CZ295207B6

CZ295207B6 - Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A

Info

Publication number: CZ295207B6
Application number: CZ19992663A
Authority: CZ
Inventors: Armin Meinzer; Barbara Haeberlin
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-28
Publication date: 2005-06-15
Also published as: EP1331002A3; US20040161458A1; EP0988046A1; KR20040004416A; IL130797A0; AU6214198A; US6723339B2; ID26696A; DE69826272D1; DE69826272T2; ATE275963T1; US6475519B1; HK1027745A1; EP0988046B1; US20020119190A1; GB2355195A; GB0024188D0; GB2335854A; AU737053B2; GB2355195B

Abstract

Tvrdá želatinová tobolka, obsahující farmaceutickou kompozici, která obsahuje a) cyklosporin A, b) povrchově aktivní činidlo o hodnotě HLB alespoň 10, zahrnující reakční produkt přírodního nebo hydrogenovaného rostlinného oleje a ethylenglykolu, a c) hydrofilní fázi, obsahující polyethylenglykol a alespoň jeden nižší alkanol, zvolený ze skupiny, zahrnující ethanol a propylenglykol, přičemž každý z přítomných nižších alkoholů je obsažen v množství, činícím méně než 12 % celkové hmotnosti kompozice bez tvrdé želatinové tobolky, přičemž je kompozice v podstatě prostá jakéhokoliv dalšího oleje.ŕ

Description

Vynález se týká nových farmaceutických kompozic, obsahujících jako účinnou látku cyklosporin A, známý také jako ciclosporine (dále uváděný jako cyklosporin).

Dosavadní stav techniky

Dosud bylo málo farmaceutických kompozic, obsahujících cyklosporin, povoleno ke komerčnímu využití pro lidi. Tak byly v USA schváleny pouze Sandimmune a Neoral (cyklosporin pro mikroemulzi).

Tyto prostředky jsou dostupné pouze ve formě roztoku na pití nebo jako měkké želatinové tobolky. Takové měkké želatinové tobolky vyžadují speciální výrobní techniky.

Podstata vynálezu

Kompozice podle vynálezu jsou kompozice, obsahující cyklosporin, které splňují požadavky pro schválení v USA nebo jinde, avšak mohou být vyrobeny ve formě, aplikovatelné jako tvrdá želatinová tobolka. Takové tobolky jsou dobře známé v oboru a mohou být připraveny a naplněny obvyklým způsobem.

Podle jednoho provedení předkládaný vynález poskytuje tvrdou želatinovou tobolku, obsahující farmaceutickou kompozici, která obsahuje a) cyklosporin A, b) povrchově aktivní činidlo o hodnotě HLB alespoň 10, zahrnující reakční produkt přírodního nebo hydrogenovaného rostlinného oleje a ethylenglykolu, a c) hydrofílní fázi, obsahující polyethylenglykol a alespoň jeden nižší alkanol, zvolený ze skupiny, zahrnující ethanol a propylenglykol, přičemž každý z přítomných nižších alkoholů je obsažen v množství, činícím méně než 12 % celkové hmotnosti kompozice bez tvrdé želatinové tobolky, přičemž je kompozice v podstatě prostá jakéhokoliv dalšího oleje.

Každý z přítomných nižších alkoholů je výhodně obsažen v množství, činícím méně než 10 či 8 % celkové hmotnosti kompozice bez tvrdé želatinové tobolky.

Kompozice podle vynálezu jsou založeny na použití velmi malého počtu komponent, například povrchově aktivního činidla (včetně s ním spojených vedlejších produktů, normálně vznikajících při jeho přípravě), popřípadě činidla, zvyšujícího viskozitu (zahušťovadla) a popřípadě dodatečné hydrofílní fáze (dodatečné k fázi, přítomné v povrchově aktivním činidle), zahrnující polyethylenglykol a alespoň jeden nižší alkanol, zvolený ze skupiny, zahrnující ethanol a propylenglykol, přičemž každý nižší alkanol je přítomen v množství, činícím méně než 12 %, např. 8 % hmotnostních kompozice.

Cyklosporinové kompozice, které byly navrženy dříve, mají tu nevýhodu, že nejsou stálé v tvrdých želatinových tobolkách, například déle než 2 až 3 roky a mají biologickou dostupnost nebo variabilitu podobnou Sandimmunu nebo Neoralu. Prostředky podle vynálezu jsou vysoce stabilní. Tobolky nekřehnou.

Kompozice podle vynálezu obsahuje s výhodou několik jiných pomocných látek. To má tu výhodu, spočívající ve snížení objemu. S výhodou je tak přítomno méně než 5 %, s výhodou méně než 2 % nebo 1 % lipofilních podílů (olejů), kromě těch přítomných v povrchově aktivním činidle, nebo hydrofílních podílů, například alkanolů, jako ethanolu nebo propylenglykolu.

-1CZ 295207 B6

Kompozice podle vynálezu obsahují polyethylenglykol. Ten může být součástí povrchově aktivního činidla, například je-li toto připraveno polyethoxylací, nebo je přidán odděleně. Může být přítomen například v množství od 1 do 40 % prostředku. Polyethylenglykol je s výhodou kapalný při 37 °C a má molekulovou hmotnost 200 až 600.

Cyklosporin může být přítomen v obvyklé dávkovači formě pro cyklosporinový přípravek, například 25 mg, 50 mg, 100 mg na hmotnost dávkovači formy. Dávkovači forma je například tvrdá želatinová tobolka, známá v oboru.

Vynález poskytuje nové cyklosporinové galenické přípravky, které odstraňují nebo podstatně omezují potíže při léčbě cyklosporinem, které se dosud vyskytovaly v oboru. Zejména bylo zjištěno, že kompozice podle vynálezu umožňují přípravu tuhých, polotuhých a kapalných kompozic, obsahujících cyklosporin v dostatečně vysoké koncentraci, umožňující vhodnou orální aplikaci, přičemž se současně dosahuje lepší účinnosti, například vyjádřeno ve vlastnostech biologické dostupnosti.

Zejména bylo zjištěno, že kompozice podle vynálezu umožňují účinné dávkování cyklosporinu se současným zvýšením hladin resorpce/biologické dostupnosti, jakož i sníženou variabilitu hladin resorpce/biologické dostupnosti, dosažených jak u jednotlivých pacientů, kteří užívají cyklosporinovou terapii, tak i mezi jednotlivci. Aplikací poznatků podle vynálezu je možno získat cyklosporinové dávkovači formy, poskytující sníženou variabilitu v dosažených hladinách cyklosporinu v krvi/krevním séru mezi dávkováním u jednotlivých pacientů, jakož i mezi jednotlivci/jednotlivými skupinami pacientů. Vynález tak umožňuje snížení hladin dávkování cyklosporinu, potřebných pro dosažení účinné léčby. Kromě toho umožňuje přesnější standardizaci, jakož i optimalizaci pokračujících denních potřebných dávek pro jednotlivé subjekty, kteří užívají cyklosporinovou terapii, jakož i pro skupiny pacientů, podrobených ekvivalentní terapii.

Přesnější standardizací dávkovacího množství pro jednotlivého pacienta a odezvy v hladině v krvi/krevním séru, jakož i parametrů dávkování a odezvy pro skupiny pacientů mohou být sníženy požadavky na monitorování, čímž se podstatně sníží náklady léčby.

Snížením potřebného dávkování cyklosporinu/standardizace dosažených vlastností biologické dostupnosti poskytuje vynález také prostředky, umožňující u pacientů, podrobených léčbě cyklosporinem, snížení výskytu nežádoucích vedlejších účinků, zejména nefrotoxické reakce.

Kompozice podle vynálezu mají malý objem, nicméně jsou stabilní, čímž se stávají pro pacienta přijatelnější.

Povrchově aktivním činidlem je

1.1 reakční produkt přírodního či hydrogenovaného rostlinného oleje a ethylenglykolu, tj. polyoxyethylenglykolované přírodní či hydrogenované rostlinné oleje, například polyoxyethylenglykolované přírodní nebo hydrogenované ricinové oleje. Tyto produkty je možno získat známým způsobem, např. reakcí přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje nebo jeho frakcí s ethylenoxidem, např. v molámím poměru asi od 1 : 35 asi do 1 : 60, s případným odstraněním volných polyethylenglykolových komponent z produktu, např. podle metod, popsaných v německých publikovaných spisech 1 182 388 a 1518 819. Zejména vhodné jsou různé tenzidy, dostupné pod obchodním jménem Cremophor. Zvláště vhodné jsou produkty Cremophor RH 40, které mají číslo zmýdelnění asi 50 až 60, číslo kyselosti =<1, jodové číslo =<1, obsah vody (Fischer) =<2 %, n_D ²⁵ - asi 1,453 až 1,457 a HLB = asi 14 až 16, Cremophor RH 60, který má číslo zmýdelnění = asi 40 až 50, číslo kyselosti =<1, jodové číslo =<1, obsah vody (Fischer) = asi 4,5 až 5,5%, nD²⁵ = asi 1,453 až 1,457 a HLB = asi 15 až 17 a Cremophor EL, který má molekulovou hmotnost (parní osmometrií) = asi 1630, číslo zmýdelnění - asi 65 až 70, číslo kyselosti = asi 2, jodové číslo = asi 28 až 32 a nD²⁵ = asi 1,471 (srovnej Fiedler na citovaném místě str. 326 až 327). Vhodné pro použití v této kategorii jsou také různé tenzidy, dostupné pod

-2CZ 295207 B6 obchodním názvem Nikkol, například Nikkol HCO-60. Uvedený produkt Nikkol HCO-60 je reakční produkt hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu, který má následující vlastnosti: číslo kyselosti = asi 0,3, číslo zmýdelnění = asi 47,4, hydroxylovou hodnotu = asi 42,5, pH (5 %) = asi 4,6, barevnou APHA = asi 40, teplotu tání = asi 36,0 °C, teplotu tuhnutí = asi 32,4 °C, obsah vody (%, KF) = asi 0,03.

Tyto produkty obsahují hydrofílní podíl ve výši asi 70 až 90 % esterů mastných kyselin s glycerolpolyethylenglykolem, jakož i esterů mastných kyselin s polyethylenglykoly a hydrofílní podíl polyethylenglykolu a glycerolethoxylátů. Viz např. Karl Můller, Tenside, ročník 3, vydání 2, str. 37 až 45.

Povrchově aktivním činidlem je s výhodou polyethoxylovaný hydrogenovaný ricinový olej Cremophor RH.

Je třeba si uvědomit, že povrchově aktivní činidla mohou být komplexní směsi, obsahující vedlejší produkty nebo nezreagované výchozí produkty, použité při jejich přípravě, provedené např. polyoxyethylací, a mohou obsahovat jiný vedlejší produkt, například polyethylenglykol.

Prostředky podle vynálezu mohou rovněž obsahovat zahušťovadlo (uváděné také jako činidlo, zvyšující viskozitu).

Vhodná zahušťovací činidla mohou být ta, která jsou známá a používaná v oboru, zahrnující např. farmaceuticky přijatelné polymemí materiály a anorganická zahušťovací činidla, která umožňují snadné plnění prostředků podle vynálezu a odolávají unikání, například tixotropní činidla. Ta by se také měla rychle rozpouštět (např. během 5 minut) v žaludečních šťávách nebo ve vodě nebo při pH 1 nebo 2, například následujících typů:

3.1 Vodorozpustné estery kyseliny jantarové s tokoferylpolyethylenlykolem (TPGS), např. s polymeračním číslem asi 1000, např. dostupné od firmy Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA.

3.2 Vodorozpustné celulózy a deriváty celulózy, zahrnující: alkylcelulózy, např. methyl-, ethyla propylcelulózy, hydroxyalkylcelulózy, např. hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylalkylcelulózy, jako hydroxypropylmethylcelulózy, acylované celulózy, např. acetáty celulózy, acetátftaláty celulózy, acetátsukcináty celulózy a ftaláty hydroxypropylmethylcelulózy a jejich soli, jako sodné soli karboxymethylcelulóz. Příklady těchto produktů, vhodných pro použití podle vynálezu, jsou produkty známé a komerčně dostupné, např. pod obchodními názvy Klucel a Methocel (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 688 a 790).

3.3 Vodorozpustné polyvinylpyrrolidony, zahrnující například poly-N-vinylpyrrolidony a kopolymery vinylpyrrolidonu, jako kopolymery vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, zejména o nízké molekulové hmotnosti. Příklady těchto sloučenin, vhodných pro použití podle vynálezu jsou ty, které jsou známé a komerčně dostupné, např. pod obchodním názvem Kollidon (nebo v USA Providone) (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 694 až 696), zejména produkty Kollidon 30 a 90.

3.4 Malá množství anorganických zahušťovacích činidel, jako atapulgitu, bentonitu a silikátů, včetně hydrofílních produktů na bázi oxidu křemičitého, např. alkylovaných (například methylovaných) silikagelů, zejména produktů na bázi koloidního oxidu křemičitého, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Aerosil (srovnej Handbook of Pharmaceutical Excipients, na citovaném místě, strany 253 až 256), zejména produkty Aerosil 130, 200, 300, 380, O, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX170, LK 84 a methylovaný Aerosil R 972.

Kompozice podle vynálezu mohou obsahovat také jednu nebo více dalších přísad, například v množství od 0,1 do 5%, zejména antioxidanty [např. askorbylpalmitát, butylhydroxyanisol

-3CZ 295207 B6 (BHA), butylhydroxytoluen (BHT) a tokoferoly, např. tokoferol (vitamin E) ], aromatizační prostředky a tak dále. Použití antioxidantu, zejména tokoferolu, je zvláště výhodné.

Relativní podíl přísad v kompozicích podle vynálezu bude samozřejmě ve znaěné míře záviset na příslušném typu dané kompozice. Stanovení vyhovujících podílů v kterémkoliv daném případě bude obecně v rámci schopností odborníka v oboru. Všechny níže uvedené poměry a relativní rozmezí hmotností je třeba chápat pouze jako naznačení výhodného nebo individuálního inventivního provedení a nějako omezení vynálezu v jeho nejširším aspektu.

a) Cyklosporin bude obecně přítomen v množství od 5 do 30 %, vhodně asi od 10 asi do 25 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice podle vynálezu bez tvrdé želatinové tobolky.

b) Polyethylenglykol bude obecně přítomen v množství asi od 1 % asi do 40 %, výhodně asi od 15 % asi do 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice podle vynálezu bez tvrdé želatinové tobolky.

c) Případná další pomocná látka kromě povrchově aktivního činidla a jako zahušťovací činidlo je s výhodou přítomna v množství od 0,1 % do 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice podle vynálezu bez tvrdé želatinové tobolky.

Výše uvedené kompozice mohou dále obsahovat zahušťovací činidlo, ačkoliv, jak bylo dříve zmíněno, to bude obvykle méně výhodné. Množství zahušťovacího činidla může být různé, například v závislosti na požadované konzistenci konečného produktu, např. má-li být v zahuštěné roztékavé formě, například pro naplnění do tobolky. Množství bude také samozřejmě záviset na povaze zvoleného zahušťovacího činidla. Obecně budou přítomny zahušťovací komponenty (4), pokud budou přítomné, v množství až asi do 25 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, vhodněji v množství, činícím až asi 15 nebo 20 % hmotnostních, např. v množství od 0,5 nebo 5 do 15 nebo 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Kompozice podle vynálezu mohou též obsahovat další přísady nebo ingredience, např. jak bylo popsáno výše. Zejména mohou obsahovat antioxidanty, např. v množství až asi do 0,5 nebo 1 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, a sladidla nebo aromatizační činidla, např. v množství až asi do 2,5 nebo 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

S výhodou nejsou přítomné žádné jiné pomocné látky. Objem může být tedy udržován nízký a kompozice může být plněna do tobolek o velikosti 1, 2 nebo 3.

Bylo zjištěno, že kompozice podle vynálezu vykazují obzvláště výhodné vlastnosti, když jsou aplikovány orálně, například pokud se týká konzistence, jakož i vysoké hladiny biologické dostupnosti, dosažené, jak je definováno ve standardních testech na lidech nebo např. na psech plemene beagle. Zejména, a na rozdíl od jiných galenických systémů, např. známých z oboru, bylo zjištěno, že takové prostředky jsou kompatibilní s tenzidovými materiály, např. žlučovými solemi, přítomnými v gastrointestinálním traktu. To znamená, že jsou plně dispergovatelné ve vodných systémech, obsahujících takové přírodní tenzidy a jsou tedy schopné vytvořit mikroemulzní systémy in šitu, které jsou stabilní a nedochází u nich ke srážení nebo jinému porušení jemné částicové struktury. Funkce těchto systémů po orální aplikaci zůstává nezávislá nebo/a neovlivněná relativní přítomností nebo nepřítomností žlučových solí v určitém čase nebo pro daného jedince. Takové prostředky tedy představují zvláště výhodné provedení vynálezu. Charakteristické vlastnosti biologické dostupnosti je možno pozorovat ve standardních klinických testech nebo u psů za použití standardních radioimunologických testů pro cyklo-sporiny. Výhodné tobolky mají krátké Tmax. Kompozice podle vynálezu s výhodou po zředění vodou vytvářejí micelámí roztoky, ve kterých je možno zjistit kapičky o průměru např. lOaž 150 nm.

-4CZ 295207 B6

Výše uvedené kompozice se s výhodou uloží do pouzder orálně aplikovatelných tvrdých želatinových tobolek jako jednotkových dávkovačích forem. Když jsou kompozice v jednotkové dávkovači formě, každá jednotková dávka bude účelně obsahovat asi mezi 5 nebo 10 a asi 200 mg cyklosporinu, účelněji asi mezi 15 nebo 25 a asi 150 mg, např. 25, 50 nebo 100 mg cyklosporinu. Proto budou jednotkové dávkovači formy podle vynálezu, vhodné pro aplikaci lx, 2x nebo 3x až 5x denně (např. v závislosti na příslušném účelu léčby, fázi léčby atd. . .) vhodně obsahovat např. asi 25 mg, asi 50 mg nebo asi 100 mg cyklosporinu na dávkovači jednotku.

Další podrobnosti o pomocných látkách jsou uvedeny ve Fiedlerovi.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují vynález, aniž by ho omezovaly.

Příklad 1

Tvrdé želatinové tobolky

Cyklosporin A

Povrchově aktivní činidlo (Cremophor RH nebo Tween)

100 mg

300 mg

Příklad 2

Jako v příkladu 1, ale obsahují navíc 10 mg TPGS.

Každý prostředek má profil biologické dostupnosti u lidi a psů podobný tomu, jaký má Neoral, např. pokud jde o hodnoty AUC, Tmax a Cmax.

Tvrdé želatinové tobolky jsou stabilní nejméně po 2 roky a zachovávají si vynikající stav.

Příklad 3

Tvrdé želatinové tobolky

Cyklosporin A

Povrchově aktivní činidlo (Cremophor RH nebo Tween)

1,2-Propylenglykol nebo ethanol mg

300 mg %* celkové hmotnosti kompozice

-5CZ 295207 B6

Příklad 4

Tvrdé želatinové tobolky
Cyklosporin A	50 mg
Povrchově aktivní činidlo
(Cremophor RH nebo Tween)	300 mg
PEG 300	30 %*

celkové hmotnosti kompozice

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Tvrdá želatinová tobolka, obsahující farmaceutickou kompozici, vyznačující se tím, že farmaceutická kompozice obsahuje

a) cyklosporin A,

b) povrchově aktivní činidlo o hodnotě HLB alespoň 10, zahrnující reakční produkt přírodního nebo hydrogenováného rostlinného oleje a ethylenglykolu, a

c) hydrofílní fázi, obsahující polyethylenglykol a alespoň jeden nižší alkanol, zvolený ze skupiny, zahrnující ethanol a propylenglykol, přičemž každý z přítomných nižších alkoholů je obsažen v množství, činícím méně než 12 % celkové hmotnosti kompozice bez tvrdé želatinové tobolky, přičemž je kompozice v podstatě prostá jakéhokoliv dalšího oleje.

2. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 1, vyznačující se tím, že nižší alkanol zahrnuje ethanol.

3. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 1, vyznačující se tím, že nižší alkanol zahrnuje propylenglykol.

4. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 1, vyznačující se tím, že nižší alkanol zahrnuje ethanol a propylenglykol.

5. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž4, vyznačující se tím, že je cyklosporin obsažen v množství, činícím od 5 do 30 % hmotnostních, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice bez tvrdé želatinové tobolky.

6. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž5, vyznačující se tím, že polyethylenglykol je při zahřátí na 37 °C kapalný.

7. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž6, vyznačující se tím, že polyethylenglykol vykazuje molekulovou hmotnost 200až 600.

8. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž7, vyznačující se tím, že je polyethylenglykol obsažen v množství, činícím od 1 do 40 % hmotnostních, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice bez tvrdé želatinové tobolky.

9. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že je farmaceutická kompozice polotuhá, s cyklosporinem v ní rozpuštěným.

-6CZ 295207 B6

10. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 6nebo 7, vyznačující se tím, že je farmaceutická kompozice kapalná, s cyklosporinem v ní rozpuštěným.

11. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků 1 až 10, vy zn ač uj i c í se tím, že farmaceutická kompozice po zředění vodou vytváří micelární roztok.

12. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 11, vyznačující se tím, že micelární roztok obsahuje kapičky o velikosti od 10 do 150 nm.

13. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků 1 až 12, vy z n a č uj í c í se tím, že každý z přítomných nižších alkoholů je obsažen v množství, činícím od 8 do méně než 10 % celkové hmotnosti kompozice bez tvrdé želatinové tobolky.

14. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků 1 až 13, vy z n a č uj í c í se tím, že obsahuje méně než 5 % lipofílních složek, kromě těch, které jsou přítomny v povrchově aktivním činidle.

15. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že je schopna poskytovat mikroemulzní systémy in šitu.