JPH08509475A - アルコール及び疎水性薬物を含有する医薬として許容された改良組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 改良された物理的及び吸収性特性をもつ医薬組成物であって、疎水性薬物が、100℃を上廻る沸点をもち且つ20℃において100ｇ当り10ｇに劣る水中溶解度をもつ少なくとも１のアルコール及び界面活性剤を含んで成る溶媒系中に溶解されるような医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 アルコール及び疏水性薬物を含有する医薬として許容された改良組成物 技術分野 本発明は、非限定的にポリペプチド及びタンパク質薬物を含む疎水性薬物のイ ンビボにおける吸収を容易にする医薬組成物に関する。 背景技術 いくつかの薬物の疎水性の性質は、それらが水性媒質中で不溶性又は僅かに可 溶性であることを引き起こす。これは、その薬物を含有する組成物が飲み込まれ た後の全身循環へのその薬物の吸収、又は表在局所的適用の間のその標的組織中 への吸収を減少させる。 この問題を扱う先の試みは、溶液、液体又は固体のいずれかを形成し、上記薬 物を取り込み、それにより、その薬物を、その溶媒中に分子サイズの粒子として 分散させることを含んでいた。その溶媒が水溶性である場合、その組成物の摂取 の間に、上記溶媒が溶け、そしてより大きな粒子がそうであろうよりも吸収につ いてより容易に利用可能である個々の分子としてその薬物を解放する。 このアプローチと先に遭遇した問題は以下の事項を含む。 １）医薬として許容される溶媒中の薬物の低い溶解度が大量の溶媒を必要とす ることができる。これは、許容される飲み込み可能なサイズの錠剤又はカプセル 内に含まれることができる薬物の量を制限する； ２）組成物が、保存の間十分に安定であることができず、そして 結果として、その薬物が沈澱し、そしてその効力が減少される；そして ３）組成物の摂取の間、その組成物中の溶媒が胃腸液中に溶解するので、その 薬物が沈澱し且つ凝集してほとんど吸収されないより大きな粒子になることがで きる。 疏水性であり且つ上記のような問題を生ずる薬物の中には、Merck Index，11 版中に定められたようなシクロスポリン（cyclosporins）を含む非極性ポリペプ チドがある。１のこのようなシクロスポリンは、免疫抑制剤として治療的に活性 であることが知られた、シクロスポリンとしても知られるシクロスポリンＡであ り、そして以下、これを“シクロスポリン”という。 米国特許第4,388,307号は、水溶性ではないが、胃腸液中に混合される間にエ マルジョンを形成する乳化濃縮前物（emulsion preconcentrate）中にシクロス ポリンを含んで成る組成物について開示している。このような組成物の利点は、 そのエマルジョン中のシクロスポリンが、先に知られた他の組成物からよりも実 質的に大きな程度まで吸収されるということである。 しかしながら、このような組成物は、未だ特定の欠点に苦しむ。 上記の吸収は、いくつかの組成物の吸収よりも優れているけれども、その吸収 は、未だ可能性のある最大値未満であり、そして変化することができる。 さらに、このような組成物中のシクロスポリンの濃度は、約10重量パーセント に限定される。これ故、100mgのシクロスポリンを含有するカプセルは、約１グ ラムの重さである。従って、カプセル強度は、約100mgに制限される。なぜなら 、より高強度のカプセルはあまりに大きいために飲み込まれることができないで あろうからである。 他は、完全に水溶性であり、そして水性媒質、例えば胃腸液中に分散される間 に透明な溶液を形成するシクロスポリンの溶液（液体又は固体溶液のいずれか） を開発することにより上記の配合問題を解決しようと企図した。 欧州特許出願第88305138.5は、アルファシクロデキストリン又はその誘導体で ある界面活性剤又は可溶化剤の使用について開示している。 他の刊行物及び特許出願は、界面活性剤と共にシクロスポリンを含んで成る組 成物であって、同様に水性媒質へのそれらの添加の間に透明な溶液を形成するも のについて開示している。 しかしながら、このような組成物は一般的に実施不能である。なぜなら、シク ロスポリンに完全な水溶性を与えるために必要な界面活性剤の量が許容できない 程に大きなものであったからである。このような組成物の典型的な治療的投与量 は、その界面活性剤の毒性量を要求するであろう。 他は、シクロスポリンを水中に完全に溶解させるのに十分なものに満たない量 においてその中で界面活性剤が使用される組成物を提供した。日本国特許第1038 029号は、有機溶媒中にシクロスポリン及び界面活性剤を溶解させ、そしてその 溶媒を蒸発させることによる粉末の製造について開示している。しかしながら、 記載された組成物は、シクロスポリンを十分に溶解させず、そして有機溶媒は、 その製造工程において水よりも使用しずらく、そしてコストがかかる。 英国特許出願第8920597.5は、米国特許第4,388,307号中に開示された組成物を 上廻る改良がなされたと言及される’’マイクロエマルジョン濃縮前物（microe mulsion preconcentrates）”について開示している。上記活性薬物の添加にお いて、親水性相、親油性相及 び界面活性剤を含んで成る組成物が、水に添加されるとき、従来の組成物よりも 小さな滴のエマルジョンに分散して、より優れた吸収を導くことが、開示されて いる。 しかしながら、これらの配合品も以下の事項を含むいくつかの限定をもつ： １）いくつかの不活性成分を使用する必要性； ２）達成されることができる活性薬物の濃度が実施において約15％に制限され ること； ３）使用されなければならない成分及び必要とされる量が上記の不活性成分の 毒性についての関心を引き起こすことができること；及び ４）実際の配合により達成されることができる吸収が未だ最適未満であること ができること。 米国特許第4,388,307号及び英国特許出願第8920597.5号の両方の中に開示され たエマルジョン濃縮前物は、それらが上記活性薬物のための主溶媒である親水性 相をもつという特徴を有する。米国特許第4,388,307号においては、この親水性 溶媒は、エタノールであり、英国出願第8920597.5においては、他の親水性溶媒 、例えばGlycofurol 75，Tronscutol、及びPropylene Glycolが使用される。 乳化濃縮前物中の上記親水性溶媒の使用は、従来技術において開示されたよう な組成物のいくつかの制限の原因である。 例えば、この乳化濃縮前物が水中に分散されるとき、上記親水性溶媒のいくつ かが、上記の乳化相から、そして水中溶液に抽出されることができる。活性薬物 のいくつかは、その親水性溶媒と一緒に引っ張られるであろうし、そしてその溶 媒が水中に溶解するときに沈澱するであろう。この沈澱は、吸収に利用されうる 薬物の量を減少させる。 さらに、親水性相の使用は、エマルジョンの形成を可能にし、それ故必要とさ れる不活性成分の全量を増加させる乳化濃縮前物中の疏水性又は親油性相の使用 をも必要とし、そして、これは次に、その乳化濃縮前物中の界面活性剤の増加量 をも必要とする。 さらに、先に使用されたエタノール及び他の親水性溶媒は、比較的揮発性であ り、そして保存の間にその組成物から蒸発し、その薬物の沈澱をもたらすことが できる。従って、これらの組成物は、蒸発を防止するために特別に包装されない 場合には、保存の間に不適切な安定性をもつことができる。 本明細書中及び添付クレーム中に使用されるとき用語“薬物（drug）”は、非 限定的に非極性ペプチドを含む、ヒト又は動物における疾患の治療又は予防のた めに有用な薬理学的に活性な化合物のいずれかを意味すると理解されなければな らない。 本明細書中及び添付クレーム中に使用されるとき用語“組成物（composition ）”は、必要とされる量において；例えば、経口投与が意図される場合に、経口 用途に許容されうる、そして表在局所的投与が意図される場合に、表在局所的用 途に許容されうる量において、過剰に毒性でないという理由により医薬として許 容される不活性成分と共に薬物を含有する組成物のいずれかを意味するものとし て理解されなければならない。 発明の開示 本発明は、薬物が比較的高濃度において組成物中に含有されることを可能にし 、一方、同時に疎水性薬物の改良された吸収を可能にする医薬組成物に関する。 特に、本発明は、エマルジョン又は乳化濃縮前物（emulsion preconcentrates ）の形態における上記組成物であって、その乳化濃縮 前物が、水に添加されたときに、容易に分散してエマルジョンを形成する組成物 として定義されるような組成物に関する。 本発明の目的は、先に記載されたような親水性溶媒の使用に関連する問題を回 避するために、主溶媒としての親水性溶媒の使用の必要性を取り除くことである 。 本説明の目的のために、用語“溶媒系（solvent system）”は、その中に薬剤 が溶解される材料を意味すると理解されるであろう。この溶媒系は、単一溶媒、 又は、溶媒、界面活性剤、希釈剤として、又は他の目的のために含まれる成分の 組合せ又は混合物であることができる。 本発明の主な特徴は、その溶媒系中の単一溶媒又は主溶媒として、100℃を上 廻る沸点をもち、そして20℃において100ｇ当り10ｇ未満の水中溶解度をもつア ルコールを使用することである。このようなアルコールは、乳化濃縮前物中の親 水性溶媒として先に使用されてきたエタノール又は他の溶媒よりもより低く親水 性である。このようなアルコールは、一般的に、分子当り4以上の炭素原子をも っであろう。 溶媒としてのアルコールの使用に関しては、本発明は、適当なアルコール中に 溶解度をもつ薬物に適用することができる。このような薬物の中に、シクロスポ リンが含まれる。 本発明の範囲内で使用されることができるアルコールは、100℃を上廻る沸点 及び20℃において100ｇ当り10ｇ未満の水中溶解度をもつ医薬として許容される アルコールのいずれかを含むことができる。好ましくは、このアルコールは、15 0℃を上廻る沸点及び20℃において100ｇ当り５ｇ未満の水中溶解度をもつであろ う。好ましくは、このアルコールは、分子当り６〜16炭素原子をもつであろう。 16を超える炭素原子をもつアルコールの使用は、一般的に実施不 能である。なぜなら、それらは一般的に40℃を上廻る融点をもつからである。好 適なアルコールは、非限定的に１−ヘキシル、１−オクチル、２−オクチル、１ −デシル、１−ドデシル、１−テトラデシル、ベンジル及びフェネチル・アルコ ールを含む。 一般的には、分子当りの炭素原子の数が増加するとき、アルコールは親水性が より低く、そして疎水性がより高くなる。例えば、（２炭素原子をもつ）エチル ・アルコールは、20℃において水に無限に溶解する、一方、（４炭素原子をもつ ）１−ブチル・アルコールは、水100ｇ当りほんの0.6ｇの溶解度をもち、（８炭 素原子をもつ）１−オクチル・アルコールは、100ｇ当りほんの0.05ｇの溶解度 をもち、そして（10炭素原子をもつ）１−デシル・アルコールは本質的に不溶性 である。 親水性がより低いこと、そして疎水性がより高いことに加えて、分子当りより 多くの炭素原子をもつアルコールは、一般的により高い沸点をもち、そして周囲 温度においてより揮発性が低い、そのため分子当りより多くの炭素原子をもつア ルコールの使用は、従来技術の組成物により遭遇する親水性溶媒の揮発性の問題 を取り除くことができる。 本発明のいくつかの用途においては、１の代りに２以上のアルコールの組合せ を使用することが有用であることができる。１のアルコールは、薬物の溶媒とし て優れたものとして選ばれることができ、そして他は、水中の分散の容易のため に優れたものとして選ばれることができる。この２の組合せは、より高濃度の薬 物及び適当な分散容易性を可能にするためにいずれかの単独よりも良好であるこ とができる。 本発明の他の特徴は、その中に薬物が溶解される溶媒系が、上述の要求に合う 少なくとも１のアルコールを含むことに加えて、エマ ルジョンを形成するために水中に分散されることができる組成物を調製するのに 役立つ少なくとも1の医薬として許容される界面活性剤を含有するであろうとい うことである。 好適な界面活性剤の例は以下のものである： （ｉ）天然又は水添植物油とエチレン・グリコールとの反応生成物；すなわち 、ポリオキシエチレン・グリコール化天然又は水添植物油;例えば、ポリオキシ エチレン・グリコール化天然又は水添ヒマシ油。特に好適なのは、商品名Cremap hor ELとCremaphor RH4Oの下入手可能であるそれぞれPolyoxyl 35 Caster Oilと Polyoxyl 40 Hydrogenated Caster OilとしてUnited States Pharmacopoeia and National Formulary（米国薬局方及び国民医薬品集）により処方された製品であ る。このカテゴリー内の使用に好適である。商品名Nikkolの下で入手可能なさま ざまな界面活性剤（tensides）も本カテゴリーにおける使用に好適である。この 製品Nikkol HCO−60は、水添ヒマシ油とエチレン・オキシドとの反応生成物であ る。 （ii）ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル；例えばモノ−及び トリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル及びオレイル・エステル；例えば、商 品名Tweenの下商業的に入手可能であり、そしてポリソルベートとして知られた タイプの製品。 （iii）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；例えば、商品名Myrjの下商業的 に入手可能であり、そして公知のタイプのポリオキシエチレン・ステアリン酸エ ステル並びに商品名Cetiol HEの下で商業的に入手可能であり、そして公知のポ リオキシエチレン脂肪酸エステル。 （iv）例えば、商品名Pluronic及びEmkalyxの下商業的に入手可能であり、そ して公知のタイプの、ポリオキシエチレンーポリオキシプロピレン・コ−ポリマ ー。 （ｖ）例えば、商品名Poloxamerの下商業的に入手可能であり、そして公知の タイプの、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロック・コポリマー 。 （vi）ジオクチルスクシネート、ジオクチルソディウムスルホスクシネート、 ジ−〔２−エチルヘキシル〕−スクシネート又はラウリル硫酸ナトリウム。 （vii）リン脂質、特にレシチン。 （vii）プロピレン・グリコール・モノ−及びジ−脂肪酸エステル、例えばプ ロピレン・グリコール・ジカプリレート、プロピレン・グリコール・ジラウレー ト、プロピレン・グリコール・ヒドロキシステアレート、プロピレン・グリコー ル・イソステアレート、プロピレン・グリコール・ラウレート、プロピレン・グ リコール・レシノレエート、プロピレン・グリコール・ステアレート等。 （ix）胆汁塩；例えばアルカリ金属塩、例えばタウロコレート酸ナトリウム。 （ｘ）例えば、商品名Labrafil M1944CSの下商業的に入手可能であり、そして 公知のタイプの；天然植物油トリグリセリドとポリアルキレン・ポリオールとの トランス−エステル化生成物。 （xi）モノ−、ジ−及びモノ／ジ−グリセリド、特にカプリル又はカプロン酸 とグリセロールとのエステル化生成物。 （xii）例えば、商品名Spanの下で商業的に入手可能であり、そして公知のタ イプの；ソルビタン脂肪酸エステル。 （xiii）ペンタエリスリトール脂肪酸エステル及びポリアルキレン・グリコー ル・エーテル；例えば、ペンタエリスリトジオレエート、−ジステアレート、− モノラウレート、−ポリグリコール・エーテル及び−モノステアレート並びにペ ンタエリスリト−脂肪酸エステル。 （xiv）モノグリセリド；グリセロール・モノオレエート、グリ セロール・モノパルミテート及びグリセロール・モノステアレート；例えば、商 品名Myvatex，Myvaplex及びMyverolの下商業的に入手可能であり、そして公知の 、そしてアセチル化されたもの、例えば、モノ−及びジ−アセチル化モノ−グリ セリド；例えば商品名Myvacetの下で商業的に入手可能であり、そして公知のも の。 （xv）グリセロール・トリアセテート又は（１，２，３）−トリアセチン；及 び （xvi）ステロール及びそれらの誘導体、例えばコレステロール及びそれらの 誘導体、特にフィトステロール；例えばシトステロール、カンペステロール又は スティグマステロールを含んで成る製品、及びそれらのエチレン・オキシド付加 物、例えば大豆ステロール及びそれらの誘導体、例えば商品名Generolの下で公 知のもの。 好適な界面活性剤は、先に列記したものに限定されないが、その組成物が水中 に容易に分散されることを引き起こすいずれかの化合物を含むと理解されるであ ろう。 界面活性剤が薬物のために有効な溶媒でもあるとき、それは、界面活性剤とし てだけではなく、追加の担体又は補助溶媒として取り込まれて必要なアルコール の量を減少することができる。 全ての界面活性剤が全てのアルコールと共に分散を改善するために等しく良好 に作用せず、そしてその上、全てのアルコールが全ての薬物に好適な溶媒として 等しく良好に働かないであろうことが理解されるであろう。本発明の範囲内の特 定の用途に好適なアルコールと界面活性剤の組合せの決定は、製品配合の分野に おける熟練者の能力内にあるであろう。 本発明に係る組成物は、薬物及び１以上のアルコール及び１以上の界面活性剤 に加えて他の成分を含むことができる。 例えば、その中に薬物が溶解される溶媒系は、１以上のアルコー ル及び１以上の界面活性剤に加えて、１以上の他の成分であって、そのアルコー ル及び界面活性剤と相互溶解され、そして補助溶媒又は希釈剤として含まれるも のを含有することができる。 本発明に係る組成物は、例えば増粘剤（すなわち、粘度増加剤）を含むことも できる。好適な増粘剤（すなわち、粘度増加剤）は、本分野において公知のもの のいずれかであり、そして使用されることができ、例えば医薬として許容される ポリマー材料及び無機増粘剤を含む。しかしながら、経口投与が意図される場合 、上述のような増粘剤の使用は、一般的には必要ないであろう。他方において、 増粘剤の使用は、例えば表在局所的適用が予定される場合に指示される。 本発明に係る組成物は、１以上のさらなる成分；例えば希釈剤、抗−酸化剤、 芳香剤等をも含むことができる。 本発明に係る組成物は、周囲温度において液体であることができ、又はそれら は、例えば周囲温度を上廻る融点をもつアルコール又は界面活性剤の使用により 調製された固体であることができる。これらの成物は、その融点を上廻る温度に おいてブレンドされ、そして次に冷却されて固体を形成することができる。固体 は、さらなる加工、例えばカプセル充填又は錠剤製造のために、粉粒状物に粉砕 されるであろう。 これらのカプセル又は錠剤は、それらにコーティングを適用することによりさ らに加工されることができる。 特に、経口投与が企図される場合、本発明に係る組成物は、乳化濃縮前物とし ての投与のための最終剤形を含んで成ることができる。例えば、乳化濃縮前物は 、経口摂取、非経口用途又は表在局所的適用のために液体として直接的に使用さ れることができ、又はそれは経口摂取のためにゼラチン・カプセル内にカプセル 化されること ができる。 しかしながら、本発明は、医薬組成物であって乳化濃縮前物がエマルジョンに さらに加工されるものをも提供する。従って、経口投与が行われる場合、十分な 水又は他の水性媒質（例えば飲むための甘味をつけた又は香りをつけた調製物） により乳化濃縮前物を希釈することにより得られたエマルジョンが、飲むための 配合品として使用されることができる。同様に、表在局所的適用が予定される場 合、乳化濃縮前物、増粘剤及び水を含んで成る組成物は、ゲル、ペースト、クリ ーム等の形態において水性エマルジョンを提供するであろう。 本発明に係る乳化濃縮前物が水中に分散されるときに形成されるエマルジョン の滴サイズは、使用される成分の同一性及び量に依存するであろうことに注意し なければならない。 一般的に、所定の組成のためには、滴サイズは、界面活性剤の量が増加すると きに、減少するであろう。一般的に、より小さなエマルジョン滴サイズは、減少 された滴サイズを得るためにより多くの界面活性剤を使用することに対して通常 利点が存在するように、改良された吸収を可能にするであろう。しかしながら、 増加した量の界面活性剤は、その界面活性剤からの増加した毒性、増加したコス ト及びいずれかの所望の強度の剤形の増加サイズをも含意する。その上、十分な 界面活性剤が、その達成可能な最大値付近の吸収を達成するために使用された場 合、より多くの界面活性剤の添加によっては、ほとんどが得られないであろう。 これ故、界面活性剤の量は、過剰の毒性、コスト及び剤形サイズを回避するた めに必要なものよりも多くの使用を伴わずに最大又はほとんど最大の吸収を達成 するのに十分なものとして選ばれなければならないことが理解されるであろう。 乳化濃縮前物又はエマルジョンであるかに拘らず、本発明に係る組成物は、い ずれかの適当なやり方及び形態における投与のために；例えば経口的に、液体又 は粒状物として又は単位投与量形態において、例えばハード又はソフト・ゼラチ ン・カプセル化形態において、非経口的に又は表在局所的に；例えば皮膚への適 用のために；例えばクリーム、ペースト、ローション、ゲル、軟膏、パップ剤、 パップ、硬膏、皮膚パッチ、粉剤、表在局所的適用スプレー、等の形態において 、又は眼適用のために；例えば眼滴、ローション又はゲル配合品の形態において 、使用されることができる。容易に流動する形態を例えば、乾癖の治療のための 病変内注射のために使用することもでき、又は直腸投与することができる。しか しながら、本発明に係る組成物は、主に、皮膚又は眼への適用を含む経口又は表 在局所的適用を意図される。 本発明に係る組成物中の薬物及び他の成分の比率は、もちろん、関係する組成 物の特定のタイプ；例えばそれが乳化濃縮前物又はエマルジョンであるかどうか 、投与経路、等に依存してかなり変動するであろう。この比率は、その組成物中 の成分の同一性及び特定の機能に依存して；例えば乳化濃縮前物の界面活性剤成 分の場合には、これが界面活性剤単独としてか又は界面活性剤と補助溶媒の両方 として使用されるかどうかに依存しても変動するであろう。この比率は、使用さ れる特定の成分及びその製品組成物の所望の物理的特徴に依存して、例えば表在 局所的使用のための組成物の場合においては、これが自由流動性の液体又はペー ストであるかどうかに依存しても、変動するであろう。いずれかの特定の場合に おける作動可能な比率の決定は、一般的に、当業者の能力範囲内であろう。本明 細書中に記載する全ての指示された比率及び相対重量レンジは、従って、例とし て理解されるべきであり、そしてその最も広い態様と して本発明を限定するものと理解されるべきではない。 表在局所的使用のための組成物は、好適には、１以上の担体又は希釈剤及び／ 又は他の成分（例えば増粘剤、乳化剤、保存剤、水和剤、着色剤、等）であって 好適な担体を提供するものを、含んで成る。 このような配合品の製造のための賦形剤の選択は、もちろん、所望の配合のタ イプ並びに処理されるべき特定の条件、処理されるべき面積、及び所望の効力に より決定されるであろう。いくつかの条件は、より好適には、疎水性、例えば脂 肪−ベースの組成物、例えば担体媒質としてのペトロラタム・ベース軟膏又はク リームを含んで成る本発明に係る組成物により処理されるであろう。反対に、い くつかの条件の処理における使用のための組成物は、より適当には、より親水性 の組成物、例えば油／水エマルジョン又はゲルの形態における本発明に係る組成 物により処理されるであろう。 特に好ましい組成物は、乳化濃縮前物がその中に好適な医薬として許容される 希釈剤又は担体中に分散されているような組成物である。上述のような組成物は 、水不含又は実質的に水不含のエマルジョンの形態を呈することができ、すなわ ち、10％未満、好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満の水を含んで成る ことができる。 好適な担体成分は、例えば： −固体炭化水素、例えばペトロラタム（petroleum gellies）、例えば白ペトロ ラタム、セレシン（ceresin）及び固体パラフィン、並びに動物、植物及び合成 ワックスを含むワックス、例えば鯨蝋（spermaceti）、カルナウバ蝋（carnauba ）及び蜜蝋（bee wax）； −液体炭化水素、例えば液体パラフィン及び脂肪酸エステル、例えばイソプロピ ルミリステート及びセチル・パルミテート； −シリコーン油及びペーストを含む非揮発性シリコーン、及び、例えば商品名Pi roethikonの下で商業的に入手可能であり、そして公知のシリコーン−ポリアル キレンオキシド・コーポリマー、を含む。 このような担体成分は、好適には、その組成物の全重量に基づき、約80重量％ までの、例えば約５〜約70重量％の、好ましくは約25〜約60重量％の量において 、その組成物中に存在するであろう。 好適な個々の担体成分又はそれらの混合物の使用により、エマルジョンは、例 えば、表在局所的適用のための所望の要求に依存して液体又は半固体の形態で得 られることができる。 表在局所的使用のための組成物は、さらに、１以上のコンシステンシ−促進剤 、例えば微晶性ワックス、植物油、例えばオリーブ油、コーン油及び種子油、及 び植物油誘導体であって水添植物油及び植物油部分−グリセリドを含むものを、 例えば、その組成物の全重量に基づき約0.1〜約10重量％、好ましくは約１〜約 ５重量％の量において、含んで成ることができる。 このような組成物は、好適には、抗酸化剤、及び抗菌剤、安定化剤、並びに皮 膚透過剤を含有することができる他の成分をも含むであろう。 以上に加えて、本発明は、これまでに定義した医薬組成物の製造方法であって 、それらの個々の成分を直接混合し、そして適宜、単一投与量形態において得ら れた組成物を配合し、例えばその組成物をソフト又はハード・ゼラチン・カプセ ルに充填し、又は、水を含有することができる担体中にその組成物を分散させる ことを含んで成るような方法をも提供する。 発明の実施の最良の形態 薬物のための主溶媒としての使用に好ましいアルコールは、150℃を上廻る沸 点、40℃を下廻る融点、及び20℃において100ｇ当り５ｇを下廻る水中溶解度を もつアルコールである。特に好ましいアルコールは、１−オクチル、２−オクチ ル、１−デシル、１−ドデシル、１−テトラデシル、ベンジル及びフェネチル・ アルコールである。 ２以上のアルコールが使用される場合、好ましい組合せは、１−オクチル、２ −オクチル、１−デシル、１−ドデシル、及び１−テトラデシル・アルコールか ら選ばれたもの及びベンジル及びフェネチルから選ばれた他のものである。 好ましい界面活性剤は、天然又は水添植物油とエチレン・グリコールとの反応 生成物；すなわち、ポリエチレン・グリコール化天然又は水添植物油である。 特に好ましい界面活性剤は、Polyoxyl及びPolyoxyl 40 Hydrogenated Caster Oilとして米国薬局方及び国民医薬品集中に処方されたものを含むポリオキシエ チレン・グリコール化天然又は水添ヒマシ油である。 本発明は、本発明に係る組成分を説明するが限定しない以下の実施例によりさ らに十分に理解されるであろう。実施例１： 以下のものを試験管に入れた： シクロスポリン1.04ｇ； １−オクチル・アルコール2.5ｇ；及び ポリオキシ40水添ヒマシ油2.0ｇ 撹拌の間、透明溶液が徐々に形成された。実施例２： 以下のものを試験管に入れた： シクロスポリン1.04ｇ； １−オクチル・アルコール2.5ｇ；及び ポリオキシル35ヒマシ油1.0ｇ 撹拌の間、透明溶液が徐々に形成された。実施例３： １−ドデシルを25℃以上に温めた後に、以下のものを試験管に入れた： シクロスポリン1.04ｇ； １−ドデシル・アルコール2.5ｇ；及び ポリオキシ35ヒマシ油1.0ｇ 撹拌の間、透明溶液が徐々に形成された。実施例４： 以下のものを試験管に入れた： シクロスポリン1.04ｇ； １−オクチル・アルコール1.0ｇ； ベンジル・アルコール0.25ｇ；及び ポリオキシル35ヒマシ油1.0ｇ 撹拌の間、透明溶液が徐々に形成された。実施例５： 以下のものを試験管に入れた： シクロスポリン1.04ｇ； １−デシル・アルコール1.0ｇ； ベンジル・アルコール0.25ｇ；及び ポリオキシ35ヒマシ油1.0ｇ 撹拌の間、透明溶液が徐々に形成された。実施例６： １−ドデシル・アルコールを25℃以上に温めた後に、以下のものを試験管に入 れた： シクロスポリン5.20ｇ； １−ドデシル・アルコール5.00ｇ； ベンジル・アルコール1.20ｇ；及び ポリオキシ35ヒマシ油5.00ｇ 撹拌の間、透明溶液が徐々に形成された。実施例７： １−ドデシル・アルコールを25℃以上に温めた後に、以下のものを試験管に入 れた： シクロスポリン1.04ｇ； １−ドデシル・アルコール1.0ｇ； フェネチル・アルコール0.25ｇ；及び ポリオキシル35ヒマシ油1.0ｇ 撹拌の間、透明溶液が徐々に形成された。 実施例１〜７のそれぞれの場合において、形成された溶液は、水中に容易に分 散されてシクロスポリンの沈澱を伴わずにエマルジョンを形成した。 実施例６の溶液を、ハード・ゼラチン・カプセル内に充填した。この吸収を、 米国特許第 4,388,307号に従って製造され、そして世界市場におけるリーディン グ・グランドであるSandimmure（登録商標）の吸収に対して、ヒト・ボランティ アにおいて比較した。これは、これらのカプセルがヒト・ボランティアにより摂 取され、血液サンプルが採取され、そしてシクロスポリン・レベルが測定される 比較可能な生物利用能試験を実施することにより行われた。実施例６の組成物の 吸収の程度が、Sandimmure（登録商標）のものよりも実質的に大きかったことが 判明した。 実施例１〜７のそれぞれの溶液は、経口摂取のための滴として又は眼又は表在 局所的使用のための液体として直接的に使用されることができる。 あるいは、それらは、さらに、経口摂取のためのゼラチン・カプセル又は錠剤 中へのそれらの取込み、又は経口又は表在局所的使用のためのエマルジョン及び さまざまな他の形態へのそれらの取込みを含む、先に記載したさまざまな方法で 加工されることができる。 例えば、それらは、上記のように、さらなる添加物、例えば増粘剤、パラフィ ン、等との組合せにより、クリーム、軟膏、ゲル、等の中に取り込まれることが できる。 上述の実施例は、薬物としてシクロスポリンを使用する。しかしながら、同様 の組成物を、アルコール中、又はアルコール及び界面活性剤を含有する溶媒系中 に可溶性である他の薬物を使用して調製することができる。 工業的用途 これまでの説明から、疎水性薬物のより効率のよい投与及び吸収を許容する改 良された医薬組成物が、本発明中に存在することは自明であろう。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９４年９月２９日 【補正内容】 請求の範囲 １．溶媒系中に溶解された薬物を含んで成る水分散性医薬組成物であって、そ の溶媒系が、分子当り少なくとも６炭素原子をもつ飽和アルキル・アルコールか ら選ばれた少なくとも１のアルコールを含んで成り、そしてその溶媒系が、さら に、少なくとも１の界面活性剤を含んで成り、その薬物が、25℃における1000重 量部当り１重量部未満の水中溶解度及び25℃における100重量部当り少なくとも １重量部の少なくとも１の上記アルコール中の溶解度をもち、その溶媒系が、場 合により他の成分を含んで成る、ような医薬組成物。 ２．薬物の重量及びアルコールの合計重量が、それぞれ、組成物の全重量の２ パーセントを超える、請求項1に記載の組成物。 ３．薬物の重量及びアルコールの合計重量が、それぞれ、組成物の全重量の４ ％を超える、請求項１に記載の組成物。 ４．薬物の重量及びアルコールの合計重量が、それぞれ、組成物の全重量の８ ％を超える、請求項１に記載の組成物。 ５．アルコールが分子当り６〜14炭素原子をもつ、請求項１〜４のいずれかに 記載の組成物。 ６．アルコールの合計重量が、分子当り１のヒドロキシル基をもち且つ分子当 り少なくとも６炭素原子をもつ飽和アルキル・アルコールではないアルコールの 合計重量よりも大きい、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。 ７．溶媒系が、１−オクチル、２−オクチル、１−デシル、及び １−ドデシル・アルコールから選ばれたアルコールを含んで成る、請求項１〜６ のいずれかに記載の組成物。 ８．薬物がぺプチドである、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。 ９．薬物が単環式ペプチドである、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。 10．薬物がシクロスポリンである、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。 11．薬物がシクロスポリンである、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。 12．溶媒系が１−デシル・アルコールを含んで成る、請求項１〜11のいずれか に記載の組成物。 13．溶媒系が１−ドデシル・アルコールを含んで成る、請求項１〜11のいずれ かに記載の組成物。 14．溶媒系が少なくとも２のアルコールを含んで成る、請求項1〜13のいずれ かに記載の組成物。 15．溶媒系が、さらに、ベンジル及びフェネチル・アルコールから選ばれたア ルコールを含んで成る、請求項１〜13のいずれかに記載の組成物。 16．界面活性剤が、ポリオキシエチレン・グリコール化天然又は水添植物油で ある、請求項１〜15のいずれかに記載の組成物。 17．界面活性剤が、ポリオキシエチレン・グリコール化天然又は水添ヒマシ油 である、請求項１〜15のいずれかに記載の組成物。 18．担体中に分散された、請求項１〜17のいずれかに記載の組成物。 19．担体が水であり、又は水を含有する、請求項18に記載の組成物。 20．液体の形態にある、請求項１〜19のいずれかに記載の組成物。 21．ゼラチン・カプセル内に含まれる、請求項１〜20のいずれかに記載の組成 物。 22．経口投与のために改良された、請求項１〜21のいずれかに記載の組成物。 23．表在局所的又は眼への投与のために改良された、請求項１〜20のいずれか に記載の組成物。 24．非経口投与のために改良された、請求項１〜20のいずれかに記載の組成物 。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年４月１８日 【補正内容】 請求の範囲 １．溶媒系中に溶解されたペプチドを含んで成る水分散性医薬組成物であって 、その溶媒系が、分子当り６〜16炭素原子、100℃を上廻る沸点及び20℃におい て100ｇ当り10ｇ未満の水中溶解度をもつ飽和アルキル・モノ−アルコールから 選ばれた少なくとも１のアルコールを含んで成り、そしてその溶媒系が、さらに 、少なくとも１の医薬として許容される界面活性剤を含んで成る、ような医薬組 成物。 ２．薬物の重量及びアルコールの合計重量が、それぞれ、組成物の全重量の２ パーセントを超える、請求項１に記載の組成物。 ３．薬物の重量及びアルコールの合計重量が、それぞれ、組成物の全重量の４ ％を超える、請求項１に記載の組成物。 ４．薬物の重量及びアルコールの合計重量が、それぞれ、組成物の全重量の８ ％を超える、請求項１に記載の組成物。 ５．アルコールが分子当り８〜14炭素原子をもつ、請求項１〜４のいずれかに 記載の組成物。 ６．アルコールの合計重量が、分子当り少なくとも６炭素原子をもつ飽和アル キル・モノーアルコールではないアルコールの合計重量よりも大きい、請求項１ 〜５のいずれかに記載の組成物。 ７．溶媒系が、１−オクチル、２−オクチル、１−デシル、及び１−ドデシル ・アルコールから選ばれたアルコールを含んで成る、請求項１〜６のいずれかに 記載の組成物。 ８．ペプチドが非極性ペプチドである、請求項１〜７のいずれかに記載の組成 物。 ９．ペプチドが単環式ペプチドである、請求項１〜７のいずれかに記載の組成 物。 10．ペプチドがシクロスポリンである、請求項１〜７のいずれかに記載の組成 物。 11．ペプチドがシクロスポリンである、請求項１〜７のいずれかに記載の組成 物。 12．溶媒系が１−デシル・アルコール又は１−ドデシル・アルコールを含んで 成る、請求項１〜11のいずれかに記載の組成物。 13．溶媒系が、さらに、ベンジル及びフェネチル・アルコールを含んで成る、 請求項１〜12のいずれかに記載の組成物。 14．界面活性剤が、ポリオキシエチレン・グリコール化天然又は水添植物油で ある、請求項１〜13のいずれかに記載の組成物。 15．界面活性剤が、ポリオキシエチレン・グリコール化天然又は水添ヒマシ油 である、請求項１〜13のいずれかに記載の組成物。 16．担体中に分散された、請求項１〜15のいずれかに記載の組成物。 17．担体が水であり、又は水を含有する、請求項16に記載の組成物。 18．液体の形態にある、請求項１〜17のいずれかに記載の組成物。 19．ゼラチン・カプセル内に含まれる、請求項１〜18のいずれかに記載の組成 物。 20．経口投与のために改良された、請求項１〜19のいずれかに記載の組成物。 21．表在局所的又は眼への投与のために改良された、請求項１〜18のいずれか に記載の組成物。 22．非経口投与のために改良された、請求項１〜18のいずれかに記載の組成物 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．溶媒系中に溶解された薬物を含んで成る水分散性医薬組成物であって、そ の溶媒系が、100℃を上廻る沸点をもち且つ20℃において100ｇ当り10ｇ未満の水 中溶解度をもつ少なくとも１のアルコール及び少なくとも１の界面活性剤を含ん で成るような医薬組成物。 ２．アルコールが150℃を上廻る沸点をもち、そして20℃において100ｇ当り５ ｇより劣る水中溶解度をもつ、請求項１に記載の組成物。 ３．薬物が疎水性である、請求項１又は２に記載の組成物。 ４．薬物が非極性ペプチドである、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。 ５．ペプチドが単環式ペプチドである、請求項４に記載の医薬組成物。 ６．薬物がシクロスポリンである、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。 ７．薬物がシクロスポリンである、請求項６に記載の組成物。 ８．アルコールが、分子当り６〜16炭素原子をもつ、請求項１〜７のいずれか に記載の組成物。 ９．アルコールが、分子当り７〜14炭素原子をもつ、請求項８に記載の組成物 。 10．アルコールが、１−オクチル、２−オクチル、１−デシル、１−ドデシル 、１−テトラデシル、ベンジル及びフェネチルから選ばれる、請求項９に記載の 組成物。 11．アルコールが、１＝デシル、１−ドデシル及び１−テトラデシルから選ば れる、請求項10に記載の組成物。 12．２以上の前記アルコールを含んで成る、請求項１〜10のいずれかに記載の 組成物。 13．１のアルコールが、１−オクチル、２−オクチル、１−デシル、１−ドデ シル及び１−テトラデシルから選ばれ、そして他が、ベンジル及びフェネチルか ら選ばれる、請求項12に記載の組成物。 14．１のアルコールが、１−デシル、１−ドデシル及び１−テトラデシルから 選ばれ、そして他が、ベンジルである、請求項13に記載の組成物。 15．１のアルコールが、１−デシル、１−ドデシル及び１−テトラデシルから 選ばれ、そして他がフェネチルである、請求項13に記載の組成物。 16．アルコール（単数又は複数）の量が溶媒系の少なくとも10重量％である、 請求項１〜15のいずれかに記載の組成物。 17．アルコール（単数又は複数）の量が、溶媒系の少なくとも20重量％である 、請求項16に記載の組成物。 18．アルコール（単数又は複数）の量が、溶媒系の少なくとも40重量％である 、請求項17に記載の組成物。 19．アルコール（単数又は複数）の量が溶媒系の少なくとも60重量％である、 請求項18に記載の組成物。 20．界面活性剤が、ポリオキシエチレン・グリコール化天然又は水添植物油で ある、請求項１〜19のいずれかに記載の組成物。 21．界面活性剤が、ポリオキシエチレン・グリコール化天然又は水添ヒマシ油 である、請求項20に記載の組成物。 22．担体中に分散される、請求項１〜21のいずれかに記載の医薬組成物。 23．担体が水であり、又は水を含有する、請求項22に記載の医薬組成物。 24．担体中に分散されるとき、エマルジョンを形成する、請求項１〜22のいず れかに記載の医薬組成物。 25．経口投与のために改良された、請求項１〜24のいずれかに記載の医薬組成 物。 26．液体の形態にある、請求項１〜25のいずれかに記載の組成物。 27．ゼラチン・カプセル内に含まれる、請求項１〜26のいずれかに記載の組成 物。 28．錠剤の形態に調製される、請求項１〜25のいずれかに記載の医薬組成物。 29．表在局所的又は眼投与のために改良された、請求項１〜24のいずれかに記 載の組成物。 30．粉末、液体、クリーム、軟膏又はスプレーの形態における、請求項29に記 載の組成物。 31．非経口投与のために改良された、請求項１〜20のいずれかに記載の組成物 。