CN1239432A - 包括环孢菌素和阴离子型表面活性剂的固体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种口服固体药物组合物，它包括环孢菌素和阴离子型表面活性剂(优选是十二烷基硫酸钠)。

Description

包括环孢菌素和阴离子型表面活性剂的固体药物组合物
环孢菌素的口服固体药物组合物。
本文应用的术语“环孢菌素”指Merck索引(Merck Index)第十二版中定义的一类非极性多肽的任一种。这类环孢菌素中的一种是环孢菌素A，已知它作为免疫抑制剂有治疗活性。
环孢菌素是疏水性的，在水介质中溶解度低。这使得难于设计含环孢菌素的、口服后被很好地吸收入体循环的药物组合物(即剂型)。
环孢菌素能溶于有机溶剂(例如乙醇或丙二醇)，但是，如果溶剂是水混溶性溶剂，则当该组合物与胃肠液或其它水介质混合时，环孢菌素就会沉淀出。
解决该问题的方法是现有技术中已知的。最常用的方法是将环孢菌素溶于包括至少一种亲脂性(疏水性)溶剂和一种表面活性剂的溶剂体系中，于是当该组合物混入胃肠液或其它水介质时就分散成乳液。
这类组合物被称为“乳液预浓缩物”。
美国专利4388307公开了这类组合物。一种已经以商标“Sandimmune”(注册商标)出售的商品化产品就是按美国专利4388307制备的，更具体地说，它包括溶于一种溶剂体系的环孢菌素A，该溶剂体系包括：作为亲水性溶剂的乙醇、作为亲脂性溶剂的植物油以及表面活性剂。需要乙醇把环孢菌素A溶解于组合物中，因为植物油不足以溶解环孢菌素。
“Sandimmune”(注册商标)以如下两种形式出售：口服液，它是一种在食入前要稀释成含水饮料的乳液预浓缩物；以及含该乳液预浓缩物的软明胶胶囊。
美国专利5342625公开了一些组合物，它们在某些方面优于美国专利4388307中讲述的组合物。美国专利5342625的组合物也包括环孢菌素A、亲水性溶剂、亲脂性(即疏水性)溶剂和表面活性剂。该亲水性溶剂或是丙二醇或是低分子量单氧链烷二醇或多氧链烷二醇的烷基或四氢糠基二醚或偏醚。
当美国专利5342625的组合物添加入水中时，它们分散成液滴尺寸小于2000的乳液，该尺寸小于应用现有技术组合物所得的那些乳液，于是导致吸收的改善。
液滴尺寸小于2000的乳液被称为“微乳液”。加到水中之后分散成微乳液的组合物被称为“微乳液预浓缩物”。
按美国专利5342625的公开内容制备的一种组合物现在已经以商标“Neoral”(注册商标)销售。与“Sandimmune”(注册商标)的情况一样，“Neoral”(注册商标)也可以口服液和软明胶胶囊两种形式获得。
就软明胶胶囊和口服液二者来说，“Neoral”(注册商标)微乳液预浓缩物包括：溶于乙醇和丙二醇(都作为亲水性溶剂)、作为亲脂性溶剂的玉米油甘油酯、以及作为表面活性剂的聚烃氧基-40-氢化蓖麻油的环孢菌素A。它还含有作为抗氧剂的dl-α-生育酚(含量约为1wt％)。
对于“Sandimmune”(注册商标)和“Neoral”(注册商标)二者来说，胶囊制剂具有某些不希望有的特点。
具体说来：
1.它们都含有乙醇，它是挥发性物质。这表明所述胶囊必须逐个地在金属囊中包装以避免乙醇蒸发。
2.所述胶囊较大而难于吞咽。这是因为该制剂必定含大量亲水性溶剂和亲脂性溶剂，需要这些溶剂将环孢菌素A和表面活性剂保持于溶液状态中。每颗胶囊的内含物总重量约为含于其中的环孢菌素A重量的十倍。
现有技术公开了一些尝试，试图通过应用包含环孢菌素和表面活性剂但不含溶剂的制剂来解决这些问题。
这类组合物呈固体形式，可用于制备片剂或者作为两节硬明胶胶囊的填充剂。
Takada等的日本专利No.2536876公开了粉状制剂，它们包括分散于固态、非表面活性剂载体中的环孢菌素和表面活性剂。该专利的所有实施例都应用聚氧乙烯氢化蓖麻油(它是非离子型)作为表面活性剂。在这些实施例中，组合物的总重量是环孢菌素重量的5～151倍，下述情况似乎不可能：任何公开的组合物，尤其是无活性成分的量更少的组合物，在人体中的吸收相当于“Sandimmune”(注册商标)或“Neoral”(注册商标)的那样。
Kurihara和Murano的欧洲申请No.88305138.5(公开号为0294239)公开了固体组合物，该组合物包括：环孢菌素，混有一定量α-环糊精或其功能衍生物(足以使环孢菌素溶于水)。但是，所需α-环糊精的量一般是环孢菌素重量的许多倍，结果该方法似乎不能提供比“Sandimmune”(注册商标)胶囊或“Neoral”(注册商标)胶囊更小的剂型。此外，未指示任何公开的组合物在口服时将给出与“Sandimmune”(注册商标)或“Neoral”(注册商标)相当的吸收。
在药物研究(Pharmaceutical Research)，Vol.8，No.4,1991,pp.518-522中，Abdallah和Mayersohn公开了一种片剂，它包含环孢菌素A100mg、甘露糖醇250mg、微晶纤维素200mg、硬脂酸20mg、以及十二烷基硫酸钠10mg。据说，在对狗的比较生物利用率研究中该片剂给出的吸收可与“Sandimmune”(注册商标)的相比。
然而，应用的较大量无活性成分使得片剂或胶囊不能显著小于“Sandimmune”(注册商标)或“Neoral”(注册商标)，并且未证明这种制剂在人体中会给出相当于“Sandimmune”或“Neoral”那样的吸收。
鉴于现有技术制剂的所述问题，本发明的目的是使含有环孢菌素(尤其是环孢菌素A)的药物组合物具有下列性能：
1.它们在室温下是固体且不含挥发性溶剂。
2.口服时，它们给出的吸收可与“Sandimmune”(注册商标)或“Neoral”(注册商标)的相比。
3.它们可使得胶囊或片剂的尺寸小于“Sandimmune”(注册商标)和“Neoral”(注册商标)的尺寸。也就是说，它们可使得组合物中环孢菌素的重量百分含量高于该组合物重量的10％且优选20％。
意外地发现了本发明的目的可通过包括与阴离子型表面活性剂掺和的环孢菌素的药物组合物而实现，其中阴离子型表面活性剂的量至少约为使所述环孢菌素溶于水而需要的最小量的40％，应用一定量的水，水量少到足以使水中阴离子型表面活性剂的浓度超过临界胶束浓度。
本发明范围内适用的阴离子型表面活性剂将包括这样的任何阴离子型表面活性剂，即在正常室温(20℃～25℃)下是固体，并且毒性足以低到在药物制品中口服可接受。
最常用的阴离子型表面活性剂是含羧酸根离子、磺酸根离子和硫酸根离子的那些。
优选的阴离子型表面活性剂是烷基硫酸钠和烷基磺酸钠，以及烷芳基磺酸钠。
最优选的是月桂基硫酸钠(也称为十二烷基硫酸钠)，它在药物制品中被广泛用作乳化剂和增溶剂。
当阴离子型表面活性剂在水中的浓度大大超过临界胶束浓度时，则该表面活性剂使环孢菌素溶于水的能力大为提高。
例如，应用十二烷基硫酸钠，临界胶束浓度约为0.1wt％。
十二烷基硫酸钠在水中的浓度低于0.1％时，将会溶解的环孢菌素A的量小于溶解的十二烷基硫酸钠的量的50wt％；但十二烷基硫酸钠在水中的浓度为1％或更大时，则将会溶解的环孢菌素A的重量约等于溶解的十二烷基硫酸钠的量。
如前所述，本发明范围内的组合物是这样的组合物，即其中阴离子型表面活性剂的量至少约为使所述环孢菌素溶于水而需要的最小量的40％，应用一定量的水，水量少到足以使水中阴离子型表面活性剂的浓度超过临界胶束浓度。
例如，应用环孢菌素A和十二烷基硫酸钠，则本发明范围内的组合物将是这样的组合物：其中十二烷基硫酸钠的量至少约为环孢菌素A的量的40wt％。十二烷基硫酸钠的量应优选至少是环孢菌素A的量的约80wt％。
由于毒性问题，阴离子型表面活性剂的量不应超过口服时使药物很好的吸收所需的量。
阴离子型表面活性剂的量应优选不超过使所述环孢菌素溶于水而需要的最小量的约四倍，又应用一定量的水，水量少到足以使水中该表面活性剂的浓度超过临界胶束浓度。
例如，在包括环孢菌素A和十二烷基硫酸钠的组合物的情况下，十二烷基硫酸钠的重量优选不应超过环孢菌素A的量的四倍。最优选它不应超过环孢菌素A的量的三倍。
为了使胶囊或片剂较小，该环孢菌素应优选占该组合物的至少10wt％，最优选至少20wt％。
本发明范围内的组合物可这样制备：将该环孢菌素和阴离子型表面活性剂(任选与其它成分)以干形式混合，然后进一步将混合好的粉末加工成片剂或者将混合好的粉末填入空的两节硬明胶胶囊。
不过，如果在该组合物的制备过程中，将环孢菌素和阴离子型表面活性剂一起(任选与其它成分)溶于一种溶剂或一种溶剂体系，然后使所述溶剂或溶剂体系蒸发而得干的环孢菌素和阴离子型表面活性剂的共沉淀物，则表面活性剂的效果就提高了，于是使该药物充分吸收所需的量就减少了。
所述溶剂或溶剂体系的蒸发将优选通过喷雾干燥或冷冻干燥进行，最优选通过喷雾干燥进行。
在这种情况下，即应用的阴离子型表面活性剂的量足以使该环孢菌素全部溶于水，则水可单独用作溶剂。如果表面活性剂的量少于该表面活性剂全部溶于水所需的量，就可将所述环孢菌素和表面活性剂溶于溶剂体系，该溶剂体系包括水和有机溶剂(优选是挥发性醇，如甲醇)的混合物。
本发明将通过下述实施例被进一步阐述，这些实施例只是阐述性的而不是限制本发明的范围。实施例1
将50.0g环孢菌素A、55.0g十二烷基硫酸钠、以及40.0g一水合乳糖以干形式一起混合。
将混合好的粉末以每颗胶囊为290mg的净填充重量填入2号胶囊。结果每颗胶囊含100mg环孢菌素A、110mg十二烷基硫酸钠和80mg一水合乳糖。实施例2
将200.0g环孢菌素A、220.0g十二烷基硫酸钠、以及160.0g甘露糖醇一起溶于2000.0g水。接着将该溶液喷雾干燥。再将喷雾干燥后的粉末压实，然后研磨成粒子。再将这些粒子以每颗胶囊为290mg的净填充重量填入2号胶囊。结果每颗胶囊包含100mg环孢菌素A、110mg十二烷基硫酸钠和80mg甘露糖醇。实施例3
将200.0g环孢菌素A、440.0g十二烷基硫酸钠、以及160.0g甘露糖醇一起溶于2000.0g水。接着将该溶液喷雾干燥。再将喷雾干燥后的粉末压实，然后研磨成粒子。再将这些粒子以每颗胶囊为400mg的净填充重量填入1号胶囊。结果每颗胶囊包含100mg环孢菌素A、220mg十二烷基硫酸钠和80mg甘露糖醇。实施例4
将500.0g环孢菌素A和1200.0g十二烷基硫酸钠一起溶于5500g水。接着将该溶液喷雾干燥。再将喷雾干燥后的粉末压实，然后研磨成粒子。再将这些粒子以每颗胶囊为340mg的净填充重量填入1号胶囊。于是每个胶囊包含100mg环孢菌素A和240mg十二烷基硫酸钠。实施例5
将500.0g环孢菌素A和400.0g十二烷基硫酸钠一起溶于水和甲醇的混合物。接着将该溶液喷雾干燥。再将喷雾干燥后的粉末压实，然后研磨成粒子。再将这些粒子以每颗胶囊为180mg的净填充重量填入3号胶囊。结果每颗胶囊包含100mg环孢菌素A和80mg十二烷基硫酸钠。比较生物利用率研究
对6名人志愿者进行了3方比较生物利用率研究而将实施例1的胶囊和实施例2的胶囊的吸收与“Sandimmune”(注册商标)胶囊100mg进行比较。从摄入起算经72小时期间后，发现平均吸收程度是：实施例1的胶囊是“Sandimmune”(注册商标)的96％，而实施例2的胶囊则是“Sandimmune”(注册商标)的121％。
对6名人志愿者进行了3方比较生物利用率研究而将实施例2的胶囊和实施例3的胶囊的吸收与“Neoral”(注册商标)胶囊100mg进行比较。从摄入起算经72小时期间后，发现平均吸收程度是：实施例2的胶囊是“Neoral”(注册商标)的73％，而实施例3的胶囊则是“Neoral”(注册商标)的92％。

Claims (14)

1.一种包括环孢菌素和阴离子型表面活性剂的口服固体药物组合物，其中阴离子型表面活性剂的量至少约为应用一定量的水使所述环孢菌素溶于水而需要的最小量的40％，所述水量少到足以使水中阴离子型表面活性剂的浓度超过临界胶束浓度。
2.权利要求1的组合物，其中阴离子型表面活性剂的量不多于应用一定量的水使所述环孢菌素溶于水而需要的最小量的约四倍，所述水量少到足以使水中阴离子型表面活性剂的浓度超过临界胶束浓度。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述阴离子型表面活性剂选自烷基硫酸钠、烷基磺酸钠和烷芳基磺酸钠。
4.权利要求1或2的组合物，其中所述阴离子型表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
5.一种包括环孢菌素和十二烷基硫酸钠的固体药物组合物，其中十二烷基硫酸钠的重量是所述环孢菌素的量的约40％～约400％。
6.权利要求5的组合物，其中十二烷基硫酸钠的重量是所述环孢菌素的量的约80％～约300％。
7.权利要求1～6任一项的组合物，其中所述环孢菌素占该组合物的10wt％以上。
8.权利要求1～6任一项的组合物，其中所述环孢菌素占该组合物的20wt％以上。
9.权利要求1～6任一项的组合物，其中所述环孢菌素是环孢菌素A。
10.含于2节硬明胶胶囊内的权利要求1～9任一项的组合物。
11.呈片剂形式的权利要求1～9任一项的组合物。
12.制备权利要求1～9任一项的组合物的方法，它包括如下步骤：将所述环孢菌素和阴离子型表面活性剂溶于一种溶剂或混合溶剂，然后蒸发所述溶剂或混合溶剂。
13.权利要求12的方法，其中水被用作溶剂。
14.权利要求12或13的方法，其中所述蒸发是通过喷雾干燥进行的。
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