CZ288739B6

CZ288739B6 - Cyklosporin obsahující léčivé přípravky

Info

Publication number: CZ288739B6
Application number: CZ19962289A
Authority: CZ
Inventors: Milan Rndr. Stuchlík; Tomáš Mgr. Andrýsek; Alexander Rndr. Csc. Jegorov; Aleš Rndr. Csc. Husek; Vladimír Ing. Csc. Maťha; Josef Ing. Stuchlík; Květoslava Rndr. Benešová
Original assignee: Galena, A. S.
Priority date: 1996-08-01
Filing date: 1996-08-01
Publication date: 2001-08-15
Also published as: DE69710732T2; WO1998005309A1; AU3777197A; US6312721B1; US6106860A; KR100495417B1; KR20000029746A; EP0917460A1; ATE213643T1; DE69710732D1; DK0917460T3; CZ228996A3; EP0917460B1; ES2171976T3; PT917460E

Abstract

L iv p° pravky ur en k vnit°n mu u it obsahuj c 10 a 25 % n kter ho z cyklosporin v nosi i slo en m z parci ln ch ester mastn²ch kyselin C.sub.16.n. - C.sub.22.n. s di- a dekaglycerolem a parci ln ch ester mastn²ch kyselin C.sub.8.n. a C.sub.16.n. s penta- a pentadekaglycerolem v pom rech 1:1 a 1:5. Aplika n formu tvo° tvarov specifick i tvarov nespecifick p° pravky, s v²hodnou dvoud ln tobolky s kapalnou nebo snadno taj c n pln .\

Description

Cyklosporin obsahující léčivé přípravky

Oblast techniky

Vynález se týká léčivých přípravků obsahujících jako účinnou látku některý z terapeuticky aktivních cyklosporinů.

Dosavadní stav techniky

Cyklosporiny jsou skupina monocyklických poly-A-methylovaných undekapeptidů, které jsou v přírodě produkovány jako sekundární metabolity některými vláknitými houbami, zejména rodů Tolypocladium a Cylindrocarpon. Některé terapeuticky výhodné cyklosporiny lze připravit parciální syntézou nebo speciálními fermentačními postupy.

Cyklosporin A je první přírodní látkou se selektivním imunosupresivním účinkem na lymfoidní buňky, zejména T lymfocyty. Do značné míry ovlivňuje také funkci ostatních buněk imunitního systému.

V terapii se využívá hlavně účinku systémově aplikovaných cyklosporinů při orgánových transplantacích nebo transplantacích kostní dřeně. Využitelné jsou i k léčbě široké škály autoimunitních chorob zánětlivé etiologie a jako antiparazitika.

Některé cyklosporiny bez imunosupresivní účinnosti vykazují inhibiční efekt na replikaci viru HIV -1 a jsou v terapii využitelné k léčbě a prevenci AIDS nebo AIDS příbuzných onemocnění. Ve skupině cyklosporinů jsou i chemomodulátory použitelné k ovlivnění zkřížené rezistence nádorových buněk na cyklostatika.

Biologickou dostupnost cyklosporinů v organismu ovlivňují jednak specifické vlastnosti této skupiny látek, rovněž také složení a vlastnosti konkrétní aplikační formy. Při formulaci léčivých přípravků s cyklosporiny sehrává významnou roli jejich vysoká lipofilita.

Rozpustnost těchto aktivních látek ve vodě nepřesahuje zpravidla 2,5 mg/10 ml, což je přibližně 100 krát nižší hodnota, než je třeba pro regulární absorpci v organismu. O výrazné lipofílitě cyklosporinů svědčí hodnoty jejich rozdělovačích koeficientů P v systému a-oktanol/voda. Pro cyklosporin A se uvádí hodnoty log P = 2,08 až 2,99.

K docílení přijatelné biologické dostupnosti se u cyklosporinů v praxi používají a jsou patentově chráněny zejména formulace vytvářející v čase potřeby disperzní systémy vyznačující se přítomností hydrofílní fáze, hydrofílní fáze a tenzoaktivní složky. Vzniklé disperze jsou buď klasické emulze nebo opticky transparentní mikroemulze. Na tomto obecném principu jsou založeny komerčně dostupné přípravky pro orální aplikaci, známé pod obchodními názvy Sandimmum®, Sandimmum® - Neoral, Consupren®, Implanta®, Imusporin®, jak dokládají např. patentové spisy GB 2 015 339 B, GB 2 222 770, GB 2 278 780 a jejich ekvivalenty v dalších státech.

Modifikace předchozího systému, z něhož je vypuštěna hydrofílní báze a nahrazena parciálními estery mastných kyselin s polyoly jako je propylenglykol, glycerol nebo sorbitol jsou popsány v patentovém spise GB 2 228 198.

V německé patentové přihlášce DE 43 22 826 je jako nosičový systém pro léčiva těžce rozpustná ve vodě chráněna kompozice obsahující polyglycerol estery mastných kyselin jako kotenzid k neionogenním tenzidům sHLB vyšším než 10 v přítomnosti triacylglycerolu jako lipofílní složky.

-1 CZ 288739 B6

Formulace obsahující cyklosporiny ve vehikulu obsahujícím propylenglykol, směsný mono, di a triglycerid a hydrofilní tenzid, popsané v patentovém spise GB 2 284 615 jsou typickými mikroemulzními prekoncentráty typu olej ve vodě (o/v).

Obrácený typ mikroemulzního prekoncentrátu „voda voleji“ (v/o) sobsahem cyklosporinů definovaný jako L₂ fáze je popsán ve švédské patentové přihlášce SE 95024725.

Komerčně dostupné orální přípravky s cyklosporiny jsou roztok a měkké želatinové tobolky, io Nevýhodou roztoku, který je samoemulgujícím koncentrátem ředěným v čase potřeby, jsou špatné senzorické vlastnosti s dopady na snášenlivost přípravků.

Měkké želatinové maskují chuť náplně, avšak jejich příprava je nákladná a vyžaduje speciální balení bránící migraci ethanolu přes stěnu tobolky do obalového prostředí.

Dochází však i k migraci některých rozpouštědel jako jsou např. propylenglykol, nízkomolekulámí polyethylenglykoly, diethylenglykol, monoethylester, tetrahydrofurfuiyl alkoholether, tvořící součást náplně měkkých želatinových tobolek do jejich pláště. Takové tobolky nejsou stabilní, protože dochází k měknutí pláště vlivem migrujících rozpouštědel a následně 20 k deformaci tobolek vlivem zmenšení objemu náplně a snížení tlaku uvnitř tobolky. Tyto nedostatky se snaží řešit přihláška vynálezu GB 2 282 586 přídavkem migrace schopných rozpouštědel do pláště tobolky a následným snížením takto vzniklé lepivosti želatinových pásů jejich chlazením při vlastní výrobě měkkých tobolek.

Podstata vynálezu

Tento vynález je zaměřen na složení léčivých přípravků, které zaručují vysokou biologickou dostupnost účinných látek ze skupiny cyklosporinů a současně umožňuje, aby byly v aplikační 30 formě v koncentracích nad obvyklých 10 %.

Cílem tohoto vynálezu je vypuštění polárních rozpouštědel z léčivých přípravků ve snaze obejít jejich nežádoucí vlivy technologické, jak jsou zaznamenány v popisu dosavadního stavu techniky.

Podstata léčivých přípravků určených zejména k vnitřnímu užití podle vynálezu spočívá v tom, že obsahují jako účinnou látku 10 až 25 % hmotnostních některého z cyklosporinů a zbytek tvoří nosič složený z (i) parciálních esterů mastných kyselin s počtem uhlíkových atomů Ci6 až C₂₂s diglycerolem až dekaglycerolem a (ii) parciálních esterů mastných kyselin s počtem uhlíkových 40 atomů Cg až Cis s pentaglycerolem až pentadekaglycerolem ve vzájemných hmotnostních poměrech (i): (ii)= 1 : 1 až 1 : 5, který může obsahovat další pomocné látky, vyžaduje-li je použitá léková forma.

Výhodně je účinnou látkou ze skupiny cyklosporinů cyklosporin A, cyklosporin G, [Melle]⁴45 cyklosporin A a/nebo [3‘-O-acyl-MeBmt]'-cyklosporin A. V názvech jsou použity symboly

Melle pro M-methyl-(L)isoleucyl a MeBmt pro A-methyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-methyl(L)threonyl.

Pro účely tohoto spisu se rozumí, že výraz „nosič“ znamená farmaceutické pomocné látky, ve 50 kterých je účinná látka rozpuštěna nebo dispergována v resorbovatelné formě. V případě, že to vyžaduje zvolený druh aplikační formy, může nosič obsahovat i látky s jinými úkoly jako jsou antioxidanty, chuťově korekční látky a podobně.

Formulace v souladu s tímto vynálezem mohou být kapalné při teplotě okolí nebo mohou být 55 připraveny jako pevné látky použitím nosičů, jež mají teplotu tání nad teplotou okolí. Součásti

-2CZ 288739 B6 nosiče se mohou mísit s účinnou látkou při teplotách nad teplotou tání s následným ochlazením na teplotu vhodnou k drcení na práškové granule pro další zpracování na příklad k plnění do dvoudílných tobolek nebo sáčků k dispergaci v čase potřeby. Kapalné formulace jsou svým viskózním charakterem určeny zejména k plnění do dvoudílných tobolek. Tobolky mohou být následně upravovány například acidorezistentním povlakem, jsou-li určeny k léčbě autoimunitních onemocnění střevního traktu.

Jako složky nosiče přípravků podle vynálezu jsou použity sloučeniny polyglycerolu s mastnými kyselinami. Polyglyceroly obecného vzorce

OHCH₂-CHOII-CH₂-(CH₂-CH₂-OH-CH₂)_X-O-CH₂-CHOH-CH₂ kde x = 0 až 13, jsou charakterizovány následujícími údaji:

	mol. hmotnost	počet OH skupin	hydroxylové číslo
diglycerol	166	4	1352
triglycerol	240	5	1169
tetraglycerol	314	6	1071
pentaglycerol	388	7	1012
hexaglycerol	462	8	970
heptaglycerol	536	9	941
oktaglycerol	610	10	920
nonaglycerol	684	11	903
dekaglycerol	758	12	880
pentadekaglycerol	1228	17	846

Mastné kyseliny vhodné k esterifikaci polyglycerolu zahrnují jednak nerozvětvené nasycené i nenasycené mastné kyseliny v čisté formě, ale i směsi mastných kyselin získané hydrolýzou z přírodních tuků a olejů. Kyseliny mohou být i substituované jako např. 12-hydroxyolejová kyselina nebo rozvětvené jako např. izostearová kyselina.

Parciální estery polyglycerolů s mastnými kyselinami o délce uhlíkatého řetězce Cg až C₂₂ se obecně připravují buď esterifikaci polyglycerolů odpovídajícími nasycenými i nenasycenými kyselinami nebo transesterifíkací rostlinných olejů polyglyceroly. Každý individuální parciální ester polyglycerolů je charakterizován hodnotou čísla zmýdelnění, stupeň polymerizace indikuje nejlépe hydroxylové číslo. Jako nosičová (i) složka přípravků podle vynálezu jsou zejména vhodné následující výrobky:

diglyceryl monooleát triglyceryl monooleát tetraglyceryl monostearát tetraglyceryl monooleát dekaglyceryly trioleát dekaglyceryltristearát dekaglyceryl pentaoleát

NIKKO^r DGMO-90

DANISCO TS-T 122

NIKKO^r Tetraglyn 1-S

NIKKO^r Tetraglyn 1-0

NIKKO^r Decaglyn 3-0

NIKKO^r Decaglyn 3-S

NIKKO^r Decaglyn 5-0

Jako nosičová složka (ii) se s výhodou uplatňují:

hexaglyceryl monolaurát hexaglyceryl monokokoát hexaglyceryl monomyristát dekaglyceryl monolaurát dekaglyceiyl monomyristát

NIKKO^r Hexaglyn 1-L

NIKKO^r Hexaglyn 1-M

NIKKO^r Decaglyn 1-L

NIKKO^r Decaglyn 1-M

-3CZ 288739 B6

Pro součásti nosiče (i) je charakteristické, že to jsou lipofílní látky tukům podobné (pseudolipidy). Jsou velmi málo toxické, připravuje se monografie pro nasycené i nenasycené estery polyglycerolů v evropském lékopisu. Denní přijatelnou dávku (ADI) pro polyglycerylestery určila FAO/WHO 1975 na 25 mg/kg tělesné hmotnosti. To je lOx vyšší dávka než je dávka 5 přípustná pro mikroestery mastných kyselin, které jsou navrhovány jako nosič pro cyklosporinové formulace v patentu GB 2 230 440. Složky nosiče (i) obsahují parciální estery mastných kyselin s dlouhým uhlíkatým řetězcem. Dobře rozpouští účinnou látku a jsou potřebné pro absorpci cyklosporinů z gastrointestinálního traktu mechanismem tvorby směsných micel, do něhož se zapojují žlučové kyseliny.

' Pro součásti nosiče (ii) je charakteristické, že obsahují mastné kyseliny se středně dlouhým uhlíkatým řetězcem. Mají amfífilní charakter, ale přesto si zachovávají schopnost rozpouštět » cyklosporiny. Ovlivňují povrchové napětí směsného nosiče a usnadňují dispergaci vzniklé kombinace ve vodě. Vytváří i při velkém přebytku vody fyzikálně stabilní disperzi s průměrnou 15 velikostí částic pod 2 pm, což je předpoklad pro rovnoměrnou absorpci účinné látky. Produkty hydrolýzy parciálních esterů středně dlouhých mastných kyselin s polyglyceroly jsou absorbovány jiným mechanismem i při absenci žlučových kyselin. To je zejména výhodné při některých chorobách se sníženým vylučováním žluči.

Celá skupina parciálních esterů mastných kyselin s polyglyceroly použitelná jako nosič účinné látky v přípravcích podle vynálezu je charakterizována následujícími zkouškami na čistotu.

číslo kyselosti obsah Na soli mastných kyselin 25 obsah těžkých kovů obsah vody celkový popel jodové číslo číslo zmýdelnění max. 6 max 2 % (jako Na stearát) max. 10 ppm max. 2 % max. 1 % až 110 (estery nenasycených kyselin) max. 3 (estery nasycených kyselin) 100 až 180

Polyglyceryl estery mastných kyselin jsou fyziologicky přijatelnější pomocí látky ve srovnání s polyoxyethylovanými tenzidy, které se běžně používají v komerčně dostupných přípravcích s cyklosporinem A. Neobsahují rezidua monomeru ethylenoxidu nebo produktů jako přeměny 35 jako je 1,4-dioxan.

Přehled obrázků na výkresech

Na připojených obr. 1, 2 a 3 jsou uvedeny histogramy četností částic a jejich velikostí v přípravku o složení podle příkladu 2. Na vodorovných osách je vynesena velikost částic v pm a na svislých osách četnost příslušných částic.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech provedení jsou uvedeny některá složení přípravků podle vynálezu, aniž by měla jakkoliv omezující význam.

Příklad 1: Tvrdé želatinové tobolky cyklosporin A diglyceryl diolát dekaglyceryl monomyristát

16,00 kg

24,00 kg

60,00 kg

-4CZ 288739 B6

V procesním zařízení Frymix se smísí při teplotě do 60 °C diglyceryl dioleát s dekaglyceryl myristátem, přidá se cyklosporin A a míchá se v evakuovaném kotli do rozpuštění. Teplý přípravek se filtruje a plní se do tvrdých želatinových tobolek v množství odpovídajícím 100 mg, mg a 25 mg účinné látky na stoji Zanussi AZ-40.

Příklad 2: Tvrdé želatinové tobolky cyklosporin A 14,30g diglyceryl monooleát 33,36 gI dekaglyceryl monolaurát 52,37g

I

V duplikátorové skleněné nádobě se za chlazení na 70 °C sonizací ultrazvukovou sondou smísí diglyceryl monooleát a dekaglyceryl monolaurát.

Ve směsi se rozpustí během 3 minut cyklosporin A a teplý roztok se filtruje přes filtr s absolutní odlupčivostí částic 5 pm. Přípravek se plní do tvrdých želatinových tobolek v množství odpovídajícím 100 mg, 50 mg, 25 mg účinné látky.

Fyzikální stabilitu emulze vzniklé dispergací náplně tobolky ve vodě v hmotnostním poměru 1:50 dokládá srovnání velikosti částic v závislosti na čase a místě hodnocení.

čas [h]	místo hodnocení	průměrná velikost [pg]	nejmenší velikost [pm]	největší velikost [pm]	histogram
0	střed	1,68	0,18	6,38	obr. 1
4	hladina	1,51	0,18	4,53	obr. 2
4	dno	1,66	0,18	5,13	obr. 3

Histogramy četnosti částic a jejich velikostí jsou na obrázcích 1, 2 a 3.

Příklad 3: Škrobové tobolky:

cyklosporin A tetraglyceryl monostearát dekaglyceryl monomyristát

18,00g

14.50 g

67.50 g

V tavenině tetraglyceryl monostearátu a dekaglyceryl monomyristátu se při teplotě 70 °C rozpustí cyklosporin A.

Při pokojové teplotě se tuhý roztok vloží do extruderu a z extrudované hmoty se sferonizací připraví pelety, které se plní do dvoudílných škrobových tobolek.

Příklad 4: Měkké želatinové tobolky

I

cyklosporin A diglyceryl monooleát dekaglyceryl monolaurát

10,00 kg 35,00 kg 55,00 kg

V procesním zařízení Frymix se smísí při teplotě 60 °C diglyceryl monooleát s dekaglyceryl monolaurátem, přidá se cyklosporin A a míchá se v evakuovaném kotli do rozpuštění cyklosporinu. Teplý přípravek se filtruje a plní se do měkkých želatinových tobolek v dávkách odpovídajících 25, 50 a 100 mg cyklosporinu A.

-5CZ 288739 B6

V procesním zařízení Frymix se smísí při teplotě 70 °C tetraglyceryltristearát a dekaglyceryl10 monomyristát a v ní se rozpustí cyklosporin A. K roztoku se přidá krystalická forma xylitolu s bodem tání 61 °C a důkladně se promíchá. Vychladlá směs se granuluje za sucha a plní se do sáčků po 2 gramech (= 300 mg cyklosporinu A). Obsah sáčku se před vypitím rozmíchá v 50 ml vody.

Příklad 5: Granulát v sáčcích cyklosporinA 18,00 kg tetraglyceryl tristearát 14,00 kg dekaglyceryl monomyristát 68,00 kg xylitol 20,00 kg

Průmyslová využitelnost

Vynález nachází uplatnění ve farmaceutickém průmyslu při výrobě léčivých přípravků k vnitřnímu užití.

Přípravky dle vynálezu mají dobrou biologickou dostupnost a nenáročný způsob výroby.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Léčivé přípravky scyklickými undekapeptidy, určené kvnitřnímu užití, vyznačující 30 se ti m, že obsahují jako účinnou látku 10 až 25 % hmotnostních některého zcyklosporinů a zbytek tvoří nosič zahrnující (i) parciální estery mastných kyselin s počtem uhlíkových atomů Ci6 až C₂₂ s diglycerolem až dekaglycerolem a (ii) parciální estery mastných kyselin s počtem uhlíkových atomů C_g až Cj₆ s pentaglycerolem až pentadekaglycerolem ve vzájemných hmotnostních poměrech (i) : (ii) = 1:1 až 1:5, a popřípadě další pomocné látky.
2. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou látkou ze skupiny cyklosporinů je cyklosporin A, cyklosporin G, [Melle]⁴-cyklosporin A a/nebo [
3'-Oacyl-MeBmt]’-cyklosporin A.

40 3. Léčivé přípravky podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že součást (i) nosiče tvoří diglyceryl mono-nebo dioleát a triglyceryl monooleát a součást (ii) nosiče tvoří hexaglyceryl až dekaglyceryl monolaurát.
4. Léčivé přípravky podle nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že jsou v kapalné nebo 45 pevné aplikační formě s jmenovitým obsahem 10 mg až 300 mg účinné látky v jednotkové dávce.
5. Léčivé přípravky podle nároku 4, vyznačující se tím, že aplikační formu tvoří kapalná nebo snadno tající náplň účinné látky v nosiči naplněná do tobolek.