JP2001505928A - シクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤を含む固体医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムを含む経口投与のための固体医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤を含む固体医薬組成物 技術分野 シクロスポリンの経口投与のための固体医薬組成物 背景技術 本明細書に用いる用語“シクロスポリン”は、Merck Index(第12版)に定義さ れるような非極性ポリペプチドのクラスのいずれかのメンバーをいう。このよう な１つのシクロスポリン(cyclosporin)は、“シクロスポライン（cyclosporine ）”としても知られ、以後、“シクロスポライン”として言及される、免疫抑制 剤として治療に活性であることが知られているシクロスポリンＡである。 シクロスポリンは疎水性であり、水性媒体中で低い溶解度を有する。これは、 経口投与後の全身の循環への満足いく吸収を示すシクロスポリンを含む医薬組成 物（即ち投与形態）をデザインするのを難しくする。 シクロスポリンは、有機溶媒（例えばエタノール又はプロピレングリコール） に溶かすことができるが、その溶媒が水に混和可能であるなら、その組成物を胃 腸液又は他の水性媒体と混合した時に、シクロスポリンは沈澱するであろう。 この問題を克服する方法は、先行技術において周知である。最も一般的なアプ ローチは、胃腸液又は他の水性媒体に混合した時に組成物がエマルションに分散 するように、少なくとも１の脂溶性（疎水性）溶媒及び界面活性剤を含む溶媒シ ステム中にシクロスポリンを溶解することである。 このような組成物は、“エマルションプレ濃縮物”と呼ばれる。 米国特許4388307は、このような組成物を開示する。商標名Sandimmune（登録 商標）で売られている市販の製品は米国特許4388307に従って作られ、より詳し くは親水性溶媒としてのエタノール、脂溶性溶媒としての植物油、及び界面活性 剤を含む溶媒系に溶かされたシクロスポリンを含む。植物はシクロスポリンを溶 かすのに不適切な能力を有するので、その組成物中にシクロスポリンを溶かすた めにエタノールが要求される。 Sandimmune（登録商標）は、摂取する前に水性飲料に希釈することを意図した エマルションプレ濃縮物である液体形態及び該エマルションプレ濃縮物を含む軟 質ゼラチンカプセルの両方において売られている。 米国特許5342625号は、特定の点で米国特許4388307号で教示される組成物に優 る組成物を開示する。米国特許5342625の組成物は、シクロスポリン、親水性溶 媒、脂溶性（即ち疎水性）溶媒及び界面活性剤を含む。親水性溶媒は、プロピレ ングリコール、又は低分子量モノもしくはポリオキシアルカンジオールのアルキ ルもしくはテトラヒドロフルフリルジ−もしくは部分的エーテルである。 米国特許5342625による組成物は、水に加えた時に、2000Å未満の滴の大きさ でエマルションに分散し、その滴の大きさは先行技術の組成物で得られるものよ り小さく、これにより改良された吸収作用を導く。 2000Å未満の滴の大きさのエマルションは“マイクロエマルション”として定 義される。水に加えることによりマイクロエマルションに分散する組成物は“マ イクロエマルションプレ濃縮物”と呼ばれる。 米国特許5342625の開示に従って作られた組成物は現在、商標名 Neoral（登録商標）で市販されている。Sandimmune（登録商標）と同様、Neoral （登録商標）は経口用液体及び軟質ゼラチンカプセルの両方として利用できる。 軟質ゼラチンカプセル及び経口用液体の両方のために、Neoral（登録商標）マ イクロエマルションプレ濃縮物は、親水性溶媒としてのエタノール及びプロピレ ングリコール、脂溶性溶媒としてのコーン油グリセリド、及び界面活性剤として のポリオキシ40水素化ひまし油に溶かされたシクロスポリンを含む。それは、酸 化防止剤として重量で約１％のレベルでd1−α−トコフェロールも含む。 Sandimmune（登録商標）及びNeoral（登録商標）の両方について、カプセル製 剤は、特定の不要な特徴を有する。 特に： １．それらは両方とも、揮発性であるエタノールを含む。これは、そのカプセ ルが、エタノールの蒸発を避けるために金属ポーチ内に個々に密封されなければ ならないことを意味する。 ２．カプセルは比較的大きく、のみ込みにくい。これは、製剤が、シクロスポ リン及び界面活性剤を溶液中に維持するのに必要とされる親水性及び脂溶性溶媒 の実質的な質を含まなければならないからである。各々のカプセルの成分の全重 量は、その中に含まれるシクロスポリンの重量の約10倍である。 先行技術は、シクロスポリン及び界面活性剤を含むが、溶媒は含まない製剤の 使用によりこれらの問題を解決するいくつかの試みを開示する。 このような組成物は固体形態であり、錠剤を作るため又は２ピース硬質ゼラチ ンカプセルのための充填物として用いることができる。 Takadaらの日本の特許第2536876号は、界面活性剤と一緒に、固 体の非界面活性担体中に分散されたシクロスポリンを含む粉末状調製物を開示す る。この特許における例の全てが界面活性剤として、非イオン性であるポリオキ シエチレン水素化ひまし油を用いる。それらの例において、組成物の全重量はシ クロスポリンの重量の５〜151倍であり、開示される組成物、特により少量の不 活性成分のもののいずれもが、Sandimmune（登録商標）又はNeoral（登録商標） のそれに等しいヒトへの吸収を供さないようである。 Kurihara及びMuranoの欧州出願第88305138.5(公開番号0294239)は、シクロス ポリンを水に溶かすのに十分な量のα−シクロデキストリン又はその機能的誘導 体との混合物でシクロスポリンを含む固体組成物を開示する。しかしながら、必 要とされるα−シクロデキストリンの量は、一般に、シクロスポリンの重量の何 倍にもなるので、このアプローチは、Sandimmune（登録商標）又はNeoral（登録 商標）カプセルより小さな投与形態を供することができないようである。更に、 開示される組成物のいずれかが、経口投与に基づいて、Sandimmune（登録商標） 又はNeoral（登録商標）のそれに等しい吸収を供するであろうとの示唆はない。 Pharmaceutical Research，Vol.8，No.4(1991，pp518-522)において、Abdalla h及びMayersohnは、シクロスポリン100mg、マンニトール250mg、微結晶性セルロ ース200mg、ステアリン酸20mg、及びドデシル硫酸ナトリウム10mgを含む錠剤を 開示する。その錠剤は、イヌでの対比可能なバイオアベイラピリティー研究にお いてSandimmune（登録商標）のそれに匹敵する吸収を供することが言及される。 しかしながら、用いられる比較的大量の不活性成分は、Sandimmune（登録商標 ）又はNeoral（登録商標）よりかなり小さい錠剤又はカプセルを妨げ、このよう な製剤がヒトにおいてSandimmune又はNe oralのそれに等しい吸収を供するであろうという証拠はない。 先行技術の製剤での問題に関して、本発明の目的は、以下の特性を有するシク ロスポリン（及び特にシクロスポライン）を含む医薬組成物を供することである ： １．それらは室温で固体であり、揮発性溶媒を含まない。 ２．経口投与に基づいて、それらは、Sandimmune（登録商標）又はNeoral（登 録商標）のそれに匹敵する吸収を供する。 ３．それらは、Sandimmune（登録商標）及びNeoral（登録商標）より小さな大 きさの錠剤又はカプセルを可能にする。即ち、それらは、シクロスポリンの含有 量が組成物の重量で10％、好ましくは20％を超える組成物を可能にする。 発明の概要 驚くことに、本発明の目的は、陰イオン性界面活性剤との混合物においてシク ロスポリンを含む医薬組成物であって、陰イオン性界面活性剤の量が、水中の陰 イオン界面活性剤の濃度が臨界ミセル濃度を超えるであろう少量の水の量を用い て、シクロスポリンを水に溶かすのに必要とされるであろう最少量の少なくとも 約40％であることを特徴とする医薬組成物により達成され得ることが見い出され た。 発明の詳細な記載 本発明の範囲内で用いることができる陰イオン性界面活性剤は、通常の室温（ 20℃〜25℃）において固体であり、医薬製品の経口投与のために許容され得るの に十分に低い毒性のいずれかの界面活性剤を含むであろう。 最も一般的に用いられる陰イオン性界面活性剤は、カルボキシレ ート、スルホネート、及びスルフェートイオンを含むものである。 好ましい陰イオン性界面活性剤は、ナトリウム−アルキルスルホネート及びス ルホネート、並びにナトリウムアルキルアリールスルホネートである。 最も好ましいのは、医薬製品中の乳化剤及び可溶化剤として広く用いられる（ ドデシル硫酸ナトリウムとしても知られる）ラウリル硫酸ナトリウムである。 陰イオン性界面活性剤がシクロスポリンを水に溶かす能力は、水中のその界面 活性剤の濃度が臨界ミセル濃度を超えた時に実質的に増加する。 ラウリル硫酸ナトリウムを用いて、例えば臨界ミセル濃度は約0.1重量％であ る。 0.1％未満の水中のラウリル硫酸ナトリウムの濃度において、溶解するであろ うシクロスポリンの量は、溶けたラウリル硫酸ナトリウムの量の50重量％未満で あろうが、１％又はそれ超の水中のラウリル硫酸ナトリウムの濃度において、溶 解するであろうシクロスポリンの量は溶けたラウリル硫酸ナトリウムの量に対し てほぼ等しい重量であろう。 上述の通り、本発明の範囲内の組成物は、陰イオン性界面活性剤の質が、水中 の陰イオン性界面活性剤の濃度が臨界ミセル濃度を超えるであろうに十分に少な い水の量を用いてシクロスポリンを水に溶かすのに必要とされるであろう最小量 の少なくとも約40％である組成物である。 シクロスポリン及びラウリル硫酸ナトリウムを用いて、例えば、本発明の範囲 内の組成物は、ラウリル硫酸ナトリウムの量がシクロスポラインの重量の少なく とも約40％である組成物であろう。ラウリル硫酸ナトリウムの量は、好ましくは 、シクロスポラインの重量 の少なくとも約80％であろう。 毒性を考慮すると、陰イオン性界面活性剤の量は、経口投与に基づいて薬剤の 満足いく吸収を可能にするのに必要とされる量を超えないべきである。 陰イオン性界面活性剤の量は、好ましくは、再び水中の界面活性剤の濃度が臨 界ミセル濃度を超えるであろうに十分に少ない水の量を用いて、シクロスポリン を水に溶かすのに必要とされるであろう最少量の約４倍を超えないであろう。 例えば、シクロスポライン及びラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物の場合、 ラウリル硫酸ナトリウムの重量は、好ましくは、シクロスポラインの量の４倍を 超えないであろう。最も好ましくは、それはシクロスポラインの量の３倍を超え ないであろう。 小さなカプセル又は錠剤を可能にするために、シクロスポリンは、好ましくは 、組成物の重量で、少なくとも10％、最も好ましくは少なくとも20％を含むであ ろう。 本発明の範囲内の組成物は、シクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤を、任 意に他の成分と、乾燥状態で混合し、次にその混合した粉末を錠剤に処理するか 、又はその混合した粉末を空の２部分からなるゼラチンカプセルに充填すること により作ることができる。 しかしながら、組成物の製造の過程において、シクロスポリン及び陰イオン性 界面活性剤が溶媒又は溶媒システム中で（任意に他の成分と一緒に）溶解され、 そしてその溶媒がエバポレートされてシクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤 の乾燥共沈澱を供するなら、界面活性剤の効能は増加され、薬剤の適切な吸収を 達成するために必要な量は減少させられる。 溶媒のエバポレーションは、好ましくは、噴霧乾燥又は凍結乾燥により、最も 好ましくは噴霧乾燥により行われよう。 用いる陰イオン性界面活性剤の量がシクロスポリンを完全に水に溶かすのに十 分である場合、水を単独の溶媒として用いることができる。界面活性剤の量が、 その界面活性剤を完全に水に溶かすのに必要とされる量より少ないなら、シクロ スポリン及び界面活性剤は、水及び有機溶媒、好ましくは揮発性アルコール、例 えばメタノールの混合物を含む溶媒システムに溶かすことができる。 本発明は、以下の実施例により更に詳述されよう。これらは本発明の範囲を限 定するものでなく、詳述することを意図したものである。 実施例１ 50.0ｇのシクロスポライン、55.0ｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び40.0ｇの ラクトース−水和物を乾燥形態で一緒に混合した。 その混合した粉末をカプセル当り290mgの生味の重量でサイズ２カプセルに充 填した。各々のカプセルは、100mgのシクロスポライン、110mgのラウリル硫酸ナ トリウム及び80mgのラクトース−水和物を含んでいた。実施例２ 200ｇのシクロスポライン、220.0ｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び160.0ｇ のマンニトールを2000.0ｇの水に一緒に溶かした。次にその溶液を噴霧乾燥させ た。次にその噴霧乾燥した粉末を成形し、次に粒子に粉砕した。次にその粒子を カプセル当り290mgの生味の充填量でサイズ２カプセルに充填した。各々のカプ セルは100mgのシクロスポライン、110mgのラウリル硫酸ナトリウム、及び80mgの マンニトールを含んでいた。 実施例３ 200ｇのシクロスポライン、440.0ｇのラウリル硫酸ナトリウム、及び160.0ｇ のマンニトールを2000.0ｇの水に一緒に溶かした。 次にその溶液を噴霧乾燥させた。次にその噴霧乾燥した粉末を成形し、次に粒子 に粉砕した。次にその粒子をカプセル当り400mgの生味の充填量でサイズ１カプ セルに充填した。各々のカプセルは100mgのシクロスポライン、220mgのラウリル 硫酸ナトリウム、及び80mgのマンニトールを含んでいた。 実施例４ 500ｇのシクロスポライン及び1200.0gのラウリル硫酸ナトリウムを5500ｇの 水に一緒に溶かした。次にその溶液を噴霧乾燥させた。次にその噴霧乾燥した粉 末を成形し、次に粒子に粉砕した。次にその粒子をカプセル当り340mgの生味の 充填量でサイズ１カプセルに充填した。各々のカプセルは100mgのシクロスポラ イン及び240mgのラウリル硫酸ナトリウムを含んでいた。 実施例５ 500ｇのシクロスポライン及び400.0gのラウリル硫酸ナトリウムを水及びメタ ノールの混合物に一緒に溶かした。次にその溶液を噴霧乾燥させた。次にその噴 霧乾燥した粉末を成形し、次に粒子に粉砕した。次にその粒子をカプセル当り18 0mgの生味の充填量でサイズ３カプセルに充填した。各々のカプセルは100mgのシ クロスポライン及び80mgのラウリル硫酸ナトリウムを含んでいた。 比較に関するバイオアベイラビリティー研究 ３方向(３−way)比較バイオアベイラビリティー研究を、Sandimmune（登録商 標）カプセル100mgと、実施例１のカプセル及び実施例２のカプセルの吸収を比 較するために６人のヒトの有志者において行った。摂取から72時間にわたり、吸 収の平均量は、実施例１のカプセルについてSandimmune（登録商標）のそれの96 ％、及び実施例２のカプセルについてSandimmune（登録商標）のそれの121％で あることが見い出された。 ３方向(３−way)比較バイオアベイラビリティー研究を、Neoral（登録商標） カプセル100mgと、実施例２のカプセル及び実施例３のカプセルの吸収を比較す るために６人のヒトの有志者において行った。摂取から72時間にわたり、吸収の 平均量は、実施例２のカプセルについてNeoral（登録商標）のそれの73％、及び 実施例３のカプセルについてNeoral（登録商標）のそれの92％であることが見い 出された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ ，ＭＸ，ＮＯ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＴＲ，ＵＡ， ＵＳ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．シクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤を含む経口投与のための固体医 薬組成物であって、陰イオン性界面活性剤の量が、該陰イオン性界面活性剤の水 中の濃度が臨界ミセル濃度を超えるであろうに十分に少ない水の量を用いて前記 シクロスポリンを水に溶かすのに必要とされるであろう最少の量の少なくとも約 40％であることを特徴とする固体医薬組成物。 ２．前記陰イオン性界面活性剤の量が、該陰イオン性界面活性剤の水中の濃度 が臨界ミセル濃度を超えるであろうに十分に少ない水の量を用いて前記シクロス ポリンを水に溶かすのに必要とされるであろう最小の量の約４倍以下であること を特徴とする請求項１に記載の組成物。 ３．前記陰イオン性界面活性剤が、アルキル硫酸ナトリウム、アルキルスルホ ン酸ナトリウム及びアルキルアリールスルホン酸ナトリウムから選択されること を特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。 ４．前記陰イオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであることを特徴と する請求項１又は２に記載の組成物。 ５．シクロスポリン及びラウリル硫酸ナトリウムを含む固体医薬組成物であっ て、ラウリル硫酸ナトリウムの重量がシクロスポリンの重量の約40％〜約400％ であることを特徴とする固体医薬組成物。 ６．前記ラウリル硫酸ナトリウムの重量がシクロスポリンの重量の約80％〜約 300％であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。 ７．前記シクロスポリンが、重量で、前記組成物の10％超を含む ことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。 ８．前記シクロスポリンが、重量で、前記組成物の20％超を含むことを特徴と する請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。 ９．前記シクロスポリンがシクロスポラインであることを特徴とする請求項１ 〜６のいずれかに記載の組成物。 10．２部からなる硬質ゼラチンカプセル内に含まれる請求項１〜９のいずれか に記載の組成物。 11．錠剤の形態である請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。 12．請求項１〜９のいずれかに記載の組成物を生産する方法であって、シクロ スポリン及び陰イオン性界面活性剤を、溶媒又は溶媒の組合せに溶かし、次に該 溶媒又は溶媒の組合せを蒸発させることを含む方法。 13．水を溶媒として用いることを特徴とする請求項12に記載の方法。 14．前記蒸発が、噴霧乾燥により行われることを特徴とする請求項12又は13に 記載の方法。