CZ157099A3

CZ157099A3 - Pevný farmaceutický přípravek pro orální podávání obsahující cyklosporin a aniontové povrchově aktivní činidlo

Info

Publication number: CZ157099A3
Application number: CZ991570A
Authority: CZ
Inventors: Bernard Charles Sherman
Original assignee: Bernard Charles Sherman
Priority date: 1997-09-16
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 1999-09-15
Also published as: SI9820010A; YU22399A; JP2001505928A; KR20000068991A; ID21683A; CA2271447A1; NZ328751A; AU9149198A; TR199901070T1; HUP0000839A2; CN1239432A; ATE214938T1; EP0957931B1; EP0957931A1; NO992340D0; BR9806212A; US6197335B1; ZA988452B; DE69804429D1; NO992340L

Description

Oblast techniky

Pevný farmaceutický přípravek pro orální podávání cyklosporinů.

Dosavadní stav techniky

Pojem cyklosporin”, jak se zde používá, označuje jakýkoliv člen skupiny nepolárních polypeptidů, jak jsou definovány v Merck Indexu, dvanácté vydání. Jedním takovým cyklosporinem je cyklosporin A, známý také jako cyklosporin a zde dále označovaný jako cyklosporin, který je znám jako terapeuticky účinná látka jako imunosupresivní činidlo.

Cyklosporiny jsou hydrofobní a mají nízkou rozpustnost ve vodném prostředí. To způsobuje, že se obtížně připravují jako farmaceutické přípravky (tj. dávkové formy) obsahující cyklosporiny, které vykazují uspokojivou absorpci v systémovém oběhu po orálním podání.

Cyklosporin může být rozpuštěn v organickém rozpouštědle (např. ethanolu nebo propylenglykolu), ale jestliže je toto rozpouštědlo mísitelné s vodou, když se prostředek smíchá s gastrointestinální kapalinou nebo jiným vodným mediem, cyklosporin se vysráží.

Způsoby k překonání tohoto problému jsou v oblasti techniky známy. Nejobvyklejším přístupem je rozpustit cyklosporin v takovém rozpouštědlovém systému, kter^obsahuje alespoň jedno lipofilní (hydrofóbní) rozpouštědlo a povrchově aktivní činidlo, takže tento prostředek se po smíchání s gastrointestinální kapalinou nebo jiným vodným mediem disperguje na emulzi.

Takové přípravky se nazývají emulzní prekoncentráty.

• · • · ·

USA patent 4 388 307 takové prostředky popisuje. Komerční produkt, který je prodáván pod obchodním názvem Sandimmune (re gistrovaná obchodní značka), se vyrábí podle USA patentu číslo 4 388 307 a obsahuje cyklosporin rozpuštěný v rozpouštědlovém systému obsahujícím ethanol jako hydrofóbní rozpouštědlo, rošt linný olej jako lipofilní rozpouštědlo a povrchově aktivní činidlo. Pro rozpuštění cyklosporinu v prostředku, jelikož rostlinný olej nemá dostatečnou kapacitu pro rozpuštění cyklospori nů, je vyžadován ethanol.

Sandimmune (registrovaná obchodní značka) se prodává ve formě jak orální kapaliny, která je emulzí prekoncentrátu, o kterém se předpokládá, že se před podáváním zředí ve vodném nápoji, tak měkké želatinové tobolky obsahující emulzi prekoncentrátu .

USA patent 5 342 625 popisuje prostředky, které jsou v některých směrech lepší než prostředky popsané v USA patentu 4 388 307. Prostředky podle USA patentu 5 342 265 opět obsahuj cyklosporin, hydrofilní rozpouštědlo, lipofilní (např. hydrofóbní) rozpouštědlo a povrchově aktivní činidlo. Hydrofilním rozpouštědlem je buď propylenglykol nebo alkyl nebo tetrahydrofurfuryl-di- nebo částečný ether mono- nebo poly-oxy-alkandiolu s nízkou molekulovou hmotností.

Prostředky podle USA patentu 5 342 625, jestliže se přidá jí k vodě, se dispergují na emulze s velikostí kapiček menší než 200 nm. To je menší velikost než ta, která se získává u prostředků z předcházející oblasti techniky, což vede ke zlepšené absorpci.

Emulze s velikostí kapiček menší než 200 nm jsou definovány jako mikroemulze'’. Prostředky, které po přidání vody dis pergují na mikroemulze, jsou nazývány mikroemulzní prekoncentráty.

Prostředek vyrobený podle popisu USA patentu 5 342 625 se

4 • •4 nyní prodává pod obchodní značkou Neoral (registrovaná obchodní značka). Jako v případě Sandimmune (registrovaná obchodní značka) je Neoral (registrovaná obchodní značka) dostupný jak jako orální kapalina tak jako tobolky z měkké želatiny.

Jak u tobolek z měkké želatiny tak u orální kapaliny mikroemulzní prekoncentrát Neoral (registrovaná obchodní značka) obsahuje cyklosporin rozpuštěný v ethanolu a propylenglykolu jako hydrofilních rozpouštědlech, glyceridech kukuřičného oleje jako lipofilním rozpouštědle a polyoxyl(40)hydrogenovaném ricinovém oleji jako povrchově aktivním činidle. Obsahuje také dl-alfa-tokoferol jako antioxidační činidlo v množství asi jedno procento hmotnostní.

Jak u Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) tak u Neoralu (registrovaná obchodní značka) mají přípravky ve formě tobolek některé nežádoucí znaky.

Konkrétně:

1. Oba obsahují vodu, která je těkavá. To znamená, že tobolky musejí být jednotlivě zabaleny v kovovém pouzdru, aby nedocházelo k odpařování ethanolu.

2. Tobolky jsou relativně velké a obtížně se polykají. Je tomu tak proto, že přípravky musí obsahovat podstatná množství hydrofilních a lipofilních rozpouštědel, kterých je potřeba pro udržení cyklosporinu a povrchově aktivního činidla v roztoku. Celková hmotnost obsahů každé tobolky je asi desetkrát větší než hmotnost cyklosporinu, který obsahuje.

Předchozí oblast techniky popisuje některé pokusy překonat tyto problémy použitím přípravků, které obsahují cyklosporin a povrchově aktivní činidlo, ale neobsahují žádné rozpouštědlo. Tyto prostředky jsou v pevné formě a mohou se používat pro výrobu tablet nebo jako plnidlo pro dvoudílné tobolky z tvrdé želatiny.

• fcfc · fc • · · · · fc fc • fcfcfc fc fcfcfcfc « • ······· fcfc fcfc • •fc fcfc·· fc fc • · · fcfc fcfc fcfc fcfc

Japonský patent č. 2 536 876 Takedy a spol. popisuje práškové přípravky obsahující cyklosporin dispergovaný v pevném, povrchově neaktivním nosiči společně s povrchově aktivním činidlem. Všechny příklady v tomto patentu jako povrchově aktivní činidlo používají polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej, který není iontový. V těchto příkladech je celková hmotnost prostředků od 5 do 151-krát větší než hmotnost cyklosporinu a zdá se nepravděpodobné, že by jakýkoliv z popsaných přípravků, zvláště z těch, které obsahují menší množství neaktivních přísad, u člověka poskytl absorpci ekvivalentní absorpci Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) nebo Neoralu (registrovaná obchodní značka).

Evropská patentová přihláška č. 88305138.5 (publikace č.

294 239) Kurihary a Murana popisuje pevné prostředky obsahující cyklosporin ve směsi s takovým množstvím alfa-dextrinu nebo jeho funkčního derivátu, které je dostatečné pro solubilizování cyklosporinu ve vodě. Toto množství alfa-cyklodextrinu, které je potřebné, je obecně mnohokrát větší než je hmotnost cyklosporinu, takže tento přístup se zdá být neschopný poskytnout dávkové formy menší než tobolky Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) nebo Neoralu (registrovaná obchodní značka). Navíc neexistuje žádný náznak, že jakékoliv popsané prostředky budou, po orálním podání, poskytovat absorpci ekvivalentní absorpci Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) nebo Neoralu (registrovaná obchodní značka).

Abdallah a Mayersohn: Pharmaceutical Research 1991, 8(4), 518 až 522, popisují tabletu, která obsahuje 100 mg cyklosporinu, 250 mg mannitolu, 200 mg mikrokrystalické celulózy, 20 mg kyseliny stearové a 10 mg dodecylsulfátu sodného. Uvádí se, že tyto tablety poskytují absorpci srovnatelnou s absorpcí Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) při srovnávací studii biologické dostupnosti u psů.

Avšak toto relativně velké množství používaných neúčinných složek zabraňuje tomu, aby tablety nebo tobolky byly podstatně ·· φ « · · • Φ Φ · • · ··· • · Φ

ΦΦ ·· ΦΦ ΦΦ

Φ Φ ΦΦΦΦ • · Φ Φ φ φφ · menší než je tomu u Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) nebo Neoralu (registrovaná obchodní značka). Neexistuje žádný důkaz, že by takový přípravek poskytoval u člověka absorpci ekvivalentní absorpci Sandimmunu nebo Neoralu.

Vzhledem k problémům u přípravků z oblasti techniky je předmětem předloženého vynálezu získat takové farmaceutické přípravky, které obsahují cyklosporin (a zvláště cyklosporin) s následujícími vlastnostmi:

1. Jsou pevné za teploty místnosti a neobsahují těkavá rozpouštědla .

2. Po orálním podávání umožňují absorpci srovnatelnou s absorpcí Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) nebo Neoralu (registrovaná obchodní značka).

3. Umožňují, aby tobolky nebo tablety měly menší velikost než Sandimmune (registrovaná obchodní značka) nebo Neoral (registrovaná obchodní značka). To znamená, že se získávají přípravky, v nichž hmotnostní obsah cyklosporinu přesahuje deset procent a s výhodou dvacet procent z hmotnosti přípravku.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že předmětů tohoto vynálezu lze dosáhnout farmaceutickým přípravkem, který obsahuje cyklosporin ve směsi s aniontovým povrchově aktivním činidlem, při čemž množství aniontového povrchově aktivního činidla je alespoň čtyřicet procent z minimálního množství, kterého by bylo potřeba k rozpuštění cyklosporinu ve vodě, použitím dostatečně malého množství vody k tomu, aby koncentrace aniontového povrchově aktivního činidla ve vodě přesahovala kritickou koncentraci micel.

Mezi aniontová povrchově aktivní činidla použitelná podle rozsahu tohoto vynálezu patří jakékoliv aniontové povrchově ·· · 99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 99 999 9 99 9 • 9999999 99 99 999 999 • 9 9 9 9 9 9 9. 9

9 9 9 9 99 9 9 9 9 aktivní činidlo, které je za normání teploty místnosti (20 °C až 25 °C) pevné a má dostatečně nízkou toxicitu, která je přijatelná pro orální podávání farmaceutického produktu.

Nejobvykleji používaná aniontová povrchově aktivní činidla jsou ta činidla, která obsahují karboxylátové, sulfonátové a sulfátové ionty.

Výhodnými aniontovými povrchově aktivními činidly jsou alkylsulf áty a sulfonáty sodné a alkylarylsulfonáty sodné.

Nejvýhodnějším je laurylsulfát sodný (známý také jako dodecylsulfát sodný), který je široce používán jako emulgační činidlo a solubilizační činidlo ve farmaceutických produktech.

Schopnost aniontových povrchově aktivních činidel solubilizovat cyklosporiny ve vodě je podstatně vyšší, jestliže koncentrace povrchově aktivního činidla ve vodě podstatně přesahuje kritickou koncentraci micel.

Při použití například laurylsulfátu sodného je kritická koncentrace micel asi 0,1 % hmotnostní.

Při koncentracích laurylsulfátu sodného ve vodě pod 0,1 % je množství cyklosporinu, které se rozpustí, menší než 50 % hmotnostních z množství rozpuštěného laurylsulfátu sodného, ale při koncentraci laurylsulfátu sodného ve vodě 1 nebo vlče % je množství cyklosporinu, které se rozpustí, asi stejné jako množství rozpuštěného laurylsulfátu sodného.

Jak bylo shora uvedeno, prostředky v rozsahu tohoto vynálezu jsou takové prostředky, v nichž je množství aniontového povrchově aktivního činidla alespoň asi čtyřicet procent z minimálního množství, kterého by bylo zapotřebí pro rozpuštění cyklosporinu ve vodě použitím dostatečně malého množství vody tak, aby koncentrace aniontového povrchově aktivního činidla ve vodě přesahovala kritickou koncentraci micel.

0

0 0

Ί ·♦ ·· 00 00 ♦ 0 0 0 0 0 0

0 000 0 00 0 • 0 0 0 0 0 00 00 00 00

Při použití cyklosporinu a laurylsulfátu sodného by například z toho plynulo, že prostředky v rozsahu tohoto vynálezu by znamenaly takové přípravky, v nichž množství laurylsulfátu sodného je alespoň asi čtyřicet procent hmotnostních z hmotnostního množství cyklosporinu. Množství laurylsulfátu sodného bude s výhodou alespoň asi osmdesát procent hmotnostních z množství cyklosporinu.

Kvůli toxicitě by množství aniontového povrchově aktivního činidla nemělo převyšovat takové množství, kterého je potřeba pro dostatečnou absorpci léčiva při orálním podávání.

Množství aniontového povrchově aktivního činidla by s výhodou nemělo převyšovat asi čtyřnásobek minimálního množství, kterého by bylo potřeba pro rozpuštění cyklosporinu ve vodě, opět použitím takového množství vody, které je natolik dostatečně malé, aby koncentrace povrchově aktivního činidla ve vodě nepřevyšovala kritickou koncentraci micel.

Z toho například vyplývá, že v případě prostředků, které obsahují cyklosporin a laurylsulfát sodný, hmotnostní množství laurylsulfátu sodného nebude převyšovat množství cyklosporinu čtyřikrát. Nejvýhodnější je to, jestliže nepřevyšuje množství cyklosporinu třikrát.

Aby se připravily malé tobolky nebo tablety, cyklosporin bude v nich s výhodou obsažen v množství alespoň deset procent a nejvýhodněji alespoň dvacet procent z hmotnosti prostředku.

Přípravky v rozsahu vynálezu se mohou vyrábět smícháním cyklosporinu a aniontového povrchově aktivního činidla, popřípadě dalších složek, v suchém stavu a potom dalším zpracováním smíchaného prášku na tablety nebo naplněním smíchaného prášku do prázdných dvoudílných tobolek z tvrdé želatiny.

Účinnost povrchově aktivního činidla se však zvýší a množství potřebné pro získání adekvátní absorpce léčiva se tedy

9 9

999 ·· 9 ♦ · 9

9 9 9

9 999

9 9

9999 9

9 9

999 sníží, jestliže ve způsobu výroby přípravku se cyklosporin a aniontové povrchově aktivní činidlo rozpouštějí společně (popřípadě spolu s dalšími složkami) v rozpouštědle nebo v systému rozpouštědel a toto rozpouštědlo nebo rozpouštědla se pak odpaří, takže se získá suchá sraženina cyklosporinu a aniontového povrchově aktivního činidla.

Odpaření rozpouštědla nebo rozpouštědel se s výhodou bude provádět sušením rozprašováním nebo sušením vymrazováním, nejvýhodněji sušením rozprašováním.

V případech, v nichž je množství používaného aniontového povrchově aktivního činidla dostatečné pro plné rozpuštění cyklosporinu ve vodě, se může jako jediné rozpouštědlo použít voda. Jestliže množství povrchově aktivního činidla je nižší než jaké je potřeba k plnému rozpuštění povrchově aktivního činidla ve vodě, potom se cyklosporin a povrchově aktivní činidlo mohou rozpustit v rozpouštědlovém systému obsahujícím směs vody a organického rozpouštědla, s výhodou v těkavém alkoholu, jako je methanol.

Tento vynález bude dále ilustrován na následujících příkladech, které jsou zamýšleny jako ilustrace, ale nikoliv jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

50,0 g cyklosporinu, 55,0 g laurylsulfátu sodného a 40,0 g monohydrátu laktosy se spolu smíchá na pevnou formu. Smíchaný prášek se naplní do tobolek o velikosti 2 s čistou hmotností náplně 290 mg na tobolku. Každá tobolka tedy obsahuje 100 mg cyklosporinu, 110 mg laurylsulfátu sodného a 80 mg monohydrátu laktosy.

>· · • ·« • ··· • ····>

• · · • · · ·· ·· ·· ·· * * · ···♦ • · ··· · · · · • ·· ·· ·«· ··· ···· · # ·· ·· ··

Příklad 2

200,0 g cyklosporinu, 220,0 g laurylsulfátu sodného a 160,0 g mannitolu se spolu rozpustí ve 2000,0 g vody. Tento roztok se vysuší rozprašováním. Prášek vysušený rozprašováním se pak zhutní, načež se rozemele na granule. Tyto granule se pak naplní do tobolek o velikosti 2 s čistou hmotností náplně 290 mg na tobolku. Každá tobolka tedy obsahuje 100 mg cyklosporinu, 110 mg laurylsulfátu sodného a 80 mg mannitolu.

Příklad 3

200,0 g cyklosporinu, 440,0 g laurylsulfátu sodného a 160,0 g mannitolu se spolu rozpustí ve 2000,0 g vody. Tento roztok se vysuší rozprašováním. Prášek vysušený rozprašováním se pak zhutní. Potom se rozemele na granule. Tyto granule se pak naplní do tobolek o velikosti 1 s čistou hmotností náplně 400 mg na tobolku. Každá tobolka obsahuje 100 mg cyklosporinu, 220 mg laurylsulfátu sodného a 80 mg mannitolu.

Příklad 4

500,0 g cyklosporinu a 1200,0 g laurylsulfátu sodného se spolu rozpustí v 5500 g vody. Tento roztok se vysuší rozprašováním. Prášek získaný vysušením rozprašováním se zhutní a potom se rozemele na granule. Tyto granule se pak naplní do tobolek o velikosti 1 s čistou hmotností náplně 340 mg na tobolku. Každá tobolka potom obsahuje 100 mg cyklosporinu a 240 mg laurylsulfátu sodného.

Příklad 5

500,0 g cyklosporinu a 400,0 g laurylsulfátu sodného se spolu rozpustí ve směsi vody a methanolu. Tento roztok se vysuší rozprašováním. Prášek získaný vysušením rozprašováním se potom zhutní, načež se rozemele na granule. Tyto granule se pak naplní do tobolek o velikosti 3 s čistou hmotností náplně 180 ·*· fcfcfc « · · · ίο ϊ S··!· · ι ί ····. ·.«;*·,ί ··· · · · · · » ·< · ·· ·· ·· ·· mg na tobolku. Každá tobolka tedy obsahuje 100 mg cyklo^porinu a 80 mg laurylsulfátu sodného.

Srovnávací studie biologické dostupnosti

Třícestná srovnávací studie biologické dostupnosti byla dělána u 6 lidských dobrovolníků, u nichž se srovnávaly absorpce tobolek z příkladu 1 a tobolek z příkladu 2 s tobolkami se 100 mg Sandimmunu (registrovaná obchodní značka). Po 72 hodinách od polknutí byl zjištěn střední rozsah absorpce 96 % proti Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) u tobolek z příkladu 1 a 121 % proti Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) u tobolek z příkladu 2.

Třícestná srovnávací studie biologické dostupnosti byla dělána u 6 lidských dobrovolníků, u nichž se srovnávaly absorpce tobolek z příkladu 2 a tobolek z příkladu 3 s tobolkami se 100 mg Neoralu (registrovaná obchodní značka). Po 72 hodinách od polknutí byl zjištěn střední rozsah absorpce 73 % proti Neoralu (registrovaná obchodní značka) u tobolek z příkladu 2 a 92 % proti Neoralu (registrovaná obchodní značka) u tobolek z příkladu 3.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY • 44 4

4 4444 4 4

4 4 4

44 44 • 44 4

4 4444 4

4 4 4 4

4 4 4 4

44 44

1. Pevný farmaceutický přípravek pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje cyklosporin a aniontové povrchově aktivní činidlo, při čemž množství aniontového povrchově aktivního činidla je alespoň asi čtyřicet procent z minimálního množství, kterého by bylo potřeba pro rozpuštění cyklosporinu ve vodě s použitím dostatečně malého množství vody, takže koncentrace aniontového povrchově aktivního činidla ve vodě by přesahovala kritickou koncentraci raicel.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství aniontového povrchově aktivního činidla není větší než čtyřnásobek minimálního množství, které by bylo potřeba pro rozpuštění cyklosporinu ve vodě s použitím dostatečně malého množství vody, takže koncentrace aniontového povrchově aktivního činidla ve vodě by přesahovala kritickou koncentraci micel.
3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že aniontové povrchově aktivní činidlo je vybráno z alkylsulfátů sodných, alkylsulfonátů sodných a alkylarylsulfonátů sodných.
4. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že aniontové povrchově aktivní činidlo znamená laurylsulfát sodný.
5. Pevný farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje cyklosporin a laurylsulfát sodný, při čemž množství laurylsulfátu sodného je od asi 40 % hmotn. do asi 400 % hmotn. vzhledem k množství cyklosporinu.
6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že množství laurylsulfátu sodného je od asi 80 % hmotn. do asi 300 % hmotn. vzhledem k množství cyklosporinu.

·· · * * · * · · « • » φφφφ * · * ** · ** *» • » · • · φφφ

4 · · · Φ • * · Φ *· ΦΦ ·· »· • · · Φ • · · · β *·Φ ΦΦΦ * Φ »· ··
7. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že cyklosporin představuje více než deset procent hmotnostních z hmotnosti prostředku.

.
8. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, v y * značující se tím, že cyklosporin představuje * více než dvacet procent hmotnostních z hmotnosti prostředku.
9. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že cyklosporin znamená cyklosporin.
10. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že je obsažen ve dvoudílné tobolce z tvrdé želatiny.
11. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
12. Způsob výroby přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň rozpouštění cyklosporinu a aniontového povrchově aktivního činidla v rozpouštědle nebo v kombinaci rozpouštědel a stupeň odpaření tohoto rozpouštědla nebo rozpouštědel.
13. Způsob výroby přípravku podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo používá voda.
14. Způsob výroby přípravku podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že odpařování provádí sušením rozprašováním.