CZ301382B6 - Hydrofilní binární systémy pro podávání cyklosporinu - Google Patents
Hydrofilní binární systémy pro podávání cyklosporinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301382B6 CZ301382B6 CZ0312999A CZ312999A CZ301382B6 CZ 301382 B6 CZ301382 B6 CZ 301382B6 CZ 0312999 A CZ0312999 A CZ 0312999A CZ 312999 A CZ312999 A CZ 312999A CZ 301382 B6 CZ301382 B6 CZ 301382B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- cyclosporin
- propylene glycol
- surfactant
- binary
- Prior art date
Links
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 65
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 30
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims description 56
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 title description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 37
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims abstract description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims abstract description 4
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 claims description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-VBJOUPRGSA-N triricinolein Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C[C@H](O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-VBJOUPRGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 claims 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 10
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- AOWCOHYBGYRYGE-UHFFFAOYSA-N 1-[2,3-bis(2-oxopropoxy)propoxy]propan-2-one Chemical compound CC(=O)COCC(OCC(C)=O)COCC(C)=O AOWCOHYBGYRYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- NJPMASUUPDSMGG-UHFFFAOYSA-N N-(18-amino-18-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadec-1-yl)-N(2)-{3-[2-(2-{[(1-{[1-({1-[(1-{3-[2-(2-{[4-(indol-3-yl)butanoyl]amino}ethoxy)ethoxy]propanoyl}piperidin-4-yl)carbonyl]piperidin-4-yl}carbonyl)piperidin-4-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)carbonyl]amino}ethoxy)ethoxy]propanoyl}-N(6)-(5-nitro-2-furoyl)lysinamide Chemical compound C1CN(C(=O)C2CCN(CC2)C(=O)C2CCN(CC2)C(=O)C2CCN(CC2)C(=O)CCOCCOCCNC(=O)CCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1C(=O)NCCOCCOCCC(=O)NC(C(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCC(=O)N)CCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 NJPMASUUPDSMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- ZBNRGEMZNWHCGA-PDKVEDEMSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]oxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC ZBNRGEMZNWHCGA-PDKVEDEMSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- VIBDJEWPNNCFQO-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,2-triol Chemical compound OCC(O)O VIBDJEWPNNCFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Binární farmaceutická kompozice v polotuhé forme, obsahující: (a) cyklosporin, (b) hydrofilní fázi, vybranou ze skupiny zahrnující vodu, ethanol, benzylalkohol, propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol a dimethylisosorbid, (c) povrchove aktivní prostredek s hodnotou HLB alespon 10, vybraný ze skupiny zahrnující polyoxyethylenové deriváty ricinového oleje, polyoxyethylensorbitanové monoestery mastných kyselin, monostearát polyoxyethylenglykolu 200 a ester polyglycerolu, a (d) další povrchove aktivní prostredek vybraný ze skupiny oleátu sorbitanu.
Description
Hydro fll ní binární systémy pro podáváni cyklosporinu
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutických kompozic obsahujících lipofilní medicinální sloučeniny vhodné pro orální stejně jako zevní podávání, místní a další způsoby aplikace. Zvláště se tento vynález vztahuje k binárním formulacím cyklosporinu, jež zahrnují hydrofilní fázi a jeden nebo více povrchově aktivních prostředků, ale bez lipofilní fáze.
to
Dosavadní stav techniky
Vysoce lipofilní farmaceutické kompozice vykazuji značné formulační problémy. Vzhledem k nízké rozpustnosti ve vodných médiích včetně obsahu zažívacího traktu savců mají často nízkou nebo proměnlivou biologickou dostupnost při orálním podávání nebo jiných způsobech aplikace, jež vyžadují transmembránovou absorpci. Příklady podobných medicinálních sloučenin zahrnují imunosupresivní léky cyklosporin a FK506 (takrolimus), inhibitory proteázy jako ritonavir, léky pro centrální nervový systém jako tiagabin, protizánětlivé působky jako zileuton a ostatní inhibi20 tory 5-lipoxygenázy.
Jedním ze způsobů formulace lipofilních sloučenin je kombinovat je s glyceridovými nosiči, jež po smíšení s vodou vytváření emulze. Emulze jsou popsány například v patentu US 4 388 307 (Cavanak), jehož komerčním příkladem je orální soluce SANDIMMUNE® obsahující cyklospo25 rin. Tento produkt obsahuje emulgátor LABRAFIL® (polyoxyethylovaný palmojádrový olej), olivový olej a alkohol, přičemž je cyklosporin A obsažen v koncentraci 100 mg/ml. Cavanak uvádí, že tyto glyceridové nosiče mohou napomoci zmírnit problémy fyzikální nestability jako je vysráŽení léčivé substance z roztoku a mohou rovněž zvýšit plazmatickou koncentraci.
Nověji byl jako výhodné vehikulum pro lipofilní sloučeniny navržen tak zvaný „systém uvolňování léku se samovolnou emulgací“, který při malém nebo žádném třepání vytváří při expozici vodnému médiu jemnou emulzi oleje ve vodě. Schopnost samovolné emulgace umožňuje těmto formulacím podávání v koncentrované formě, například v tobolkách z tvrdé želatiny nebo měkkého elastického materiálu s očekáváním, že se v zažívacím traktu vytvoří jemná emulze. Navíc se uvádí, že pri ústním podávání samovolně emulguj ící formulace zvyšují rychlost i rozsah absorpce medicinální sloučeniny, což může snížit variabilitu plazmatických koncentrací. (S.A. Charman a další, Pharmaceutical Research, 9(1), s. 87 až 93, (1992) a N.H.Shah a další, International Journal of Pharmaceutics, 106, s. 15 až 23 (1994). Kromě toho zřejmě mají emulze připravené spojením samovolně emulguj ícího prekoncentrátu s vodným médiem díky malému průměru kapiček lepší fyzikální stabilitu než konvenční emulze.
Starší popsané samovolně emulguj ící systémy zahrnují systémy, v nichž je lipofilní léčivo kombinováno se směsmi (1) triglyceridů se střední délkou řetězce a neionogenními povrchově aktivními prostředky, (2) rostlinnými oleji a parciálními glyceridy jako jsou polyglykolylglyceridy nebo mono- a diglyceridy se střední délkou řetězce, nebo (3) rostlinné oleje a neionogenní povrchově aktivní prostředky jako je polysorbát 80 nebo glyceryItrioleát PEG-25. Jako samovolně emulguj ící byly označeny í další formulace včetně již zmíněné formulace cyklosporinu SANDIMMUNE®, ty však navíc obsahují značné množství solubilízačního činidla nebo rozpouštědla jako je ethanol, což je činí nevhodnými pro některé aplikace jako je plnění do želatino50 vých tobolek, z nichž může rozpouštědlo snadno uniknout.
Samovolně emulguj ící formulace snažící se překonat tuto závadu popisuje Hauer a další v patentu US 5 342 625. V těchto formulacích vzniká „mikroemulzní předkoncentrát“ cyklosporinu spojením léku s (I) hydrofilní fází, (II) lipofilní fází a (IÍI) povrchově aktivním prostředkem, podle v
- I CZ 301382 B6 přání i zahušťovadly, antioxidačními přísadami a ostatními excipienty. Složitost těchto ternámích formulací však má bohužel za následek jejich nesnadnou a nákladnou přípravu.
Proto trvá potřeba formulace lipofilních léků jako jsou cyklosporiny, jež by bylo snazší ajedno5 dušší připravit, než výše uvedené temámí systémy. Orban a další ve zveřejněné PCT přihlášce WO 92/09299 navrhují homogenizované formulace s cyklosporinem obsahující propylenglykol, ethanol a blokový kopolymer polyoxyethylen/polyoxypropylen, zatímco Fleck a další ve zveřejněné PCT přihlášce WO 94/23733 popisuje formulace obsahující cyklosporin CREMOPHOR a/nebo TRANSCUTOL. Hledají se však další formulace, jež by nabízely výhodu kombinace fyziio kalní stability, žádoucí farmakokinetiky a/nebo snadné přípravy.
WO 94/25068 popisuje binární systém obsahující cyklosporin, alkohol s teplotou varu nad 100 °C a povrchově aktivní prostředek.
FR 2642650 popisuje farmaceutickou kompozici obsahující cyklosporin, propylenglykol nebo ethanol a sacharidový monoester mastné kyseliny.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že mnoho z problémů spojených s podáváním lipofilních sloučenin jakojsou cyklosporiny lze překonat použitím jednoduchého binárního systému excipientů.
Předmětem vynálezu je binární farmaceutická kompozice v polotuhé formě, obsahující:
(a) cyklosporin, (b) hydrofilní fázi, vybranou ze skupiny zahrnující vodu, ethanol/benzylalkohol, propylenglykol/polyethylenglykol, glycerol a dimethyl i sosorbid, (c) povrchově aktivní prostředek s hodnotou HLB alespoň 10, vybraný ze skupiny zahrnující polyoxyethylenové deriváty ricinového oleje, polyoxyethylensorbitanové monoestery mastných kyselin, monostearát polyoxyethylenglykolu 200 a ester polyglycerolu, a (d) další povrchově aktivní prostředek vybraný ze skupiny oleátů sorbitanu.
Předností formulací obsahujících cyklosporin podle tohoto vynálezu je, že jsou navíc stabilní, snadno se připravují a díky dobrým farmakokinetickým vlastnostem jsou komerčně zajímavé.
Jak již bylo uvedeno výše, výrazy „binární systém“, „binární kompozice“ a „binární systém excipientů“ označují takové formulace a kompozice, které obsahují kromě aktivní složky nebo složek kombinaci nejméně jednoho hydrofilního rozpouštědla a alespoň jednoho povrchově aktivního prostředku, ale za nepřítomnosti lipofilního rozpouštědla. Takové kompozice mohou být doplně40 ny dalšími adjuvanty a přesto budou nadále považovány za „binární“, pokud neobsahují fázi lipofilního rozpouštědla.
Při přípravě farmaceutické kompozice podle vynálezu se binární systém podle vynálezu spojí s lipofilní aktivní složkou jako je cyklosporinová sloučenina. Zde užívaný termín „cyklosporin“ se vztahuje k jednomu nebo více cyklosporinům, zvláště k cyklosporinu A, jak je popsán v patentu US 4 117 118 (Hárrí a další), který je zde zahrnut ve formě odkazu.
Podle přání se mohou zvolit binární kompozice podle tohoto vynálezu, jež jsou bioekvivalentní dříve známým kompozicím na bázi ternámích systémů excipientů; znamená to, že když se oddě?o leně podávají srovnatelným zkušebním subjektům binární a temámí kompozice obsahující stejná množství aktivní složky, do krevního oběhu subjektů se uvolňují přibližně stejná množství aktivní složky z kompozice podle vynálezu jako z temámí kompozice. Množství uvolněného léku (nebo jiná farmakokinetická charakteristika) se může měřit kterýmkoli v způsobem známým v oboru, jako je například maximální plazmatická koncentrace (Cmax), doba od podání léku do
-2CZ 301382 B6 dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) a integrální nebo průběžná plazmatická koncentrace v časovém rozpětí testu (plocha pod křivkou čili AUC).
Jak již bylo dříve popsáno, binární systémy podle vynálezu obsahují hydrofilní fázi a jeden nebo více povrchově aktivních prostředků. Termín „hydrofilní složka“ se vztahuje k vodě nebo k farmaceuticky přijatelnému hydrofilnímu rozpouštědlu, sloučenině, nosiči, excipientů nebo ředidlu. Termín „hydrofilní fáze“ se vztahuje k té části kompozice, jež je hydrofilní, a tato fáze může být buď jediná složka nebo směs složek.
ío Zde používaný termín „povrchově aktivní prostředek“ popisuje tu Část kompozice podle vynálezu, která obsahuje jeden nebo více povrchově aktivních prostředků. Povrchově aktivní prostředky mohou být kterékoliv ze známých farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních prostředků včetně neionogenních, aníonaktivních a kationaktivních povrchově aktivních prostředků. Lze použít jediného povrchově aktivního prostředku nebo jejich směsi.
Pokud není stanoveno jinak, všechny procentuální údaje se rozumí v procentech hmotnosti z celkové hmotnosti farmaceutické kompozice.
V binárních kompozicích podle tohoto vynálezu může hydrofilní fáze obsahovat jedno nebo více ze známých farmaceuticky přijatelných hydrofilních rozpouštědel nebo excipientů schopných solubilizovat cyklosporin s výjimkou Ci_5 alkyl- nebo tetrahydrofurťuryl-di- nebo parciálních etherů nízkomolekulámtch mono- nebo polyoxyalkandiolů. Vhodné třídy hydrofilních sloučenin zahrnují například farmaceuticky přijatelné alkoholy včetně polyethylenglykolů.
Složky hydrofilní fáze zvláště vhodné pro kompozice podle vynálezu zahrnují (aniž by se na ně omezovaly): vodu, ethanol, benzylalkohol, propylenglykol, nízkomolekulámí polyethylenglykoly s molekulovou hmotnosti až do asi 1000, glycerol a dimethylisosorbid. Z nich jsou zvláště výhodnými složkami hydrofilní fáze bezvodý ethanol a zejména propylenglykol. Za určitých okolností však může být žádoucí nepoužít ve formulaci ethanol a ostatní relativně těkavá roz30 pouštědla vzhledem k jejich některým nedostatkům, jež zahrnují (l) inkompatibilitu s materiálem určitých tobolek (jako je měkká želatina) při plnění do tobolek pro orální podávání (2) průběžnou ztrátu rozpouštědla a nestabilitu formulace, (3) ztrátu rozpouštědla při výrobě a (4) možnou pacientovu nesnášenlivost vůči rozpouštědlu; v takových případech se dává přednost takovým formulacím podle vynálezu, které vůbec nebo téměř neobsahují těkavější rozpouštědla. Altema35 tivně lze předejít ínkompatibilitě ve vztahu náplň/tobolka tím, že se kompozice podle vynálezu připraví jako polotuhé a místo do měkkých pružných tobolek se umístí do tvrdé želatiny, čímž je umožněno použití ethanolu a podobných rozpouštědel.
Hydrofilní fáze obsahující jedno nebo více hydrofilních rozpouštědel v typickém případě před40 stavuje asi 10 až 90 % hmotnostních farmaceutické kompozice. Přesné použité množství se liší podle povahy použité hydrofilní sloučeniny nebo sloučenin, množství a typu přítomné aktivní složky, způsobu dávkování a ostatních faktorů známých v oboru. Je výhodné, když hydrofilní fáze tvoří asi 20 až asi 80 % a ještě raději asi 30 až asi 60 % hmotnostních farmaceutické kompozice podle vynálezu. Pokud se užívá nevodných hydrofilních složek, může být voda přítomna v těchto formulacích v množstvích od asi 0,5 do asi 10 % nebo raději od asi 1 do asi 5 % z celkové hmotnosti kompozice.
Binární systémy podle tohoto vynálezu též zahrnují nejméně jeden povrchově aktivní prostředek v kombinaci s výše uvedenou hydrofilní fá2í. Bez podrobných teoretických zdůvodnění se soudí, že povrchově aktivní prostředek při kontaktu s vodným médiem jako jsou gastrointestinální kapaliny napomáhá vzniku micelámího systému nebo mikrosuspenze, takže se usnadní rozpustnost aktivní složky; rozměr Částic přítomných v tomto micelámím nebo mikrosuspenzním systému je v řádu submikronů (submikrometrů) a může se časem měnit. Lze použít kterékoliv ze známých farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních prostředků včetně neionogenních, anion55 aktivních, kationaktivních a jejich kombinací s výjimkou blokových kopolymerů ethylen-3CZ 301382 B6 oxid/propylenoxid. Dává se přednost neionogenním povrchově aktivním prostředkům a zvláště takovým, jejichž rovnovážný stav hydrofilní/lipofilní (HLB) je 10 nebo více. Alternativně lze použít určitých kombinací povrchově aktivních prostředků s nízkým HLB a vysokým HLB; s výhodou se používá podobných směsí povrchově aktivních prostředků namíchaných v takovém poměru, že hodnota HLB smíšeného povrchově aktivního prostředku zůstává nad 10 (při vážení podle užitých hmotnostních poměrů).
Příklady vhodných povrchově aktivních prostředků zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, pólyoxyethylenderiváty přírodních nebo hydrogenovaných rostlinných olejů jako je ricinový olej;
póly oxy ethy lensorbitol esterifí kovaný mastnými kyselinami, jako jsou mono-, di- a trilaurylpalmítyl-, stearyl- a oleylestery; alkyl- nebo d i alkyl sul fát, sulfonátové nebo sulfojantaranové soli jako je laurylsulfát sodný a dioktylsulfojantaran sodný; polyoxyethylenestery mastných kyselin; fosfolipidy jako jsou lecitiny; produkty tran sester i fikace triglyceridů přírodního rostlinného oleje a polyalkylenpolyolů; estery mastných kyselin a sorbitanu; estery mastné kyseliny a pentaerythritolu; polyoxyethylenglykolaikylethery a estery a podobně. Povrchově aktivní prostředky se mohou používat individuálně nebo v kombinaci.
I když lze v binárním systému podle vynálezu používat kterékoliv farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní prostředky, některé jsou zvlášť výhodné. Zahrnují polyoxyethylenderiváty ricino20 vého oleje jako je polyoxyethylenglyceryltriricinoleát, polyoxyl-35-ricinový olej (CREMOPHOR® EL od firmy BASF Corp.), polyoxyl-40-hydrogenovaný ricinový olej (CREMOPHOR® RH40 od firmy BASF Corp.), monoestery mastných kyselin a polyoxyethylen(20)sorbitanu, jako je polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát (TWEEN® 80), polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát (TWEEN® 60), polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitan (TWEEN® 40) a polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát (TWEEN® 20) (všechny od ICI Surfactants, Wilmington, Delaware); póly oxy ethy lenglykol 200 monostearát (MYRJ® 52 od firmy Calgene Chemicals, Skokie, Illinois); estery polyglycerolu s HBL 10 a vyšším jako je dekaglycerylmono- a dioleát; a jejich kombinace. Zvláště výhodné jsou polyoxyethylenderiváty ricinového oleje CREMOPHOR® EL a CREMOPHOR® RH 40,
V některých případech (například když se kompozice podle tohoto vynálezu připravují jako polotuhé, jak popsáno níže) může být zvláště výhodné použít nejméně jednoho dalšího povrchově aktivního prostředku s nízkým HLB společně s jedním nebo více výše uvedenými povr35 chove aktivními prostředky s vysokým HLB. Příklady pomocných povrchově aktivních prostředků s nízkým HLB zahrnují (aniž by se na ně omezovaly) polyglyceryioleáty (jako CAPROL® 10G40), lecitiny, směsi glycerylmonooleátu nebo monolinoleátu (jako je MYVEROL® 18-99 nebo 18-92); propylenglykollaurát a sorbitanoleáty jako sorbitanmonooleát (SPÁN® 80), sorbitantrioleát (SPÁN 85) a sorbitanseskvioleát (SPÁN® 20) (všechny od firmy ICI Surfactants,
Wilmington, Delaware). Z nich jsou výhodnými pomocnými povrchově aktivními prostředky s nízkým HLB sorbitanoleáty a zvláště SPÁN® 80, zejména když se použije v kombinaci s CREMOFORem®.
Fáze povrchově aktivních prostředků všeobecně představuje asi 10 až 90 % hmotnostních kom45 pozice. Je výhodné, když představuje asi 20 až 70 % hmotnostních a ještě raději 40 až asi 60 % hmotnostních.
Aktivní složka, například cyklosporin, je normálně přítomna v množství od asi 0,03 do asi 15 % hmotnostních kompozice. Ve výhodném provedení je aktivní složka obsažena v množství od asi
5 do asi 15 % hmotnostních, přičemž se zvláštní přednost dává obsahu od asi 10 do asi 13 %.
Předpokládá se však, že se volba specifického obsahu aktivní složky učiní v souladu s faktory uznávanými v lékařství včetně způsobu podávání, tělesné váhy a stavu subjektu.
Podle přání mohou kompozice podle vynálezu navíc obsahovat další farmaceuticky přijatelné excipienty jako zahušťovadla, plnidla, ředidla, ochucovadla, barviva, antioxidanty, konzervační
-4CZ 301382 B6 prostředky jako antibakteriální a protiplísňová činidla a podobně. Tyto přísady, pokud jsou přítomny, mohou v typickém případě aplikace představovat asi 0,01 % až asi 10 % hmotnostních kompozice. Vhodná zahušťovadla zahrnují kterákoliv zahušťovadla v oboru známá, například farmaceuticky přijatelné polymery a/nebo anorganická zahušťovadla. Tato činidla zahrnují (aniž by se na ně omezovala) polyakrylátové horno- a kopolymery, celulózu a její deriváty, polyvinylpyrrolidony, polyvinylové pryskyřice a silikáty; z nich se dává přednost polyvinylpyrrolidonu.
V případě potřeby se kompozice podle tohoto vynálezu mohou připravit raději jako polotuhé než kapalné kompozice přídavkem většího podílu vhodného zahušťovadla nebo zpevňujícího činidla, io Tyto přípravky mohou být zvláště užitečné jako náplň do tobolek z tvrdé želatiny (na rozdíl od tobolek z měkké želatiny). Mimo rámec teorie se soudí, že při popsaném použití tato zpevňující činidla upravují fyzikální vlastnosti kompozice, ale výrazně se neprojevují jako rozpouštědla nebo solubilizátory aktivní složky.
is Zpevňující činidla vhodná pro přípravu polotuhých kompozic zahrnují, aniž by se na ně omezovala, polyethylenglykoly s molekulovou hmotnosti vyšší než asi 1000, jako PEG 1450 a PEG 3350, sterylalkohol a koloidní oxid křemičitý (CAB-O-SIL® M-5 od firmy Cabot, Tuscola, Illinois). Z nich je nejvhodnější PEG 3350. V ideálním případě se dosáhne polotuhého stavu přídavkem asi 8 až asi 25 % hmotnostních zpevňujícího činidla, raději však se používá asi 10 až asi 15 % hmotnostních zpevňujícího činidla. Skutečné množství potřebného zpevňujícího činidla závisí na fyzikálních charakteristikách ostatních použitých excipientů; například adjuvans MYRJ® 52 má vlastnosti jak povrchově aktivní, tak zahušťující, čímž se snižuje potřeba dalšího zpevňujícího činidla.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být podávány kterýmkoliv způsobem známým v oboru. Tyto způsoby zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, ústní podávání suspenze vytvořené smíšením kompozice podle vynálezu s vodným médiem jako je voda, mléko nebo šťáva; podávání v podobě tobolek z měkké elastické nebo tvrdé želatiny, do nichž se kompozice podle vynálezu přímo uloží; parenterální podávání včetně intravenózních, íntramuskulámích, intraperitoneál30 nich, íntrastemálních, subkutánních a intraartíkulámích injekcí a infůzí; nebo zevní použití jako masti, kapky nebo transdermální náplasti. Formulace pro zevní použití určené pro aplikaci na pokožku nebo sliznici včetně povrchů plic a očí lze připravit přímo z kompozic podle vynálezu nebo ze suspenzí nebo mikrosuspenzí připravených spojením vhodné kompozice podle vynálezu s vodným rozpouštědlem. V případě potřeby mohou takové zevní formulace zahrnovat další excipienty, například za účelem úpravy konzistence nebo rychlosti vstřebávání aktivní složky.
Při přípravě kompozic podle vynálezu lze výše uvedené složky v jakémkoliv pořadí kombinovat za míchání nebo lehkého třepání pro zajištění úplné solubilizace.
Farmaceutické kompozice a formulace podle vynálezu mohou být podávány v dostatečném množství a po dostatečně dlouhou dobu jaké požaduje zamýšlený terapeutický účinek. Specifická terapeuticky účinná dávka bude záviset na řadě faktorů včetně specifických podmínek léčby, vážnosti onemocnění, aktivity použité aktivní složky, použité specifické formulace, doby a způsobu podávání, trvání léčby a dalších faktorů dobře známých v lékařství.
Vynález bude lépe pochopen na základě následujících příkladů, které mají jen ilustrativní charakter a nemají omezovat rozsah platnosti vynálezu.
-5CZ 301382 B6
Příklady provedení vynálezu
Kompozice podle tohoto vynálezu byly připraveny kombinací aktivní složky (zde cyklosporin A) s uvedenými excipienty v popsaných proporcích (hmotnostních poměrech). Ve všech případech byly složky hydrofílní fáze nejprve spojeny a míchány do dosažení uniformity. Potom byly za míchání přidány složky fáze povrchově aktivních prostředků, a míchání pokračovalo do dosažení homogenního stavu. Za trvalého míchání se pak přidal cyklosporin a v míchání se pokračovalo do úplného rozpuštění. Za míchání se pak podle potřeby přidala další hydrofílní rozpouštědla, povrchově aktivní prostředky a ostatní adjuvanty s cílem dosáhnout konečných požadovaných množstevních poměrů. V případě polotuhých kompozic používajících jako zahušťovadla/zpevňujícího činidla PEG (jak je tomu v příkladech 16 až 24) se PEG zahřál na asi 45 °C a teprve potom se smíchal se směsí obsahující cyklosporin.
Za pomoci těchto postupů se připravily kompozice uvedené v příkladech 1 až 24.
Příklad 1
Složka % hmotn./obi.
Cyklosporin A 10
CREMOPHOR® EL 40
Propylenglykol doplnit do 100 ml
Příklad 2
Složka
Cyklosporin A CREMOPHOR® RH40 Propylenglykol
Příklad 3
Složka
Cyklosporin A
CREMOPHOR® RH40 Propylenglykol
Příklad 4
Složka
Cyklosporin A CREMOPHOR® EL Destilovaná voda
Propylenglykol % hmotn./obi.
doplnit do 100 ml % hmotn./obi.
doplnit dolOO ml % hmotn./obi.
doplnit dolOO ml
Příklad 5
Složka
Cyklosporin A Bezvodý ethanol
CREMOPHHOR® EL PEG 400 % hmotn./obi.
doplnit dolOO ml
6CZ 301382 B6
| Příklad 6 | ||
| Složka | % hmotn./obi. | |
| 5 | Cyklosporin A | 10 |
| Benzylalkohol | 2,5 | |
| CREMOPHOR® EL | 15 | |
| TWEEN* Ϊ0 | 10 | |
| Propylenglykol | doplnit do 100 mt | |
| 10 | Příklad 7 | |
| Složka | % hmotn./obi. | |
| 15 | Cyklosporin A | 10 |
| CREMOPHOR* EL | 40 | |
| Propylenglykol | doplnit do 100 ml | |
| 20 | Příklad 8 Složka | % hmotn./obi. |
| Cyklosporin A | 10 | |
| Bezvodý ethanol | 10 | |
| TWEEN® 80 | 25 | |
| 25 | Propylenglykol | doplnit do 100 ml |
| Příklad 9 | ||
| 30 | Složka | % hmotn./obi. |
| Cyklosporin A | 10 | |
| Bezvodý ethanol | 5 | |
| Propylenglykol TWEEN® 80 | 5 25 | |
| 35 | PEG 400 | doplnit do 100 ml |
| Příklad 10 | ||
| 40 | Složka | % hmotn./obi. |
| Cyklosporin A | 10 | |
| CREMOPHOR® EL | 15 | |
| Destilovaná voda | 5 | |
| Propylenglykol | doplnit do 100 ml | |
| 45 | Přikladli | |
| Složka | % hmotn./obj. | |
| 50 | Cyklosporin A | 10 |
| Propylenglykol | 40 | |
| CREMOPHOR® EL | 50 |
-7CZ 301382 B6
| Příklad 12 | |
| Složka Cyklosporin A Bezvodý ethanol 5 Propylenglykol CREMOPHOR® RH40 | % hmotn./obi. 10 10 40 40 |
| Příklad 13 | |
| io Složka | % hmotn./obi. |
| Cyklosporin A | 10 |
| Bezvodý ethanol | 10 |
| Propylenglykol | 10 |
| PEG 400 | 25 |
| 15 CREMOPHOR® RH40 | 45 |
| Příklad 14 | ||
| Složka | % hmotn./obi. | |
| 20 | Cyklosporin A | 10 |
| Benzylalkohol | 3 | |
| Propylenglykol | 10 | |
| PEG 400 | 32 | |
| CREMOPHOR® EL | 45 | |
| 25 | Příklad 15 | |
| Složka | % hmotn./obi. | |
| Cyklosporin A | 10 | |
| 30 | Bezvodý ethanol | 8 |
| Propylenglykol | 7 | |
| PEG 300 | 35 | |
| CREMOPHOR® EL | 40 | |
| 35 | Příklad 16 | |
| Složka | % hmotn./obi. | |
| Cyklosporin A | 13 | |
| Bezvodý ethanol | 10 | |
| 40 | Propylenglykol | 8 |
| CREMOPHOR® RH40 | 50 | |
| PEG 1450 | 19 |
| 45 Příklad 17 | |
| Složka | % hmotn,/obi. |
| Cyklosporin A | 13 |
| Bezvodý ethanol | 10 |
| Propylenglykol | 10 |
| 50 CREMOPHOR® EL | 50 |
| TWEEN® 80 | 14 |
| CAB-O-SIL® M-5 | 3 |
-8CZ 301382 B6
| Příklad 18 | |
| Složka | % hmotn./obi. |
| Cyklosporin A | 13 |
| Bezvodý ethanol | 9 |
| Propylenglykol | 8 |
| CREMOPHOR® RH40 | 49 |
| PEG 3350 | 21 |
ίο
| Příklad 19 | |
| Složka | % hmotn./obi. |
| Cyklosporin A | 13 |
| Bezvodý ethanol | 10 |
| Propylenglykol | 10 |
| CREMOPHOR® EL | 50 |
| PEG 1450 | 10 |
| Stearylalkohol | 7 |
| Příklad 20 | |
| Složka | % hmotn./obi. |
| Cyklosporin A | 13 |
| Bezvodý ethanol | 10 |
| Propylenglykol | 10 |
| CREMOPHOR* RH40 | 50 |
| PEG 2000 | 10 |
| TWEEN® 80 | 5 |
| CAB-O-SIL* M-5 | 2 |
| Příklad 21 | |
| Složka | % hmotn ./obj. |
| Cyklosporin A | 13 |
| Bezvodý ethanol | 10 |
| Propylenglykol | 10 |
| CREMOPHOR® EL | 45 |
| TWEEN® 80 | 5 |
| PEG 1450 | 10 |
| Stearylalkohol | 7 |
| Příklad 22 | |
| Složka | % hmotn./obi. |
| Cyklosporin A | 13 |
| Bezvodý ethanol | 10 |
| Propylenglykol | 10 |
| CREMOPHOR® EL | 45 |
| MYRJ® 52 | 12 |
| PEG 3350 | 10 |
-9CZ 301382 B6
Příklad 23
Složka
Cyklosporin A 5 Bezvodý ethanol
Propylenglykol
CREMOPHOR* EL SPÁN® 80 PEG 3350
Přiklad 24
Složka
Cyklosporin A
Bezvodý ethanol Propylenglykol CREMOPHOR® EL
SPÁN® 80 20
PEG 3350 10
% hmotn./obj..
Příklad 25
Orální biologická dostupnost kompozic podle tohoto vynálezu se hodnotila na vypostěných psech rasy bígl takto;
Kompozice podle přikladu 1 až 24 a kontrolní vzorky sestávající z komerčních cykosporinových produktů SAND1MMUNE® Oral Liquid (100 mg/ml) a OPTORAL® Oral Liquid (100 mg/ml) se těmto subjektům podávaly v množstvích, jež každému psu dodaly 50 mg cyklosporinu A. (Kompozice z příkladů 16 až 24 se podávaly v tvrdých želatinových tobolkách). Údaje o koncentraci v krvi byly pro všechny psy normalizovány na dávku 5 mg/kg.
Při typickém provedení experimentu bylo šest psů vypostěno a potom dostali v čase = 0 jednu z kompozic. Vzorky krve byly odebírány po 15, 30, 60 a 90 minutách a po 2, 4, 6, 9, 12, 15 a 24 hodinách od podání léku a obsah cyklosporinu v krvi byl analyzován. Na základě těchto údajů byly vypočítány maximální koncentrace v krevním séru (Cmax) doba od podání léku do dosažení maximální koncentrace v krevním séru (Tmax), celkové vstřebané množství (AUC), stejně jako odpovídající standardní odchylky a jsou ukázány v následující tabulce 1.
- 10CZ 301382 S6
Tabulka 1
Koncentrace cyklosporinu A v krvi po orálním podání psůtn dávky 5 mg/kg
Příklad číslo C-ax (ng/ml) TmaJf (h) AUC (ng.h/ml)
| 1 | 1310,0 | ± | 185,3 | 1,0 | + | 0,0 | 5916,5 | + | 1458,0 |
| 2 | 1334,4 | ± | 157,0 | 1,2 | ± | 0,3 | 6123,3 | + | 1263,1 |
| 3 | 932,8 | ± | 122,7 | 1,0 | + | 0,0 | 6017,6 | + | 1312,3 |
| 4 | 913,6 | + | 85,3 | 1,3 | + | 0,3 | 5035,3 | 1016,7 | |
| 5 | 1399,9 | + | 449, 9 | 1,1 | ± | 0,2 | 5198,2 | + | 1772,3 |
| 6 | 1033,2 | + | 382,0 | 1,1 | 0,4 | 5274,0 | + | 3394,5 | |
| 7 | 783,9 | + | 179,3 | 1,4 | ± | 0,5 | 4450,0 | ± | 1838,3 |
| 8 | 7^3,0 | ± | 233,0 | 1,3 | + | 0,6 | 4772,9 | + | 1863,7 |
| 9 | 594,9 | + | 177,2 | 2,0 | + | 1,0 | 4112,6 | + | 2299,9 |
| 10 | 749,4 | + | 244,0 | 1,2 | + | 0,4 | 3796,4 | + | 1220,2 |
| 11 | 1311,0 | ± | 153,5 | 1,3 | ± | 0,4 | 5271,8 | + | 1184,3 |
| 12 | 1399,8 | ± | 170,5 | 1,1 | + | 0,2 | 6126,0 | + | 1229,8 |
| 13 | 1319,2 | t | 226,3 | 1,7 | ± | 0,3 | 7243,6 | + | 1965,3 |
| 14 | 1050,6 | ± | 349, 6 | 5846,9 | ± | 1904,4 | |||
| 15 | 1133,5 | ± | 217,7 | 6050,7 | + | 788,8 | |||
| 16 | 1340,5 | ± | 313,1 | 6058,0 | + | 895,7 | |||
| 17 | 1066,3 | ± | 260,5 | 5747,3 | + | 557,8 | |||
| 18 | 1049,9 | + | 264,2 | 5328,7 | ± | 1734,2 | |||
| 19 | 1056,5 | ± | 439,0 | 6587,5 | + | 2397,0 | |||
| 20 | 970,9 | ± | 234,7 | 6209,7 | + | 1632,7 | |||
| 21 | 1391,2 | ± | 676,3 | 6952,3 | ± | 2199,8 | |||
| 22 | 1305,9 | + | 354,2 | 6802,6 | + | 1929,3 | |||
| 23 | 1249,8 | ± | 350,9 | 7018,0 | + | 2262,7 |
V případě SANDIMMUNE® Oral Liquid bylo Cmax 849,2 ± 156,1 ng/ml a AUC bylo 4517,0 ±
1318,7 ng.h/ml. V případě OPTORAL® Oral Liquid bylo Cmax 1045,6 ± 138,0 ng/ml a AUC bylo
5371,3 ±461,1 ng.h/ml. Mezi hodnotami C^ nebo AUC formulací v příkladech 1 až 23 a dvou io výše uvedených komerčních cyklosporinových formulací nebyly nalezeny žádné statisticky významné rozdíly.
Příklad 26
Další výzkum biologické dostupnosti se prováděl na lidských subjektech srovnáním některých polotuhých kompozic podle vynálezu s komerčně dostupným cyklosporinovým výrobkem
NEORAL® (300 mg SEC). Zkoušené kompozice se podávaly v tobolkách z tvrdé želatiny a údaje se zjišťovaly v pravidelných intervalech jako v předchozím pokusu. Výsledky jsou ukázány níže v tabulce 2, v níž je biologická dostupnost počítána jako poměr Cmax a AUC v logaritmické transformaci ke stejně transformovaným srovnatelným údajům pro NEORAL®. („Cl“ udává statistic5 ký interval spolehlivosti pro příslušné údaje biologické dostupnosti).
Tabulka 2 io Relativní biologická dostupnost cyklosporinu A
| Příklad | Relat. In | Relat. In | ||
| číslo | (CmaJ | 90% CI | (AUC) | 90% CI |
| 17 | 0,758 | 0,688-0,835 | 0,729 | 0,698-0,761 |
| 21 | 0,773 | 0,700-0,854 | 0,810 | 0,775-0,864 |
| 23 | 0,856 | 0,800-0,917 | 0,839 | 0,793-0,888 |
| 24 | 0,884 | 0,819-0,955 | 0,898 | 0,847-0,953 |
Tyto výsledky ukazují, že binární kompozice podle vynálezu, v nichž chybí fáze lípofilního roz15 pouštědla, jsou nicméně schopny dodávat cyklosporin s biologickou dostupností srovnatelnou s dostupností temámích formulací.
Předchozí podrobné popisy a příklady mají jen ilustrativní funkci a nejsou míněny jako omezení rozsahu vynálezu, který je definován výhradně připojenými patentovými nároky ajejich ekviva20 lenty. Předpokládá se, že odborníkům budou zřejmé různé možné obměny a modifikace popsaných provedení, jež lze realizovat, aniž by bylo nutno opustit rozsah a ducha tohoto vynálezu.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Binární farmaceutická kompozice v polotuhé formě, obsahující:30 (a) cyklosporin;(b) hydrofílní fázi, vybranou ze skupiny zahrnující vodu, ethanol, benzylalkohol, propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol a dimethylisosorbid;(c) povrchově aktivní prostředek s hodnotou HLB alespoň 10, vybraný ze skupiny zahrnující polyoxyethylenové deriváty ricinového oleje, polyoxyethylensorbitanové monoestery mastných35 kyselin, monostearát polyoxyethylenglykolu 200 a ester polyglycerolu; a (d) další povrchově aktivní prostředek vybraný ze skupiny oleátů sorbitanu.
- 2. Binární kompozice podle nároku 1, kde cyklosporin je cyklosporin A.40
- 3. Binární kompozice podle nároku 2, kde hydrofílní fáze (b) obsahuje propylenglykol.
- 4. Binární kompozice podle nároku 2, kde hydrofílní fáze (b) obsahuje směs propylenglykolu a ethanolu.45
- 5. Binární kompozice podle nároku 2, kde hydrofílní fáze (b) obsahuje směs propylenglykolu, polyethylenglykolu a ethanolu.- 12CZ 301382 B6
- 6. Binární kompozice podle kteréhokoli z nároků 2 až 5, kde povrchově aktivní prostředek (c) zahrnuje polyoxyl-35-ricinový olej, polyoxyl-40-hydrogenovaný ricinový olej nebo jejích kombinaci.
- 7. Binární kompozice podle nároku 6, navíc obsahující zpevňující činidlo vybrané ze skupiny sestávající z polyethylenglykolů s molekulovou hmotností nad 1000, stearylalkoholu, koloidního oxidu křemičitého ajejich směsi.io
- 8. Binární kompozice podle nároku 2, obsahující (a) mezi 0,03 a 25 % hmotnostními cyklosporinu;(b) mezi 10 a 90 % hmotnostními hydrofilní fáze a (c) mezi 10 a 90 % hmotnostními povrchově aktivního prostředku.15
- 9. Binární kompozice podle nároku 2, obsahující (a) mezi 5 a 15 % hmotnostními cyklosporinu;(b) mezi 20 a 80 % hmotnostními hydrofilní fáze a (c) mezi 20 a 70 % hmotnostními povrchově aktivního prostředku.20
- 10. Binární kompozice podle kteréhokoliv z nároků 8 a 9, navíc obsahující mezi 8 a 25 % hmotnostními zpevňujícího činidla.
- 11. Binární farmaceutická kompozice, obsahující:(a) cyklosporin A v množství mezi 10 a 15 % hmotnostními;25 (b) propylenglykol v množství mezi 5 a 15 % hmotnostními;(c) ethanol v množství mezi 5 a 15 % hmotnostními;d) polyoxyethylenglyceryltriricínoleát polyoxy-35-ricinový olej v množství mezi 30 a 50 % hmotnostními;(e) sorbitanmonooleát v množství mezi 10 a 25 % hmotnostními; a 30 (f) polyethylenglykol 3350 v množství mezi 5 a 15 % hmotnostními.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81637597A | 1997-03-12 | 1997-03-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ312999A3 CZ312999A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ301382B6 true CZ301382B6 (cs) | 2010-02-10 |
Family
ID=25220436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0312999A CZ301382B6 (cs) | 1997-03-12 | 1998-03-12 | Hydrofilní binární systémy pro podávání cyklosporinu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6008192A (cs) |
| EP (1) | EP0969856B1 (cs) |
| JP (2) | JP4718653B2 (cs) |
| KR (1) | KR100966245B1 (cs) |
| CN (1) | CN1309414C (cs) |
| AT (1) | ATE286403T1 (cs) |
| AU (1) | AU6461898A (cs) |
| BG (1) | BG64669B1 (cs) |
| BR (1) | BR9808656A (cs) |
| CA (1) | CA2284000C (cs) |
| CZ (1) | CZ301382B6 (cs) |
| DE (1) | DE69828496T2 (cs) |
| DK (1) | DK0969856T3 (cs) |
| ES (1) | ES2236891T3 (cs) |
| HU (1) | HU228855B1 (cs) |
| IL (2) | IL131609A0 (cs) |
| NO (1) | NO994266L (cs) |
| NZ (1) | NZ337316A (cs) |
| PL (1) | PL193414B1 (cs) |
| PT (1) | PT969856E (cs) |
| SI (1) | SI0969856T1 (cs) |
| SK (1) | SK282714B6 (cs) |
| TR (1) | TR199902199T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998040094A1 (cs) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| JP2000516256A (ja) * | 1997-01-30 | 2000-12-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | サイクロスポリンａを含む無油医薬組成物 |
| IT1294205B1 (it) * | 1997-07-23 | 1999-03-24 | Farmigea Spa | Procedimento per la solubilizzazione in acqua e in veicoli acquosi di sostanze farmacologicamente attive |
| FR2771292B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-02-18 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| US7030155B2 (en) | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| JP2002531515A (ja) | 1998-12-11 | 2002-09-24 | ファーマソリューションズ・インコーポレイテッド | 水に難溶性の薬剤のための自己乳化組成物 |
| DE19859910C2 (de) * | 1998-12-23 | 2001-03-22 | Ratiopharm Gmbh | Orales Arzneimittel |
| DE69939335D1 (de) | 1998-12-30 | 2008-09-25 | Dexcel Ltd | Dispergierbares konzentrat zur verabreichung von cyclosporin |
| US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6616942B1 (en) | 1999-03-29 | 2003-09-09 | Soft Gel Technologies, Inc. | Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing |
| US6057289A (en) * | 1999-04-30 | 2000-05-02 | Pharmasolutions, Inc. | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system |
| GB9912476D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6309663B1 (en) * | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| GB2355656B (en) * | 1999-08-17 | 2004-04-07 | Galena As | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| AU2001247244B2 (en) * | 2000-02-28 | 2005-06-02 | Genesegues, Inc. | Nanocapsule encapsulation system and method |
| US6623734B2 (en) * | 2000-06-22 | 2003-09-23 | Soft Gel Technologies, Inc. | Super absorption coenzyme Q10 |
| ATE355854T1 (de) | 2000-08-03 | 2007-03-15 | Antares Pharma Ipl Ag | Neue zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen wirkstoffanwendung mit geeignetem therapeutischen spiegel |
| US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
| US6960563B2 (en) * | 2001-08-31 | 2005-11-01 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Spontaneous emulsions containing cyclosporine |
| CA2461730C (en) * | 2001-10-19 | 2012-05-15 | Isotechnika Inc. | Novel cyclosporin analog microemulsion preconcentrates |
| EP1455753A1 (en) * | 2001-12-20 | 2004-09-15 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical compositions comprising a cyclosporin, a hydrophilic surfactant and a lipophilic surfactant |
| EP1344523A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-09-17 | Warner-Lambert Company | Ibuprofen solution for hard gelatin capsules |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| EP1670325A1 (en) | 2003-09-29 | 2006-06-21 | Soft Gel Technologies, Inc. | SOLUBILIZED CoQ-10 |
| US8124072B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-02-28 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
| ES2377932T3 (es) | 2003-10-10 | 2012-04-03 | Ferring Bv | Formulación farmacéutica transdérmica para minimizar los residuos sobre la piel |
| JP2005255677A (ja) * | 2004-02-12 | 2005-09-22 | Nof Corp | シクロスポリン製剤 |
| US7425340B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
| ITMI20041245A1 (it) * | 2004-06-22 | 2004-09-22 | Ibsa Inst Biochimique Sa | Composizioni farmaceutiche iniettabnili comprendenti diclofenac sodico e b-ciclodestrina |
| MX2007005124A (es) * | 2004-10-29 | 2007-06-22 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas espontaneamente dispersables. |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| WO2007124250A2 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
| US8067399B2 (en) | 2005-05-27 | 2011-11-29 | Antares Pharma Ipl Ag | Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| US20070207107A1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Gareth Winckle | Silicone based emulsions for topical drug delivery |
| US9561178B2 (en) * | 2006-07-25 | 2017-02-07 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US8343541B2 (en) | 2007-03-15 | 2013-01-01 | Soft Gel Technologies, Inc. | Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions |
| JP5135852B2 (ja) * | 2007-03-30 | 2013-02-06 | 日油株式会社 | 可溶化用組成物 |
| US20090130198A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Innopharmax Inc. | Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US8332007B2 (en) * | 2009-01-12 | 2012-12-11 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Quantitative three-dimensional mapping of oxygen tension |
| TWI474830B (en) * | 2010-02-04 | 2015-03-01 | Ophthalmic pharmaceutical composition in the dosage form of a low-irritating and translucent emulsion for the treatment of topical immunomodulator with anti-inflammatory effect of the eye or the surrounding or associated tissues thereof | |
| CN101897949B (zh) * | 2010-02-24 | 2016-07-06 | 温士顿医药股份有限公司 | 低刺激性透明乳化液剂型以供眼睛或眼睛周围有关组织表面免疫调节及消炎的眼用药物组合物 |
| US20120003162A1 (en) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Mcneil-Ppc, Inc. | Methods of Preparing Non-Alcohol Bioactive Esential Oil Mouth Rinses |
| US9084902B2 (en) | 2010-06-30 | 2015-07-21 | Mcneil-Ppc, Inc. | Non-alchohol bioactive essential oil mouth rinses |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| WO2013082299A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Als Therapy Development Institute | Targeting of t-lymphocytes to treat amyotrophic lateral sclerosis |
| KR101211902B1 (ko) * | 2012-04-30 | 2012-12-13 | 주식회사 휴온스 | 사이클로스포린 함유 무자극성 나노에멀젼 안약 조성물 |
| TW201536347A (zh) * | 2013-07-11 | 2015-10-01 | 參天製藥股份有限公司 | 含有環孢素ａ之水性眼科用組成物 |
| US20150352176A1 (en) * | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Newport Research, Inc. | Oil-free and fat-free aqueous suspensions of cyclosporin |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| CN107072963B (zh) | 2014-09-03 | 2020-07-07 | 吉倪塞思公司 | 治疗性纳米粒子和相关的组合物、方法和系统 |
| US20200237859A1 (en) * | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Newport Research, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
| US11324800B2 (en) * | 2015-01-15 | 2022-05-10 | Wellspring Ophthalmics, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
| CN107969132B (zh) * | 2015-04-24 | 2020-08-25 | 日本帕卡濑精株式会社 | 水系表面处理剂、覆膜的制造方法和经表面处理的材料 |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| CA3078723A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Nachiappan Chidambaram | Oral testosterone undecanoate therapy |
| WO2019002362A1 (en) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Spherium Biomed, S.L. | TOPICAL COMPOSITIONS OF CYCLOSPORIN A |
| CA3107214A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Lipocine Inc. | Liver disease |
| JP2023548965A (ja) * | 2020-11-09 | 2023-11-21 | スカイ・セラピューティクス・カンパニー・リミテッド | 固相の物質及びこれを含む分散組成物 |
| JP2023548966A (ja) * | 2020-11-09 | 2023-11-21 | スカイ・セラピューティクス・カンパニー・リミテッド | 固相のシクロスポリンａ及びこれを含む分散組成物 |
| KR102665670B1 (ko) * | 2020-11-09 | 2024-05-13 | 주식회사 스카이테라퓨틱스 | 고상의 사이클로스포린 a 및 이를 포함하는 분산 조성물 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2642650A1 (fr) * | 1989-02-09 | 1990-08-10 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines |
| WO1992009299A1 (en) * | 1990-11-27 | 1992-06-11 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and process for preparing same |
| WO1994025068A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-11-10 | Bernard Charles Sherman | Improved pharmaceutical acceptable compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4117118A (en) * | 1976-04-09 | 1978-09-26 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| JPH037237A (ja) * | 1989-03-14 | 1991-01-14 | Sandoz Ag | シクロスポリン類投与の新規用途および治療手段 |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| JPH0558906A (ja) * | 1991-09-06 | 1993-03-09 | Sankyo Co Ltd | シクロスポリン点眼製剤 |
| SK283442B6 (sk) * | 1993-04-20 | 2003-07-01 | Novartis Ag | Farmaceutický prípravok na orálne podanie |
| CN1077800C (zh) * | 1993-07-01 | 2002-01-16 | 韩美药品工业株式会社 | 环孢菌素软胶囊组合物 |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| MX9702809A (es) * | 1995-08-25 | 1998-02-28 | Sangstat Medical Corp | Formulaciones orales de ciclosporina. |
| JP2000516256A (ja) * | 1997-01-30 | 2000-12-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | サイクロスポリンａを含む無油医薬組成物 |
-
1998
- 1998-03-12 CZ CZ0312999A patent/CZ301382B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 SK SK1199-99A patent/SK282714B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 AU AU64618/98A patent/AU6461898A/en not_active Abandoned
- 1998-03-12 CA CA2284000A patent/CA2284000C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 BR BR9808656-1A patent/BR9808656A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 HU HU0001782A patent/HU228855B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 EP EP98910361A patent/EP0969856B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 ES ES98910361T patent/ES2236891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 AT AT98910361T patent/ATE286403T1/de active
- 1998-03-12 JP JP53982898A patent/JP4718653B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 KR KR1019997008610A patent/KR100966245B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 TR TR1999/02199T patent/TR199902199T2/xx unknown
- 1998-03-12 SI SI9830753T patent/SI0969856T1/xx unknown
- 1998-03-12 PT PT98910361T patent/PT969856E/pt unknown
- 1998-03-12 NZ NZ337316A patent/NZ337316A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 DE DE69828496T patent/DE69828496T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 WO PCT/US1998/004927 patent/WO1998040094A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-12 US US09/041,881 patent/US6008192A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 IL IL13160998A patent/IL131609A0/xx unknown
- 1998-03-12 CN CNB988032651A patent/CN1309414C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 DK DK98910361T patent/DK0969856T3/da active
- 1998-03-12 PL PL98335575A patent/PL193414B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-26 IL IL131609A patent/IL131609A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-02 NO NO994266A patent/NO994266L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-10-08 BG BG103790A patent/BG64669B1/bg unknown
-
2011
- 2011-02-01 JP JP2011019503A patent/JP2011105754A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2642650A1 (fr) * | 1989-02-09 | 1990-08-10 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines |
| WO1992009299A1 (en) * | 1990-11-27 | 1992-06-11 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and process for preparing same |
| WO1994025068A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-11-10 | Bernard Charles Sherman | Improved pharmaceutical acceptable compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301382B6 (cs) | Hydrofilní binární systémy pro podávání cyklosporinu | |
| US20020119190A1 (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A | |
| JPH08509475A (ja) | アルコール及び疎水性薬物を含有する医薬として許容された改良組成物 | |
| JPH11505257A (ja) | 親油性薬物の自己乳化性製剤 | |
| WO1998040051A1 (en) | Lipophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds | |
| JPH0725690B2 (ja) | シクロスポリン含有医薬組成物 | |
| JP2003500454A (ja) | 実質的にオイルフリーのシクロスポリン組成物 | |
| CN103282022A (zh) | 包含阿拉泊韦的药物组合物 | |
| JP2003521495A (ja) | テルビナフィン含有医薬組成物 | |
| ZA200104828B (en) | Cyclosporin solution. | |
| AU772619B2 (en) | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine | |
| HK1026840B (en) | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine | |
| MXPA97008934A (en) | Self-emulsifying formulations of lipofili drugs | |
| HK1037140B (en) | Cyclosporin solution |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140312 |