JP2002504087A - サイクロスポリン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 内用する薬剤組成物であって、有効成分としての１０〜２５重量％のサイクロスポリンとキャリヤを含み、同キャリヤが（ｉ）ジグリセロール乃至デカグリセロールから選択されたグリセロール誘導体及びＣ₁₆−Ｃ₂₂脂肪酸の１つ以上の部分エステルと、（ｉｉ）ペンタグリセロール乃至ペンタデカグリセロール及びＣ₈−Ｃ₁₆脂肪酸の部分エステルとを１：１〜１：５の相互重量割合(ｉ：ｉｉ)で有し、かつアジュバントを任意で含む薬剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 サイクロスポリン製剤 本発明は治療効果のあるサイクロスポリンを有効成分として含む製剤に関する 。 サイクロスポリンは単環のポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチド群であり、こ れらは特定の繊維状菌類、特に、トリポクラジウム属（Tolypocladium）及びシ リンドロカーポン属（Cylindrocarpon）によって二次代謝産物として天然に生成 される。治療効果のある幾つかのサイクロスポリンは部分合成または特別な発酵 によって調製可能である。 シクロスポリン（サイクロスポリンＡ）はリンパ系細胞、特に、Ｔリンパ球に 対する選択的免疫抑制作用を有する最初の天然物質である。さらに、シクロスポ リンは免疫系の他の細胞の作用にも大きな影響を及ぼす。 臓器移植または骨髄移植において、治療は系統的に投与したサイクロスポリン の作用を利用して行われる。サイクロスポリンは炎症性病因を有する様々な自己 免疫疾患の治療に使用可能なうえ、寄生虫の駆虫剤としても使用できる。 免疫抑制作用のない特定のサイクロスポリンはＨＩＶ−１ウイルスの複製を抑 制する作用を示し、エイズまたはエイズ関連症候群の治療及び予防に使用できる 。サイクロスポリン群はキモモジュレータ（chemomodulators）をさらに含み、 同キモモジュレータは細胞増殖抑制物質に対する腫瘍細胞の交差耐性に作用すべ く使用可能である。 生物体内におけるサイクロスポリンの生物学的利用能は同物質群の特性に左右 される一方で、各投薬フォーム（dosage form）の組成及び特性にも左右される 。サイクロスポリンの高い脂質親和性はサイクロスポリンを含む治療用組成物の 調製に重要な役割を果たす。 一般的に、これらの有効物質の水に対する溶解度は２．５ｍｇ／１００ｍｌを 越えない。この値は生物体内における標準的な吸収に必要な値より約１００倍小 さい。サイクロスポリンの脂質親和性はｎ−オクタノール／水からなるシステム 内におけるサイクロスポリンの分配係数Ｐの値から明らかである。ｌｏｇＰ=２ １．０８〜２．９ ９の値がシクロスポリンについて報告されている。 サイクロスポリンの満足できる生物学的利用能を実現すべく、分散系を必要な 時に形成する製剤が診療に使用され、かつ特許を受けており、前記の分散系は親 水相、疎水相及び界面活性成分（tensoactive component）の存在によって特徴 づけられる。形成される分散は典型的なエマルジョンまたは光学的に透明なマイ クロエマルジョンである。イギリス特許第２０１５３３９号、第２２２２７７０ 号、第２２７０８４２号及び第２２７８７８０号等に開示されているサンドイミ ュン(Sandimunn)、サンドイミュン−ネオラル(Sandimunn-Neoral)、コンスプレ ン(Consupren)、インプランタ（Implanta）及びイミュスポリン（Imusporin）の 商標名で知られている市販の経口投与組成物は前記の一般原理に基づいている。 親水性塩基を削除し、プロピレン・グリコール、グリセロールまたはソルビト ール等のポリオール及び脂肪酸の部分エステルで置換した前記のシステムの改良 品はイギリス特許第２２２８１９８号に開示されている。 ドイツ特許出願第４３２２８２６号では、脂質親和性成分としてのトリアシル ・グリセロールの存在下において、１０より大きいＨＬＢを有する非イオン性テ ンサイド(non-ionic tensides)に対するコテンサイド(co-tenside)としての脂肪 酸のポリグリセリル・エステルを含む組成物が、水に溶け難い薬剤のためのキャ リヤ・システム(carrier system)として開示されている。 イギリス特許第２２４８６１５号に開示されているプロピレン・グリコールと 、モノグリセライド、ジグリセライド及びトリグリセライドの混合物と、親水性 テンサイドとを有する賦形剤内にサイクロスポリンを含む製剤は、一般的な水中 油型のマイクロエマルジョン前濃縮物(microemulsion preconcentrates)である 。 Ｌ₂相として定義されるサイクロスポリンを含むマイクロエマルジョン前濃縮 物の油中水型はスェーデン特許第95024725号に開示されている。 市販の経口サイクロスポリン組成物は液体として提供されるか、またはソフト・ ゼラチン・カプセル内に含まれる。必要な時に希釈する自己乳化性濃縮物(self- emulsifying concentrates)として提供される液剤の問題点としては、患者によ る摂取の難しさ及び毒性が挙げられる。 ソフト・ゼラチン・カプセルはその内容物の味を覆い隠す。しかし、ソフト・ゼ ラチン・カプセルの調製は高い費用を要する。更に、エタノールがカプセルの壁 を通過してパッキング環境内へ移 動することを防止すべく、ソフト・ゼラチン・カプセルは特別なパッキングを要す る。 ソフト・ゼラチン・カプセルの内容物、即ち、充填物に含まれるプロピレン・グ リコール、低分子ポリエチレン・グリコール、ジエチレングリコール・モノエチル・ エーテル及びテトラヒドロフルフリル・アルコール・エーテル等の溶媒はカプセ ル・シェル内へ移動しやすい。移動した溶媒によってシェルが柔らかくなる傾向 があるため、このようなカプセルは安定性がない。この結果、カプセルは内容物 の体積の減少及びカプセル内部圧力の減少によって変形可能である。イギリス特 許出願公開第2282586号に開示されている前記の問題点を解決するアプローチは 、カプセル内へ移動可能な溶媒を加え、次いで、これによって生じるゼラチンの 粘着性を製造中に冷却することによって低減している。 本発明は治療用組成物に関し、同治療用組成物はサイクロスポリン群から選択 された有効成分の高い生物学的利用能を提供し、さらには投薬フォーム内におけ る通常の10％より高い濃度を可能にする。 本発明の目的は前記の望ましくない作用を防止すべく治療用組成物内の極性溶 媒を削除することにある。 本発明に基づき、内用する薬剤組成物は、有効成分としての１０〜２５重量％ のサイクロスポリンとキャリヤを含み、同キャリヤは（ｉ）ジグリセロール乃至 デカグリセロールから選択されたグリセロール誘導体及びＣ₁₆−Ｃ₂₂脂肪酸の１ つ以上の部分エステルと、（ｉｉ）ペンタグリセロール乃至ペンタデカグリセロ ール及びＣ₈−Ｃ₁₆脂肪酸の部分エステルとを１：１〜１：５の相互重量割合(ｉ ：ｉｉ)で有し、かつアジュバントを任意で含む。 本明細書において、“キャリヤ”は薬剤のアジュバントを意味し、有効物質は 吸収可能な形態で同アジュバント内に溶解または分散される。必要に応じて、キ ャリヤは酸化防止剤及び味補正剤などの別の賦形剤を含み得る。 本発明に基づく製剤は周囲温度において液体であるか、または周囲温度より高 い融点を有するキャリヤを使用することによって固体として調製可能である。キ ャリヤの成分及び有効物質を前記の融点より高い温度で混合可能である。次いで 、キャリヤの成分及び有効物質の混合物を必要に応じて分散させるために、同混 合物を２分割型カプセル（bipartite capsules）またはサチェット（sachets） 内へ充填することに代表される別の処置を実施すべく、混合物をパウダー状顆粒 へ粉砕するのに適した 温度へ冷却する。液体製剤が粘性を有することから、同液体製剤を特に２分割型 カプセル内への充填に使用できる。次いで、腸管の自己免疫疾患の治療に使用す るために、カプセルを耐酸コーティングなどで処理し得る。 キャリヤの成分として使用するポリグリセロール及び脂肪酸の部分エステルは 以下の一般式、即ち、 を有し、このうちのＸは０〜１３である。好ましい部分エステルは以下のデータ によって特徴づけられる。 ポリグリセロールのエステル化に適する脂肪酸には、純粋な非分枝の飽和及び 不飽和の脂肪酸と、天然の脂肪及びオイルから加水分解によって得られた脂肪酸 の混合物とが含まれる。酸は１，２−ヒドロキシオレイン酸などのように置換し たり、イソステアリン酸などのように分枝させ得る。 一般的に、ポリグリセロール及びＣ₈−Ｃ₂₂脂肪酸の部分エステルはポリグリ セロール及び対応する飽和または不飽和の酸のエステル化によって調製するか、 または植物油及びポリグリセロールのエステル交換反応によって調製できる。ポ リグリセロールの各部分エステルは、その鹸化価による特徴づけが可能である。 重合度は水酸基価によって表示できる。キャリヤの成分（ｉ）として特に適す る製品は以下の表の製品を含む。 キャリヤの成分（ｉｉ）として使用し得る好ましい化合物は以下の表の成分を 含む。 キャリヤの好ましい成分（ｉ）は脂質親和性を有する脂肪に類する物質（擬脂 質(pseudo-lipids)）である。擬脂質は毒性が非常に低い。ポリグリセロールの １日当たりの摂取許容量（ＡＤＩ）は１９７５年にＦＡＯ／ＷＨＯによって２５ ｍｇ／ｋｇ体重と定められている。これはイギリス特許第２２３０４４０号に開 示されているサイクロスポリン製剤のキャリヤとしての脂肪酸マイクロエステル の許容摂取量より１０倍大きい。キャリヤの成分（ｉ）は長鎖脂肪酸の部分エス テルを含む。これらは有効物質を十分溶解するとともに、胆汁酸を使用した混合 ミセルの生成メカニズムによってサイクロスポリンを胃腸管から吸収するために 必要である。 好ましい成分（ｉｉ）は中〜長鎖の脂肪酸を含む。これらの脂肪酸は両極親和 性を有し得る。そして、同脂肪酸はサイクロスポリンを溶解する能力を保持して いる。これらの酸は混合キャリヤの表面張力に作用し得るとともに、生成された 結合体の水中への分散を促進する。水が過剰に存在する場合であっても、これら の酸は２μｍ未満の平均粒径を有する物理的に安定した分散を形成し得る。これ は有効物質の均一な吸収のための好ましい状態である。胆汁酸が存在しない場合 でも、中長鎖脂肪酸及びグリセロールの部分エステルの加水分解によって得られ る生成物は、別のメカニズムによって吸収される。これは胆汁分泌量の減少をと もなう幾つかの疾患に特に効果的である。 有効物質のキャリヤとして効果的な脂肪酸及びポリグリセロールの特に好まし い部分エステル群は以下の表に示す複数の基準のうちの１つ以上によって特徴づ けられる。 脂肪酸のポリグリセリル・エステルは市販のシクロスポリン組成物に一般的に用 いられているポリオキシエチル化テンサイドよりも生理学的に受け入れやすいア ジュバントである。これらはエチレン・オキサイド・モノマーまたはその反応生 成物（例：１，４−ジオキサン）の残留物を全く含まない。 以下、本発明を添付図面を参照しながら例示するが、本発明はこれらの例に限 定されるものではない。図１、図２及び図３は例２の組成物における粒子周波数 (particle frequencies)及び粒径のヒストグラムを示す。水平軸は粒径をμｍで 示し、垂直軸は対応する粒子の周波数を示す。例１：ハード・ゼラチン・カプセル 以下の成分を用いて製剤を調製した。 フライミックス処理装置(Frymix processing device)内において、ジグリセリル ・ジオレエート及びデカグリセリル・ミリステートを６０℃で混合した。シクロ スポリンを添加し、同シクロスポリンが溶解するまで真空容器内での攪拌を継続 した。暖かい状態の生成物を濾過した。更に、１００ｍｇ、５０ｍｇ及び２５ｍ ｇの有効成分量に対応する量の生成物をザヌーシＡＺ−４０マシーン（Zanussi AZ-40machine）によってハード・ゼラチン・カプセル内へそれぞれ充填した。例２：ハード・ゼラチン・カプセル 以下の成分を用いて製剤を調製した。 ７０℃まで冷却する間に、ジャケット形ガラス容器（jacketed glass vessel ）内において、ジグリセリル・モノオレエート及びデカグリセリル・モノラウレ ートを超音波プローブで超音波処理することによって混合した。 シクロスポリンは３分間で混合物内に溶解した。そして、暖かい状態の溶液を ５μｍの絶対粒子分離能（absolute particle separability）を有するフィルタ で濾過した。１００ｍｇ、５０ｍｇ及び２５ｍｇの有効成分量に対応する量の組 成物をハード・ゼラチン・カプセル内へ充填した。 カプセル内の充填物を１：５０の重量割合で水中へ分散させることによって形 成したエマルジョンの物理的安定性は、時間の関数としての粒径及び評価対象場 所を比較することによって立証された。 粒子周波数及び粒径のヒストグラムは図１、図２及び図３に示す。例３：スターチ・カプセル 以下の成分を用いて製剤を調製した。 シクロスポリンをテトラグリセリル・モノステアレート及びデカグリセリル・ モノミリステートの溶融物内に７０℃で溶解させた。 固溶体を押出機内へ周囲温度で充填した。そして、球状化処理によってペレッ トを押出物から形成し、次いで２分割型スターチ・カプセル内へ充填した。例４：ソフト・ゼラチン・カプセル 以下の成分を用いて製剤を調製した。 フライミックス処理装置内において、ジグリセリル・モノオレエート及びデカ グリセリル・モノラウレートを６０℃で混合した。シクロスポリンを添加し、同 シクロスポリンが溶解するまで真空容器内における攪拌を継続した。暖かい状態 の生成物を濾過した。更に、２５ｍｇ、５０ｍｇ及び１００ｍｇのシクロスポリ ン量に対応する量の生成物をソフト・ゼラチン・カプセル内へそれぞれ充填した 。例５：サチェット内の顆粒 以下の成分を用いて製剤を調製した。 フライミックス処理装置内において、テトラグリセリル・トリステアレート及 びデカグリセリル・モノミリステートを７０℃で混合し、シクロスポリンをその 中へ溶解させた。６１℃の融点を有する結晶形態のキシリトールを同溶液へ加え 、混合物を十分に混合した。冷却した混合物を顆粒状にし、サチェット内へそれ ぞれ２ｇ（＝３００ｍｇのシクロスポリン）を充填した。飲む前に、サチェット の内容物を５０ｍｌの水に入れて攪拌した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヒュセク，アレス チェコスロバキア国 746 01 オパヴァ スクリバンシ ４ (72)発明者 マトハ，ヴラディミル チェコスロバキア国 370 01 チェスケ ブデヨヴィツェ ネトリカ ５ (72)発明者 スツクリク，ジョゼフ チェコスロバキア国 747 63 ヒラビン ヒラビン 121 (72)発明者 ベネソヴァ，クベトスラバ チェコスロバキア国 747 05 オパヴァ ５ セルナ 11

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．内用する薬剤組成物であって、有効成分としての１０〜２５庫量％のサイク ロスポリンとキャリヤを含み、同キャリヤが（ｉ）ジグリセロール乃至デカグリ セロールから選択されたグリセロール誘導体及びＣ₁₆−Ｃ₂₂脂肪酸の１つ以上の 部分エステルと、（ｉｉ）ペンタグリセロール乃至ペンタデカグリセロール及び Ｃ₈−Ｃ₁₆脂肪酸の部分エステルとを１：１〜１：５の相互重量割合(ｉ：ｉｉ) で有し、かつアジュバントを任意で含む薬剤組成物。 ２．前記有効サイクロスポリンは［ＮＶａ］²−サイクロスポリン、［ＭｅＩｌ ｅ］⁴−サィクロスポリン及び［３’−０−アシルＭｅＢｍｌ］¹−サイクロスポ リンのうちの少なくともいずれか１つである請求項１に記載の組成物。 ３．前記グリセロール誘導体はジグリセロール、トリグリセロール、テトラグリ セロール、ペンタグリセロール、ヘキサグリセロール、ヘプタグリセロール、オ クタグリセロール、ノナグリセロール、デカグリセロール及びペンタデカグリセ ロールから選択される請求項１または２に記載の組成物。 ４．前記成分（ｉ）はジグリセリル・モノオレエート、トリグリセリル・モノオ レエート、テトラグリセリル・モノステアレート、テトラグリセリル・モノオレ エート、デカグリセリル・トリオレエート、デカグリセリル・トリステアレート 及びデカグリセリル・ペンタオレエートから選択される請求項１乃至３のいずれ か一項に記載の組成物。 ５．前記成分（ｉｉ）はヘキサグリセリル・モノラウレート、ヘキサグリセリル ・モノココエート、ヘキサグリセリル・モノミリステート、デカグリセリル・モ ノラウレート及びデカグリセリル・モノミリステートから選択される請求項１乃 至４のいずれか一項に記載の組成物。 ６．前記成分（ｉ）はジグリセリル・モノオレエートまたはジグリセリル・ジオ レエートとトリグリセリル・モノオレエートであり、前記成分（ｉｉ）はヘキサ グリセリル乃至デカグリセリル・モノラウレートである請求項１または２に記載 の組成物。 ７．前記有効成分を１投与量当たり１０〜３００ｍｇの公称含有量含んだ形状特 異投薬フォームまたは形状非特異投薬フォームを有する請求項１乃至３のいずれ か一項に記載の組成物。 ８．前記投薬フォームはゼラチンまたはスターチからなる２分割型カプセル内に 収容されたキャリヤに含まれる有効成分からなる液体または簡単に溶融する充填 物である請求項１乃至７のいずれか一項に記載の組成物。