DE69723671T2

DE69723671T2 - Cyclosüporin formulierung

Info

Publication number: DE69723671T2
Application number: DE69723671T
Authority: DE
Inventors: Milan Stuchlik; Tomas Andrysek; Alexander Jegorov; Ales Husek; Vladimir Matha; Josef Stuchlik
Original assignee: Ivax Pharmaceuticals sro
Current assignee: Ivax Pharmaceuticals sro
Priority date: 1996-01-18
Filing date: 1997-01-17
Publication date: 2004-04-22
Anticipated expiration: 2017-01-18
Also published as: AU1449497A; JP2000503314A; ATE245436T1; WO1997026003A1; PT874640E; KR19990077360A; DK0874640T3; JP4005134B2; DE69723671D1; CZ288631B6; EP0874640A1; ES2207714T3; CZ16996A3; US6046163A; EP0874640B1; KR100471680B1

Description

Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, welche ein Cyclosporin als Wirkstoff umfasst. Die Erfindung betrifft Formulierungen zur inneren Verwendung und auch topische Formulierungen.
Cyclosporine sind immunsuppressive cyclische Undecapeptide, welche insbesondere in Bezug auf Organtransplantate verwendet werden. Cyclosporine werden ebenfalls zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Entzündungszuständen verwendet, wie Arthritis und rheumatischen Erkrankungen. Weitere Anwendung schließt Antiparasitenbehandlungen und Krebstherapie ein. Von bestimmten Cyclosporinen ohne immunsuppressive Wirksamkeit ist gefunden worden, dass sie eine hemmende Wirkung gegenüber Replikation des HIV-1-Virus aufweisen und diese Verbindungen können in der Therapie zur Behandlung und Prävention von AIDS oder mit AIDS verwandten Erkrankungen eingesetzt werden.
Es ist eine große Vielfalt an Cyclosporinen identifiziert worden. Cyclosporine sind hochgradig hydrophob und sind entsprechend schwierig in Dosierungsformen zu formulieren, welche angemessene biologische Verfügbarkeit vorsehen. Die Löslichkeit von Cyclosporinen in Wasser überschreitet typischerweise nicht 25 mg/l. Die hohe Lipophilie von Cyclosporinen wird durch den Wert des Verteilungskoeffizienten P im System n-Octanol/Wasser angezeigt. Für Cyclosporin sind Werte von log P = 2,08 bis 2,99 berichtet worden.
Dispersionssysteme, welche durch die Gegenwart einer hydrophilen Phase, einer hydrophoben Phase und eines tensoaktiven Bestandteils charakterisiert sind, sind verwendet worden, um annehmbare biologische Verfügbarkeit für Cyclosporinformulierungen vorzusehen. Im Handel erhältliche Zusammensetzungen für orale Verabreichung sind unter den Schutzmarken Sandimmun, Sandimmun-Neoral, Consupren, Implanta und Imusporin erhältlich. Diese Formulierungen werden in GB-A-2015339, GB-A-2222770, GB-A-2270842 und GB-A-2278780 offenbart. Eine Modifikation, wobei die hydrophile Phase weggelassen und durch partielle Ester von Fettsäuren mit Polyolen wie Propylenglykol, Glycerol oder Sorbitol ersetzt wird, wird in GB-A-2228198 offenbart.
DE-A-4322826 offenbart ein Trägersystem für Arzneien, welche in Wasser schlecht löslich sind, welches eine Zusammensetzung umfasst, welche Polyglycerylester von Fettsäuren als Co-Tensid zu nicht-ionischen Tensiden mit HLB von höher als 10 in Gegenwart eines Triacylglycerols als lipophilem Bestandteil enthält. Die Verwendung von Dimethyliso-sorbid als Co-Tensid wird in GB-A-650721 erwähnt.
Zusammensetzungen zur externen Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen, welche als Beschleuniger von perkutaner Absorption eine Kombination aus N-Acylsarcosin und Salzen davon mit Fettsäureamiden enthalten, hergestellt als Umsetzungsprodukte von aliphatischen Carbonsäuren mit Mono- und Diethanolamiden, werden in JP-A2-07025784 offenbart.
Es ist überraschend herausgefunden worden, dass es möglich ist, Cyclosporinformulierungen mit Vorteilen gegenüber vorhergehenden Zusammensetzungen durch Modifikation der Lipidbestandteile und Weglassen von ethoxylierten Tensiden aus der Formulierung herzustellen. Während die Löslichkeit von Cyclosporin in Olivenöl oder Maisöl 50 mg/ml nicht überschreitet, haben wir entdeckt, dass Löslichkeit von Cyclosporin in Glycerylmonoestern um etwa eine Größenordnung höher ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Cyclosporin für die innere und äußere Anwendung enthält, dadurch charakterisiert, dass sie von 0,1 bis 20 Gew.-% eines Cyclosporins (I) und ein Vehikel, das

(i) von 1 bis 60 Gew.-% von mindestens einem Polyether (II) der allgemeinen Formel IIa R-O-(CH₂CH₂O-)_nH (IIa),worin n eine ganze Zahl von 2 bis 20 bedeutet, R für H oder C₁-C₃-Alkyl steht,
(ii) und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb (IIb), worin R C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und
(iii) 1 bis 60 Gew.-% einer Mischung aus einem oder mehreren Glycerylmonoestern von C₈-C₂₂-Fettsäuren (III) und einem oder mehreren Polyglycerylestern, die aus Hexaglyceryl- bis Pentadecaglycerylmonoestern von C₈-C₂₂-Fettsäuren (IV) gewählt sind, in einem Verhältnis der Bestandteile (III)/(IV) von 1 : 2 bis 1 : 6; in Abwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels mit einem HLB-Wert von 10 bis 17 umfasst und aus Polyoxyethylenprodukten von hydrierten Pflanzenölen, Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern und Gemischen daraus gewählt wird, aufweist.

Wir haben gefunden, dass Gemische aus polaren Lipiden, gebildet durch Monoester von Fettsäuren mit Glycerol und aus Pseudolipiden, gebildet durch Monoester von Fettsäuren mit Polyglycerolen zum Beispiel von Hexaglycerol bis Pentadecaglycerol zur Formulierung von Cyclosporin besonders geeignet sind.
Cyclosporine, welche eingesetzt werden können, umfassen eins oder mehrere von: Ciclosporin, [Nva]²-Ciclosporin, [Melle]⁴-Ciclosporin, [3'-O-AcylMeBmt]¹-Ciclosporin.
Der Polyether IIa wird vorzugsweise ausgewählt aus Ethoxydiglykol oder Polyethylenglykolen 300 bis 600.
Die Verbindung von Formel IIb wird vorzugsweise ausgewählt aus Dimethylisoidid; Dimethylisomannid und bevorzugter Dimethylisosorbid.
Die Verbindung der Formel III wird ausgewählt aus Glycerylmonooctanoat, Glycerylmonodecanoat, Glycerylmonooleat und Glycerylmonolinolat.
Die Verbindung IV wird ausgewählt aus Polyglycerylmonoester, vorzugsweise einem oder mehreren von Hexaglycerylmonooleat, Octäglycerylmonostearat, Octaglycerylmonooleat, Decaglycerylmonolaurat, Decaglycerylmonomyristat, Decaglycerylmonostearat und Decaglycerylmonooleat.
Die Verbindungen können einen oder mehrere Adjuvantien (v) enthalten, zum Beispiel Antioxidantien, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Geschmacksmittel, Verdickungsmittel und Verdünnungsmittel.
Zusammensetzungen gemäß diesem Gegenstand, welche zur externen Verwendung beabsichtigt sind, können Lipoaminosäuren (VI) einschließen, erhalten durch Acylierung von Aminosäuren oder von Proteinhydrolysaten mit C₈-C₂₂-Fettsäuren. Das Gewichtsverhältnis der Verbindungen (I)/(VI) ist vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 3.
Die Lipoaminosäuren (VI) sind vorzugsweise gewählt aus Capryloylglycin, Dicapryloylcystin, Dipalmitoylhydrolysaten mit C₈-C₂₂-Fettsäuren. Das Gewichtsverhältnis der Verbindungen (I)/(VI) beträgt vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 3.
Die Lipoaminosäuren (VI) sind vorzugsweise gewählt aus Capryloylglycin, Dicapryloylcystin, Dipalmitoylhydroxyprolin, Lysinlauroylmethionat und Dioctyldodecyllauroylglutamat.
Die Lösungsmittel aus der Gruppe der Polyether dienen dazu, die physikalischen Merkmale der Formulierung zu modifizieren, insbesondere in direktem Kontakt mit dem wässerigen Medium des gastro-intestinalen Trakts oder beim Verdünnen des Konzentrats vor der Verabreichung. Die pharmakokinetischen Merkmale von Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zeigen reproduzierbare Absorption und gute biologische Verfügbarkeit an.
Bevorzugte Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung haben als Vehikel Lipide, welche aus Monoacylglycerolen bestehen, wobei der Acylrest C₈-C₂₂ darstellt und Monoacylglycerole mit 6 bis 15 Glyceroleinheiten. Die Verwendung von C₁₂-C₂₂-Fettsäuremonoglyceriden wird bevorzugt, obwohl ein Teil von Fettsäuren mit kürzerer Kette, z. B. C₈-C₁₀-Fettsäuren Passage der wirksamen Zusammensetzung durch mukosale Zellen des gastro-intestinalen Trakts in den Blutstrom erleichtern können. Vorteilhafterweise haben in der Zusammensetzung dieser Erfindung verwendete Monoacylglycerole einen Monoestergehalt von mindestens 95%. Geeignete Produkte sind zum Beispiel kommerzielle Arten von Glycerylmonooleat (GMO, hergestellt durch Grindsted) mit den folgenden Merkmalen:
Ähnliche Produkte, hergestellt durch Eastman unter dem Handelsnamen Myverol® 18-99 (Glycerylmonooleat) oder Myverol® 18-92 (Glycerylmonolinoleat) mit einem minimalen Gehalt von 90% Monoestern können ebenfalls verwendet werden.
Weitere Produkte, welche als polarer Lipidbestandteil brauchbar sind, sind Monoester von Polyglycerolen der allgemeinen Formel HOCH₂-CHOH-CH₂-(-O-CH₂-CHOH-CH₂)_x-O-CH₂-CHOH-CH₂OH, worin x = 3 bis 12.
Die Polyglycerole sind durch die folgenden Eigenschaften charakterisiert:
Ester von Polyglycerolen mit Fettsäuren werden im Allgemeinen entweder durch teilweise Veresterung der Polyglycerole mit entsprechenden gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren oder durch Transveresterung von Pflanzenölen mit Polyglycerol hergestellt. Jeder einzelne Monoester von Polyglycerol wird durch seine Verseifungszahl gekennzeichnet, der Polymerisationsgrad wird wiederum am besten durch den Hydroxylwert angezeigt. Monoester von Polyglycerolen, welche für die Zusammensetzungen der Erfindung besonders geeignet sind, sind die folgenden:
Diese Polyglycerolmonoester sind unter der Schutzmarke NIKKOLOO durch Nikko Chemicals Co Ltd und unter der Schutzmarke SANTONEO durch Durkee Foods kommerzialisiert.
Die ganze Gruppe von Polyglycerolmonoestern, welche für die Zusammensetzung dieser Erfindung brauchbar sind, wird durch die folgenden Reinheitstests charakterisiert:
Ein Polyether von der Gruppe der allgemeinen Formel II, welche für die Zusammensetzung der Erfindung besonders bevorzugt wird, ist Ethoxydiglykol, bekannt im pharmazeutischen Handel unter dem Handelsnamen TRANSCUTOL® und durch die französische Firma Gattefosse kommerzialisiert.
Die Löslichkeit von Cyclosporin in Ethoxydiglykol allein beträgt 578,5 mg.g^–1 bei 20°C und wird auf unwesentliche weise durch eine geringe Menge an Wasser beeinflusst. Ciclosporin löst sich in einem Zweistoffgemisch aus Ethyoxydiglykol mit Wasser bei einer Konzentration von Ethoxydiglykol entsprechend einer molaren Fraktion von N = 0,5, 216 mg.g^–1 bei 20°C.
Ethoxydiglykol, welches zur Verwendung gemäß dieser Erfindung bevorzugt wird, hat die folgenden physikalischen und chemischen Merkmale:
Produkte aus der Gruppe der Polyether der allgemeinen Formel IIa, welche auch für die Zusammensetzungen der Erfindung geeignet sind, sind flüssige bis halbfeste Polyethylenglykole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 600. Diese Polyether neigen dazu, übersättigte Lösungen mit Cyclosporinen zu bilden, von welchen nicht-solvatisierte orthorhombische Formen kristallisieren können. Stabilisierung dieser Polyethylenglykollösungen wird durch Zugeben einer geringen Menge an Propylenglykol ermöglicht, wie in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Für die Zusammensetzungen der Erfindung, welche für externe Auftragung auf die Haut und muköse Membranen beabsichtigt sind, kann das Vehikel wie oben beschrieben mit Lipoaminosäuren ergänzt werden. Diese fungieren als Biovektoren und erlauben die Passage durch die Haut und fixieren die Aminosäuren in den oberen Schichten der Epidermis. Durch ihre ampiphile Struktur können Lipoaminosäuren in das interzelluläre Gewebe eingeschlossen werden und können eine wichtige Rolle bei Kohäsionseigenschaften von Corneozyten spielen, und können somit zur Arbeit der Hydroregulierungs- und Abgrenzungsfunktion der Haut beitragen. Mittels ihrer biologischen Affinität zur Haut können Lipoaminosäuren die Penetrationsgeschwindigkeit des Vehikels, welches gelöstes Cyclosporin enthält, zur Wirkungsstelle regulieren. Die Carboxylfunktionen der Lipoaminosäuren sind Regulatoren der gewünschten pH-Reaktion der Haut und tragen so. zur therapeutischen Wirkung der immunmodulierenden Arznei bei.
Besonders bevorzugte Lipoaminosäuren sind nicht-ionische Derivate einer N-Acylglutaminsäure und höhere Fettalkohole wie z. B. Dioctyldodecyllauroylglutamat, z. B. Amiter LGOD (Schutzmarke von Ajinmoto) als Pseudolipidbestandteil, welcher mit Monoestern von Glycerol kompatibel ist.
Andere geeignete Lipoaminosäuren für topische Zusammensetzungen der Erfindung sind z. B. Capryloylglycin, Dicapryloylcrystin, Dipalmitoylhydroxyprolin, Lysinlauroylmethionat oder N-Acylderivate von Aminosäuren, hergestellt von Proteinhydrolysaten wie Collagen oder Milch oder Getreideproteinen. Diese Produkte sind kommerzialisiert, z. B. unter der Schutzmarke LIPACID® durch die französische Firma Seppic.
Diese Erfindung wird ferner mittels Beispielen beschrieben.
Beispiel 1: Orale Lösung
Die folgenden Inhaltsstoffe wurden verwendet.
Die Inhaltsstoffe (III), (IV) und (IIa) werden bei 50°C gemischt. Zu dem sich ergebenden Gemisch (I) wurde ein Gemisch aus Adjuvantien (v) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bis zur Lösung unter einer Decke aus einem inerten Gas gerührt. Das sich ergebende Produkt wurde filtriert und in Glasvialen gefüllt.
Beispiel 2: Salbe zur externen Verwendung
Eine Salbe mit der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt.
Substanzen (III), (IV), (V), (VI) wurden bei 50°C geschmolzen und zusammengemischt. Substanz (I) wurde einzeln in (II) gelöst und die sich ergebende Lösung wurde mit der Schmelze homogenisiert und in geeignete Behälter gefüllt, welche externe Auftragung ermöglichen.
Die Salbe wurde im Vergleich mit einem Placebo getestet.
Albino-Meerschweinchen wurden zum Testen verwendet. Die Tiere wurden am Grund beider Ohren mit 50 μl von 5% Dinitrofluorbenzol (DNFB) sensibilisiert und wiederholt mit 2% DNFB, gelöst in einem 1 : 1 Gemisch aus Aceton/Olivenöl. Nach 6 Tagen wurden die Tiere rasiert und an beiden Seiten epiliert. Am folgenden Tag wurden 20 μl von 0,5% Dinitrofluorbenzol, gelöst in einem 1 : 1 Gemisch aus Aceton/Olivenöl auf beiden Seiten aufgetragen. Sofort nach der Auftragung wurden 250 mg der Zusammensetzung von Beispiel 3 auf die rechte Seite des Meerschweinchens aufgetragen und 250 mg der Placebozusammensetzung von Beispiel 3 auf die linke Seite des Meerschweinchens. Zwei Kontrollgruppen der Tiere wurden beim Testen der Zusammensetzung verwendet.
Negative Kontrolle: die Tiere erhielten 20 μl von 0,5% Dinitrofluorbenzol auf beiden Seiten.
Positive Kontrolle: die Tiere wurden nicht behandelt mit der...
Beispiel 3: Orale Lösung
Die folgenden Inhaltsstoffe wurden verwendet.
Inhaltsstoffe (III), (IV) und (IIa) wurden bei 50°C zusammengemischt. Ciclosporin (I) und beide Zusatzstoffe (v) wurden zugegeben und das Gemisch wurde bis zur Lösung von (II) unter einer Decke aus inertem Glas gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde filtriert und in Glasvialen mit Gas-dichter Versiegelung gefüllt.
Pharmakokinetische Bewertung der Zusammensetzung von Beispiel 6 im Vergleich mit der kommerziellen Zusammensetzung CON-SUPREN Lösung wurde in 10 Beagle-Hunden durchgeführt. Männchen im Alter von zwei Jahren und mit einem Gewicht von 13 bis 16,5 kg wurden mit einem Standardfutter mit freiem Zugang zu Wasser gefüttert. Einzelne Verabreichungen von sowohl getesteten, als auch verglichenen Zusammensetzungen wurden 18 Stunden nach Hungerzustand durchgeführt. Weiteres Futter wurde den Tieren nur nach Entnehmen einer Blutprobe nach 12 Std. der Verabreichung gegeben. Das Blut wurde aus der Vorderbeinvene in Intervallen von 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12 und 24 Std. entnommen. Die Blutproben wurden bei –20°C vor Analyse unter Verwendung des RIA-Kits von IMMUNOTECH für Ciclosporin und seine Metaboliten gelagert.
Einzelne Blutgehalte (ng/ml) nach einzelner Verabreichung von 100 mg Ciclosporin

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die Cyclosporin für die innere oder äußer Anwendung enthält, und dadurch charakterisiert ist, daß sie 0,1 bis 20 Gew.-% eines Cyclosporins (I) und ein Vehikel, das (i) 1 bis 60 Gew.-% von mindestens einem Polyether (II) der allgemeinen Formel IIa R-O-(CH₂CH₂O-)_nH (IIa)worin n eine ganze Zahl von 2 bis 20 bedeutet, R H oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet, (ii) und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
worin R C₁-C₃-Alkyl bedeutet und (iii) 1 bis 60 Gew.-% einer Mischung aus einem oder mehreren Glycerylmonoestern von C₈-C₂₂-Fettsäuren (III) und einem oder mehreren Polyglycerylestern, die aus Hexaglyceryl- bis Pentadecaglycerylmonoestern von C₈-C₂₂-Fettsäuren (IV) gewählt sind, in einem Verhältnis der Bestandteile (III)/(IV) von 1 : 2 bis 1 : 6, in Abwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels mit einem HLB-Wert von 10 bis 17 umfaßt und aus Polyoxyethylenprodukten von hydrierten Pflanzenölen, Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern und Mischungen daraus gewählt ist, aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclosporin (I) aus Ciclosporin, [Nva]²-Ciclosporin, [Melle]⁴-Ciclosporin und [3'-O-AcylMeBmt]¹-Ciclosporin gewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IIa aus Ethoxydiglykol oder Polyethylenglykolen 300 bis 600 gewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Verbindung der Formel IIb aus Dimethylisosorbid, Dimethylisoidid und Dimethylisomannid gewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen III aus Glycerylmonooctanoat, Glycerylmonadecanoat, Glycerylmonooleat und Glycerylmonolinolat gewählt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Verbindungen IV aus Hexaglycerylmonooleat, Octaglycerylmonostearat, Octaglycerylmonooleat, Decaglycerylmonolaurat, Decaglycerylmonomyristat, Decaglycerylmonostearat und Decaglycerylntonooleat gewählt sind.
Therapeutische Zusammensetzungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die weiterhin ein oder mehrere Adjuvantien (V) enthalten, die aus Antioxidantien, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksmitteln, Verdickungsmitteln und Verdünnungsmitteln gewählt sind.
Therapeutische Zusammensetzungen für die äußere Anwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Vehikel eine oder mehrere Lipoaminosäuren (VI) umfaßt, die durch N-Acylierung von Aminosäuren oder Proteinhydrolysaten mit C₈-C₂₂-Fettsäuren hergestellt worden sind, wobei das Gewichtsverhältnis der Verbindungen (I)/(VI) 1 : 1 bis 1 : 3 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipoaminosäuren (VI) aus Capryloylglycin, Dicapryloylcystindipalmitoylhydroxyprolin, Lysinlauroylmethionat und Dioctyldodecyllauroylglutamat gewählt sind.