CZ266399A3 - Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A - Google Patents
Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A Download PDFInfo
- Publication number
- CZ266399A3 CZ266399A3 CZ992663A CZ266399A CZ266399A3 CZ 266399 A3 CZ266399 A3 CZ 266399A3 CZ 992663 A CZ992663 A CZ 992663A CZ 266399 A CZ266399 A CZ 266399A CZ 266399 A3 CZ266399 A3 CZ 266399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hard gelatin
- gelatin capsule
- capsule according
- present
- surfactant
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 37
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 29
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 title claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 57
- -1 sorbitan fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 30
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 23
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 11
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 7
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 3
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001521 polyalkylene glycol ether Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 claims 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 4
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 3
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 3
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 12-(1-hydroxypropan-2-yloxy)octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(OC(C)CO)CCCCCCCCCCC(O)=O OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002014 Aerosil® 130 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 101100129500 Caenorhabditis elegans max-2 gene Proteins 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-KAFSRORWSA-N Sigmasterol Natural products CC[C@H](CC=C(C)[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C)C(C)C HZYXFRGVBOPPNZ-KAFSRORWSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical class CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMXIELEUKTYFR-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC HDMXIELEUKTYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- RZHBMYQXKIDANM-UHFFFAOYSA-N dioctyl butanedioate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCCCCCC RZHBMYQXKIDANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000013008 thixotropic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
(57) Anotace:
Je popsána tvrdá želatinová tobolka obsahující farmaceutický prostředek, který obsahuje cyklosporin A ve směsi s povrchově aktivním činidlem o hodnotě HLB nejméně 10, je v podstatě prostý oleje a když je přítomna hydrofllní fáze, tvoří hydrofilní fázi polyethylenglykol nebo/a nižší alkanol za podmínky, že pokud je přítomen alkanol, je tento přítomen v množství menším než 12 % celkové hmotnosti, prostředku nepočítaje v to tvrdou želatinovou tobolku.
·· ···· ·· ····
·· ·· • · · · ♦ • · · · • · · · · · · • ·
177 134/KB
Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A
Oblast techniky
Vynález se týká nových farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou látku cyklosporin A, známý také jako ciclosporine (dále uváděný jako cyklosporin).
Dosavadní stav techniky
Dosud bylo povoleno málo farmaceutických prostředků obsahujících cyklosporin ke komerčnímu využití pro lidi. Tak v USA byl schválen pouze SANDIMMUNE a NEORAL (cyklosporin pro mikroemulzi).
Tyto prostředky jsou dostupné pouze ve formě roztoku na pití nebo jako měkké želatinové tobolky. Takové měkké želatinové tobolky vyžadují speciální výrobní techniky.
Podstata vynálezu
Prostředky podle vynálezu jsou prostředky obsahující cyklosporin, které splňují požadavky pro schválení v USA nebo jinde, avšak mohou být vyrobeny ve formě aplikovatelné jako tvrdá želatinová tobolka. Takové tobolky jsou dobře známé v oboru a mohou být připraveny a naplněny obvyklým způsobem.
Podle jednoho význaku je předmětem vynálezu orální farmaceutický prostředek obsahující cyklosporin A ve směsi (i) s povrchově aktivním činidlem o hodnotě HLB nejméně 10 a popřípadě (ii) s prostředkem zvyšujícím viskozitu nebo/a (iii), s hydrofilní fází, přičemž hydrofilní fáze je polyethylenglykol nebo/a nižší alkanol, s výhradou, že jakýkoliv niž·· ·*·· ·» ·»·· ·· ·· • · · ·· · » · · · • · / ·· · ···· • ··· · · · ······
9 · · · · « ···· · 99 9 99 99 ši přítomný ai-kanol- je přítomen v množství menším než 12 %, s výhodou menším než 10 nebo 8 %' celkové hmotnosti prostředku, přičemž prostředek je uzpůsoben pro naplnění- do a aby sloužil jako středová náplň pro tvrdou želatinovou tobolku a je v podstatě prostý jakéhokoliv dodatečného oleje.
Prostředky podle vynálezu jsou založeny na použití velmi malého počtu komponent, například povrchově aktivního činidla (včetně s ním spojených vedlejších produktů normálně vznikajících při jeho přípravě), popřípadě činidla zvyšujícího viskozitu (zahúšťovadla) a popřípadě . dodatečné hydrofilní fáze (dodatečné k fázi přítomné v povrchově aktivním činidle) zvolené z polyethylenglykolu nebo/a nižšího alkanolu, přičemž uvedený nižší aikanol je přítomen v množství nižším než 12 %, například 8 % hmotnostních prostředku. .
Cyklospori nové prostředky, které byly navrženy dříve, mají tu nevýhodu, že nejsou stálé v tvrdých želatinových tobolkách například déle než 2 až 3 roky a mají biologickou dostupnost nebo variabilitu podobnou SANDXMMUNu nebo NEORALu. Prostředky podle vynálezu jsou vysoce stabilní. Tobolky nekřehnou.
Prostředek podle vynálezu obsahuje s výhodou několik jiných pomocných látek. To má tu výhodu, že to snižuje objem. Tak s výhodou je přítomno méně než 5 %, s výhodou méně než 2 % nebo 1 % lipofil.ních podílů (olejů) kromě těch přítomných v povrchově aktivním činidle, nebo hydrofilních podílů, například alkanolů, jako ethanolu nebo propylenglykolu.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat poiyethylenglykol. Ten může být součástí povrchově aktivního činidla, například když toto je připraveno polyethoxylací, nebo je přidán odděleně. Ten může být přítomen například od 1 do 40 % prostředku. Polyethylenglykol je s výhodou kapalný při 37 °C a má molekulovou hmotnost 200 až 600 daltonů.
99 • · · · • · · · ··· 999 ' 9 *
99
9999 ·»··
Cykiosporin.může být přítomen v obvyklé dávkovači formě pro cyklospori nový přípravek, například 25 mg, 50 mg, 100 mg na hmotnost dávkovači formy. Dávkovači forma je například tvrdá želatinová tobolka známá v oboru.
Vynález poskytuje nové cyklosporinové galenické přípravky, které odstraňují nebo podstatně omezují potíže s cyklcsporinem, které se dosud vyskytovaly v oboru. Zejména bylo zjištěno, že prostředky podle vynálezu umožňují' přípravu tuhých, polotuhých a kapalných prostředků obsahujících cyklospor in v dostatečně vysoké koncentraci umožňující vhodnou orální aplikaci, přičemž se současně dosahuje lepší účinnost, například vyjádřeno ve vlastnostech biologické dostupnosti.
Zejména bylo zjištěno, že prostředky podle vynálezu umožňují účinné dávkování cyklosporinu se současným zvýšením hladin resorpce/biologické dostupnosti, jakož i sníženou variabilitu hladin resorpce/biologické dostupnosti dosažených jak pro individuální pacienty, kteří dostávají cyklosporinovou terapii, tak i mezi jednotlivci. Aplikací poznatků podle vynálezu je1 možno získat cyklosporinové dávkovači formy poskytující sníženou variabilitu v dosažených hladinách cyklosporinu v krvi/krevním seru mezi dávkováním pro individuální pacienty jakož i mezi jednotlivci/ skupinami jednotlivých pacientů. Vynález tak umožňuje snížení hladin dávkování cyklosporinu potřebných pro dosažení účinné léčby. Kromě toho umožňuje přesnější standardizaci, jakož i optimalizaci pokračujících denních potřebných dávek pro jednotlivé subjekty, kteří dostávají cyklosporinovou terapii, jakož i pro skupiny paci entů podrobených ekvivalentní terapii.
. Přesnější standardizací dávkovač ího množství pro jednotlivého pacienta a odpovědi hladiny krev/krevní sérum, jakož i parametrů dávkování a odpovědi pro skupiny pacientů mohou být sníženy požadavky na monitorování, čímž se podstatně »« ·»»· • · · « · • * • · 4444 ' 4 • 4 4444
4 4
4 4
4 4
4 4
4 4 • 4 44
4 4 4
4 4 4
444 444
4 • 4 «4 sníží náklady léčby.
Snížením potřebného dávkování cyklosporinu/standardizace dosažených vlastností biologické dostupnosti poskytuje vynález také prostředky- umožňující snížení výskytu nežádoucích vedlejších účinků, zejména nefrotoxické reakce u pacientů podrobených léčbě cykiosporinetn,
Prostředky podle vynálezu mají malý objem, nicméně jsou stabilní, čímž se stávají přijatelnější pro nemocného.
Povrchově aktivní činidlo je s výhodou schválené FDA, například povrchově aktivní činidló'GRAS, např.
1.1 polyethoxylovaný ricinový olej, například reakční produkty přírodních nebo hydrogenovaných rostlinných olejů a ethylenglykolu, t j . polyoxyethylenglykolované přírodní nebo hydrogénované rostlinné oleje, například polyoxyethylenglykolované přírodní nebo hydrógenované ricinové oleje. Tyto produkty je možno získat známým způsobem, např. reakcí přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje nebo jeho frakcí s ethýlenoxidem, např. v moiárním poměru asi od 1 : 35 asi do 1 : 60, s případným odstraněním volných polyethylenglykolových kompo.nent z produktu, např. podle metod popsaných v německých vyložených spisech 1,182.388 a 1,518,819. Zejména vhodné jsou různé tenzidy dostupné pod obchodním jménem Cremophor. Zvláště vhodné jsou produkty Cremophor'RH 40, které mají číslo zmýdelnení asi 50 až 60, číslo kyselosti = <1, jodové číslo = <1, obsah vody (Fischer) = <2 %, no60 · = asi 1,453 až 1,457 a HLB = asi 14 až 16, Cremophor RH 60, který má> číslo zmýdelnení = asi 40 až 50, číslo kyselosti = <1 , jodové číslo = <2.1, obsah vody (Fischer) = asi 4,5 až 5,5 %, no25 = asi 1,453 až 1,457 a HLB - asi 15 až 17 a Cremophor EL, který má molekulovou hmotnost (parní osmometrií) = asi 1630, číslo zmý99 9999 • · 9 9 9
9 9 9 * 9 9 9 9 • · · · • 99* · 99
9« 9999 ·· 99 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 999 999
9 9
99 99 c e í n e n: číslo = 1 er na ~ a s i o a z asi 28 až 3‘.
cxsio kyse a no citovaném místě = asi 1,471 (srovπe;
326 až i ')
Také vhodné pro použití v této kategorii jsou různé tenzidy dostupné pod obchodním názvem Nikkol, například Nikkol HCO-60. Uvedený produkt Nikkol NCO-60 je reakční produkt hydrogenovaneho ricinového oleje a ethylenoxidu, který má následující vlastnosti: číslo kyselosti = asi
0,.3, číslo zmýdelnění = asi = asi 42,5, pří (5 %) = asi 4 teplotu tání = asi 36,0 °C, °C, obsah vody (%, KF) = asi
47,4, hydroxylovou hodnotu 6, barevnou APHA = asi 40, teplotu tuhnutí = asi 32,4 0,03.
Tyto produkty obsahují hydrofilní podíl asi o 70 až 90 % esterů mastných kyselin s glycerolpolyethy1englykolem, jakož i esterů mastných kyselin s polyethylenglykoly a hydrofilní podíl poiyethylenglykolu a givcerolethoxylátů. Viz například Karl MÍíller, Tenside, ročník 3, vydání 2, str. 37 až 45.
Povrchově aktivním činidlem je s výhodou polyethoxylovaný hydrogenovaný ricinový olej Cremopiior RH.
1.2 Estery mastných kyselin s'polyoxyethylensorbitolem (polysorbáty), např. připravené kopolymerací ethylenoxidu s estery mastných kyselin a sorbitolu a jeho anhydridy, např. mono- a tri- lauryl, palmityl, stearyl a oleylestery např. typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem. Tween (srovnej Fiedler, na citovaném místě strany 1300 až 1304) zahrnujícím produkty Tween (polyoxyethyleh(20)sorb i tanmonolaurát), (polyoxyethylen ( 20.) sorb i tanmonopalm i tát) , 60 (polyoxyethy1en(20)sorbitanmonostearát), 80 (polyoxyethy1en(20 ) sorbitanmonooleát), (polyoxyethylen(20)sorbitantristearát) , *
• · · · • · € · • · · • · ···· • · · · · • · · · • · · · · · • · · · · ····· ·· ·
5 (polyóxyethy1en(20)s-orbi tan tr i o i eá t), i (polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurát), (polyoxyethylen(4)sorbitanmonostearát) a (polyoxyethylen( 5)sorbi tanmonooleát.
Zvláště výhodné produkty této třídy pro použití v prostředcích podle vynálezu jsou shora' uvedené produkty Tween 40 a Tween 80.
1.3 Estery mastných kyselin· s polyoxyethylenem, například vyrobené reakcí mastných kyselin s ethylenoxidem, např. polyoxyl 40 stearát, například estery stearové kyseliny s polyoxyethylenem typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem Myrj (srovnej Fiedler, na citovaném místě, str. 834), jakož i estery mastných 'kyselin s polyoxyethylenem, známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Cetiol HE (srovnej Fiedler, na citovaném místě, str. 284). Zvláště výhodný produkt této třídy pro použití v prostředcích podle vynálezu je produkt Myrj 52, který má D25= asi 1,1, teplotu tání = asi 40 až 44 °C, HLB - asi 16,9, kyselinové číslo = asi 0 až 1 a číslo zmýdelnění = asi 25 až 35.
1.4 Polyoxylované glyceryImonoestery mastných kyselin, např. kyseliny laurové, stearové, olejové nebo .isostearové, např. ty, které je možno získat pod názvem Tagat' 0 nebo L.
1.5 Polyoxyethylenmonoestery nasycené kyseliny, která obsahuje 10 až 22 atomů uhlíku, například substituované kyseliny obsahující 18 atomů uhlíku např. hydroxymastné kyseliny, např. 12-hydroxystearové'polyethylenglykoiové kyseliny, např. s polyethylenglykolem např. o molekulové hmotnosti asi např. 600 až 900, např. 660 daltonů, např. SOLUTOL H515 od BASF, Ludwigshafen, Německo.
• · • * ···· ·· ···· • · · · • · · · • · · · · • · 4» · • · 4 • · 4 • · · · · 4 ···· ·· ··
1.6 Kopolymery polyoxyethy íenů-poiýoxypropy len-u , poloxaaery, např. typu známého a komerčně dostupného pod ob,'chodními názvy pluronic a Emkaiyx (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 956 až 956). Zejména výhodný produkt této třídy pro použití v prostředcích podle vynálezu' je produkt Piuronic F68 (poloxamer 186).
1.7 Estery mono- a di-mastných kyselin a propylenglykolu jako propylenglykoldikaprylát, propylenglykoidilaurát, propylenglykolhydroxystearát, propylenglykoli sostearát, propylenglykol laurát, · propylenglykolricinoieát, propylenglykol stearát a tak dále (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 1013 a následující). Zejména výhodný je diester kyseliny kaprylové a kaprinové s propylenglykole.m, který je známý a komerčně dostupný pod obchodním názvem Mi.glyol 840 .(srovnej Fiedler, na citovaném.mí stě, str. 809). Miglyol 840 má obsah tuků = C6 max. asi 3 %, Ca asi 65 až 80 %, Cio asi 15 až 30 %, C12 max. 3 %, číslo kyselosti - max. 0,1, jodové číslo = asi 320 až 340, jodové číslo = max. 1.
Příklady iontových povrchově aktivních činidel zahrnují:
2.1' Dioktylsukcinát, dioktylsulfosukcinát sodný, di-(2-ethylh.exyl) sukcinát nebo laurylsulfát sodný.
2.2 Fosfolipidy, zejména lecithiny (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 731 až. 733). Lecithiny vhodné pro použití v prostředcích podle vynálezu zahrnují zejména sojové lecithiny.
2.3 Žlučové soli, např. soli alkalických kovů, například taurocholát sodný.
Příklady dalších lipofilních povrchově aktivních činidel pro použití jako povrchově aktivní komponenty, např.:
• · ···· • · · · · · • 9 • 9
9
9
9 9 9
99
9 9 · • 9 · ·
999 999
9
9 9
Transesterifikační produkty triglyceridů přírodních rostlinných olejů a.polyalkylenpoiyolů. kační produkty jsou známé v oboru a podle obecných postupů popsaných v US Zahrnují transesteri f i kační produkty (např. nehydrogenováných) rostlinných.
Takové transesterifimohou se získat např. patentu č. 3,288.824. různých přírodních olejů, například kukuřičného oleje, jádrového oleje, mandlového oleje, podzemnicového' oleje, olivového oleje- a palmového oleje, jakož i jejich směsi s polyethylenglykoly, zejména s polyethylenglykoly o průměrné molekulové hmotnosti od 200 do 8,0 0. Výhodné jsou produkty získané transesterifikací 2 molárních dílů triglyceridu přírodního rostlinného oleje s jedním.moiárním dílem polyethy lenglykolu (např. o molekulární hmotnosti od 200 do 800). Různé formy transesterifikačního produktu této definované třídy jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Lahrafil (viz Fiedler, na citovaném místě, 707). Zvláště užitečné jako komponenty prostředků podle vynálezu jsou produkty: Labrafil M 1944 CS, transesterifikační produkt jádrového oleje a polyethylenglykolu, který má číslo kyselosti = asi 2, číslo . zmýdelnění asi 145 až 175 a jodové číslo- = asi 60 až 90, a Labrafil M 2130 CS, transesterifikační -produkt Ci2-'az Ci8-glyceridu a polyethylenglykolu o teplotě tání = asi 35 až 40 °C, čísle kyselosti = <2, čísle zmýdelnění = asi 185 až 200 a jodovém čísle = <3.
2.2 Mono-, di- a mono/di-glyceridy, zejména esterifikační produkty kaprylové kyseliny nebo kaprinové kyseliny s glycerolem. Výhodné produkty této třídy jsou např.' ty, které obsahují nebo sestávají hlavně nebo v podstatě z mono- a di-glyceridů kaprylové kyseliny/kaprinové kyseliny, jaké jsou komerčně dostupné pod- obchodním názvem Imwitor (srovnej, na citovaném místě, strana 645). Zejména vhodný produkt této . třídy pro použití v prostředcích podle vynálezu je produkt Imwitor 742, • · · · · · • · e • · · « · 9 9 • · · ·· 9 ·· • · · · • · · · •·· 999 ·
9 9 což je esterifikační produkt směsi asi 60 hmotnostních dílů kaprylové kyseliny a asi 40 hmotnostních dílů kaprinové kyseliny s glycerolem. Imwitor 742 je typicky žlutavá krystalická hmota, kapalná asi při 26 °C, která má číslo kyselosti = max. 2, jodové číslo = max. 1, číslo zmýdelnení = asi' 235 až 275, % monoglyceridů =
asi 40 | až 50 %, | volný glycerol = max,.. 2 % | , teplotu tá~ |
ní = | asi 24 až | 26 °C, nezmýdelniteiných | podílů = 0,3 |
% max. | , peroxidové číslo = max. 1. | ||
Estery | mastných | kyselin se sorbitolem např | . typu známé- |
ho a | komerčně | dostupného pod obchodním | názvem Spán, |
například . zahrnující sorbitan-monolauryl, -monopalmityl, -monostearyl, -tristearyl, -monooleyl a -trioleylestery (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 1139 až 1140).
2.4 Estery mastných kyselin a pentaerythritolu a polyalkylenglykolethery,, například pentaerythrit- -dioieát, -distearát, -monolaurát, -polygiykolether a -monostearát, jakož i estery mastných kyselin a pentaerythri tu (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 923 až 924).
2.5 Monoglyceridy, např. glycerolmonooleát, glycerolmonopalmitát a glycerolmonostearát, například ty, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodními názvy Myvatex, Myvaplex a Myverol (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strana 836),' a acetylované, například monoa diacetylované monoglyceridy, například jaké jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Myvacet (srovnej Fiedler, na citovaném místě, str. 835).
2.6 Glyceroltriacetát nebo (l,2,3)-triacetin (srovnej Fiedler, na citovaném místě, str. 952) a • · · · • ·
99 9
9
9 • · • · · ·»
2.7 Steroly a jejich deriváty, například cholesteroly a jejich deriváty, zejména fytosteroiy, např. produkty obsahující sitosteroi, kampesterol nebo sigmasterol, a produkty jejich adice s ethylenoxidem, například steroly sóji a jejich deriváty, jaké jsou známé pod . obchodním názvem Generol (srovnej Fiedler na citovaném místě, strany 554 a 555), zejména produkty Generol 122, 122 E5, 122 E10 a 133 E25.
Je třeba si uvědomit, že povrchově aktivní činidla mohou být komplexní směsi obsahující vedlejší produkty nebo nezreagované výchozí produkty použité při jejich přípravě provedené např. polyoxyethylací a mohou obsahovat jiný vedlejší produkt, například polyethylenglykol.
Prostředky podle vynálezu mohou rovněž obsahovat zahušťo.vadlo (uváděné také jako' činidlo zvyšující viskoziťu) .
Vhodná zahušťovací činidla mohou být ta, která jsou známá a používaná v oboru, zahrnující např. farmaceuticky přijatelné polymerní materiály a anorganická zahušťovací činidla, která umožňují snadné plnění prostředků podle vynálezu a odolávají unikání, například tixotropní.činidla. Ta by se také měla rychle rozpouštět (např. během 5 minut) v žaludečních šťávách nebo ve vodě nebo při pH 1 nebo 2,·například následujících typů:
3.1 Vodorozpustné estery kyseliny jantarové s tokoferylpólyethylenlykolem (TPGS), např. s polymeračním číslem asi 1000, např. dostupné od firmy Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA.
3.2 Vodorozpustné celulosy a deriváty celulosy zahrnující:
• 0 0000 00 0000 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 . 0 0
0 • 0 0 0 0
0
0 '0
0
0 0 0 alkyieeluiOs.v, např . methyl-, ethyl- a propyic.eiulosy, hydroxyal.ky lee lulosy, např. hydroxypropyicelulosy a hydroxypropylalkyLcelulosy jako hydroxypropyimethylceluiosy, acylované celulosy, např.acetáty celulosy, acetátftaláty .celulosy, acetátsukcináty celulosy a ftaláty hydroxypropylmethylcelulosy a jejich soli jako sodné soli karboxymethylcelulos. Příklady těchto produktů vhodných pro použití podle .vynálezu jsou produkty známé a komerčně dostupné, např. -pod obchodními názvy Klucel a Methocel (srovnej Fiedler, na citovaném místě,-strany 688 a 790) .
3.3 Vodorozpustné polyviny Ipyrrol idony z.ahrnující například poly-H-vinyIpyrroli dony a kopolymery vinylpyrrol idonu jako kopolymery vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, zejména o nízké molekulové hmotnosti. Příklady těchto sloučenin vhodných pro použití podle vynálezu jsou ty, které jso'u známé a komerčně dostupné, např. pod obchodním názvem Kollidon (nebo v USA Providone) (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 694 až 696), zejména produkty Kollidon 30 a 90.
3.4 Malá.množství anorganických zahušťovacich činidel jako atapulgitu, bentonitu a silikátů včetně hydrofilních produktů na bázi oxidu křemičitého, např·. alkylovaných (například methylovaných) silikagelů, zejména produktů na bázi koloidního oxidu křemičitého, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Aerosil (srovnej Handbook oř Pharmaceutical Excipients, na citovaném místě, strany 253 až 256),^ zejména produkty Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, 0X 50, TT 600, MOX 80, MOX 170,
LK 84 a methylovaný Aerosil R 972.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat také jednu nebo více dalších ingrediencí, například v množství od 0,1 do 5 %, zejména antioxidanty (např. askorbylpalmi•9 9999
9«. 9 9*9
9
9
9 99 9 9999
9 9 9 9 9 99 9
9 99 99 9 999 999 • 9 9 9 9 9 9
9999« 49 9 9 « 9 9 tát., butylhydroxyanisol (BKA ) , .butylhydroxyto iuen· (BHT) a tokoferoly, např. -tokoferol (vitamin E), aromatizační' prostředky a tak dále. Použití 'antioxidantu, zejména tokoferolu, je zvláště výhodné.
Relativní podíl ingrediencí · v prostředcích podle vynálezu bude samozřejmě ve značné míře záviset na příslušném typu daného prostředku. Stanovení vyhovujících podílů v kterémkoliv daném případě bude obecně v rámci schopností odborníka v oboru. Všechny níže uvedené poměry a relativní rozmezí hmotností je třeba pokládat za indikativní výhodného nebo individuálně vynálezeckého návodu a ne jako omezení Vynálezu v jeho nejširším aspektu.
a) Cyklosporin bude obecně přítomen v množství od 5,do 30 %, účelně asi od 10. asi do 25 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku podle vynálezu bez tvrdé žel.atinové tobolky.
b) Libovolné množství polyethylenglykolu, pokud je přítomen. bude obecně přítomno v množství asi od 15 % asi do 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku podle vynálezu bez tvrdé želatinové tobolky.
c) Případná další pomocná látka kromě povrchově aktivního činidla a jako zahuštovací činidlo je s výhodou přítomna v množství od 0,1 % do 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku podle vynálezu . bez tvrdé želatinové tobolky.
Shora uvedené prostředky mohou kromě toho obsahovat zahuštovací činidlo, ačkoliv, jak bylo dříve zmíněno, to bude obvykle méně výhodné. Množství různé, například v závislosti nečného produktu, např. má-li zahuštovacího činidla může být na požadované konzistenci kobýt v zahuštěné roztékavé for- ,13 • Φ φφφφ φ · φ φ φ φφφ « φ φφφφ φ
φφφφ φφ φ φ φ * φ φ φ φ φφφ φ ' . φ * ·♦ φφ φ
φ φφφ φ
φ φ mě,, například pro naplnění do tobólky. Množství bude také samozřejmě záviset na povaze zvoleného zahuštovacího činidla. Obecné budou přítomny záhušťovací komponenty (4), pokud budou přítomné, v množství až asi do 25 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost·prostředku podle vynálezu, účelněji v množství až asi do, 15 nebo 20 % hmotnostních, např. v množství od 0,5 nebo 5 do 15 nebo 20 % hmotnostních·, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku podle vynálezu.
Prostředky· podle vynálezu mohou ' též obsahovat další přísady nebo ingredience, např. jak dříve popsáno. Zejména mohou obsahovat antioxidanty, např. v množství až asi do 0,5 nebo 1 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, a sladidla nebo aromatizační- činidla, např. v množství až asi do 2,5 nebo 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
S výhodou nejsou přítomné žádné jiné pomocné látky. Objem může být tedy udržován nízký a prostředek může být plněn do tobolek o velikosti 1, 2 nebo 3.
Bylo zjištěno, že prostředky podle vynálezu mají zejména výhodné vlastnosti, když jsou aplikovány orálně, například pokud se týká jak konzistence, tak vysoké hladiny biologické dostupnosti dosažené, jak. definováno ve standardních testech na lidech nebo např. na psech plemene beagle. Zejména a na rozdíl od jiných gaienických systémů, např. známých z oboru, bylo zjištěno, že takové prostředky jsou kompatibilní s te.nzidovými materiály, např. žlučovými solemi, přítomnými v gastrointestinálním traktu. To znamená, že jsou plně dispergovatelné ve vodných systémech obsahujících takové přírodní tenzidy a jsou tedy schopné vytvořit mikroemulzní systémy in sítu, které jsou stabilní a nevytvoří sraženinu .nebo jiný rozklad struktury jemných částic. Funkce těchto systémů po orální aplikaci zůstává nezávislá nebo/a neovlivněná relativní přítomností nebo nepřítomností žlučových solí v určitém čase ·« ··»· ·« ····
· 4 « 4 • 4 4 4 • «44 4 4 *
Takové prostředky tedy představují zvláště výhodné nos t i b i o log i cké provedení vynálezu. Charakteristické viastdostupnosti je možno pozorovat ve standardních klinických testech nebo u psů za použití standardních radioimunologičkých testů pro cyklosporiny. Výhodné tobolky mají krátké Tmax. Prostředky podle vynálezu tvoří s výhodou po zředění vodou micelární roztoky., ve kterých je možno zjistit kapičky o průměru např. 10 až 150 nm.
Shora' uvedené prostředky se s výhodou uloží do pouzder orálně aplikovatelných tvrdých želatinových tobolek jako forem dávkovačích jednotek. Když jsou prostředky ve formě dávkovačích jedotek, každá dávkovači jednotka bude účelně obsahovat asi mezi 5 nebo 10 a asi 200 mg cyklosporinu, účelněji asi mezi 15’ nebo 25 a asi 150 mg, např. 25, 50 nebo 100 mg cyklosporinu. 'Formy dávkovačích jednotek podle vynálezu, vhodné pro aplikaci Ix, 2x nebo 3x až 5x denně (např. v závislosti na příslušném úč.elu léčby,' fázi léčby atd...) budou vhodně obsahovat např. asi 25 mg, asi 50 mg nebo asi 100 mg cyklosporinu na dávkovači jednotku
Další podrobnosti o pomocných látkách jsou uvedeny ve F i edi erovi.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by ho omezovaly.
Příklad 1
Tvrdé želatinové tobolky
Cyklosporin A 100 mg
Povrchově aktivní činidlo (Cremophor RH nebo Tween)
300.mg ·· ·♦·<
·· ··«· to· «· « · to · · · to to • · to to » to · t · to · · · ·· · ··· *·« to· «to
Příklad?
Jako pro příklad 1, ale i obsahující navíc 10 mg TPGS.
Každý prostředek má profil biologické dostupnosti u lidí a psů podobný tomu, jaký má NEORAL, např. v hodnotách AUC Taiax a Cmax .
Tvrdé želatinové tobolky jsou stabilní nejméně po 2 roky a zachovávají si vynikající stav.
Příklad 3
Tvrdé želatinové tobolky
Cyklosporin A
Povrchově aktivní činido (Cremophor RH nebo Tween)
1,2-propylenglykol nebo- ethanol
0 mg
00 mg % hmotnostních celkového prostředku
Příklad 4
Tvrdé želatinoví tobolky
Cyklosporin A
Povrchově aktivní činidlo (Cremophox- RH nebo Tween) PEG 300
0 mg 300 mg % hmotnostních celkového prostředku
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tvrdá želatinová tobolka obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek obsahuje cyklosporin A ve směsi s. povrchově aktivním činidlem o hodnotě HLB nejméně 10, je v podstatě prostý jakéhokoliv oleje a pokud je přítomná hydrofilní fáze, hydrofilní fáze je polyéthy1englykol nebo/a nižší alkanol s výhradou, že libovolný přítomný nižší alkanol je přítomen v méně než 12 % celkové hmotnosti prostředku bez tvrdé želatinové tobolky,
- 2. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že přítomný nižší alkanol jeI přítomen v méně než 8 % celkové hmotnosti prostředku, nepočítaje tvrdou želatinovou tobolku.
- 3. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím , že povrchově aktivním činidlem je reakční produkt přírodního nebo hydrogenovaného rostlinného oleje a 'ethylenglykolu.
- 4. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím. , že povrchově aktivním činidlem je ester mastné kyseliny s polyoxyethylensorbitolem.
- 5. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím , že povrchově aktivním činidlem je alfa-tokoferylpolyethylenglykol 1000-sukeinát (TPGS). >
- 6. Tvrdá želatinová tobolka, podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím , že povrchově aktivním99 999999 9999 • 9 9999 9 99 9 99999 9 99 9 99*99 9 9 « 99 9 999 9999 9 9 9 9 9 99999 9 999 99 99 činidlem je poiysorbát, traňsesterifikační produkt triglyceridú přírodního rostlinného oleje a polyalkylenpolyolů, mono-, di- a mono/di-glycerid, ester mastných kyselin a pentaerythritolu něho polyalkylengiykolether, monoglycerid, sterol nebo g 1 ycero1triacetát.
- 7. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že obsahuje dále zahušťovací činidlo, které je schopno rozpustit se v žaludečních šťávách nebo ve vodě .$. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 až 7, vyznačující. se tím, že cyklosporin je přítomen v množství od 10 do 25 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku bez tvrdé želatinové tobolky.
- 9. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje dále pomocné látky kromě povrchově aktivního činidla a jako zahušťovací činidlo v množství od 0,1 až 5 % hmotnostních, vztaženo na
celkovou hmotnost prostředku bez tvrdé želatinové tobolky. 10. Tvrdá želatinová tobolka ] podle nároků 1 až.9, vyznačuj í c í se tím , že je přítomna hydřo- ř i 1ηí fáze. 11. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 10, vyznačuj í c í se' tím , že hydrofilní fáze je polyethylenglykol • 12. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 10, vyznačuj í c í se t í m . , že hydrofilní fáze je propylenglykol. 13. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 10, vyznačuj í c í se tím že hydrofilní fáze je ·· ···· • · · • · ♦ · • · ·· · · · ·* • · • · ♦ · • · »··· •· t• · • · • · • · · • · .·· • · • · ··· ·· e t h a η o 1 . - 14. Tvrdá želatinová. tobolka podle nároku 1, vy.značující se tím, že obsahuje hydrofilní fázi, která je polyethylenglykol nebo/a nižší alkanol podle nároku 1, a pokud je přítomen polyethylenglykol, je tento polyethylenglykol kapalný při zahřátí na 37 °C a povrchově aktivní činidlo je ester mastné kyseliny a polyoxyethylensorbitolu nebo polyethoxylovaný ricinový olej. nebo ester mastné kyseliny s polyoxyethylenem.
- 15. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se t í m , že farmaceutický prostředek je polotuhý nebo kapalný s rozpuštěným cyklosporinem.
- 16. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek tvoří po rozpuštění ve vodě micelární roztoky.
- 17. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 16, vyznačující se tím , že micelární roztoky obsahují kapičky o velikosti od 10 do 150 tun,
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9701881.6A GB9701881D0 (en) | 1997-01-30 | 1997-01-30 | Organic compounds |
GBGB9702594.4A GB9702594D0 (en) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ266399A3 true CZ266399A3 (cs) | 1999-10-13 |
CZ295207B6 CZ295207B6 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=26310891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19992663A CZ295207B6 (cs) | 1997-01-30 | 1998-01-28 | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6475519B1 (cs) |
EP (2) | EP1331002A3 (cs) |
JP (2) | JP2000516256A (cs) |
KR (3) | KR20040004416A (cs) |
CN (2) | CN1246058A (cs) |
AT (1) | ATE275963T1 (cs) |
AU (1) | AU737053B2 (cs) |
BR (1) | BR9807528A (cs) |
CA (1) | CA2278675A1 (cs) |
CY (1) | CY2548B1 (cs) |
CZ (1) | CZ295207B6 (cs) |
DE (3) | DE69826272T2 (cs) |
ES (1) | ES2229473T3 (cs) |
GB (2) | GB2335854B (cs) |
HK (1) | HK1027745A1 (cs) |
HU (1) | HUP0001013A3 (cs) |
ID (1) | ID26696A (cs) |
IL (2) | IL130797A0 (cs) |
NZ (1) | NZ336900A (cs) |
PL (1) | PL190420B1 (cs) |
PT (1) | PT988046E (cs) |
RU (1) | RU2211047C2 (cs) |
SG (1) | SG115386A1 (cs) |
SK (1) | SK285019B6 (cs) |
TR (1) | TR199901686T2 (cs) |
WO (1) | WO1998033512A1 (cs) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
CZ295207B6 (cs) * | 1997-01-30 | 2005-06-15 | Novartis Ag | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A |
TR199902199T2 (xx) * | 1997-03-12 | 2002-06-21 | Abbott Laboratories | Siklosporin tatbiki i�in hidrofilik ikili sistemler. |
GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
ES2215277T3 (es) * | 1998-08-18 | 2004-10-01 | Panacea Biotec Limited | Composicion de ciclosporina que comprende un vehiculo hidrofilo. |
GB9903547D0 (en) * | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7919113B2 (en) | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
AR033711A1 (es) * | 2001-05-09 | 2004-01-07 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas |
AP1758A (en) * | 2001-09-10 | 2007-07-30 | Tibotec Pharm Ltd | Method for the preparation of hexahydro-furo [2,3-b]furan-3-ol. |
AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
MY139721A (en) * | 2002-04-19 | 2009-10-30 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition |
US7101566B2 (en) * | 2002-06-28 | 2006-09-05 | Ethicon, Inc. | Polymer coated microparticles for sustained release |
GB2391471B (en) * | 2002-08-02 | 2005-05-04 | Satishchandra Punambhai Patel | Pharmaceutical compositions |
EP1603512A2 (en) * | 2003-03-17 | 2005-12-14 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
WO2005016312A1 (en) | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Nobex Corporation | Micro-particle fatty acid salt solid dosage formulations for therapeutic agents |
US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
US7498309B2 (en) * | 2003-11-29 | 2009-03-03 | Sangstat Medical Corporation | Pharmaceutical compositions for bioactive peptide agents |
JP2005255677A (ja) * | 2004-02-12 | 2005-09-22 | Nof Corp | シクロスポリン製剤 |
JP2008514702A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用 |
JP2008514701A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | シクロスポリンアルキン類似体およびそれらの薬学的使用 |
US7361636B2 (en) * | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
CA2603084A1 (en) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine |
US20060240051A1 (en) * | 2005-04-26 | 2006-10-26 | Singleton Andy H | Eutectic blends containing a water soluble vitamin derivative |
US20070015691A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7202209B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
US7696165B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
US20080318190A1 (en) * | 2007-02-20 | 2008-12-25 | Bisco, Inc. | Polymerizable Dental Pulp Healing, Capping, and Lining Material and Method for Use |
JP2011504871A (ja) * | 2007-06-01 | 2011-02-17 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 固体又は半固体担体中にペプチド薬剤を含む自然に分散可能なプレコンセントレイト |
US20090130198A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Innopharmax Inc. | Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability |
EP2910571B1 (en) | 2008-03-18 | 2016-10-05 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, acylated insulin analogues |
SA109300195B1 (ar) | 2008-03-28 | 2013-04-20 | Astrazeneca Ab | تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
CN104364260B (zh) | 2012-04-11 | 2017-02-22 | 诺和诺德股份有限公司 | 胰岛素制剂 |
WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
MA49116A (fr) | 2016-12-16 | 2020-03-25 | Novo Nordisk As | Compositions pharmaceutiques contenant de l'insuline |
Family Cites Families (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE738604C (de) | 1935-07-09 | 1943-08-23 | Rudolf Degkwitz Dr | Verfahren zur Herstellung von Hydrosolen mit waehlbarer Gestalt und waehlbarer Groesse der kolloiden Teilchen |
CH240789A (de) | 1942-01-28 | 1946-01-31 | Reichstein Tadeus Dr Professor | Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe. |
GB616190A (en) | 1945-11-06 | 1949-01-18 | Procter & Gamble | Improvements in application of low temperature inter-esterification or alcoholysis to glycerides |
FR1274354A (fr) | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
GB1171125A (en) | 1966-06-08 | 1969-11-19 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to Injectable Preparations |
US3954967A (en) | 1971-08-05 | 1976-05-04 | Vanguard Chemical Company, Inc. | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds |
US3813345A (en) | 1971-08-05 | 1974-05-28 | Vanguard Chem Co Inc | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds |
US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
US4210581A (en) | 1975-11-04 | 1980-07-01 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
CH614931A5 (cs) | 1975-11-04 | 1979-12-28 | Sandoz Ag | |
US4146499A (en) | 1976-09-18 | 1979-03-27 | Rosano Henri L | Method for preparing microemulsions |
JPS53107408A (en) | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
DE2819094A1 (de) | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
SE445174B (sv) | 1978-03-07 | 1986-06-09 | Sandoz Ag | Farmaceutisk komposition innehallande en cyklosporin och en berarsubstans |
CH641356A5 (en) | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
US4571926A (en) | 1979-06-22 | 1986-02-25 | Pneumatic Scale Corporation | Apparatus for forming, filling and depositing filled bags into cartons |
JPS6033429B2 (ja) | 1980-04-28 | 1985-08-02 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
NZ199915A (en) | 1981-03-11 | 1985-07-12 | Unilever Plc | Treating edible oils to raise melting point thereof |
FR2502951B1 (fr) | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
BE895724A (fr) | 1982-02-01 | 1983-07-28 | Sandoz Sa | Nouvelle utilisation therapeutique de la dihydrocyclosporine d |
JPS58208215A (ja) | 1982-05-31 | 1983-12-03 | Sato Seiyaku Kk | 脂溶性ビタミン配合油溶組成物 |
DE3225706C2 (de) | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
DE3235612A1 (de) | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikroemulsionen |
DE3237814A1 (de) | 1982-10-12 | 1984-04-12 | Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. | Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben |
DE3315805A1 (de) | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
JPS6061535A (ja) | 1983-08-24 | 1985-04-09 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 製薬学的組成物 |
FR2553661B1 (fr) | 1983-10-19 | 1985-12-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables |
DE3406497A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-09-05 | Mueller Bernhard Willi Werner | Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung |
US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
US4794000A (en) | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
US5639724A (en) | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
EP0365044A3 (en) | 1984-08-02 | 1990-08-22 | Sandoz Ag | Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine |
CH662944A5 (it) | 1984-10-18 | 1987-11-13 | Pier Luigi Prof Dr Luisi | Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione. |
DE3444893A1 (de) | 1984-12-08 | 1986-06-12 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von fettsaeuremethylestern |
JPS61280435A (ja) | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
JPS61249918A (ja) | 1985-04-26 | 1986-11-07 | Yutaka Mizushima | 点眼剤 |
JPS6224776A (ja) | 1985-07-25 | 1987-02-02 | Matsushita Electric Works Ltd | 画像デ−タの圧縮方式 |
IL78929A0 (en) | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Microemulsion compositions for parenteral administration |
US5023271A (en) | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
US4797272A (en) | 1985-11-15 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses |
SE8601624D0 (sv) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1989-01-23 | Drilletten Ab | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
EP0256856A3 (en) | 1986-08-14 | 1989-01-11 | Synthetic Blood Corporation | A parenterally administrable composition |
DE3629386A1 (de) | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3707711A1 (de) | 1987-03-11 | 1988-09-22 | Hoechst Ag | Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
CA1301642C (en) | 1987-03-30 | 1992-05-26 | Howard Bernard Dawson | Chemical formulations |
US4798823A (en) | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
JP2577049B2 (ja) | 1987-06-04 | 1997-01-29 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
ES2059558T3 (es) | 1987-06-17 | 1994-11-16 | Sandoz Ag | Ciclosporins y su uso como productos farmaceuticos. |
GB2206119B (en) | 1987-06-22 | 1990-10-31 | Merck & Co Inc | A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid" |
US4835002A (en) | 1987-07-10 | 1989-05-30 | Wolf Peter A | Microemulsions of oil in water and alcohol |
HU205010B (en) | 1987-09-15 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity |
US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
IL88076A (en) | 1987-10-28 | 1993-01-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fat emulsions as drug carriers |
US4914188A (en) | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
HU203564B (en) | 1987-12-21 | 1991-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation |
AU609242B2 (en) | 1988-01-29 | 1991-04-26 | Novartis Ag | Cyclosporin compositions |
CH679119A5 (cs) | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
HU201567B (en) | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
US6007840A (en) | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
GB2222770B (en) | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
EP0361928B1 (en) | 1988-09-29 | 1994-04-27 | Shiseido Company Limited | Emulsified composition |
BE1003578A4 (fr) | 1988-10-26 | 1992-04-28 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions ophtalmiques a base d'une cyclosporine. |
JPH0738771B2 (ja) | 1989-01-17 | 1995-05-01 | 花王株式会社 | 液状食用油組成物 |
WO1990008537A1 (en) | 1989-02-06 | 1990-08-09 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for oral administration |
CH679277A5 (cs) * | 1989-02-09 | 1992-01-31 | Sandoz Ag | |
US4996193A (en) | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
DD298351A5 (de) | 1989-11-06 | 1992-02-20 | Jenapharm Gmbh,De | Verfahren zur herstellung einer carrierabhaengigen arzneiform |
AU6785490A (en) | 1989-12-18 | 1991-06-20 | Kraft General Foods, Inc. | Low-saturate edible oils and transesterification methods for production thereof |
HU208491B (en) | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
FR2683225B1 (fr) | 1991-10-31 | 1993-12-31 | Gattefosse Sa | Procede pour ameliorer une huile glycerolysee. |
US5206219A (en) | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
SG45449A1 (en) | 1992-05-13 | 1998-01-16 | Sandoz Ltd | Ophthalmic compositions |
ES2168271T3 (es) * | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas. |
DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
PT697881E (pt) * | 1993-04-20 | 2002-10-31 | Novartis Ag | Novas composicoes farmaceuticas contendo ciclosporina para administracao oral |
DE69426408T2 (de) | 1993-09-28 | 2001-07-12 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von Weichgelatinekapseln |
DE4340781C3 (de) | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0697214A1 (en) * | 1994-07-19 | 1996-02-21 | Vestar, Inc. | Liposomal cyclosporin pharmaceutical formulations |
PT789580E (pt) * | 1994-11-03 | 2002-09-30 | Novartis Ag | Formulacoes de ciclosporina para administracao oral com composicao simples e alta biodisponibilidade e processo para a sua producao |
KR0167613B1 (ko) | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
CA2221145A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Abbott Laboratories | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs |
US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5962019A (en) | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5834017A (en) | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
US5827822A (en) | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
CZ295207B6 (cs) * | 1997-01-30 | 2005-06-15 | Novartis Ag | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A |
TR199902199T2 (xx) | 1997-03-12 | 2002-06-21 | Abbott Laboratories | Siklosporin tatbiki i�in hidrofilik ikili sistemler. |
US6008191A (en) | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
GB9912476D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
1998
- 1998-01-28 CZ CZ19992663A patent/CZ295207B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 HU HU0001013A patent/HUP0001013A3/hu unknown
- 1998-01-28 JP JP10532524A patent/JP2000516256A/ja not_active Withdrawn
- 1998-01-28 EP EP03007982A patent/EP1331002A3/en not_active Withdrawn
- 1998-01-28 AU AU62141/98A patent/AU737053B2/en not_active Ceased
- 1998-01-28 US US09/284,391 patent/US6475519B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 SK SK1020-99A patent/SK285019B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 DE DE69826272T patent/DE69826272T2/de not_active Revoked
- 1998-01-28 ES ES98904156T patent/ES2229473T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-28 CA CA002278675A patent/CA2278675A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-28 RU RU99118508/14A patent/RU2211047C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 IL IL13079798A patent/IL130797A0/xx active IP Right Grant
- 1998-01-28 CN CN98802163A patent/CN1246058A/zh active Pending
- 1998-01-28 PT PT98904156T patent/PT988046E/pt unknown
- 1998-01-28 NZ NZ336900A patent/NZ336900A/en unknown
- 1998-01-28 PL PL98334850A patent/PL190420B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 AT AT98904156T patent/ATE275963T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 KR KR10-2003-7005807A patent/KR20040004416A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-01-28 KR KR1019997006094A patent/KR20000069900A/ko active Search and Examination
- 1998-01-28 CN CNA2005100666723A patent/CN1679917A/zh active Pending
- 1998-01-28 SG SG200104053A patent/SG115386A1/en unknown
- 1998-01-28 WO PCT/EP1998/000453 patent/WO1998033512A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-28 GB GB9917521A patent/GB2335854B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 DE DE19882037T patent/DE19882037T1/de not_active Ceased
- 1998-01-28 GB GB0024188A patent/GB2355195B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 KR KR1020057012172A patent/KR20050084502A/ko active Search and Examination
- 1998-01-28 BR BR9807528-4A patent/BR9807528A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-28 DE DE29824679U patent/DE29824679U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-28 TR TR1999/01686T patent/TR199901686T2/xx unknown
- 1998-01-28 EP EP98904156A patent/EP0988046B1/en not_active Revoked
- 1998-01-29 ID IDW990766A patent/ID26696A/id unknown
-
1999
- 1999-07-05 IL IL130797A patent/IL130797A/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-26 HK HK00106122A patent/HK1027745A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-06 US US09/992,584 patent/US6723339B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-18 US US10/781,069 patent/US20040161458A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-05-12 JP JP2005139910A patent/JP2005225897A/ja active Pending
-
2006
- 2006-02-13 CY CY0600002A patent/CY2548B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ266399A3 (cs) | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A | |
US8722664B2 (en) | Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions | |
CZ301382B6 (cs) | Hydrofilní binární systémy pro podávání cyklosporinu | |
AU765935B2 (en) | Substantially oil-free cyclosporin compositions | |
TWI599368B (zh) | 包含含有阿拉泊韋(alisporivir)的醫藥組合物之口服膠囊 | |
AU762247B2 (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A | |
MXPA99006916A (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a | |
PL191919B1 (pl) | Twarda kapsułka żelatynowa zawierająca kompozycję farmaceutyczną | |
AU2007201773A1 (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A | |
MXPA06005247A (es) | Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100128 |