CZ20012999A3 - Farmaceutický prostředek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu, který obsahuje cyklosporin v hydrofilním nosném médiu obsahujícím propylenglykol, estery propylenglykolu s C4-Ci2 mastnými kyselinami a polyoxyethylenové hydrogenované ricinové oleje, přičemž tyto přísady jsou přítomny v následujících množstvích, cyklosporin 1 až 25 % hmotnostních, propylenglykol 0,5 až 70 % hmotnostních, estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami 2,5 až 70 % hmotnostních a polyoxyethylenové hydrogenované ricinové oleje 2,5 až 70 % CO hmotnostních.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících cyklosporin jako aktivní přísadu. Tento vynález se týká také nových, snadno tekoucích, čirých a průhledných (průsvitných) prostředků obsahujících cyklosporin jako aktivní přísadu a které neobsahují alkohol. Tyto nové prostředky jsou charakteristické tím, že pokud je lék připraven v rozpustném systému mají zvýšenou biologickou dostupnost, a také tím, že jsou přístupné konvenční komerční výrobě.

Dosavadní stav techniky

Cyklosporiny obsahují třídu strukturně odlišných, cyklických poly-N-methylovaných endekapeptidů, majících obvykle farmakologický, zvláště imunosupresivní, protizánětlivý a/nebo antiparazitní účinek. Prvním z izolovaných cyklosporinů byl přirozeně se vyskytující metabolit hub ciklosporin nebo cyklosporin, známý také jako cyklosporin A, který je komerčně dostupný pod několika obchodními značkami. Cyklosporin má obecný vzorec A, _r-MeBmt-aAbu~Sar-MeLeu--Val-MeLeu--Ala-(D)Ala-MeLeu--MeLeu—MeVal

7 4 S ή 7 8 Q_10 11 (A) kde -MeBmt- představuje N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl-4-methyl-(L)-threonylový zbytek vzorce B, • · • ·

-N-ČH—C0~ (S) (B)

CH₃ kde -x-y- je -CH=CH- (trans).

Přirozeně se vyskytující a polosyntetické cyklosporiny, jejich klasifikace, nomenklatura atd. je známa zTraber et al. 1, Helv. Chim. Acta. 60, 1247-1255 (1977), Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta. (65 No. 162, 1655-1667 (1982)), Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240 (1980), a von Wartburg et al., Progress in allergy, 38, 28-45 (1986). U.S. Patent Nos. 4 108 985, 4 210 581 a 4 220 641, European Patent Publication Nos. 0 034 567 a 0 056 782, International Patent Publication No. WO 86/02 080, Wenger 1, Transp. Proč. 15, Suppl. 1, 2230 (1983), Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985), a Wenger 3, Progress in Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986). Ostatní cyklosporiny jsou známé z U.S. Patents 4 639 434, 4 703 033, 4 764 503, 4 885 276, 5 116 816, 5 122 511, 5 525 590, 5 643 870 a 5 767 069.

Doposud byl klinický výzkum cyklosporinů a zvláště ciklosporinu prvořadě zaměřen na oblast, kde se používá jako imunosupresivní činidlo, zvláště vzhledem kjeho použití u příjemců transplantovaných orgánů, jako například srdce, plic, kombinace srdce-plic, jater, ledvin, slinivky, kostní dřeně, kůže a transplantátů rohovky a zvláště alogenních transplantovaných orgánů. Na tomto poli dosáhly cyklosporiny, zvláště ciklosporiny, výrazný úspěch, cyklosporin A (známý také jako cyklosporin nebo ciklosporin) si mezi ostatními cyklosporiny vybudoval v oblasti transplantace orgánů a léčení autoimunních nemocí.

Zároveň se cykíosporiny zahrnující ciklosporin intenzivně používají na různé autoimunní nemoci a na zánětlivé stavy, zvláště na zánětlivé stavy s etiologií zahrnující autoimunní složku jako je artritida (například revmatická artritida, artritida chronica progrediente a artritida deformační a revmatické nemoci, a v literatuře se nalézá mnoho zpráv a výsledků testů in vitro, testů na modelových zvířatech a klinických zkoušek. Specifické autoimunní nemoci, u kterých byla navržena nebo použita léčba cyklosporinem nebo ciklosporinem, zahrnují autoimunní hematologické poruchy (zahrnující například hemolytickou anémii, aplastickou anémii, anémii způsobenou nedostatkem červených krvinek a idiopatickou trombocytopénii, systémový lupus erythematodes, polychondritidu, sklerodermii, Wegenerova granulózu, dermatomyozitidu, chronickou aktivní hepatitidu, myasthenia gravis, psoriázu, Steven-Johnsonův syndrom, idiopatickou sprue, autoimunní zánětlivé nemoci vnitřností (zahrnující například vředovitou kolitidu a Crohnovu nemoc), endokrinní oftalmopatii, Gravesovu nemoc, sarkoidózu, roztroušenou sklerózu, primární cirhózu žlučových cest, mladická diabetes (diabetes mellitus typu I), uveitida (anterior a posterior), suchá keratokonjuktivitida a vernální keratokonjuktivitida, intersticiální fibróza plic, psoriatická artritida a glomerulonefróza (případně s nefrotickým syndromem, zahrnující například idiopatický nefrotický syndrom nebo lipoidní nefrózu).

Další oblasti klinického výzkumu cyklosporinů jsou zaměřeny na jejich potenciální použitelnost jako antiparazitní, zvláště antiprotozoální činidlo, s možným použitím při léčení malárie, kokcidiomykózy a schistosomózy a, ještě nedávno, pro reverzi nebo odstranění rezistence vůči protinádorovým činidlům u nádorových onemocnění apod.

Přestože je cyklosporin A používaný nejvíce ze všech ostatních doposud dostupných imunosupresiv, jeho vážnou stinnou stránkou je jeho nízká biologická dostupnost. Aby bylo dosaženo účinné léčby, udržuje se hladina cyklosporinů v krvi v předepsaném rozmezí. Požadované rozmezí se liší v závislosti klinickém stavu pacienta.

Kvůli nízké a proměnné biologické dostupnosti je potřeba, aby denní dávky cyklosporinu potřebné pro dosažení požadované hladiny v krvi byly různé, k čemuž je nezbytný doprovodný monitoring jeho hladiny v krvi. Toto přináší dodatečné výdaje na léčbu.

Pro vylepšení biologické dostupnosti prostředků s cyklosporinem bylo provedeno několik pokusů. V Han Gua Patent (Chinese Patent No. 94 191 895.5) je popsána aktivní sloučenina cyklosporinu, ester mastné kyseliny s cukrem a nosné rozpouštědlo s dobrou biologickou dostupností. Stinnou stránkou této sloučeniny je nicméně to, že rozpouštědlo se díky hygroskopicitě esteru s cukrem rozkládá, a že stabilita nesplňuje požadované standardy (viz. také Pharmaceutical Research, Volume 6, No. 11, 1989, P958, „Solid Surfactant Solution of active Ingredients in Sugar Esters“ and International Journal of Pharmaceutics, Vol. 92, 1993, P197, „Application of sucrose laurate a new pharmaceutical excipient, in Peroral formulation of Cyclosporin A“).

Chinese Patent 9 419 189.5, který je ekvivalentní EP 0 702 562, popisuje dávku ve formě prášku obsahující cyklosporin, která má ve srovnání s dřívějšími prostředky poměrně vyšší stabilitu a do určité míry i vyšší biologickou dostupnost. Je zde popsána adsorpce cyklosporinu A použitím vhodných rozpouštědel na adsorbent spolu s neiontovým hydrofilním tenzidem. Výsledný výrobek neobsahuje rozpouštědlo, protože to se během výroby odpaří. Díky tomu u tohoto výrobku nedochází k problémům plynoucím z odpařování rozpouštědla během uskladnění a tudíž ani k problémům se stabilitou. Různé farmaceutické tenzidy, polyhydroxylové alkoholy a rozpouštědla jsou technikům dobře známé. Jako adsorbent se používá koloidní oxid křemičitý. Hladina v krvi vyvolaná použitím tohoto výrobku byla porovnána se standardními prostředky s významně zlepšenou biologickou dostupností, viz. U.S. Patent No. 4 388 307. Když se však porovnají s prostředky na bázi mikroemulzí (popsané níže), nevykazují tyto prostředky žádnou výhodu, protože lék se adsorbuje na pevný povrch a aby se stal biologicky dostupným, vyžaduje dodatečné rozpuštění.

Je popsán také vliv laurátu sacharózy na gastrointestinální absorpci cyklosporinu (Lerk-PC, Sucker-H, International Journal of Pharmaceutics, 1993, 92, (May 3), 197• · ♦ • · ·

-202). Pro zvýšení in vitro absorpce cyklosporinu byl použitím normální epitelové tkáně a Peyerovi tkáně (lymfatické tkáně vyskytující se především v ileu tenkého střeva) z morčat proveden odhad dávky obsahující laurát sacharózu. V porovnání s komerčně dostupnými roztoky (ve formě nápojů) byla absorpce zvýšena desetinásobně. Přebytečné množství tenzidu snížilo absorpci léku. Navzdory velkému přebytku laurátu sacharózy byla absorpce cyklosporinu vyšší než u roztoku. Bylo zjištěno, že také kyselina choleová zvyšuje absorpci pěti až šestinásobně. Z porovnání absorpce na normálních epitelových tkáních a Peyerových tkáních vyplynulo, že absorpce endocytózou nepřispívá významně k celkové absorpci cyklosporinu. Byl učiněn závěr, že předběžné experimenty s prostředkem ukázaly, že pevnou formu dávky cyklosporinu lze vyrobit použitím laurátu sacharózy jako excipientu.

Abdallah-HY, Mayerson-M, Pharmaceutical Research, 1991, 8 (Apr), 518-522 popisuje několik prostředků obsahujících cyklosporin, které byly připraveny a zkoušeny in vitro a na psech. Poté byl vybrán prostředek ve formě tablet pro porovnání s komerčním olejovým roztokem umístěným v měkké želatinové kapsli použitím náhodné zkřížené studie na psech. V porovnání s intravenózním podáním léku byla absolutní biologická dostupnost 46 + 11,1 % pro kapsle a 45 + 9,9% pro tablety. Maximální koncentrace, doba pro dosažení maximální koncentrace a střední doba absorpce se pro tyto dva prostředky nijak významně nelišily. Byl učiněn závěr, že prostředek ve formě tablety obsahující cyklosporin je při testu na psech ekvivalentní komerční formě dávky uložené v měkkých želatinových kapslích.

U.S. Patent No. 5 051 402 popisuje, že cyklosporin může být rozpustnější díky současnému podávání s α-cyklodextrinem, a to buď odděleně, avšak zároveň, nebo výhodně ve směsi.

U.S. Patent No. 4 990 337 popisuje prostředek obsahující cyklosporin ve směsi s alespoň jedním mono nebo diglyceridem C6-C10 mastné kyseliny vhodným pro rozpuštění cyklosporinu. Výsledný roztok lze potom snadno emulgovat ve vodě nebo ve vodném médiu.

» · · ·*«« · * ·· • · · ·· · ·· · · · · • · · · · · · ··· · · · · ···· ·· · · · · • · ·· ·· ·· · · ·* ·

Lyofilizovaná směs lipozomů obsahující cyklosporin je popsána v U.S. Patent No. 4 693 362. Tento vynález poskytuje lyofilizovanou potenciální směs lipozomů obsahující amfipatický lipid (lipid, který má hydrofilní a zároveň hydrofóbní skupiny) a cyklosporin nebo jeho derivát, která je použitelná při možném dodávání cyklosporinu do buněk prostřednictvím lipozomů. Je zde uvedena také metoda výroby lyofilizované směsi. Pokud se tato směs znovu rozředí za účelem získání roztoku lipozomů ve vodném médiu, v podstatě veškerý cyklosporin přítomný v lyofilizované směsi je uzavřený v lipozomech.

Mezi ostatní galenická vylepšení příprav emulzí cyklosporinu, které jsou zaznamenané v technické literatuře, patří použití derivátů tokoferolu (EP 0 724 452), esteru karboxylové kyseliny s tokoferylpolyethylenglykolem (EP 0 712 631), anhydrid dimethylizosorbitolu (EP 0 711 550, EP 0 650 721), alkylenpolyether nebo alkylenpolyester (WO 9 423 733), emulzní prostředky (EP 0 694 308), anhydromannitololeylether (oleyl je zbytek od kyseliny olejové), laktoglycerid, citroglycerid (EP 656 212), fosfatidylethanolamin (EP 0 651 995) jako tenzidů a stabilizátorů atd.

Tři patentové přihlášky, jmenovitě European Patent App. No. 94 110 184.2, 95 117 171.9 a PCT/EP95/04 187, popisují použití anhydridu dimethylizosorbitolu jako ko-tenzidu nebo hydrofilní fáze spolu s ostatními přísadami za účelem zvýšení absorpce cyklosporinu.

Thomas Canavak v U.S. Patent No. 4 388 307 popisuje prostředky využívající ethanol, olivový olej jako nosné médium ve spojení s Labrafilem (obchodní název, např. Labrafil M2125 sestává z polyoxyethylovaných glykolyzovaných glyceridů) jako surfactantem. Při naředění vodou tvoří tyto prostředky hrubé emulze. Biologická dostupnost je při použití těchto dávkových forem nízká a vykazuje značné inter a intra-individuální kolísání. Takovéto dávkové formy mají průměrnou absolutní biologickou dostupnost 30 %. Popisované kolísání biologické dostupnosti mezi subjekty se u pacientů pohybuje od několika málo procent až po 90 % nebo více. U jednotlivých pacientů je často pozorována také změna biologické dostupnosti s časem.

9 9 «99« 9*

9999 999 9 9 9

99 999 9 99999 9

9999 99 9 99

99 99 99 99

U.S. Patent No. 5 977 066 popisuje prostředky pro podávání ústy využívající monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy spolu s deriváty ricinového oleje. Prostředky tohoto vynálezu neobsahují látky jako mono-, di- nebo triglyceridy.

U.S. Patent No. 6 022 852 popisuje použití tokoferolpolyethylenglykolsukcinátu 1000 (ve vodě rozpustná forma vitamínu E) pro přípravu cyklosporinu A.

Hong et al. v U.S. Patent No. 6 028 067 popisuje použití lipofilního rozpouštědla vybraného ze skupiny alkylesterů polykarboxylových kyselin a esterů karboxylových kyselin s polyoly (vícesytné alkoholy), spolu s olejem a tenzidem za vzniku mikroemulzního pre-koncentrátu cyklosporinu A. Takováto lipofilní rozpouštědla nejsou součástí tohoto vynálezu.

Sherman Bernard Charles (WO 9 848 779) popisuje emulzní pre-koncentráty obsahující cyklosporin rozpuštěný v systému obsahujícím acetylované monoglyceridy a tenzid.

Robert Floch et al. v U.S. Patent No. 5 827 822 popisuje vodné suspenze amorfních nano-částic cyklosporinu, kde alespoň 50 % léku je přítomno ve formě částic menších než 1 pm.

Jeden z nejvýznamnějších pokusů o zlepšení biologické dostupnosti cyklosporinu z jeho dávkové formy je popsán v U.S. Patent No. 5 342 625. Zde je popsáno použití mikroemulzních pre-koncentrátů tvořených třemi fázovými systémy 1) složka hydrofilní fáze, 2) složka lipofilní fáze a 3) tenzid. Takovýto prostředek obsahuje alkohol jako nezbytnou přísadu. Takovýto prostředek vykazuje po naředění vodou mikroemulze oleje ve vodě s průměrnou velikostí částic menší než 100 nm (1000 A°). Takto zvýšený specifický povrch vede ve srovnání s konvenčními dávkovými formami ke zvýšené biologické dostupnosti cyklosporinu. Porovnání biologické dostupnosti z mikroemulzních dávkových forem (Prostředek I z U.S. Patent No. 5 342 625) a z konvenčních dávkových forem na bázi směsi ethanol/olej popsané ·· ·♦ ·· ·· ·· • · · · * · · · · · • · ··· · · · · ·· • ·· ··· ······ to ·· ·· ·· ·· ·· ··· v U.S. Patent No. 4 388 307 bylo provedeno na zdravých lidech, kteří se dobrovolně přihlásili, a je popsáno v U.S. Patent No. 5 342 625. Biologická dostupnost prostředku I ve srovnání s prostředkem X (pro který byla biologická dostupnost stanovena na hodnotu 100%) činila 149,0% (±48%). Střední hladiny dostupnosti ze závislosti koncentrace na čase byly u prostředku I o 40 % vyšší než u prostředku X, avšak stále vykazovaly vysoké kolísání 20 %.

Některé pozdější U.S. Patents Nos. 5 866 159, 5 916 589, 5 962 014, 5 962 017, 6 007 840 a 6 024 978 se také týkají prostředků na bázi mikroemulzí oleje ve vodě s velikostí částic menší než 200 nm (2000 A).

Ačkoliv prostředky, které tvoří mikroemulze oleje ve vodě, vykazují mnohem lepší biologickou dostupnost a sníženou kolísavost, k převedení léku do formy mikroemulze je potřeba velmi vysokých koncentrací tenzidů jako je polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej. Tyto tenzidy jsou známé tím, že působí toxické problémy jako je nefrotoxicita, tuková embolie a anafylaktické reakce (Odkaz: Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Eds. Ainley Wade and P.J. Weller, The Pharmaceutical Press, 1994, p. 371-374). Velká množství tenzidů navíc zbytečně zvyšují cenu výrobku.

Prostředky uvedené v European Patent Application No. 0 985 412, která popisuje micelární rozpouštění cyklosporinu, také vykazují podobné nevýhody.

Alkohol je nezbytnou součástí většiny prostředků uvedených na trh, jak je zřejmé z výrobků dostupných na trhu (Sandimun (U.S. Patent No. 4 388 307) a Neoral (U.S. Patent No. 5 342 625)), které v obou případech obsahují alkohol. Vážnou stinnou stránkou těchto prostředků je jejich nestabilita daná odpařováním nízkovroucího rozpouštědla jako je alkohol. Tato nevýhoda se projevuje především tehdy, když se tyto výrobky používají v domácích podmínkách, které neumožňují přesnou kontrolu teploty. Ačkoliv byla na ochranu těchto výrobků přijata finančně velmi nákladná a těžkopádná technologie (jako je technologie, při které se za studená tvoří hliník/hliníková těsnidla vydutí), problém s nestabilitou nebyl ještě úplně dořešen. Problémy se stabilitou jsou «« ·« ·· 99 ·· · ··· · · · · « · ·· • · ··· 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 999 patrné ze striktních podmínek skladování a požadavků na používání, které jsou deklarovány buď na štítcích nebo obalových letácích komerčních výrobků Sandimun a roztoků a kapslí výrobku Neoral. Mezi některé příklady patří:

1. Požadavkem je, aby byl výrobek skladován za teploty nižší než je 30 °C a zároveň je zakázáno chlazení. To znamená, že pacient, který používá tento výrobek v zemi nacházející se v tropické oblasti, potřebuje mít v domácnosti klimatizaci. Toto není omezující faktor pouze pro použití tohoto výrobku, ale v ekonomicky málo rozvinutých zemích někdy ani není možné, aby všichni lidé používající tento výrobek měli klimatizovanou místnost na jeho skladování. Někdy mohou problémy se stabilitou těchto prostředků způsobit faktory jako je dlouhodobý výpadek elektřiny a mechanické a elektrické defekty klimatizace, které vedou k nestabilitě při používání.

2. Na jednom z obalových letáčků roztoku Sandimun a Neoral je uvedeno, že „Roztok Sandimun Neoral by měl být spotřebován během 2 měsíců od otevření lahvičky a skladován za teploty 15 až 30 °C, při delších dobách skladování výhodně za teplot vyšších než 20 °C, protože obsahuje olejové složky přirozeného původu, které mají tendenci za nízkých teplot solidifikovat. Za teplot pod 20 °C může dojít k tvorbě želé, což je však reversibilní za teplot do 30 °C. Případně jsou pozorovány menší vločky nebo nepatrný sediment. Tento jev nemá vliv na účinnost a bezpečnost výrobku a také dávkování pomocí pipety zůstává přesné.“, což indikuje problémy se stabilitou.

U.S. Patent No. 5 639 724 popisuje farmaceutické prostředky obsahující cyklosporin, výsledek reakce transesterifikace přirozeného rostlinného oleje s glycerolem, který je v příkladech uváděn jako Maisine (což je výsledek reakce transesterifikace kukuřičného oleje a glycerolu), který je základní složkou těchto prostředků. Cyklosporin musí být smíchán s výsledkem reakce transesterifikace přirozeného rostlinného oleje s glycerolem. Tyto prostředky se nepoužívají jako roztoky kvůli tvorbě žmolků, jelikož výsledek reakce transesterifikace je za teploty místnosti ve formě želé. Takovýto prostředek také vyžaduje výhodně použití alkoholu. Biologická

9« 99 9« 99 99 9

999 9999 9 · 99

9 999 9 9 9 9 9 · 9

99 999 9 999 999 9

9999 99 9 9 9 9

99 99 99 99 999 dostupnost těchto prostředků je srovnatelná s dostupností starších a méně kvalitních prostředků podle U.S. Patent No. 4 388 307 a není srovnatelná s dostupností prostředků nedávno uvedených na trh (NEORAL) jak je definováno v U.S. Patent No. 5 342 724. U.S. Patent No. 5 639 724 popisuje použití Labrafilu jako výhodné přísady, která se přidává do prostředku obsahujícího cyklosporin a Maisine pro dosažení formy roztoku. Tento patent se však nevěnuje problému tvorby látek ve formě vloček, které se vytvářejí v důsledku přítomnosti Maisine i přes to, že se k prostředku přidává Labrafil.

Hlavním úkolem je zde přesné odměření dávky cyklosporinu, což je kvůli omezeným terapeutickým podmínkám léku základním rysem prostředku, tj. pod prahovou hladinou dochází k odmítnutí orgánu a nad určitou hladinou lék způsobuje těžké toxické reakce. Přítomnost látek nebo vloček ve formě želé vede ke ztížení přesného odměření dávky.

Naše pokusy vytvořit cyklosporinový prostředek obsahující výrazně nižší množství tenzidu jako je polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej překvapivě vedly k tomu, že tyto prostředky tvořily po naředění vodou emulze s velmi úzkou distribucí velikosti částic, přičemž průměrná velikost částic je v intervalu 200 až 600 nm (stanoveno použitím Fotonové korelační spektroskopie). Takovéto prostředky také postrádají další stinné stránky spojené s prostředky stavu techniky.

Prostředky tohoto vynálezu neobsahují těkavá rozpouštědla jako je alkohol. Prostředky tohoto vynálezu jsou stabilní v širokém rozmezí teplot, tj. 15 až 45 °C a za nižších teplot netuhnou ani nevločkují. Lék je po naředění přítomen v rozpuštěné formě a nedochází kjeho vysrážení. Tyto prostředky jsou hydrofilní a pojmou až 10 % hmotnostních vody bez toho, aby došlo ke krystalizaci léku z roztoku. Toto je výhodné u měkkých želatinových kapslí, kde pohyb vody z obalu způsobuje srážení léku.

Tyto prostředky lze připravit ve formě roztoků nebo ve vhodné formě kapslí. Tyto prostředky nevyžadují speciální a nákladné balení. Dále prostředky tohoto vynálezu také postrádají „lipofilní složky“, jak je pospáno v U.S. Patents Nos. 5 342 625 a 5 741 512. Tato lipofilní složka byla v uvedených patentech definována jako

4» 44 Μ 44 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 99 • 4··· · · · · · 4 · • 44 444 4 444 4 4 · 4

4444 44 4 9 9 4

44 44 44 99 999 rozpouštědla, která nemají nebo mají pouze minimální povrchově aktivní funkci a nejsou mísitelná s vybranou hydrofilní fází. Prostředky tohoto vynálezu obsahují minimální množství takovéto „lipofilní složky“ a z toho důvodu netrpí vadami spojenými s materiály na bázi mastných kyselin.

Prostředky podle tohoto vynálezu lze připravovat ve formě pro podání ústy zahrnující kromě jiných roztoky, nebo jsou připravovány jako tvrdé nebo měkké želatinové kapsle. Tyto kapsle jsou želatinové nebo celulózové nebo dvoudílné s tvrdým obalem. Prostředky ve formě roztoků lze ředit vodou nebo vodným médiem, přičemž lipofilní cyklosporinový lék je udržován v rozpuštěném stavu, což činí lék biologicky dostupným v terapeutických koncentracích.

Koncentráty roztoků pro podání ústy je nutné před požitím naředit a používají se k nastartování terapie. Tyto dávkové formy umožňují větší flexibilitu při stanovování dávek k dosažení optimálních terapeutických podmínek, které jsou požadovány lékaři. Druhým typem dávkových forem jsou jednotkové dávkové formy jako například kapsle, obvykle měkké nebo tvrdé želatinové kapsle nebo celulózové kapsle nebo dvoudílné kapsle s tvrdým obalem.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu, který obsahuje cyklosporin v nosném médiu obsahujícím propylenglykol, estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami a polyoxyethylenové hydrogenované ricinové oleje, přičemž tyto přísady jsou přítomny v následujících množstvích:

Cyklosporin A 1 až 25 % hmotnostních

Propylenglykol 0,5 až 70 % hmotnostních

Estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami 2,5 až 70 % hmotnostních Polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej 2,5 až 70 % hmotnostních

4« ·· • » · • 4 » 4» • 4 4 4 • 4 4 * *4 4 4 φ» 44 · Φ 4 • «4 4

4» • 44 ·

Takovéto prostředky přitom při naředění tvoří emulze oleje ve vodě obsahující lék rozpuštěný v částicích. Tyto částice mají průměrnou velikost v úzkém rozmezí 200 až 600 nm.

Detailní popis vynálezu

Tento vynález se týká homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu, který obsahuje cyklosporin v nosném médiu obsahujícím propylenglykol, estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami a polyoxyethylenové hydrogenované ricinové oleje, přičemž tyto přísady jsou přítomny v následujících množstvích:

Cyklosporin A 1 až 25 % hmotnostních

Propylenglykol 0,5 až 70 % hmotnostních

Estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami 2,5 až 70 % hmotnostních Polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej 2,5 až 70 % hmotnostních.

Takovéto prostředky přitom při naředění tvoří emulze oleje ve vodě obsahující lék rozpuštěný v emulzních kapénkách nebo v částicích. Tyto částice mají průměrnou velikost v úzkém rozmezí 200 až 600 nm.

Distribuční křivka velikosti částic jednoho z těchto prostředků (jako je v příkladu 11) je zobrazena na obrázku 1, z kterého je patrná průměrná velikost částic 225 nm. Průměrná velikost částic stanovená pro různá ředění je zobrazena na obrázku 2.

V jiném výhodném provedení tohoto vynálezu prostředek dále obsahuje Triacetin (glyceroltriacetát) nebo glyceroltriacetát. Glyceroltriacetát je přítomen v rozmezí koncentrace 0 až 10 % hmotnostních.

»9 9*

9 9 * 9 99« · » · * • · · 9

9«

9» ··

9 9 9 • 9 9 « » 9 99

9 9

9·

9» « » 9 · ·

9 9

9 9

9 9 «99

V jiném provedení tohoto vynálezu prostředek dále obsahuje kyselinu olejovou v rozmezí koncentrace 0 až 60 % hmotnostních. Kyselina olejová případně částečně nebo úplně nahrazuje estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami.

V jiném uspořádání tohoto vynálezu prostředek dále obsahuje antioxidanty v rozmezí koncentrace 0 až 5 % hmotnostních. Antioxidanty se vyberou ze skupiny obsahující butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, tokoferylacetát, d-a-tokoferolpolyethylenglykolsukcinát 1000 nebo jejich směs. Lze použít také další antioxidanty. Použití takovýchto sloučenin je pouze za účelem jejich antioxidačního účinku a nesmějí přispívat k rozpouštění cyklosporinu v používaných koncentracích.

Ve výhodném provedení tohoto vynálezu prostředek obsahuje:

Cyklosporin 5 až 15 % hmotnostních

Propylenglykol 5 až 50 % hmotnostních

Estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami 25 až 45 % hmotnostních Polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej 10 až 20 % hmotnostních.

V jiném uspořádání tohoto vynálezu jsou prostředky čiré, stabilní, průhledné (průsvitné), snadno tekoucí a snadno odměřitelné za širokého rozmezí teplot 15 až 45 °C.

Součet množství všech přísad v prostředku uvedeném výše je 100 %.

Systémy tohoto vynálezu jsou systémy jednofázové. Výraz „jednofázové“ je chápán jako fáze, kde je lék rozpuštěn ve vhodné směsi tenzidu (-ů) a ko-tenzidu (-ů).

Cyklosporiny používané v těchto prostředcích jsou vybrány ze skupiny obsahující cyklosporin A, cyklosporin D, cyklosporin G nebo jakýkoliv další známý cyklosporin. Výhodné je použít cyklosporin A.

*· ·» ·· · > · Β · · f · · · ·Β • · ··* · · Β · » · · • · · Β · · · Β·Β · β · · «····· · · · · • Β ΒΒ ·· *· *· Β·Β

Začlenění prostředku do obalů kapslí pomocí konvenčních způsobů je popsáno v textech norem. („The theory and practise of Industrial Pharmacy“ by Leon Lachman et al. Third edition, LEA AND FEBIGER, USA).

Měkké želatinové a dvoudílné kapsle s tvrdým obalem mají velmi zřetelnou výhodu ve snadném přenášení a podávání ve srovnání s roztoky pro podání ústy. Tyto dávkové formy proto mají podíl na značně veliké části komerčního trhu. Přispět k plnění prostředku do dvoudílných kapslí s tvrdým obalem lze tím, že se přidají vhodná viskozitu udělující činidla, která jsou mezi odborníky všeobecně známá. Mezi tato činidla patří přirozené gumy (klovatiny) jako je xanthanova guma, karayová guma, guarová guma, klovatina a jim podobné nebo polosyntetické nebo syntetické polymery jako jsou plasty na bázi derivátů celulózy, například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, dále akryláty jako je kyselina polymethylmethakrylová, dále carbomers jako je Carbopol 934, Carbopol 940 (BF Goodrich, USA) a dále oxid křemičitý.

Ty prostředky tohoto vynálezu, které jsou ve formě rozpuštěných systémů a obsahují minimální množství C1-C5 alkanolů jako je ethanol, jsou s ohledem na výrobu a distribuci v tropických zemích zřetelně výhodnější oproti těm, které jsou popsány v U.S. Patent No. 5 342 625.

Nejprospěšnější to je v kontextu horkých tropických zemí, kde je ztráta C1-C5 alkanolů jako je ethanol způsobena nejvíce odpařováním.

Mezi estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami patří výhodně mono-, di- nebo mono- a di- estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami. Mezi vhodné výrobky patří propylenglykollaurát, propylenglykoldikaprylát nebo dikaprinát, propylenglykoldioktaonát (jiný název pro propylenglykoldikaprylát), propylenglykolmonolaurát a jim podobné. Zvláště výhodné jsou výrobky komerčně dostupné pod obchodním jménem Lauroglycol, Neobee M-20, Capryol a Miglyol - 840.

··· ···· ··· • ···· · ·· · · · • ·· · · · · ····· ·

Výhodným polyoxyethylenovým hydrogenovaným ricinovým olejem je polyoxyethylenový 40 hydrogenovaný ricinový olej. Zvláště výhodný je výrobek dostupný pod obchodním jménem Cremophore RH 40.

Termín „snadno odměřitelné“ byl použit díky charakteristickým rysům léku cyklosporin. Cyklosporin vyžaduje přesné odměření dávky kvůli jeho úzkému terapeutickému indexu. Většina balení roztoků jsou vybavené pipetou nebo stříkačkou pro přesné odměření dávky. Toto zaručuje, že tento roztok je dostatečně tenká kapalina a ne polotuhá hmota, což dovoluje snadné odměřování, a také to, že by měla prostá jakýchkoliv vloček, útvarů ve formě želé nebo jiných sedimentů, které způsobují nehomogenitu v dávce. Prostředky tohoto vynálezu mají všechny požadované vlastnosti a proto jsou snadno odměřitelné pokud jde o požadavky na dávku.

Prostředky podle tohoto vynálezu se připravují jako roztoky nebo jsou rozpuštěny do formy roztoku, nebo se připravují jako měkké želatinové kapsle nebo dvoudílné kapsle s tvrdým obalem.

Několik prostředků tohoto vynálezu s různými rozmezími koncentrací přísad bylo podrobeno pokusné komerční výrobě a studiím stability během uskladnění, a byl zaznamenán úspěch při dosažení výrobku, který při testování pomocí akceleračních studií stability vykazoval jednoduchost při výrobě a stabilitu po dlouhou dobu.

Nadto byly prostředky tohoto vynálezu testovány na zdravých lidských dobrovolnících a bylo zjištěno, že mají vynikající biologickou dostupnost cyklosporinu a také to, že jsou bioekvivalentní komerčním výrobkům. Srovnávací výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

·· ·· ·· ·· ·· ···

Tabulka 1. Koncentrace cyklosporinu v plasmě (ng/ml) po podání ústy jednotlivé dávky v množství 2,5 mg na 1 kg tělesné hmotnosti (průměr ± směrodatná odchylka).

Výrobek	Cmax	Tmax	AUC
Neoral vyrobeno: Sandoz	723,21 ± 278,57	2,20 ± 0,40	3203,6 + 1364,0
Prostředek podle příkladu 12	668,32 + 233,19	2,61+0,38	3048,71 ±1180,23

Příklady provedení vynálezu

Tento vynález je popsán pomocí doprovodných příkladů, které jsou vytvořeny tak, aby neomezovaly rámec tohoto vynálezu.

Příklad 1 (stav techniky)

Složka

a) Cyklosporin

b) Maisine

c) Labrafil M 2125 Celkem

Množství

100 mg (10,5 % hmotnostních) 550 mg (57,8 % hmotnostních) 300 mg (33,5 % hmotnostních) 950 mg

Tato směs byla získána jako polotuhá hmota za teploty místnosti vhodné pouze pro vytvoření měkkých želatinových kapslí.

Příklad 2 (stav techniky)

Složka

a) Cyklosporin

b) Maisine

c) Labrafil M 2125

d) Cremophore RH 40 Celkem

Množství

100 mg (10,5 % hmotnostních)

490 mg (52 % hmotnostních)

300 mg (31,5 % hmotnostních) mg (6,3 % hmotnostních)

950 mg ·· · · · · · · · ···· · · · · · · ·· · · · · ····· ·

Tato směs byla získána jako polotuhá hmota za teploty místnosti vhodné pouze pro vytvoření měkkých želatinových kapslí.

Příklad 3 (stav techniky)

Složka

a) Cyklosporin

b) Maisine

Množství

100 mg (10,5 % hmotnostních) 850 mg (89,5 % hmotnostních)

Celkem

950 mg

Tato směs byla získána jako polotuhá hmota za teploty místnosti vhodné pouze pro vytvoření měkkých želatinových kapslí.

Příklad 4 (stav techniky)

Složka

a) Cyklosporin

b) Propylenglykol

c) Cremophore RH 40

d) Labrafil M 1944

e) Maisine Celkem

Množství

100 mg 200 mg 350 mg 200 mg 150 mg 1000 mg

Získaný prostředek byl za teploty 25 °C až 30 °C ve formě čiré, homogenní kapaliny, ale za teploty 20 °C se oddělují vločky vypadající jako želé.

Příklady 5 až 15 se týkají cyklosporinových prostředků tohoto vynálezu, které se používají ve formě roztoku nebo jsou vhodně převedeny do kapslí.

• ·

Příklad 5

Složení dvoudílných kapslí s tvrdým obalem.

Cyklosporin Propylenglykol Cremophore RH 40 Propylenglykollaurát

10g 35 g 15 g 40 g

Propylenglykol se smíchá s Cremophore RH 40 a zahřívá na teplotu 55 °C až 60 °C a ve směsi se rozpustí cyklosporin. Poté se ke směsi přidá propylenglykollaurát a zamíchá se. Poté se výsledná směs filtruje. Výše uvedený prostředek je plněn do dvoudílných kapslí s tvrdým obalem vytvořených z materiálů jako je želatina nebo plasty na bázi derivátů celulózy (například kapsle na bázi hydroxypropylmethylcelulózy jako jsou LICAPS ™) použitím vhodně upravených strojů pro plnění kapalin do dvoudílných kapslí s tvrdým obalem. Kapsle je možno zatavit použitím tzv. Qualiseální technologie. Obal kapsle případně obsahuje ještě změkčovadla, barviva, modifikátory apod.

Příklad 6

Cyklosporin Propylenglykol Cremophore RH 40

10g 40 g 14 g

Propylenglykoldikaprylát nebo dikaprinát 36 g

Propylenglykol se smíchá s Cremophore RH 40 a zahřívá na teplotu 55 °C až 60 °C a ve směsi se rozpustí cyklosporin. Poté se ke směsi přidá propylenglykoldikaprylát nebo dikaprinát a zamíchá se. Poté se výsledná směs filtruje.

4 4 · · · 4 ··· • ···· · · · · · · • · · 4 4 4 4 · · 4 · · ·

Příklad 7

Cyklosporin 10 g

Propylenglykol 40 g

Cremophore RH 40 15 g

Propylenglykoldikaprylát nebo dikaprinát 35 g

Propylenglykol se smíchá s Cremophore RH 40 a zahřívá na teplotu 55 °C až °C a ve směsi se rozpustí cyklosporin. Poté se ke směsi přidá propylenglykoldikaprylát a zamíchá se. Poté se výsledná směs filtruje.

Příklad 8

Cyklosporin 10 g

Propylenglykol 40 g

Cremophore RH 40 10 g

Propylenglykollaurát 30 g

Propylenglykoldikaprylát nebo dikaprinát 7 g

Glyceroltriacetát 3 g

Propylenglykol se smíchá s Cremophore RH 40 a zahřívá na teplotu 55 °C až 60 °C a ve směsi se rozpustí cyklosporin. Poté se ke směsi přidá propylenglykollaurát a zamíchá se. K tomu se přidá propylenglykoldikaprylát nebo dikaprinát následovaný glyceroltriacetátem (Triacetinem). Poté se výsledná směs filtruje.

Příklad 9

Cyklosporin	10g
Propylenglykol	0,5 g
Cremophore RH 40	19,5 g
Propylenglykolmonolaurát	70 g

·*· · · · · * · ·

4 4 44 4 4 · 9 4 4

9 9 9 9 9 4 99949 9

Propylenglykol se smíchá s Cremophore RH 40 a zahřívá na teplotu 55 °C až 60 °C a ve směsi se rozpustí cyklosporin. Poté se ke směsi přidá propylenglykolmonolaurát a zamíchá se. Poté se výsledná směs filtruje.

Příklad 10

Cyklosporin 10 g

Propylenglykol 5 g

Cremophore RH 40 25 g

Propylenglykolmonolaurát 30 g

Kyselina olejová 27 g

Glyceroltriacetát 2,93 g

Tokoferylacetát 0,07 g

Propylenglykol se smíchá s Cremophore RH 40 a zahřívá na teplotu 55 °C až 60 °C a ve směsí se rozpustí cyklosporin. Poté se ke směsi přidá propylenglykolmonolaurát a zamíchá se. K tomu se přidá kyselina olejová, glycerol triacetát a tokoferylacetát. Poté se výsledná směs filtruje.

Příklad 11

Cyklosporin 10 g

Propylenglykol 39,8 g

Cremophore RH 40 15 g

Propylenglykolmonolaurát 35 g

Tokoferylacetát 0,2 g

Propylenglykol se smíchá s Cremophore RH 40 a zahřívá na teplotu 55 °C až 60 °C a ve směsi se rozpustí cyklosporin. Poté se ke směsi přidá propylenglykolmonolaurát následovaný tokoferylacetátem a zamíchá se. Poté se výsledná směs filtruje. Tento prostředek, je-li naředěný vodou, poskytuje disperse s průměrem částic 225 nm.

• φ ·· · φ ·· ·· ··· ΦΦ·· · • φφφφ · ·· · · φ · • ·· · · · φφφφφ· φ ·

ΦΦΦΦ · · 9 9 9 9

99 99 99 9 9 999

Na obrázku 1 je zobrazena distribuční křivka velikosti částic a na obrázku 2 je zobrazena průměrná velikost částic při různých ředěních.

Příklad 12

Cyklosporin 10 g

Propylenglykol 10 g

Cremophore RH 40 10 g

Kyselina olejová 30 g

Propylenglykolmonolaurát 38 g

Vitamin E TPGS 2 g

Propylenglykol se smíchá s Cremophore RH 40 a zahřívá na teplotu 55 °C až 60 °C a ve směsi se rozpustí cyklosporin. Poté se ke směsi přidá kyselina olejová a zamíchá se. K tomu se přidá propylenglykolmonolaurát a Vitamin E TPGS a zamíchá se. Poté se výsledná směs filtruje.

Příklad 13

Cyklosporin 10 g

Propylenglykol 67 g

Cremophore RH 40 5,0 g

Propylenglykolmonolaurát 16 g

Tokoferylacetát 2 g

Propylenglykol se smíchá s Cremophore RH 40 a zahřívá na teplotu 55 °C až 60 °C a ve směsi se rozpustí cyklosporin. Poté se ke směsi přidá propylenglykolmonolaurát následovaný tokoferylacetátem a zamíchá se. Poté se výsledná směs filtruje.

• 9 99 • 9 9

9 9 9·

9 9 9

9 9 9 • · 9 9

99 99

9 9 9 9 « • 9 9 9 9 9

999999 9

9 9 9 9

99 99

Příklad 14

Cyklosporin 10 g

Propylenglykol 9 g

Cremophore RH 40 24 g

Propylenglykollaurát 55 g

Tokoferylacetát 2 g

Propylenglykol se smíchá s Cremophore RH 40 a zahřívá na teplotu 55 °C až 60 °C a ve směsi se rozpustí cyklosporin. Poté se ke směsi přidá propylenglykollaurát následovaný tokoferylacetátem a zamíchá se. Poté se výsledná směs filtruje.

Příklad 15

Cyklosporin 10 g

Propylenglykol 35 g

Cremophore RH 40 14 g

Propylenglykollaurát 35,5 g

Tokoferylacetát 0,5 g

Kyselina olejová 5 g

Propylenglykol se smíchá s Cremophore RH 40 a zahřívá na teplotu 55 °C až 60 °C a ve směsi se rozpustí cyklosporin. Tokoferylacetát se smíchá s kyselinou olejovou a za stálého míchání se přidá propylenglykollaurát. Tento roztok se přidá k roztoku léku a zamíchá se. Poté se výsledná směs filtruje.

Bylo zjištěno, že všechny výrobky získané v příkladech 6 až 10 a 12 až 15, za předpokladu, že jsou zředěné v poměru od 1:250 do 1:1000, že průměrná velikost částic je v rozmezí od 200 nm do 600 nm, že je výhodné, aby médiem pro rozpouštění byla voda.

9« 99 99 9 9 9 9

999 9999 *9

9999 9 99 · 9 9

99 999 9 999 99 9

9999 99 9 99

99 99 99 99

9 9 9 9

9 9

S ohledem na krok míšení při ředění bylo dále pozorováno, že pro míšení může být použita jakákoliv vhodná metoda, například ve vířivce, avšak nejvýhodnější je míšení simulující podmínky in vivo.

Průmyslová využitelnost

Farmaceutické prostředky obsahující cyklosporin se používají jako imunosupresivní činidla, zvláště u příjemců transplantovaných orgánů, jako například srdce, plic, kombinace srdce-plic, jater, ledvin, slinivky, kostní dřeně, kůže a transplantátů rohovky a zvláště alogenních transplantovaných orgánů.

Claims (34)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu, vyznačující se tím, že obsahuje cyklosporin v hydrofilním nosném médiu obsahujícím propylenglykol, estery propylenglykolu s Ο₄-Ο₁₂ mastnými kyselinami a polyoxyethylenové hydrogenované ricinové oleje, přičemž tyto přísady jsou přítomny v následujících množstvích:

   Cyklosporin A 1 až 25 % hmotnostních

   Propylenglykol 0,5 až 70 % hmotnostních

   Estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami 15 až 60 % hmotnostních Polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej 5 až 25 % hmotnostních, přičemž tento prostředek po naředění vodou tvoří stálé emulze oleje ve vodě, kde olejová fáze zahrnuje částice obsahující cyklosporin.
2. 2. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle nároku 1, vyznačující se tím, že přísady jsou přítomny v následujících množstvích:

   Cyklosporin A 5 až 15 % hmotnostních

   Propylenglykol 5 až 50 % hmotnostních

   Estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami 25 až 45 % hmotnostních Polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej 10 až 20 % hmotnostních.
3. 3. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že částice mají průměrnou velikost 200 až 600 nm.
4. 4.

   Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se tím, že částice mají průměrnou velikost 200 až 300 nm.
5. 5. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se tím, že se používají estery propylenglykolu s C12 mastnými kyselinami.
6. 6. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, v y z n a č u j í c í se tím, ž e dále obsahuje glyceroltriacetát nebo triacetin.
7. 7. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle nároku 6, vyznačující se tím, že glyceroltriacetát je přítomný v množství 0 až 10 % hmotnostních.
8. 8. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se tím, ž e dále obsahuje kyselinu olejovou.
9. 9. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle nároku 8, vyznačující se tím, že kyselina olejová je přítomna v množství 0 až 60 % hmotnostních.
10. 10. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami jsou částečně nebo úplně nahrazeny kyselinou olejovou.
11. 11. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, vy z n a č uj í c í se tím, ž e dále obsahuje konvenční antioxidanty.

    ·· ·· toto ·· to· • toto to·*· · ♦ · • ···· · ·· · to to • ·· · · · · ··· ♦ · · ···· ·· to ··
12. 12. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle nároku 11, vyznačující se tím, že konvenční antioxidanty jsou přítomny v množství 0 až 5 % hmotnostních.
13. 13. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že antioxidanty jsou vybrány ze skupiny obsahující butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, tokoferylacetát, d-a-tokoferolpolyethylenglykolsukcinát 1000 nebo jejich směs.
14. 14. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyz n a č uj í c í se tím, že prostředek je naředěný vodou v poměru 1:250 až 1:1000.
15. 15. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vy z n a č uj í c í se tím, že je připraven ve formě roztoku.
16. 16. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vy z n a č uj í c í se tím, že je snadno tekoucí za teploty 15 až 45°C.
17. 17. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že je užíván ve formě roztoku nebo je začleněn do měkkých želatinových kapslí nebo tvrdých želatinových kapslí nebo tvrdých celulózových kapslí nebo do vhodného dávkovače, který umožňuje odměřit jednotkovou dávku.
18. 18. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se smíchá cyklosporin A s hydrolytickým nosným médiem obsahujícím propyleglykol, estery propylenglykolu s C₄-C₁₂ mastnými kyselinami • Β ·· • · • Β · Β a polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej, přičemž přísady jsou přítomny v následujících množstvích:

    Cyklosporin A Propylenglykol

    1 až 25 % hmotnostních 0,5 až 70 % hmotnostních

    Estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami 16 až 60 % hmotnostních Polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej 5 až 25 % hmotnostních, přičemž tento prostředek po naředění vodou tvoří stálé emulze oleje ve vodě, kde olejová fáze zahrnuje částice obsahující cyklosporin.
19. 19. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle nároku 18, vy z n a č uj í c í se tím, že přísady jsou přítomny v následujících množstvích:

    Cyklosporin A 5 až 15 % hmotnostních

    Propylenglykol 5 až 50 % hmotnostních

    Estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami 25 až 45 % hmotnostních Polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej 10 až 20 % hmotnostních.
20. 20. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle nároku 18 a 19, vy z n a č uj í c í se tím, že částice mají průměrnou velikost 200 až 600 nm.
21. 21. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 18 až 20, vyz n ač u j í c í se tím, že částice mají průměrnou velikost 200 až 300 nm.
22. 22. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 18 až 21,vyznačující se tím, ž e se používají estery propylenglykolu s C₁₂ mastnými kyselinami.

    • 9 9

    9 9 9 99

    9 9 9 9

    9 9 9 9

    9 9 9 9 • 99

    9 9 9 9 9 9 9*9

    99 999
23. 23. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 18 až 22, vyznačující se tím, ž e se k prostředku dále přidá glyceroltriacetát nebo triacetin.
24. 24. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle nároku 23, vyznačující se tím, že glyceroltriacetát je přítomný v množství 0 až 10 % hmotnostních.
25. 25. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 18 až 24, vyznačující se tím, ž e se k prostředku dále přidá kyselina olejová.
26. 26. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se tím, že kyselina olejová je přítomna v množství 0 až 60 % hmotnostních.
27. 27. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 18 až 26, vyznačující se tím, že estery propylenglykolu s C4-C12 mastnými kyselinami jsou částečně nebo úplně nahrazeny kyselinou olejovou.
28. 28. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 18 až 27, vyznačující se tím, ž e se k prostředku dále přidají konvenční antioxidanty.
29. 29. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle nároku 28, vyznačující se tím, že konvenční antioxidanty jsou přítomny v množství 0 až 5 % hmotnostních.
30. 30. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle nároku 28 a 29, vyznačující se tím, že antioxidanty jsou vybrány ze skupiny obsahující butylovaný hydroxyanisol, ·· *· *· 99 99

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

    9 9999 9 99 9 9 9

    9 » 9 9 9 9 9 999 9 9 ·

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 butylovaný hydroxytoluen, tokoferylacetát, d-a-tokoferolpolyethylenglykolsukcinát 1000 nebo jejich směs.
31. 31. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 18 až 30, vyznačující se tím, že připravený prostředek je naředěný vodou v poměru 1:250 až 1:1000.
32. 32. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu podle kteréhokoliv z nároků 18 až 31,vyznačuj ící se tím, ž e je snadno tekoucí za teploty 15 až 45 °C.
33. 33. Homogenní cyklosporinový prostředek s minimálním obsahem alkoholu, jak je popisován a ilustrován pomocí uvedených příkladů.
34. 34. Způsob přípravy homogenního cyklosporinového prostředku s minimálním obsahem alkoholu, jak je popisován a ilustrován pomocí uvedených příkladů.