CN1124457A - 含有醇和疏水性药物的改良药用组合物 - Google Patents

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Abstract

具有改善的物理和吸收特性的药物组合物，其中将一种疏水性药物溶于一种溶剂系统中，该溶剂系统含有至少一种沸点大于100℃和20℃下水中溶解度低于10g/100g的醇和一种表面活性剂。

Description

含有醇和疏水性药物的改良药用组合物
本发明涉及药用组合物，它能促进疏水性药物的体内吸收，该疏水性药物包括但不局限于多肽和蛋白质药物。
一些药物的疏水性使它们在水介质中不溶解或很少溶解。这减少了含药组合物被吞服后循环系统对药物的吸收或局部施用后靶组织对药物的吸收。
以往解决这个问题的方法包括形成一种溶液，或是液体或是固体，与药物混合在一起，由此使药物以分子大小颗粒分散在溶剂中。如果溶剂是水溶性的，基于组合物的吸收，溶剂将药物溶解并释放为单个分子而不是更大颗粒，这对于吸收讲更容易。
但是，这种方法遇到的问题有：
1)在药用溶剂中药物的溶解性差，需要大量的溶剂。这就限制了大小适于吞服的片剂或胶囊中所含的药物的量。
2)组合物贮藏时不够稳定，结果导致药物沉淀和药效减弱。
3)摄入药物组合物后，药物组合物中的溶剂溶于胃肠液，药物沉集为难于吸收的较大颗粒。
在疏水性药物中产生这种问题的是非极性多肽，包括环孢多肽。这一点已在11版的Merck Index中说明。这种环孢多肽之一是环孢多肽A，又名环孢霉素，本文此后均称为“环孢霉素”，已知它是一种治疗学上有效的免疫抑制剂。
美国专利No.4,388,307公开了一种预浓缩乳液形式的非水溶性组合物，此组合物中含有环孢霉素。当它混入胃肠液中便形成了一种乳液。此组合物的优点是乳液中的环孢霉素与来源于其它以往已知组合物中的环孢霉素相比吸收的程度大。
但是，这种组合物仍存在以下弊端：
虽然，比其它组合物的吸收好，但未达到可能达到的最大量，并且还不稳定。
还有，在这种组合物中环孢霉素的浓度只限于约10％重量百分比。因此，一个含100mg环孢霉素的胶囊重约1g。因为较大有效量的胶囊太大不能吞服，所以胶囊的有效量仅限在100mg左右。
其它人试图通过开发环孢霉素溶液解决制剂问题，这种溶液(或者液体溶液，或者固体溶液)是完全水溶性的，在如胃肠液的水介质中分散后，形成一种澄明溶液。
欧洲专利申请No.88305138.5公开了一种表面活性剂或增溶剂α—环糊精及其衍生物的应用。
其它出版物和专利申请公开了与表面活性剂结合的含环孢霉素组合物，加入水介质之后，它也形成澄明溶液。
但是，这种组合物通常是不切实际的，因为要使环孢霉素完全溶于水所需的表面活性剂的数量大得无法接受。当组合物达到标准治疗量时，所需的表面活性剂的量为中毒量。
其它还提供了一些组合物，其大量使用表面活性剂，但不足以使环孢霉素完全增溶于水中。日本专利No.1038029公开了通过将环孢霉素和表面活性剂溶于有机溶剂后蒸发溶剂制备粉末的方法。但是，其所述组合物不能完全溶解环孢霉素，而且有机溶剂昂贵且在生产过程中比使用水的难度更大。
英国专利申请No.8920597.5公开了“预浓缩微乳液”，对美国专利No.4,388,307所公开的组合物进行了改进。它公开了一种加有活性药物的组合物，其中还含一个亲水相，一个亲油相和一种表面活性剂，加入水中后此组合物分散为一种液滴小于以往组合物的乳液，因此吸收较好。
但是，这些制剂还有几点限制，包括：
1)需要使用几种非活性佐剂；
2)活性药物的浓度实际只能达到颗粒的15％左右；
3)必须使用的佐剂和所需佐剂的数量之大，令人对非活性佐剂的毒性产生忧虑；
4)实际制剂的吸收仍达不到最佳。
在美国专利No.4,388,307和英国专利申请No.8920597.5中公开的预浓缩乳液具有含亲水相的特点，此亲水相是活性药物的主要溶剂。在美国专利No.4,388,307中亲水性溶剂为乙醇，在英国专利申请No.8920597.5中使用其它亲水性溶剂，如四氢呋喃聚乙二醇醚，Transcutol，和乙二醇。
在预浓缩乳液中使用这种亲水性溶剂就导致了这种在现有技术中公开的组合物要受到某种限制。
例如，当这种预浓缩乳液在水中分散时，一些亲水性溶剂可以从乳化相中析出并且进入水溶液。一些活性药物也将随着亲水性溶剂一起析出并且由于溶剂溶于水而沉淀。这种沉淀减少了药物可吸收的量。
再者，为了形成乳液，在使用一个亲水相的同时还需要使用一个疏水相或亲油相，这增加了所需非活性佐剂的总量，并且反过来还需要增加预浓缩乳液中表面活性剂的量。
还有，乙醇和以往使用的其它亲水性溶剂是较易挥发的，并且在贮藏时可以从组合物中蒸发掉，导致药物沉淀。如果没有防止其蒸发的特殊包装，此组合物在贮藏时则无足够的稳定性。
此处和权利要求中所用的“药品”一词，可以理解为任何可以用于治疗或预防人或动物疾病的药理学活性化合物，包括但不局限于非极性肽。
此处和附属的权利要求中所用的“组合物”一词，可以理解为含有一种药物和非活性佐剂的任何组合物，但其非活性佐剂必须是可药用的，在所需剂量下无过高毒性；例如，在计划口服给药的组合物中，其毒性要适于口服，在计划局部用药的组合物中，其毒性要适于局部使用。
本发明涉及药用组合物，它能促进一种疏水性药物的吸收，并且同时能使组合物中所含药物的浓度较高。
本发明特别涉及乳液或预浓缩乳液形式的组合物，这种作为组合物的预浓缩乳液定义为：当加入水中时，很容易分散形成乳液。
本发明的目的是，不需要使用一种亲水性溶剂作为主要溶剂，这样可以避免如前所述的由于使用亲水性溶剂所带来的问题。
为了上述目的，“溶剂系统”一词可以理解为能使药物溶于其中的物质，这种溶剂系统可以是单一溶剂，也可以是溶剂、表面活性剂、稀释剂或其他用途的试剂的结合物或混合物。
本发明的主要特点是使用一种醇作为溶剂系统的单一溶剂或主要溶剂，这种醇的沸点高于100℃，在20℃水中的溶解度低于10g/100g。这些醇的亲水性低于乙醇或以往预浓缩乳液中用作亲水溶剂的其它溶剂。这些醇每分子通常有4个或4个以上的碳原子。
由于醇用作溶剂，本发明可以理解为适用于在醇中能充分溶解的药物，这些药物包括环孢霉素。
可用于本发明的醇包括沸点高于100℃、在20℃水中溶解度小于10g/100g的任何可药用醇。其中，优选沸点高于150℃、在20℃水中溶解度小于5g/100g的醇；优选每分子中含有6～16个碳原子的醇。由于含16个以上碳原子的醇，其熔点一般高于40℃，所以通常无法使用。适用的醇包括但不局限于1—己醇，1—辛醇，2—辛醇，1—癸醇，1—十二烷醇，1—十四烷醇，苯甲醇和苯乙醇。
一般来讲，随着分子中所含碳原子数的增加，醇的亲水性下降，疏水性增强。例如，乙醇(有2个碳原子)在20℃水中是绝对溶解的，然而1—丁醇(有4个碳原子)在100g水中只能溶解7.9g，1—己醇(有6个碳原子)在100g水中仅溶解0.6g，1—辛醇(有8个碳原子)在100g水中仅溶解0.05g，而1—癸醇(有10个碳原子)基本上不溶于水。
每分子中含较多碳原子数的醇，除亲水性下降，疏水性增强外，一般沸点较高，在室温下较少挥发，所以使用这些醇时可以不必考虑现有技术组合物所遇到的亲水性溶剂挥发的问题。
本发明的应用中，可以将二种或更多的醇联合使用来替代只使用一种醇。选择一种醇作为药物的良好溶剂，然后再选择另一种醇作为水中容易分散的溶剂。将这两种醇联合使用比单独使用其中任何一种醇更能提高药物的浓度并且使分散容易。
本发明的另一个特点是溶有药物的溶剂系统，除含有至少一种符合上述需要的醇之外，还包括至少一种可药用的表面活性剂，这种表面活性剂的作用是使组合物分散于水中形成乳液。
适合的表面活性剂举例：
(ⅰ)天然或氢化植物油和1，2—亚乙基二醇的反应产物，即聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化植物油，例如聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化蓖麻油。尤其适合的是：在《美国药典》和《美国国家药品集》中指明的产品如聚烃氧基35蓖麻油(Polyoxyl 35 CastorOil)和聚烃氧基40氢化蓖麻油Polyoxyl 40 HydrogenctedCasto Oil，他们的商品名分别为Cremaphor EL和CremaphorRH40。商品名为Nikkol的各种表面活性剂也适用于此类，如Nikkol HCO—60。所谓的Nikkol HCO—60是氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物。
(ⅱ)聚氧乙烯—脱水山梨糖醇—脂肪酸酯，例如单和三月桂酯，棕榈酯，硬脂酯酯和油酯；例如被称作聚乙烯山梨醇脂肪酸脂商品名为吐温的产品。
(ⅲ)聚氧乙然脂肪酸酯，例如结构名为聚氧乙烯硬脂酸酯类的商品名为Myrj的产品以及结构名为聚氧乙烯脂肪酸酯、商品名为Cetiol HE的产品。
(ⅳ)聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物，例如结构已知、商品名为Pluronic和Emkalyx的产品。
(ⅴ)聚氧乙烯—聚氧丙烯嵌段共聚物，例如结构已知、商品名为Poloxamer的产品。
(ⅵ)丁二酸二辛酯，硫酰丁二酸钠二辛酯，丁二酸二〔2—乙基己基〕酯或十二烷基硫酸钠。
(ⅶ)磷脂，特别是卵磷脂。
(ⅷ)丙二醇单和二脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酯，丙二醇二月桂酯，丙二醇羟基硬酯，丙二醇异硬酯，丙二醇月桂酯，丙二醇蓖麻醇酸酯，丙二醇硬脂酸酯等。
(ⅸ)胆汁盐，例如碱金属盐，例如牛磺胆酸钠。
(ⅹ)天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多羟基化合物的转酯基产物；例如结构已知、商品名为Labrafil M1944CS的产品。
(ⅹⅰ)单，双和单/双甘油酯，特别是辛酸或癸酸与甘油的酯化产物。
(ⅹⅱ)脱水山梨(糖)醇脂肪酸酯，例如结构已知、商品名为Span的产品。
(ⅹⅲ)季戊四醇脂肪酸酯和聚亚烷基乙二醇醚，例如季戊四醇二油酸酯，季戊四醇—二硬酯，季戊四醇—单月桂酯，季戊四醇—聚乙二醇醚和季戊四醇—单硬酯以及季戊四醇脂肪酸酯。
(ⅹⅳ)单甘油酯，例如甘油单油酸酯，甘油单棕榈酸酯和甘油单硬酯，例如已知其商品名为Myvatex，Myvaplex，Myveral的产品，以及乙酰化单甘油酯，例如单和双乙酰化单甘油酯，例如已知其商品名为Muracet的产品。
(ⅹⅴ)甘油三乙酸酯或(1，2，3)—甘油三乙酸酯；和
(ⅹⅵ)固醇及其衍生物，例如胆固醇及其衍生物，特别是植物甾醇，例如含有谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇及其环氧乙烷加成物的产品，例如大豆甾醇及其衍生物，已知其商品名为Generol。
适合的表面活性剂不只限于以上所列，可以理解为包括任何能使组合物在水中更易分散的化合物。
当这种表面活性剂还是药物的有效溶剂时，它不仅可作为表面活性剂加入，而且还可作为附加载体或共溶剂加入，以减少所需醇的量。
可以理解为不是所有的表面活性剂都能与所有的醇发挥同样好的促分散作用，而且不是所有的醇都适合作所有药物的溶剂。在本发明的具体应用中，药物领域的技术人员有能力确定哪种醇与哪种表面活性剂适于联合使用。
本发明的组合物除了包括药物之外还可以含有其他成份，和一种或多种醇和一种或多种表面活性剂。
例如，溶有药物的溶剂系统除了包括一种或多种醇和一种或多种表面活性剂外，还可以包括与一种或多种与此醇和此表面活性剂互溶的其它试剂，这些试剂用作共溶剂或稀释剂。
本发明的组合物还可以包括如一种增稠剂(即增粘剂)。适合的增稠剂(即增粘剂)可以是本领域中使用的任何已知增稠剂，包括药用聚合物和无机增稠剂。不过，上述的增稠剂在计划口服给药的组合物中通常不需要使用，而在计划局部用药的组合物中使用。
本发明的组合物还可以包括一种或多种其它试剂，如稀释剂、抗氧化剂、调味剂等。
本发明的组合物在室温下可以是液体，也可以是用醇和熔点高于室温的表面活性剂制备的固体。这些试剂可以在高于其熔点的温度下熔合，冷却后形成固体。为了进一步的制备，如装入胶囊或制成片剂，可以将固体研为粉末颗粒。
进一步制备的胶囊或片剂可以进行包衣。
特别是在计划口服给药时，本发明组合物以含有最终剂量的预浓缩乳液形式给药。例如，预浓缩乳液可以液体直接用于口服、胃肠外使用或局部施用，口服时还可以装入明胶胶囊中使用。
但是，本发明还提供了药用组合物，其中预浓缩乳液被进一步制成乳液。这样，作为口服药时，通过用足量的水或其它水介质稀释预浓缩乳液所获得的乳液(例如经过为饮用而作的甜化或矫味的乳液)可用作饮用制剂。同样，准备用作外用时，含有一种预浓缩乳液，一种增稠剂和水的组合物可以提供胶剂，糊剂，膏剂或其它类似剂中的水乳液。
应该说明的是，本发明的预浓缩乳液在水中分散形成的乳液中液滴的大小取决于所用试剂的性质和数量。
通常，一定的组合物中，液滴的大小随着表面活性剂数量的增加而减小。通常，较小的乳液滴能够促进吸收，所以通过使用较多的表面活性剂获得较小液滴一般比较便利。但是，增加表面活性剂的数量还有可能增加来自表面活性剂的毒性，增加费用和增加任一所需药力的剂量。此外，如果已经使用足够的表面活性剂使吸收接近了可达到的最大量，那么通过增加更多的表面活性剂则收效甚微。
由此可见，表面活性剂的量必须按照足以获得最大或近于最大吸收量而选择，且为避免过高的毒性、费用和剂量大小，不必过多使用表面活性剂。
本发明组合物不论是预浓缩乳液还是乳液都能以任一适当的方法和形式给药。例如，用于口服的，以液体、颗粒或单位剂量形式，如用硬或软明胶包裹的形式；用于胃肠外或局部施用的，如用于皮肤的以膏剂、糊剂、洗剂、凝胶、软膏、泥敷剂、泥罨剂、硬膏、皮肤修补剂、粉剂、局部喷雾剂等形式，如用于眼睛的以滴眼剂、洗剂或凝胶等形式。也可以使用易流动的形式，如用于治疗银屑病的病灶内注射和直肠给药等。本发明组合物，主要用于口服或皮肤、眼睛的局部用药。
本发明组合物中药物与其它试剂的相应比例随着有关组合物的特殊类型而有很大的变化。如随着预浓缩乳液、乳液形式的不同，和给药途径的不同等产生变化。这种相应比例还随着组合物中试剂的性质和特殊作用而变化，如一种预浓缩乳液中的表面活性剂成分，随着它仅用作表面活性剂还是既为表面活性剂又为共溶剂而有所不同。相应的比例也随着所用的特殊试剂和所需产品组合物的物理特性而变化，如用于局部使用的组合物随它是自由流体还是糊浆而不同。通常，本领域技术人员有能力确定任一特殊实例中的可行比例。由此可见，在此所述的所有指明的比例和相应的重量范围不是本发明的最大范围而仅是实施例。
局部使用的组合物宜包含一个或多个载体或稀释剂和/或其它提供一种适宜载体的试剂(如增稠剂、乳化剂、防腐剂、湿润剂和着色剂等)。
用于制备这种制剂的赋形剂选择当然取决于所需制剂的类型以及治疗部位的特殊情况、面积和所需疗效。疏水性组合物如脂肪类基质的组合物，如本发明含凡士林基质软膏或乳膏作载体介质的组合物等，更适用于某些情况的治疗。而另一方面，亲水性强的组合物，如水包油型乳液或凝胶形式的本发明组合物，更适用于其经一些情况的治疗。
分散于一种适宜的药用稀释剂或载体的预浓缩乳液组合物为特别优选的组合物。上述组合物可以是无水或基本无水乳液，即含水量少于10％，优选少于5％，最优选少于1％。
适宜的载体成分举例：
—固体碳氢化合物，例如凡士林，如白凡士林，地蜡和固体石蜡，以及蜡，包括动物、植物和合成蜡等，如鲸蜡，巴西棕榈蜡和蜂蜡；
—液体碳氢化合物，例如液体石蜡和脂肪酸，如肉豆蔻酸异丙基酯和鲸蜡醇十六酸酯；
不挥发性硅氧烷，包括硅氧烷油和硅氧烷糊以及硅氧烷—聚(亚烷基)氧化物共聚物，如商品名为Piroethicon的已知物质。
这些载体成分在本组合物中的适宜含量可达到80％左右，如从5％左右至70％左右，优选其重量占本组合物总重量的25％—60％左右。
通过使用适宜的单个载体试剂或其混合物可以获得符合局部使用需要的液态或半液态乳液。
局部使用的组合物可进一步包含一种或多种增稠剂，例如微晶蜡，如橄榄油、玉米油和核油类的植物油以及包括氢化植物油和植物油偏甘油酯的植物油衍生物。如其含量为0.1～10％左右，优选重量占本组合物重量的1～5％左右。
此组合物还适宜包含其它试剂，其中包括抗氧化剂、抗菌剂、稳定剂以及皮肤渗透增强剂。
除上述内容外，本发明还提供了如前说明的药用组合物的制备方法。其制备方法包括：将其单个成分加入紧密混合物中，然后需要时将所得组合物混入单位剂量模型中。例如将所述组合物装入软或硬明胶胶囊内或将本组合物分散在可含水的载体中。
可用作药物主要溶剂的优选醇类是其沸点在150℃以上，熔点在40℃以下，20℃水中的溶解度低于5g/100g的醇。特别优选1—辛醇，2—辛醇，1—癸醇，1—十二烷醇，1—十四烷醇，苯甲醇和苯乙醇。
二种或多种醇联合使用时，最好从1—辛醇，2—辛醇，1—癸醇，1—十二烷醇和1—十四烷醇中选择一种，从苯甲醇和苯乙醇中选择另一种。
优选的表面活性剂是天然或氢化植物油与1，2—亚乙基二醇的反应产物，即聚氯乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化植物油。
特别优选的表面活性剂是聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化蓖麻油，包括在《美国国家药典》及《美国药品集》中指明的聚烃氧基(polyoxyl)和聚烃氧基40氢化蓖麻油。
通过下面的实施例可更好地理解本发明。这些实施例只是用来说明，而不是对本发明组合物的限定。
实施例1
将下列物质放入一个试管中：
环孢霉素1.04g；
1—辛醇2.5g；和
聚烃氧基40氢化蓖麻油2.0g。
搅拌后，逐渐形成一种澄明液。
实施例2
将下列物质放入一个试管中：
环孢霉素1.04g；
1—辛醇2.5g；和
聚烃氧基蓖麻油1.0g。
搅拌后，逐渐形成一种澄明液。
实施例3
将1—十二烷醇加热至25℃以上后，将下列物质放入一个试管中：
环孢霉素1.04g；
1—十二烷醇2.5g；
聚烃氧基35蓖麻油1.0g。
搅拌后，逐渐形成一种澄明液。
实施例4
将下列物质放入一个试管中：
环孢霉素1.04g；
1—辛醇1.0g；
苯甲醇0.25g；聚烃氧基35蓖麻油1.0g。
搅拌后，逐渐形成一种澄明液。
实施例5
将1下列物质放入一个试管中：
环孢霉素1.04g；
1—癸醇1.0g；
苯甲醇0.25g；
聚烃氧基35蓖麻油1.0g。
搅拌后，逐渐形成一种澄明液。
实施例6
将1—十二烷醇加热至25℃左右，然后将下列物质放入一个试管中：
环孢霉素5.20g；
1—十二烷醇5.00g；
苯甲醇1.20g；
聚烃氧基蓖麻油5.00g。
搅拌后，逐渐形成一种澄明液。
实施例7
将1—十二烷醇加热至25℃左右，然后将下列物质放入一个试管中：
环孢霉素1.04g；
1—十二烷醇1.0g；
苯甲醇0.25g；
聚烃氧基35蓖麻油1.0g。
搅拌后，逐渐形成一种澄明溶液。
实施例1—7的每个实施例中所形成的溶液容易分散于水中形成一种乳液而不出现环孢霉素的沉淀。
将实施例6的溶液装入硬明胶胶囊。在志愿接受的人中比较其与Sandimmure(注册商标)胶囊的吸收情况。后者是美国专利第4388307号制造并且是世界市场的领导品牌。通过一项比较生物利用率的研究进行对比。在研究中，志愿者摄入胶囊，抽取血样，并且测定环孢霉素水平。然后发现实施例6的组合物的吸收程度基本上高于Sandimmurc(注册商标)。
实施例1至7中每一种溶液都可以液滴直接用于口服，或以液体直接用于眼睛或局部使用。
另外，可用如前所述的多种方法进行进一步制备，包括如混入用于口服的明胶胶囊或片剂中，或者混入用于口服或局部使用的乳液和其它各种形式中。
例如，可通过与另外的添加剂联合使用，将其混入膏、软膏、凝胶等中。例如，添加如前所述的增稠剂、石蜡等。
上述实施例将环孢霉素用作药物，然而可应用其它药物制备相似的组合物。这些药物能溶于醇或含有醇和表面活性剂的溶剂系统。工业用途
如前所述，显然本发明提供了一种改良的药用组合物，它能使和疏水药物的吸收和给药更有效。

Claims (31)

1.一种含有溶于溶剂系统的药物并能在水中分散的药用组合物，其溶剂系统包含至少一种醇和至少一种表面活性剂，醇的沸点在100℃以上而且在20℃水中的溶解度低于10g/100g。
2.一种如权利要求1所述的组合物，其中醇的沸点在150℃以上而且在20℃水中的溶解度低于5g/100g。
3.一种如权利要求1或2所述的组合物，其中药物为疏水性药物。
4.一种如权利要求1至3中任一所述的组合物，其中药物为一种非极性肽。
5.一种如权利要求4所述的药用组合物，其中药物为一种单环肽。
6.一种如权利要求1至5中任一所述的组合物，其中药物为一种环孢多肽。
7.一种如权利要求6所述的组合物，其中药物为环孢霉素。
8.一种如权利要求1至7中任一所述的组合物，其中所说的醇每分子含6到16个碳原子。
9.一种如权利要求8所述的组合物，其中所说的醇每分子含7到14个碳原子。
10.一种如权利要求9所述的组合物，其中所说的醇从1—辛醇，2—辛醇，1—癸醇，1—十二烷醇，1—十四烷醇，苯甲醇和苯乙醇中选择。
11.一种如权利要求10所述的组合物，其中醇从1—癸醇，1—十二烷醇和1—十四烷醇中选择。
12.一种如权利要求1至10中任一所述的组合物，其中含有2种或2种以上这样的醇。
13.一种如权利要求12所述的组合物，其中一种醇从1—辛醇，2—辛醇，1—癸醇，1—十二烷醇，1—十四烷醇中选择，另一种醇从苯甲醇和苯乙醇中选择。
14.一种如权利要求13所述的组合物，其中一种醇从1—癸醇，1—十二烷醇和1—十四烷醇中选择，另一种醇为苯甲醇。
15.一种如权利要求13所述的组合物，其中一种醇从1—癸醇，1—十二烷醇和1—十四烷醇中选择，另一种醇为苯乙醇。
16.一种如权利要求1至15中任一所述的组合物，其中一种或多种醇的量至少占溶剂系统重量的10％。
17.一种如权利要求16所述的组合物，其中一种或多种醇的量至少占溶剂系统重量的20％。
18.一种如权利要求17所述的组合物，其中一种或多种醇的量至少占溶剂系统重量的40％。
19.一种如权利要求18所述的组合物，其中一种或多种醇的量至少占溶剂系统重量的60％。
20.一种如权利要求1至19中任一所述的组合物，其中表面活性剂为聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化植物油。
21.一种如权利要求20所述的组合物，其中表面活性剂为聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化蓖麻油。
22.一种如权利要求1至21中任一所述的药用组合物，它分散于一种载体中。
23.一种如权利要求22所述的药用组合物，其中载体为水或含水。
24.一种如权利要求1至22中任一所述的药用组合物，其特征在于：当它分散于一种载体中时形成一种乳液。
25.一种如权利要求1至24中任一所述的药用组合物，其特征在于：适合口服给药。
26.一种如权利要求1至25中任一所述的组合物，其特征在于：它为液体状。
27.一种如权利要求1至26中任一所述的组合物，其特征在于：它包含在一个明胶胶囊中。
28.一种如权利要求1至25中任一所述的药用组合物，其特征在于：它被制成一种片剂。
29.一种如权利要求1至24中任一所述的组合物，其特征在于：适用局部或眼睛给药。
30.一种如权利要求29所述的组合物，其特征在于：它为粉末剂、液体剂、膏剂、软膏剂或喷雾剂。
31.一种如权利要求1至20中任一所述的组合物，其特征在于：适用胃肠外给药。
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