KR20140057048A - 보르테조밉 함유 경구용 약학 조성물 - Google Patents

보르테조밉 함유 경구용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체이용률이 개선된, 경구 투여용 보르테조밉 함유 약학 조성물에 관한 것으로서, 특정 계면활성제를 단독으로 함유하거나 특정 계면활성제가 오일 및 공계면활성제와 함께 섞여 있는 자가미세유화형 약물전달시스템인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 조성물은 경구 투여하여 체내의 물과 접촉하게 되면 미세한 입자 크기를 갖는 에멀젼을 형성하여 용해도 및 흡수율이 높아진다.

Description

보르테조밉 함유 경구용 약학 조성물{Oral pharmaceutical composition containing bortezomib}
본 발명은 활성성분으로 보르테조밉을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물, 더 구체적으로는 생체이용률이 개선된 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
다발골수종 및 외투세포림프종 치료에 사용되고 있는 보르테조밉(Bortezomib)은 프로테아좀 길항체로서 암세포 안에 있는 프로테아좀을 억제함으로써 항암효과를 나타낸다. 그러나, 보르테조밉은 상온에서 소수성이 있고 삼중체를 형성하여 용해도가 낮으며, 총극성표면적이 넓어 생체 위장관 투과도가 낮아 경구투여가 실질적으로 불가능하다. 현재 시판 중인 보르테조밉 제제인 벨케이드TM는 정맥 주사 제형으로 환자가 주 1~2회 병원을 직접 방문하여 투여 받아야 하는 큰 불편함이 있다.
Dorsey BD 등의 문헌(2008년, Journal of medicinal chemistry)에 따르면, 보르테조밉을 마우스에게 투여한 결과 생체이용률이 11% 수준으로 경구투여에 적합하지 않았다. 게다가 투여 시 용해도 문제로 인해 유기용매에 약물을 강제로 용해시킨 상태로 시험할 수 밖에 없었다.
한편 미국특허 제6,958,319호와 제6,713,446호에서는 보르테조밉과 만니톨의 동결건조 공법으로 보르테조밉의 삼중체결합을 막고 용해성을 증가시켜 주사제형으로 적합한 조성물을 개시하고 있고, 한국특허 공개번호 제10-2007-0085642호에서는 보르테조밉의 리포좀제제를 개발하여 용해도를 개선하고, 표적화 능력을 향상하는 방법을 개시하고 있으며, 한국특허 공개번호 제10-2011-0114562호에서는 트로메타민을 함유하는 보르테조밉 제제를 통해 실온에서 안정성을 확보하고자 하였으나, 상기 발명들 모두 경구 투여용으로는 적합하지 않다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 다발골수종 등의 치료용으로 쓰이는 활성성분인 보르테조밉의 생체이용률을 향상시킬 수 있는 경구용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 보르테조밉을 유효성분으로 함유하는 경구 투여용 약학 조성물에 있어서, 조성물이 조성물 총 중량 대비 보르테조밉 0.1-50 중량%, 계면활성제 40-90 중량%, 오일 0-30 중량%, 및 공계면활성제 0-30 중량%를 포함하고, 상기 조성물이 경구 투여 후에 나노 크기의 에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 보르테조밉 함유 약학 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 보르테조밉의 생체이용률을 개선하기 위해 매우 다양한 제형(시스템)을 시험해 오던 중에 보르테조밉 성분의 특이한 물리화학적 특성으로 인하여 특정 계면활성제 단독 또는 특정 계면활성제, 공계면활성제 및 오일을 기반으로 한, 자가미세유화형약물전달시스템(SMEDDS)을 포함하는 경구 투여 후 스스로 형성되는 자가유화 타입의 제제가 매우 바람직하다는 예기치 못한 발명을 하였다.
특히, 본 발명은 보르테조밉의 용해도 및 생체이용률 개선에 있어 매우 다양한 (공)계면활성제 및 오일들 중에서 (공)계면활성제로 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드 및/또는 폴리옥실35 캐스터 오일 (더욱 바람직하게는 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드)이 바람직하며, 오일로는 올레오일 폴리옥실-6 글리세라이드가 바람직하다는 예기치 못한 발견에 기초한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 활성성분으로 보르테조밉을 포함하며, 그 함량은 조성물 총 중량 대비 0.1-50 중량%가 바람직하다. 보르테조밉의 함량이 0.1 중량% 미만 사용할 경우 많은 양의 부형제로 인해 제제화가 불가능하고 투여용량이 증가하는 문제가 있으며, 50 중량%를 초과하면 약물의 용해가 어려우며 불안정하여 입자의 크기가 증가되고 체내에서 흡수율이 감소되는 문제가 있다.
본 발명에 따른 자가유화 조성물에 있어, 계면활성제로는 캐스터 오일, 수소화 캐스터 오일, 폴리옥실 30-40 캐스터 오일(예를 들어, Cremophor ELTM), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노알킬레이트 (트윈), 소르비탄 모노알킬레이트 (스판), 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드 (예를 들어, LabrasolTM), 라우로일/올레오일/리노레오일 폴리옥실-6 글리세라이드 (예를 들어, LabrafilTM M2130CS, LabrafilTM M1944CS, LabrafilTM M2125CS), 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드 (예를 들어, Gelucier 44/14TM), 폴리옥시 라우릴 에테르 (예를 들어, BrijTM) 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 보르테조밉의 용해도 및 생체이용률 개선 측면에서 특성상 폴리옥실35 캐스터 오일(Cremophor ELTM) 또는 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드가 다른 계면활성제들 보다 본 발명의 목적상 바람직하며, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드가 더욱더 바람직하다.
본 발명에 따른 자가유화 조성물에 있어, 오일로는 다이에틸렌글리콜모노에틸이써, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(예를 들어, Capryol90TM), 올레오일 폴리옥실-6 글리세라이드(예를 들어, LabrafilTM M1944CS), 폴리글리세릴 디올레이트 등의 지방산 에스테르; 코코넛오일, 올리브유, 옥수수유, 케스터 오일, 마카도미아 너트오일, 살구유, 코코넛오일, 불포화지방산을 함유하는 오일 등의 식물성오일; 정제어유; 프로필렌글리콜; 소수성이 강한 약제학적으로 허용 가능한 오일 등이 사용될 수 있으나, 보르테조밉의 용해성 및 생체이용률 개선 등 본 발명의 목적상 올레오일 폴리옥실-6 글리세라이드(예를 들어, LabrafilTM M1944CS)이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 자가유화 조성물에 있어, 공계면활성제로는 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드 (예를 들어, LabrasolTM), 폴리에틸렌글리콜, 알피코트 케낼 오일, 디메틸이소소르비드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(예를 들어, TranscutolTM HP), 테트라글리콜, 폴리옥실35 캐스터 오일(Cremophor ELTM) 등이 사용될 수 있으나, 본 발명의 목적상 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드 또는 폴리옥실35 캐스터 오일이 바람직하며, 특히 계면활성제로 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드이 사용될 경우 공계면활성제로 폴리옥실35 캐스터 오일이 바람직하다.
본 발명의 조성물이 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드 (계면활성제), 올레오일 폴리옥실-6 글리세라이드 (오일) 및 폴리옥실35 캐스터 오일 (공계면활성제)를 포함하는 자가미세유화약물전달시스템(SMEDDS)일 경우 계면활성제 : 공계면활성제 : 오일의 중량비는 약 1 : 3 : 1인 것이 바람직하다. 본 발명자들은 다양한 비율로 SMEDDS를 시험해본 결과 상기 비율일 때 최적의 (경구 투여를 가정한 희석 시) 안정성 및 용해도 개선 효과를 나타내었다.
본 발명에 있어 용어 "약"은 ±10%의 의미이다. 즉, 중량비가 약 1 : 3 : 1일 경우에는 1 : 2.7-3.3 : 0.9-1.1의 비율이 될 수 있음을 의미한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구 투여하여 물과 접촉할 경우 미세한 마이크로에멀젼을 스스로 형성함으로써 용해도와 흡수율이 상승하게 된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 자가유화 조성물에 있어, 계면활성제, 오일 및 공계면활성제를 포함하는 조성물보다 매질 겸 계면활성제로 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드만을 포함하고, 다른 계면활성제, 공계면활성제 및 오일을 실질적으로 포함하지 않는 조성물이 생체이용률 및 약효성분인 보르테조밉의 안정성 측면에서 훨씬 바람직하다는 놀라운 사실에 기초한다. 통상적으로는 계면활성제, 공계면활성제 및 오일을 이용한 SMEDDS에서의 약물의 생체이용률이 단순한 계면활성제와 약물 혼합물의 생체이용률보다 더 높으나 보르테조밉의 경우 그러하지 않았다. 또한 본 발명에 따른 이러한 단순한 시스템에서 통상적인 경우보다 약물의 함량을 훨씬 높일 수 있었고, 이러한 높은 함량을 통하여 원가의 절감, 제제 크기의 최소화 등의 다른 목적도 달성 가능하다.
따라서, 본 발명은 유효성분으로 보르테조밉을 포함하고, 보르테조밉을 용해시키기 위한 매질 겸 계면활성제로 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드을 포함하며, 다른 첨가제는 실질적으로 포함하는 않는 것을 특징으로 하는, 경구 투여 후에 나노 크기의 에멀젼을 형성하는 보르테조밉 함유 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어 "실질적으로 포함하지 않는다"는 것은 조성물 총 중량 대비 10 중량% 이하를 포함하는 것을 의미하며, 바람직하게는 7 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 5 중량% 이하, 더욱더 바람직하게는 3 중량% 이하, 가장 바람직하게는 1 중량% 이하를 포함하는 것을 말한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 약학적으로 허용 되는 다른 첨가제들(예를 들어, 방부제, 안정화제, 점증제, pH 조절제 등)을 포함할 수 있다.
본 발명은 생체이용률이 개선된, 경구 투여용 보르테조밉 함유 약학 조성물을 제공한다.
도 1은 본 발명에 따른 조성물을 인공위액(1액), 인공장액(2액), 식전장액, 식후장액 및 물과 혼합하였을 때 스스로 형성되는 에멀젼의 크기를 보여주는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 일 예인 실시예 1을 정제수와 1/50의 부피비율로 희석한 후의 TEM 분석 결과이다. 도 2에서 크기측정용 막대의 길이는 50 nm이다.
도 3은 본 발명에 따른 일 예인 실시예 1 조성물의 phase diagram이다.
도 4는 본 발명에 따른 일 예인 실시예 1의 상변화에 따른 점도 변화를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 일 예들인 실시예 1과 2의 나노에멀젼 조성물들의 용출시험 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 일 예들인 실시예 1과 2의 나노에멀젼 조성물들의 쥐 경구 투여 후 혈중농도를 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<(공)계면활성제 및 오일의 적합성 평가>
본 발명의 보르테조밉 용해도 개선을 위해 가장 적합한 (공)계면활성제 및 오일을 선정하고자 하였다. 하기 표 1의 계면활성제 또는 오일을 이용하여 용해도를 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Function Brand name General name Solubility SD
surfactant Labrasol Caprylocaproyl Polyoxyl-8 Glyceride 46.46 0.88
oil Labrafil M1944CS Oleoyl Polyoxyl-6 Glyceride 34.67 0.72
surfactant Cremophor EL Polyoxyl 35 Castor Oil 16.37 0.36
oil Labrafac PG Propylene Glycol Dicaprylate 6.28 0.07
surfactant Lipoxol 400 MED Polyethylene Glycol 400 3.42 1.06
oil Miglyol 812 Caprylic/Capric Triglyceride 1.99 0.02
oil Labrafac WL1349 Medium-chain Triglyceride 1.45 0.05
surfactant Tween 20 POE(5) Sorbitan Monooleate 0.75 0.08
surfactant Tween 80 POE(20)sorbitan Monooleate 0.74 0.14
oil - Cotton Seed Oil 0.22 0.04
surfactant Cremophor RH40 Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil 0.01 0.08
oil - Castor Oil 0.01 0.06
상기 표 1에 나타나는 바와 같이, 보르테조밉의 용해도 개선에 있어 계면활성제로는 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드와 폴리옥실 36 캐스터 오일의 용해도가 다른 계면활성제들 대비 월등히 뛰어났으며, 특히 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드에서의 용해도 개선이 매우 놀라웠다. 오일로는 올레오일 폴리옥실-6 글리세라이드가 다른 오일들 대비 용해도가 월등히 차이가 났다. 계면활성제 및 오일들의 구조적 차이가 크지 않음에도 용해도 차이가 굉장히 컸는데, 이는 매우 특이한 것이라고 판단되었다. 이러한 높은 용해도는 제제를 장기간 보관하면서 제제 내에서 석출되는 것을 방지하거나, 위장관 투여 후 용해도 저하로 인한 석출을 방지하는데 매우 유용하다.
<실시예 1-2의 제조>
하기 표 2에 나타낸 바와 같은 조성으로 두 가지 나노에멀젼 농축액을 제조하였다.
단위: 중량 (%) 실시예 1 실시예 2
Labrafil M1944CS 19.95 0
Cremophor EL 59.85 0
Labrasol 19.95 83.3
보르테조밉 0.25 16.7
<실험예 1> 나노에멀젼 입자 크기 측정
실시예 1 (보르테조밉 2mg, Cremophor EL 4.8g, Labrasol 1.6g 및 Labrafil M1944CS 1.6g)을 과량의 용매 (1/50의 부피비율)과 혼합하여 이때 형성되는 에멀젼의 크기를 관찰하였다. 용매로는 인공위액(1액), 인공장액(2액), 식전장액, 식후장액 및 물을 이용하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
일반적으로 에멀젼의 크기가 작을수록 안정하며 약물의 흡수가 향상되는데, 도 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 50nm 이하(바람직하게는 25nm 이하의) 미세한 나노에멀젼을 형성함을 알 수 있었다.
또한 실시예 1의 조성물을 정제수와 1/50의 부피비율로 희석한 후의 TEM 사진 결과를 도 2에 나타내었다.
<실험예 2> 상변화에 따른 점도 평가
실시예 1을 이용하여 상변화에 따른 점도 평가를 수행하였다. 이러한 실험을 통하여 W/O형 에멀젼에서 O/W형 에멀젼으로 상변화가 일어나는 점을 확인할 수 있었다. 그 결과를 도 3 및 4에 나타내었다.
도 3 및 4에 나타나는 바와 같이, 상기 각각의 혼합액의 점도를 점도기(DV-II viscometer, Brookfield)를 이용하여 1.5, 3, 및 30 rpm의 속도로 측정하였고, 측정 결과 rpm의 변화에 상관없이 유사한 점도 변화 패턴을 나타내었다. 이를 토대로 물 함량이 0~30 중량%일 경우는 W/O형 에멀젼이 형성되며, 물 함량이 30~60 중량%일 경우는 상전이 중인 Bi-continuous 제형이 형성되며, 물 함량이 60 중량% 이상은 O/W형 에멀젼이 형성될 것임을 예상할 수 있었다.
<실험예 3> In vitro 용출시험
실시예 1과 2의 in vitro 용출시험을 수행하였다. 대조군으로는 보르테조밉 분말을 이용하였다. 용출매질로는 인공위액을 900ml의 양으로 사용하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타나는 바와 같이, 실시예 1과 2는 용출시작 후 15분 만에 100%이 이르는 매우 빠른 용출 속도를 보였다. 이는 90분에 걸쳐 80%의 용출율에 이른 보르테조밉 파우더에 대비하여 빠른 용출 속도이었고, 나노에멀젼을 통해 용해도 및 용해속도 개선이 이루어졌음을 확인할 수 있었다.
<실험예 4> 안정성 평가
실시예 1과 2의 안정성을 평가하였다. 제조 직후 함량을 측정하고, 제조 후 2시간 경과 후에 함량을 다시 측정하여, 그 결과((2시간 경과 후 함량 / 제조 직후 함량)×100)를 하기 표 3에 나타내었다. 대조군으로는 보르테조밉을 정제수에 녹인 것을 사용하였다.
제제 대조군 실시예 1 실시예 2
concentration 107.66 43.51 103.28
상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2는 매우 안정하였으나, Labrafil M1944CS, Cremophor EL 및 Labrasol의 SMEDDS는 보르테조밉의 안정성이 매우 좋지 않았다.
<실험예 5> In vitro PAMPA 투과도 평가
실시예 2의 조성물에 대한 in vitro PAMPA 투과도 시험을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
PAMPA 결과 투과도 평가
보르테조밉 -5.74 ± 0.13 중간
벨케이드TM -5.69 ± 0.12 중간
실시예 2 -4.22 ± 0.05 높음
상기 표 4에 나타나는 바와 같이, 인공위장관투과도 시험방법인 PAMPA 평가를 통해 용해도 개선뿐만 아니라, 나노에멀젼화를 통해 위장관 투과도 역시 높아졌음을 확인할 수 있었다.
<실험예 6> in vivo 흡수 평가
실시예 1 및 2의 조성물을 쥐에 경구 투여한 후 혈중 체태동태를 평가하였다. 대조군으로는 보르테조밉 분말을 사용하였으며, 투여량으로는 각각 보르테조밉으로서 0.2mg/kg가 되도록 투여하였다.
Male Sprague-Dawley rats (8-10 weeks, 240-290 g) (효창사이언스, 대구)를 사용하였고, plastic cage에서 자유롭게 물과 rat diet (대종기기산업, 서울)에 접근하도록 사육하였다. 사육 온도는 23 ± 2℃, 습도는 50 ± 10%이었으며, 12시간의 light/dark cycle을 유지한 상태로 시험 전 약 1주의 적응기를 거친 후 시험에 사용하였다.
그 결과를 하기 도 6 (24시간 혈중농도 그래프) 및 표 5 (생체이용률)에 나타내었다. 최종 생체이용율 비교평가 시 최초의 함량을 사용하여 생체이용률 값을 보정하였다.
보르테조밉 실시예 1 실시예 2
생체이용율 (%) 24.9 33.1 44.7
도 6 및 표 5에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 나노에멀젼농축액의 생체이용률이 월등히 높음을 알 수 있다. 도 1 및 2에서 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 나노에멀젼 농축액은 수상과 접했을 때 형성하는 에멀젼의 크기가 작아 안정하며 약물의 흡수가 빠를 수 있다. 도 5에 나타나는 바와 같이, 만들어진 나노에멀젼 농축액은 용해도 및 용해속도를 현저히 증가시키는 것을 확인할 수 있었고, 표 2와 같이 용해도뿐만 아니라 위장관투과도도 증가시키는 점을 알 수 있었다. 따라서 본 발명에 따른 조성물들은 경구투여될 경우 보르테조밉의 생체흡수율 향상을 기대할 수 있다.

Claims (9)

  1. 보르테조밉을 유효성분으로 함유하는 경구 투여용 약학 조성물에 있어서,
    상기 조성물은 조성물 총 중량 대비 보르테조밉 0.1-50 중량%, 계면활성제 40-90 중량%, 오일 0-30 중량%, 및 공계면활성제 0-30 중량%를 포함하고, 상기 조성물은 경구 투여 후에 나노 크기의 에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 보르테조밉 함유 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 캐스터 오일, 수소화 캐스터 오일, 폴리옥실 30-40 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노알킬레이트, 소르비탄 모노알킬레이트, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드, 라우로일/올레오일/리노레오일 폴리옥실-6 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드 및 폴리옥시 라우릴 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥실35 캐스터 오일, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 오일은 다이에틸렌글리콜모노에틸이써, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 올레오일 폴리옥실-6 글리세라이드, 폴리글리세릴 디올레이트, 코코넛오일, 올리브유, 옥수수유, 케스터 오일, 마카도미아 너트오일, 살구유, 코코넛오일, 정제어유, 프로필렌글리콜 및 소수성이 강한 약제학적으로 허용 가능한 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 오일은 올레오일 폴리옥실-6 글리세라이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 공계면활성제는 폴리옥실 30-40 캐스터 오일, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜, 알피코트 케낼 오일, 디메틸이소소르비드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 테트라글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제로 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드를 포함하고, 공계면활성제로 폴리옥실35 캐스터 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제로 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드를 포함하고, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드 이외의 다른 계면활성제, 공계면활성제 및 오일을 실질적으로 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 유효성분으로 보르테조밉을 포함하고, 보르테조밉을 용해시키기 위한 매질로 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드을 포함하며, 다른 첨가제는 실질적으로 포함하는 않는 것을 특징으로 하는, 경구 투여 후에 나노 크기의 에멀젼을 형성하는 보르테조밉 함유 약학 조성물.
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