1-’] | AUCo_ fh.mg.r1! | T1/2E1 [h] | Tmax [h] | Cmax [mg-Γ1] | |
| přípr. | 0 2,474 | 4,274 | 4,822 | 1,953 | 0,465 |
| dle př. 1 | SD 1,022 | 2,037 | 1,994 | 1,505 | 0,157 |
| obchodní | 2,900 | 3,687 | 2,890 | 1,493 | 0,735 |
| Přípr- | SD 0,534 | 0,900 | 1,024 | 0,812 | 0,260 |
-10CZ 288631 B6
Vysvětlivky zkratek:
| AUC | plocha pod křivkou |
| T1/2E1 | eliminační poločas |
| Tmax | čas dosažení max. koncentrace |
| Cmax | max. koncentrace |
| SD | směrodatná odchylka |
| 0 | průměrná koncentrace |
Složení škrobových tobolek:
| (I) | cyklosporin A | 10,0 g |
| (II) | 2,5-dimethylisosorbid 95 % | 30,0 g |
| (III) | glyceryl monooleát | 20,0 g |
| (IV) | hexaglyceryl monooleát | 40,0 g |
Přípravek byl plněn do škrobových tobolek CAPILL á 50 mg cyclosporinu.
Příklad 6: Orální roztok
| (I) | cyklosporin A | 10,00 g |
| (Ha) | polyethylenglykol 400 | 19,70 g |
| (III) | glyceryl monooleát | 16,10 g |
| (IV) | dekaglyceryl monoolaurát | 43,90 g |
| (V) | propylenglykol | 10,00 g |
| (V) | hesperidin dihydrochalkon | 9>3O g |
Při teplotě 50 °C se smísí ingredience (III), (IV) a (Ha). Ke vzniklé směsi se přidá (I) a obě pomocné látky (V). Míchají se do rozpuštění (II) pod příkrovem inertního plynu. Po filtraci se plní do skleněných lahviček s plynotěsným uzávěrem.
Farmakokinetické hodnocení přípravku podle příkladu 6 ve srovnání s obchodním přípravkem CONSUPREN roztok bylo provedeno na 10 psech plemene Beagle. Byli použiti samci ve věku dvou let a hmotnosti 13 až 16,5 kg, krmení standardní stravou při volném přístupu kvodě. Jednorázová aplikace testovaného i srovnávacího přípravku byla provedena po předchozím 18hodinovém hladovění. Další potravu dostala zvířata až po odběru vzorku krve po 12. hodině aplikace. Krevní odběry z předloketní žíly se uskutečnily v intervalech 0, 1,2, 3, 5, 8, 12 a 24 hodin. Vzorky krve byly uchovávány při -20 °C až do provedení analýzy pomocí RIA kitu fy IMMUNOTECH pro cyklosporin A a jeho metabolity.
-11CZ 288631 B6
Individuální krevní hladiny (ng/ml) po jednorázové aplikaci 100 mg cyklosporinu A
| přípravek dle př. 6 | ||||||||
| čas odběru | 1 h | 2h | 3h | 5h | 8h | 12 h | 24 h | AUCo-24 |
| 141 | 883 | 1423 | 997 | 683 | 498 | 189 | 10659 | |
| 1648 | 1631 | 1068 | 755 | 491 | 329 | 110 | 10382 | |
| 1244 | 1316 | 1018 | 685 | 515 | 391 | 143 | 9719 | |
| hladiny | 1601 | 2000 | 1564 | 1021 | 677 | 498 | 152 | 13160 |
| jednotlivých | 1634 | 1250 | 884 | 664 | 454 | 328 | 96 | 10850 |
| subjektů | 774 | 1604 | 1388 | 830 | 514 | 356 | 116 | 11779 |
| 50 | 1245 | 1208 | 765 | 534 | 384 | 108 | 15765 | |
| 1462 | 1309 | 1046 | 656 | 449 | 290 | 85 | 11588 | |
| 561 | 945 | 897 | 764 | 768 | 356 | 92 | 10609 | |
| 1444 | 1447 | 1030 | 567 | 369 | 267 | 73 | 11878 | |
| průměr | 1055,9 | 1362 | 1152,6 | 770,4 | 545,4 | 369,7 | 116,4 | 11638,7 |
| SD | 592,12 | 313,00 | 221,36 | 138,23 | 118,14 | 73,65 | 33,52 | 1653,13 |
| srovnávaný při | pravěk Consupren solutio | |||||||
| čas odběru | 1 h | 2h | 3h | 5h | 8h | 12 h | 24 h | AUCq 24 |
| 502 | 972 | 860 | 667 | 454 | 338 | 91 | 9271 | |
| 125 | 613 | 1153 | 1377 | 1172 | 830 | 300 | 18452 | |
| 470 | 563 | 833 | 899 | 617 | 374 | 123 | 10420 | |
| hladiny | 267 | 964 | 1144 | 1479 | 922 | 559 | 166 | 15340 |
| jednotlivých | 379 | 1028 | 898 | 601 | 380 | 244 | 73 | 7977 |
| subjektů | 221 | 816 | 1380 | 1372 | 640 | 769 | 242 | 16381 |
| 461 | 1113 | 1440 | 863 | 638 | 413 | 137 | 12251 | |
| 216 | 743 | 706 | 503 | 278 | 250 | 76 | 6705 | |
| 726 | 1136 | 909 | 750 | 558 | 335 | 116 | 10430 | |
| 463 | 1315 | 1263 | 678 | 545 | 408 | 140 | 11379 | |
| průměr | 383 | 926,3 | 1058,6 | 918,9 | 620,4 | 452 | 146,4 | 11860,25 |
| SD | 169,12 | 227,96 | 238,66 | 340,06 | 246,62 | 193,68 | 69,38 | 3589,88 |
SD - směrodatná odchylka AUCq_24 plocha pod křivkou
Průmyslová využitelnost
Vynález nachází uplatnění ve farmaceutickém průmyslu při výrobě lékových forem vhodných k vnitřnímu užití i zevnímu upotřebení.
Složení orálních přípravků dle vynálezu mají vysokou biologickou dostupnost a modifikovaný 15 farmakokinetický profil bez výrazného maxima.
Topické přípravky podle vynálezu v modelových testech in vivo prokazují předpokládaný terapeutický efekt.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinů, pro vnitřní užití a zevní upotřebení, vyznačující se t i m, že obsahují (I) 0,1 až 20 hmotnostních % některého z cyklosporinů a vehikulum obsahující (II) 1 až60 hmotnostních % alespoň jednoho polyetheru tvořeného sloučeninou obecného vzorce HaR-O-(CH2CH2O-)nH (na), kde n = 2 až 20, R = H nebo alkyl Ci až C3, a/nebo sloučeninou obecného vzorce lib kde R = alkyl Ct až C3, a1 až 60 hmotnostních % směsi (III) glycerylmonoesterů mastných kyselin C8 až C22 s (IV) hexaglyceryl až pentadekaglycerylmonoestery mastných kyselin C8 až C22 ve vzájemném poměru složek (III)/(IV) = 1:2 až 1:6.
- 2. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklosporiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující cyklosporinA a/nebo cyklosporin G a/nebo [Melle]4cyklosporin A a/nebo [3'-O-acyl MeBmt]'-cyklosporin A.
- 3. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že látky vzorce Ila jsou s výhodou ethoxydiglykol nebo polyethylenglykoly s molekulovou hmotností 300 až 600, látky vzorce lib jsou s výhodou dimethylisosorbid, dimethylisoidid a/nebo dimethylisomannid.
- 4. Léčivé přípravky podle nároku 1,vyznačující se tím, že látky (III) jsou s výhodou glycerylmonooktanoát, glycerylmonodekanoát, glycerylmonooleát a/nebo glycerylmonolinolát a látky (IV) jsou s výhodou hexaglycerylmonooleát, oktaglycerylmonostearát, oktaglycerylmonooleát, dekaglycerylmonolaurát, dekaglyceiylmonomyristát, dekaglycerylmonostearát a/nebo dekaglycerylmonooleát.
- 5. Léčivé přípravky podle nároku 1, vy z n ač uj í c í se tí m, že obsahují další pomocné látky jako jsou antioxidační, konzervační a stabilizační přísady, ochucovadla, zahušťovadla a ředidla.-13CZ 288631 B6
- 6. Léčivé přípravky k zevnímu upotřebení podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahují ve vehikulu navíc lipoaminokyseliny (VI), získané N-acylací samotných aminokyselin nebo proteinových hydrolyzátů mastnými kyselinami C8 až C22, přičemž vzájemný hmotnostní poměr látek (I)/(VI) je 1 : 1 až 1 : 3.
- 7. Léčivé přípravky podle nároku6, vyznačující se tím, že lipoaminokyseliny (VI) jsou s výhodou vybrány ze skupiny tvořené kapryloylglycinem, dikapryloylcystinem, dipalmytoylhydroxyprolinem, lysinlauroylmethionátem a dioktyldodecyllauroylglutamátem.
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1996169A CZ288631B6 (cs) | 1996-01-18 | 1996-01-18 | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
| AT97901147T ATE245436T1 (de) | 1996-01-18 | 1997-01-17 | Cyclosüporin formulierung |
| KR1019980705509A KR100471680B1 (ko) | 1996-01-18 | 1997-01-17 | 사이클로스포린제제 |
| JP52579197A JP4005134B2 (ja) | 1996-01-18 | 1997-01-17 | シクロスポリン処方物 |
| ES97901147T ES2207714T3 (es) | 1996-01-18 | 1997-01-17 | Formulacion de ciclosporina. |
| AU14494/97A AU1449497A (en) | 1996-01-18 | 1997-01-17 | Cyclosporin formulation |
| PT97901147T PT874640E (pt) | 1996-01-18 | 1997-01-17 | Formulacoes de ciclosporinas |
| US09/101,653 US6046163A (en) | 1996-01-18 | 1997-01-17 | Cyclosporin formulation |
| EP97901147A EP0874640B1 (en) | 1996-01-18 | 1997-01-17 | Cyclosporin formulation |
| PCT/GB1997/000131 WO1997026003A1 (en) | 1996-01-18 | 1997-01-17 | Cyclosporin formulation |
| DE69723671T DE69723671T2 (de) | 1996-01-18 | 1997-01-17 | Cyclosüporin formulierung |
| DK97901147T DK0874640T3 (da) | 1996-01-18 | 1997-01-17 | Cyclosporinformulering |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1996169A CZ288631B6 (cs) | 1996-01-18 | 1996-01-18 | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ16996A3 CZ16996A3 (en) | 1997-08-13 |
| CZ288631B6 true CZ288631B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=5461334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996169A CZ288631B6 (cs) | 1996-01-18 | 1996-01-18 | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6046163A (cs) |
| EP (1) | EP0874640B1 (cs) |
| JP (1) | JP4005134B2 (cs) |
| KR (1) | KR100471680B1 (cs) |
| AT (1) | ATE245436T1 (cs) |
| AU (1) | AU1449497A (cs) |
| CZ (1) | CZ288631B6 (cs) |
| DE (1) | DE69723671T2 (cs) |
| DK (1) | DK0874640T3 (cs) |
| ES (1) | ES2207714T3 (cs) |
| PT (1) | PT874640E (cs) |
| WO (1) | WO1997026003A1 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| CZ288739B6 (cs) * | 1996-08-01 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky |
| US6465016B2 (en) * | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| CZ283516B6 (cs) * | 1996-09-12 | 1998-04-15 | Galena A.S. | Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů |
| JP4761093B2 (ja) | 1997-12-10 | 2011-08-31 | シクロスポリン セラポイティクス リミテッド | オメガ−３脂肪酸油を含む医薬組成物 |
| US6136985A (en) * | 1997-12-23 | 2000-10-24 | Dcv, Inc. | CLA esters and uses thereof |
| WO1999045060A1 (en) * | 1998-03-04 | 1999-09-10 | Ato B.V. | Bicyclooctane derivatives as plasticisers |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| CA2333648C (en) | 1998-05-29 | 2008-10-21 | Rtp Pharma Inc. | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof |
| GB9811854D0 (en) * | 1998-06-02 | 1998-07-29 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| CN1221249C (zh) | 1998-08-19 | 2005-10-05 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 普鲁泊福的可注射水分散体 |
| ID29270A (id) | 1998-11-20 | 2001-08-16 | Rtp Pharma Inc | Partikel-partikel mikro yang distabilkan oleh fosfolipid yang dapat menyebar |
| CA2358448C (en) | 1998-12-30 | 2009-02-10 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin |
| GB2355656B (en) * | 1999-08-17 | 2004-04-07 | Galena As | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
| IL148685A0 (en) * | 1999-09-21 | 2002-09-12 | Rtp Pharma Inc | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| AUPQ877300A0 (en) * | 2000-07-13 | 2000-08-03 | Johnson & Johnson Pacific Pty Limited | Topical treatment of skin |
| US7060672B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-06-13 | Isotechnika, Inc. | Cyclosporin analog formulations |
| AU2003240536B2 (en) * | 2002-06-05 | 2007-11-15 | Ivax Pharmaceuticals, S.R.O. | Reduction of gelatin cross-linking |
| ATE376415T1 (de) * | 2003-01-08 | 2007-11-15 | Swiss Caps Rechte & Lizenzen | Formkörper bestehend aus gelatinfreiem material und gefüllt mit einer flüssigen füllmasse |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| FR2971941B1 (fr) * | 2011-02-24 | 2013-08-02 | Physica Pharma | Compositions pharmaceutiques administrables par voie cutanee et destinees au traitement local de la dermatite atopique canine |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| ES2033086T3 (es) * | 1988-01-29 | 1993-03-01 | Sankyo Company Limited | Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica. |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| EP0451461B1 (de) * | 1990-02-23 | 1994-04-27 | BASF Aktiengesellschaft | Verwendung von Mischungen aus Polyglycerinfettsäureestern als Emulgatoren in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen |
| CZ278863B6 (en) * | 1992-09-07 | 1994-07-13 | Galena | Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides |
| CN1077800C (zh) * | 1993-07-01 | 2002-01-16 | 韩美药品工业株式会社 | 环孢菌素软胶囊组合物 |
| DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
| EP0690697A1 (en) * | 1993-12-24 | 1996-01-10 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Grase mri with read gradient polarity correction and t 2? measurement |
| US5603951A (en) * | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| KR0167613B1 (ko) * | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
-
1996
- 1996-01-18 CZ CZ1996169A patent/CZ288631B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-17 DK DK97901147T patent/DK0874640T3/da active
- 1997-01-17 KR KR1019980705509A patent/KR100471680B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 ES ES97901147T patent/ES2207714T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 WO PCT/GB1997/000131 patent/WO1997026003A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-17 EP EP97901147A patent/EP0874640B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 PT PT97901147T patent/PT874640E/pt unknown
- 1997-01-17 DE DE69723671T patent/DE69723671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 AT AT97901147T patent/ATE245436T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 JP JP52579197A patent/JP4005134B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 US US09/101,653 patent/US6046163A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 AU AU14494/97A patent/AU1449497A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ16996A3 (en) | 1997-08-13 |
| PT874640E (pt) | 2003-12-31 |
| DE69723671D1 (de) | 2003-08-28 |
| EP0874640B1 (en) | 2003-07-23 |
| DK0874640T3 (da) | 2003-11-17 |
| WO1997026003A1 (en) | 1997-07-24 |
| DE69723671T2 (de) | 2004-04-22 |
| EP0874640A1 (en) | 1998-11-04 |
| KR19990077360A (ko) | 1999-10-25 |
| US6046163A (en) | 2000-04-04 |
| JP2000503314A (ja) | 2000-03-21 |
| AU1449497A (en) | 1997-08-11 |
| JP4005134B2 (ja) | 2007-11-07 |
| KR100471680B1 (ko) | 2007-04-25 |
| ATE245436T1 (de) | 2003-08-15 |
| ES2207714T3 (es) | 2004-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288631B6 (cs) | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu | |
| FI98046C (fi) | Menetelmä syklosporiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| EP0650721B1 (en) | Cyclosporin soft capsule | |
| US5589455A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| US5639474A (en) | Cyclosporin soft capsule composition | |
| FI97524C (fi) | Menetelmä syklosporiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| EP0711550A1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| EP0813876B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| BG62955B1 (bg) | Лекарствени форми на циклоспорин за орално прилагане с висока биоактивност и метод за получаванетоим | |
| US5958876A (en) | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions | |
| CZ83498A3 (cs) | Přípravek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy | |
| CZ291237B6 (cs) | Farmaceutický přípravek pro orální podání obsahující cyklosporin A | |
| SK123299A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
| HK1006780B (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| MXPA99008438A (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100118 |