ES2207714T3 - Formulacion de ciclosporina. - Google Patents

Formulacion de ciclosporina.

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ES2207714T3
ES2207714T3 ES97901147T ES97901147T ES2207714T3 ES 2207714 T3 ES2207714 T3 ES 2207714T3 ES 97901147 T ES97901147 T ES 97901147T ES 97901147 T ES97901147 T ES 97901147T ES 2207714 T3 ES2207714 T3 ES 2207714T3
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glyceryl
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Milan Stuchlik
Tomas Andrysek
Alexander Jegorov
Ales Husek
Vladimir Matha
Josef Stuchlik
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Ivax Pharmaceuticals sro
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Abstract

SE DESCRIBEN COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE INCLUYEN DESDE UN 0,1 A UN 20 % EN PESO DE UNA CICLOSPORINA Y UN VEHICULO QUE INCLUYE DESDE UN 1 A UN 60 % EN PESO DE POLIETERES CONSTITUIDOS PREFERIBLEMENTE POR SUSTANCIAS DE TIPO ETOXIDIGLICOL O POLIETILENGLICOLES 300 A 600 Y/O SUSTANCIAS COMO PREFERIBLEMENTE ISOSORBIDA DE DIMETILO, ISOIDIDA DE DIMETILO Y ISOMANIDA DE DIMETILO, Y DESDE UN 1 A UN 60 % EN PESO DE UNA MEZCLA DE MONOESTERES DE GLICERILO DE ACIDOS GRASOS C 8 - C 22 Y MONO ESTERES DE HEXAGLICERILO A PENTADECAGLICERILO DE ACIDOS GRASOS C 8 - C 22 EN UNA PROPORCION DE 1:2 A 1:6. LAS COMPOSICIONES TERAPEUTICAS ADEMAS INCLUYEN PREFERIBLEMENTE OTROS ADYUVANTES COMO ANTI-OXIDANTES, AGENTES CONSERVANTES Y ESTABILIZANTES, AGENTES AROMATIZANTES, AGENTES ESPESANTES Y DILUYENTES. LAS COMPOSICIONES PARA UN USO EXTERNO ADEMAS INCLUYEN PREFERIBLEMENTE LIPOAMINOACIDOS.

Description

Formulación de ciclosporina.
Esta invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una ciclosporina como ingrediente activo. La invención se refiere a formulaciones para uso interno y también a formulaciones tópicas.
Las ciclosporinas son undecapéptidos cíclicos inmunosupresores que se utilizan particularmente en relación con los transplantes de órganos. Las ciclosporinas son útiles también para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y estados inflamatorios tales como artritis y enfermedades reumáticas. Las aplicaciones incluyen además tratamientos antiparasitarios y terapia del cáncer. Se han encontrado que algunas ciclosporinas que están desprovistas de actividad inmunosupresora presentan un efecto inhibidor de la replicación del virus de VIH-1 y estos compuestos se pueden emplear en terapias de tratamiento y prevención del SIDA o enfermedades relacionadas con el SIDA.
Ha sido identificada una amplia variedad de ciclosporinas. Las ciclosporinas son muy hidrófobas y consiguientemente difíciles de formular en formas de dosificación que proporcionen una biodisponibilidad adecuada. La solubilidad de ciclosporinas en agua no sobrepasa típicamente los 25 mg/l. La alta lipofilicidad de ciclosporinas queda indicada por el valor del coeficiente de reparto P en el sistema n-octanol/agua. Se han señalado valores de log P = 2,08 a 2,99 para ciclosporina.
Para conseguir una biodisponibilidad aceptable para formulaciones de ciclosporina se han utilizado sistemas de dispersión caracterizados por la presencia de una fase hidrófila, una fase hidrófoba y un componente tensioactivo. Existen composiciones comerciales para administración oral bajo las marcas registradas Sandimmun, Sandimmun-Neoral, Consupren, Implanta e Imusporin. Estas formulaciones están descritas en GB-A-2015339, GB-A-2222770, GB-A-2270842 y GB-A-2278780. En la Patente GB-A-2228198 se describe una modificación en la que se omite la fase hidrófila y es reemplazada por ésteres parciales de ácidos grasos con polialcoholes tales como propilen glicol, glicerina o sorbitol.
La Patente DE-A-4322826 describe un sistema vehículo para fármacos que son muy poco solubles en agua, que comprende una composición que contiene ésteres poliglicerílicos de ácidos grasos como un co-agente tensioactivo para agentes tensioactivos no-iónicos que tienen un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) superior a 10, en presencia de una triacil glicerina como componente lipófilo. En la Patente GB-A-650721 se menciona la utilización de dimetil-iso-sorbida como co-agente tensioactivo.
En la Patente JP-A2-07025784 se describen, para tratamiento externo de enfermedades inflamatorias de la piel, composiciones que contienen, como acelerador de la absorción percutánea, una combinación de N-acil sarcosina y sales de la misma con amidas de ácido graso preparadas como producto de reacción de ácidos carboxílicos alifáticos con mono- y di-etanolamidas.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que es posible preparar formulaciones de ciclosporina, con ventajas sobre las composiciones anteriores, por modificación de los componentes lipídicos y omisión de agentes tensioactivos etoxilados a partir de la formulación. Aunque la solubilidad de ciclosporina en aceite de oliva o aceite de maíz no sobrepasa los 50 mg/ml, los autores de la presente invención han descubierto que la solubilidad de la ciclosporina en monoésteres de glicerilo es superior en aproximadamente un orden de magnitud.
Según la presente invención, una composición farmacéutica que contiene ciclosporina para uso interno o externo se caracteriza por comprender de 0,1 a 20% en peso de una ciclosporina (I) y un vehículo formado por:
(i)
de \sim 1 a 60% en peso de al menos un poliéter (II) de la fórmula general (IIa)
(IIa)R-O-(CH_{2}CH_{2}O-)_{n}H
donde n es un entero de 2 a 20, R es H ó alquilo de C_{1}-C_{3},
(ii)
y/o un compuesto de la fórmula general IIb
1
donde R es alquilo de C_{1}-C_{3};
(iii)
y de 1 a 60% en peso de una mezcla de uno o más monoésteres de glicerilo de ácidos grasos de C_{8}-C_{22} (III) y uno o más ésteres poliglicerílicos seleccionados entre monoésteres de hexaglicerilo a pentadecaglicerilo de ácidos grasos de C_{8}-C_{22} (IV) en una relación de componentes (III)/(IV) de 1:2 a 1:6; en la ausencia de un agente tensioactivo con equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de 10 a 17 y seleccionado de productos polioxietilénicos de aceites vegetales hidrogenados, ésteres de ácido graso y polioxietilen sorbitano y mezclas de ellos.
Los autores de la presente invención han encontrado que las mezclas de lípidos polares formadas por monoésteres de ácidos grasos con glicerina y de pseudolípidos formados por monoésteres de ácidos grasos con poliglicerinas, por ejemplo de hexaglicerina a pentaglicerina, son particularmente adecuadas para la formulación de ciclosporina.
Las ciclosporinas que pueden emplearse comprenden una o más entre: ciclosporina, [Nva]^{2}-ciclosporina, [MeILe]
\hbox{ ^{4} }

ciclosporina, [3'-O-acilMeBmt]^{1}-ciclosporina.
El poliéter IIa se selecciona preferiblemente entre: etoxi diglicol o polietilen glicoles 300 a 600.
El compuesto de fórmula IIb se selecciona preferiblemente entre dimetil isoidida; dimetil isomanida y, más preferiblemente, dimetil isosorbida.
El compuesto de fórmula II se selecciona entre: monooctanoato de glicerilo, monodecanoato de glicerilo, monooleato de glicerilo y monolinolato de glicerilo.
El compuesto de fórmula IV se selecciona entre monoésteres de poliglicerilo preferiblemente uno o más entre monooleato de hexaglicerilo, monoestearato de octaglicerilo, monooleato de octaglicerilo, monolaurato de decaglicerilo, monomiristato de decaglicerilo, monoestearato de decaglicerilo y monooleato de decaglicerilo.
Las composiciones pueden incluir una o más substancias auxiliares (V), por ejemplo antioxidantes, agentes conservantes, estabilizantes, agentes aromatizantes, agentes espesantes y diluyentes.
Las composiciones con este objeto que están destinadas a uso externo pueden incluir lipoaminoácidos (VI), obtenidos por acilación de aminoácidos o de hidrolizados de proteínas con ácidos grasos de C_{8}-C_{22}. La relación en peso de los compuestos (I)/(VI) es preferiblemente 1:1 a 1:3.
Los lipoaminoácidos (VI) se seleccionan preferiblemente entre hidrolizados de capriloil glicina, dicapriloil cistina, dipalmitoil hidroxiprolina, con ácidos grasos de C_{8}-C_{22}. La relación en peso de compuestos (I)/(VI) es preferiblemente 1:1 a 1:3.
Los lipoaminoácidos (VI) se seleccionan preferiblemente entre capriloil glicina, dicapriloil cistina, dipalmitoil hidroxiprolina, lauroil metionato de lisina y lauroil glutamato de dioctildodecilo.
Los disolventes del grupo de poliéteres sirven para modificar las características físicas de la formulación, especialmente en contacto directo con el medio acuoso del tracto gastrointestinal o cuando se diluye el concentrado antes de la administración. Las características farmacocinéticas de las composiciones según la invención indican absorción reproducible y buena biodisponibilidad.
Las composiciones preferidas según la presente invención tienen, como vehículo, lípidos consistentes en mono acil glicerinas donde el radical acilo es C_{8}-C_{22} y mono acil glicerinas, con 6 a 15 unidades de glicerina. Se prefiere utilizar monoglicéridos de ácido graso de C_{12}-C_{22} aunque una proporción de ácidos grasos de cadena más corta, por ejemplo C_{8}-C_{10}, puede facilitar el paso de la composición activa a través de células de la mucosa del tracto gastrointestinal a la corriente sanguínea. Resulta ventajoso, que las monoacil glicerinas utilizadas en la composición de esta invención tengan un contenido en monoéster de al menos 95%. Productos adecuados son, por ejemplo tipos comerciales de monooleato de glicerilo (GMO, producido por Grindsted) que tenía las siguientes características:
composición de ácidos grasos DIMODAN® GMO DIMODAN® GMO 90
oleico min 78% min 92%
linoleico y linolénico max 15% - - -
linoleico - - - max 6%
saturados de C_{16}, C_{18}, C_{20} max 10% - - -
saturados de C16, C18 - - - max 2%
contenido en ácidos grasos libres max 1,5% max 0,5%
Se pueden utilizar también productos similares producidos por Eastman bajo los nombres comerciales de Myverol® 18-99 (monooleato de glicerina) o Myverol® 18-92 (monolinoleato de glicerilo) con un contenido mínimo de 90% de monoésteres.
Otros productos que son adecuados como componente lipídico polar son monoésteres de poliglicerinas de la fórmula general
HOCH_{2}-CHOH-CH_{2}-(-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2})_{x}-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}OH
donde x = 3 a 12
Las poliglicerinas se caracterizan por las siguientes propiedades:
peso molecular nº. Grupos OH índice de hidroxilo
hexaglicerina 462 8 970
heptaglicerina 536 9 941
octaglicerina 610 10 920
nonaglicerina 684 11 903
decaglicerina 758 12 880
pentadecaglicerina 1228 17 846
Los ésteres de poliglicerinas con ácidos grasos se preparan por lo general o bien por esterificación parcial de las poliglicerinas con los correspondientes ácidos grasos saturados o no saturados o por transesterificación de aceites vegetales con poliglicerina, cada monoéster individual de poliglicerina se caracteriza por su índice de saponificación, quedando a su vez mejor indicado el grado de polimerización por el índice de hidroxilo. Los monoésteres de poliglicerinas especialmente adecuados para las composiciones de la invención son los siguientes:
monooleato de hexaglicerilo NIKKOL® HEXAGLYN 1-0
monoestearato de octaglicerilo SANTONE® 8-1-S
monooleato de octaglicerilo SANTONE® 8-1-0
monolaurato de decaglicerilo NIKKOL® DECAGLYN 1-L
monomiristato de decaglicerilo NIKKOL® DECAGLYN 1-M
monoestearato de decaglicerilo NIKKOL® DECAGLYN 1-S
monooleato de decaglicerilo NIKKOL® DECAGLYN 1-0
Estos monoésteres de poliglicerina se encuentran en el comercio bajo la marca registrada NIKKOL® de Nikko Chemicals Co Ltd y bajo la marca registrada SANTONE® de Durkee Foods.
El grupo total de monoésteres de poliglicerina, útiles para las composiciones de la invención se caracteriza por los siguientes ensayos de pureza:
Indice de ácido max 6
contenido en metales pesados max 10 ppm
contenido en agua max 2%
contenido en sales de Na de ácidos grasos max 2% (como estearato de Na)
cenizas totales max 1%
Un poliéter del grupo de fórmula general II especialmente preferido para la composición de la invención es etoxi diglicol, conocido en el comercio farmacéutico bajo el nombre registrado de TRANSCUTOL® y comercializado por la firma francesa Gattefosse.
La solubilidad de ciclosporina en etoxidiglicol solo es de 578,5 mg.g^{-1} a 20ºC y apenas si queda influenciada por una pequeña cantidad de agua. La ciclosporina se disuelve en una mezcla binaria de etoxi diglicol con agua a una concentración de etoxi diglicol que corresponde a una fracción molar de N = 0,5.216 mg-g^{-1} a 20ºC.
El etoxi diglicol que se prefiere para utilizarlo de acuerdo con esta invención tiene las siguientes características físicas y químicas:
densidad 0,88 - 0,989
índice de refracción 1,425 - 1.429
punto de ebullición 295 - 202ºC
índice de ácido max 0,1
índice de peróxido max 12,5
contenido de agua max 0,1
contenido en metales pesados max 10 ppm
También son adecuados para las composiciones de la invención productos del grupo de poliéteres de la fórmula general IIa, que son polietilen glicoles líquidos a semisólidos que tienen un peso molecular medio de 200 a 600. Estos poliéteres tienden a formar soluciones sobresaturadas con ciclosporinas, de las que pueden cristalizar formas orto-rómbicas no-solvatadas. La estabilización de estas soluciones de polietilen glicol se puede realizar por adición de una pequeña cantidad de propilen glicol, como se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1 Solubilidad de ciclosporina en mezcla binaria de polietilen glicol/propilen glicol
Concentración de PEG 400 Solubilidad de
Fracción molar [N] Peso [%] ciclosporina (mg.g^{-1})
0,0 0,0 214,5
0,021 10,0 186,1
0,045 20,0 194,5
0,059 25,0 182,1
0,11 40,0 186,2
0,16 50,0 182,4
0,22 60,0 189,0
0,31 70,0 185,6
0,36 75,0 182,7
0,43 80,0 183,6
0,63 90,0 172,9
1,0 100,0 131,2
TABLA 2 Características físicas y químicas de polietilen glicoles preferidos para su utilización en composiciones de la invención
índice de densidad viscosidad punto de
hidroxilo [g/cm^{3}] [mPa.s] solidificación [ºC]
PEG 200 534-591 1,124 60-70 -50
PEG 300 356-394 1,125 85-100 -15 - -10
PEG 400 267-295 1,126 110-125 4-8
PEG 600 178-197 1,126 16-19* 17-22
PEG 1000 107-118 1,200 24-29* 35-40
* solución acuosa al 50%
Para las composiciones de la invención destinadas a aplicación externa a la piel y membranas mucosas, el vehículo antes descrito se puede complementar con lipoaminoácidos. Estos funcionan como biovectores permitiendo el paso a través de la piel y fijando los aminoácidos en las capas superiores de la epidermis. Por su estructura anfífila, los lipoaminoácidos se pueden incorporar a los tejidos intercelulares y pueden jugar un papel importante en las propiedades de cohesión de corneocitos, y contribuir así a la acción de hidro-regulación y función barrera de la piel. Mediante su bioafinidad a los lipoaminoácidos de la piel, pueden regular la velocidad de penetración del vehículo que contiene disuelta ciclosporina en el lugar del efecto. Las funciones carboxilo de los lipoaminoácidos son reguladores de la deseada reacción de pH de la piel, contribuyendo con ello al efecto terapéutico del fármaco de inmunomodulación.
Lipoaminoácidos especialmente preferidos son los derivados no-iónicos de un ácido N-acil glutámico y alcoholes grasos superiores como, por ejemplo, lauroil glutamato de dioctil dodecilo tal como Amiter LGOD (marca registrada de Ajinmoto) como componente pseudolipídico compatible con monoésteres de glicerina.
Otros lipoaminoácidos adecuados para composiciones tópicas de esta invención son, por ejemplo, capriloil glicina, dicapriloil cistina, dipalmitoil hidroxiprolina, lauroil metionato de lisina, o N-acil derivados de aminoácidos preparados a partir de hidrolizados de proteínas como colágeno o proteínas de la leche o del trigo. Estos productos están comercializados bajo la marca registrada LIPACID® por la firma francesa Seppic.
Esta invención se describe con más detalle por medio de ejemplos.
Ejemplo 1 Solución oral
Se utilizaron los siguientes ingredientes:
(I) ciclosporina 10,00 g
(II a) polietilen glicol 400 40,00 g
(III) monooleato de glicerilo 10,00 g
(IV) monooleato de decaglicerilo 30,00 g
(V) propilen glicol 9,40 g
(V) neohesperidina dihidrocalcona 0,20 g
(V) tocoferol R,R,R-\alpha 0,40 g
Se mezclaron los ingredientes (III), (IV) y (II a) a 50ºC. A la mezcla resultante se añadió (I) una mezcla de sustancias auxiliares (V). La mezcla resultante se agitó hasta disolución bajo una capa de gas inerte. El producto resultante se filtró y se introdujo en viales de vidrio.
Ejemplo 2 Pomada para uso externo
Se preparó una pomada con la siguiente composición
(I) ciclosporina 3,00 g
(II a) etoxi diglicol 12,00 g
(III) monolinolato de glicerina 62,00 g
(IV) monolaurato de decaglicerilo 16,00
(VI) lauroil glutamato de di-octildecilo 5,00 g
(VI) caproil glicina 2,00 g
Se fundieron las substancias (III), (IV), (V), (VI) a 50ºC y se mezclaron juntas. Se disolvió individualmente la substancia (I) en la (II) y la solución resultante se homogeneizó con el fundido y se introdujo en recipientes adecuados para la aplicación externa.
La pomada se ensayó en comparación con un placebo. Para el ensayo se utilizaron cobayas Albinotic. Los animales se sensibilizaron en las bases de ambas orejas con 50 \mul de dinitrofluorobenceno (DNFB) al 5% y repetidamente con DNFB al 2% disuelto en una mezcla 1:1 de acetona/aceite de oliva. Al cabo de 6 días, los animales se rasuraron y depilaron en ambos costados. Al día siguiente, se aplicaron a ambos costados 20 \mul de dinitrofluorobenceno al 0,5% disuelto en una mezcla 1:1 de acetona/aceite de oliva. Inmediatamente después de esta aplicación, se aplicaron 250 mg de la composición del Ejemplo 3 al costado derecho del cobaya y 250 mg de la composición placebo del Ejemplo 3 al costado izquierdo del cobaya. En el ensayo de la composición se utilizaron dos grupos de animales de control.
Control negativo: los animales recibieron 20 \mul de dinitrofluorobenceno al 0,5% en ambos costados.
Control positivo: los animales no se trataron
número de 8 horas 24 horas 32 horas 48 horas
animales [mm]
(piezas)
comp. del ej. 3 5 0,11 0,42 0,33 0,24
placebo, ej. 3 5 0,35 0,63 0,63 0,49
control negat. 5 0,15 0,24 0,17 0,08
control posit. 5 0,20 0,44 0,35 0,19
Ejemplo 3 Solución oral
Se utilizaron los siguientes ingredientes
(I) ciclosporina 10,00 g
(II a) polietilen glicol 400 19,70 g
(III) monooleato de glicerilo 16,10 g
(IV) monolaurato de decaglicerilo 43,90 g
(V) propilen glicol 10,00 g
(V) hesperidina dihidrocalcona 0,30 g
Se mezclaron juntos los ingredientes (III), (IV) y (II a) a 50ºC. Se añadieron ciclosporina (I) y ambos aditivos (V) y la mezcla se agitó hasta disolución de (II) bajo capa de gas inerte. La mezcla resultante se filtró y se introdujo en viales de vidrio con cierres estancos a gas.
La evaluación farmacocinética de la composición del Ejemplo 6 en comparación con solución de la composición comercial CONSUPREN, se hizo en 10 perros Beagle. Se alimentaron perros macho de dos años y de 13 a 16,5 kg de peso con pienso convencional y con libre acceso a agua. Se hicieron administraciones individuales de ambas composiciones, la de ensayo y la de comparación, después de 18 horas de ayuno. Se les dio más pienso a los animales solo después de tomarles una muestra de sangre al cabo de 12 horas de la administración. La sangre se tomó de la vena de la pata delanera en los intervalos 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12 y 24 horas. Las muestras de sangre se almacenaron a -20ºC antes del análisis utilizando un kit de ensayo RIA de IMMUNOTECH para ciclosporina o sus metabolitos.
Niveles de sangre individuales (ng/ml) tras la administración única de 100 mg de ciclosporina
2
(Tabla pasa a página siguiente)
3

Claims (9)

1. Una composición farmacéutica que contiene ciclosporina para uso interno o externo, caracterizada porque comprende
de 0,1 a 20% en peso de una ciclosporina (I),
y un vehículo que comprende:
(i) de 1 a 60% en peso de al menos un poliéter (II) de la fórmula general IIa
(IIa)R-O(CH_{2}CH_{2}O-)_{n}H
donde n es un entero de 2 a 20, R es H o alquilo de C_{1}-C_{3},
(ii) y/o un compuesto de fórmula general IIb
4
donde R es alquilo de C_{1}-C_{3};
(iii) y de 1 a 60% en peso de una mezcla de uno o más monoésteres de glicerilo de ácidos grasos de C_{8}-C_{22} (III) y uno o más ésteres poliglicerílicos seleccionados entre monoésteres de hexaglicerilo a monoésteres de pentadecaglicerilo de ácidos grasos de C_{8}-C_{22} (IV) en una relación de componentes (III)/(IV) de 1:2 a 1:6;
en la ausencia de un agente tensioactivo que tiene un coeficiente de equilibrio hidrófilo lipófilo (HLB) de 10 a 17 y se selecciona de productos polioxietilénicos de aceites vegetales hidrogenados, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano y mezclas de ellos.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la ciclosporina (I) se selecciona entre: ciclosporina, [NVa]^{2}-ciclosporina, [MeILe]^{4}-ciclosporina y [3'-O-acilMeBmt]^{1}-ciclosporina.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la 2 caracterizada porque el compuesto de fórmula IIa se selecciona entre: etoxi diglicol o polietilen glicoles 300 a 600.
4. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de fórmula IIb se selecciona entre: dimetil isosorbida, dimetil isoidida y dimetil isomanida.
5. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los compuestos III se seleccionan entre monooctanoato de glicerilo, monodecanoato de glicerilo, monooleato de glicerilo y monolinolato de glicerilo.
6. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los compuestos IV se seleccionan entre: monooleato de hexaglicerilo, monoestearato de octaglicerilo, monooleato de octaglicerilo, monolaurato de decaglicerilo, monomiristato de decaglicerilo, monoestearato de decaglicerilo y monooleato de decaglicerilo.
7. Las composiciones terapéuticas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que incluyen además una o más substancias auxiliares (V) seleccionadas entre: antioxidantes, agentes conservantes, estabilizantes, agentes aromatizantes, agentes espesantes y diluyentes.
8. Las composiciones terapéuticas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el vehículo incluye uno o más lipoaminoácidos (VI), obtenidos por N-acilación de aminoácidos o de hidrolizados de proteína con ácidos grasos de C_{8}-C_{22}; siendo la relación en peso de los compuestos (I)/(VI) 1:1 a 1:3.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque los lipoaminoácidos (VI) se
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seleccionan entre capriloil glicina, dicapriloil cistina, dipalmitoil hidroxiprolina, lauroil metionato de lisina y lauroil glutamato de di-octildodecilo.
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