BG64669B1

BG64669B1 - Хидрофилни бинарни системи за приемане на циклоспорин

Info

Publication number: BG64669B1
Application number: BG103790A
Authority: BG
Inventors: Laman Al-Razzak; Panayiotis Constantinides; Dilip Kaul; John Lipari; Lisa Mcchesney-Harris; Bashar Abdullah
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-03-12
Filing date: 1999-10-08
Publication date: 2005-11-30
Also published as: PT969856E; NZ337316A; IL131609A0; HUP0001782A3; HK1026840A1; NO994266D0; TR199902199T2; CZ312999A3; BG103790A; BR9808656A; CZ301382B6; DK0969856T3; CA2284000A1; KR20000076443A; HUP0001782A2; DE69828496D1; EP0969856B1; KR100966245B1; CN1250377A; JP2001516351A

Abstract

Изобретението се отнася до бинарен фармацевтичен състав, включващ циклоспориново съединение, хидрофилна фаза и повърхностно активен агент, който придава бионаличност на активната съставка, еквивалентна на тази, създавана от троен състав, но без да е необходима липофилна фаза.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до хидрофилни бинарни системи за приемане на циклоспорин. Поспециално изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи липофилни лекарствени съединения, подходящи както за орално, така и за топично, локално и други способи на приемане. Поточно, изобретението се отнася до бинарни лекарствени форми на циклоспорини, които включват хидрофилна фаза и един или повече повърхностно активни агента, но при които липсва липофилна фаза.

Фармацевтичните съединения, които са силно липофилни, създават значителни затруднения при включването им в лекарствени форми. Поради ниската им разтворимост във водна среда, включително и в съдържанието на храносмилателния тракт на млекопитаещите, те често страдат от слаба или променлива бионаличност, когато са приети орално, или по други способи, изискващи трансмембранна абсорбция. Примерите за такива лекарствени съединения включват имунодепресантите циклоспорин и FK 506 (tacrolimus); инхибитори на протеазата, като ритонавир (ritonavir); лекарства за централната нервна система като тиагабин (tiagabine) и противовъзпалителни агенти като зилевтон (zileuton) и други инхибитори на 5-липогеназата.

Предшестващо състояние на техниката

Метод за включване на липофилни съединения в лекарствена форма е комбинирането им с глицеридни носители, които образуват емулсии при смесването им с вода. Емулсиите са описани, напр. в US 4,388,307, издаден на Cavanak, чийто търговски пример е продуктът Sandimmune® орален разтвор, съдържащ циклоспорин. Този продукт включва емулгатора Labrafil® (полиетоксилирано масло от ядки), маслиново масло и алкохол, и съединението циклоспорин А, застъпено в концентрация 100 mg/ml. Cavanak предполага, че такива глицеридни носители могат да окажат помощ при решаване на проблемите на физическа нестабилност, като утаяване на лекарството от разтвора и могат да допринесат за по-високи плазмени концентрации.

По-късно е предложено като предпочитан носител за липофилните съединения да бъде така наречената “самоемулгираща се система за подаване на лекарство”, която, когато е поставена във водна среда, образува фина емулсия масло във вода при слабо или никакво разбъркване. Свойствата на самоемулгиращата се система позволяват такива лекарствени форми да бъдат приемани в концентрирана форма, напр. в твърди желатинови или меки еластични капсули с очакването, че в храносмилателния тракт ще се образува фина емулсия. Предполага се, че самоемулгиращите се лекарствени форми, когато се дават орално, могат да предложат подобрения както по отношение на скоростта, така и по отношение на степента на абсорбиране на лекарственото съединение, което от своя страна ще доведе до намаляване промените (играта) в профила на плазмената концентрация. (Вижте S. A. Charman et al., Pharmaceutical Research 9(1):87-93 (1992) and N. H. Shah et al., International Journal of Pharmaceutics 106:15-23 (1994). В допълнение, емулсиите, които са получени чрез комбиниране на самоемулгиращ се концентрат с водна среда изглежда са от полза, благодарение на малкия диаметър на капчиците, подобрената физическа стабилност в сравнение с традиционните емулсии.

Описаните преди самоемулгиращи се системи, включват такива системи, в които липофилното лекарство се комбинира със смеси от: (I) триглицериди със средна дължина на веригата и нейонни повърхностно активни агенти, (II) растителни масла и частични глицериди, като полигликолизирани глицериди или моно- и дигпицериди със средна дължина на веригата или (III) растителни масла и нейонни повърхностно активни агенти, като полисорбат 80 или ПЕГ (полиетиленгпикол)-25 глицерилтриолеат. Други лекарствени форми, които са били охарактеризирани като самоемулгиращи се, са тези, включващи гореспоменатия циклоспоринов препарат Sandimmune®, но те съдържат значително количество агент, улесняващ разтворимостта или разтворител като етанол, което ги прави неподходящи за някои приложения, като напълване в желатинови капсули, от които разтворителят може лесно да се отдели.

Самоемулгиращи лекарствени форми, които се стремят да избягнат този недостатък, са описани от Hauer et al., в US 5,342,625. В тези лекарствени форми се получава „микроемулсионен предварителен концентрат” от циклоспорин, чрез комбиниране на лекарството с: (I) хидрофилна фаза, (II) липофилна фаза и (III) повърхностно активен агент, както и с евентуални сгъстители, антиоксиданти или други ексципиенти. За съжаление, сложността на тези тройни лекарствени средства би ги направило скъпи и трудни за производство.

Следователно, налице е необходимост от ле2 карствени форми на липофилни лекарства, каквито са циклоспорините, които да бъдат по-прости и полесни за получаване от описаните по-горе тройни системи. Orban et al., в публикация на МПЕ No. WO 1992/009299 предлага хомогенизирани лекарствени форми, съдържащи циклоспорин, които съдържат и пропиленгликол, етанол и блоков съполимер на полиоксиетилен/полиоксипропилен, докато Flek et al., в публикация на МПЕ No. WO 1994/023733 описват циклоспоринови лекарствени форми, съдържащи Cremophor и/или Transcutol. Търсят се допълнителни лекарствени форми, които ще предложат предимството от съчетаване на физическа стабилност, желана фармакокинетика и/или лесно производство.

Техническа същност на изобретението

Изненадващо е установено, че много от проблемите, свързани с приемането на липофилни съединения, като циклоспорините, могат да бъдат преодолени с използването на проста бинарна система от ексципиенти, включваща: (1) хидрофилна фаза и (И) повърхностно активен агент или смес от повърхностно активни агенти. По-точно, изобретението дава фармацевтични състави, съдържащи циклоспориново съединение в комбинация с фаза на хидрофилен разтворител и един или повече повърхностно активни агента, но не съдържаща липофилни разтворители. Такива бинерни лекарствени форми са нови, при които хидрофилната фаза е различна от С,-С₅-алкил или тетрахидрофурфурилови ди- или парциални етери на моно- или полиоксиалкандиоли с ниско молекулно тегло, а повърхностно активният агент е различен от блоков съполимер на етилен оксид/пропиленоксид. Съдържащите циклоспорин лекарствени форми на представеното изобретение са стабилни, прости за получаване и търговски атрактивни поради фармакокинетичните им свойства.

Така, както е използван тук, терминът „бинарна система”, „бинерен състав” и „бинарна система ексципиенти” означава тези лекарствени форми и състави, които съдържат, в допълнение към активната съставка или съставки, комбинация от най-малко един хидрофилен разтворител и най-малко един повърхностно активен агент, но в които липсва липофилен разтворител. Към тези състави могат да се прибавят допълнителни прибавки и въпреки това ще бъдат разглеждани като „бинарни” дотогава, докато не включват фаза на липофилен разтворител.

За да се приготвят фармацевтичните състави на изобретението, бинарната система на изобретението се комбинира с липофилна активна съставка, като циклоспориново съединение. Терминът „циклоспорин”, така както е използван тук, се отнася до един или повече циклоспорини и по-специално до циклоспорин А, както е описан в US 4,117,118, включен тук за позоваване.

Ако е желателно, могат да бъдат подбрани такива бинерни състави на представеното изобретение, които да са биоеквивалентни на съставите, използващи тройната система ексципиенти от предшестващото състояние; т.е. когато такива бинарни и тройни състави, съдържащи равни количества активна съставка, се дават поотделно на сравнителни тестови обекти, при което в кръвните потоци на изследваните обекти ще се отделят приблизително еднакво количество от активната съставка, както от състава на изобретението, така и от тройния състав. Количеството на освободеното лекарствено средство (или друго фармакокинетично свойство) може да бъде измерено по някои от известните от практиката методи, напр. чрез максималната плазмена концентрация (С . .1. чрез времето от приемане на лекарството до достигане на максималната плазмена концентрация (Т _ и чрез интеграла на функцията време-ход на кривата на плазмената концентрация за определено време (площ под кривата, или ППК).

Както е описано по-рано, бинарните системи на изобретението включват хидрофилна фаза и един или повече повърхностно активни агенти. Ако не е указано изрично, терминът „хидрофилна съставка” се отнася до вода или до фармацевтично приемлив хидрофилен разтворител, съединение, носител, ексципиент или разредител. Терминът„хидрофилна фаза” се отнася до тази част от състава, която е хидрофилна, като тази фаза може да бъде отделна съставка или смес от съставки.

Терминът „повърхностно активен агент” описва тази част от състава на изобретението, която включва един или повече повърхностно активни агенти. Повърхностно активните агенти могат да бъдат някои от известните фармацевтично приемливи повърхностно активни агенти, включващи нейонни, анионни и катионни повърхностно активни агенти. Може да бъде използван отделен повърхностно активен агент или смес от повърхностно активни агенти.

Ако не е посочено специално, всички проценти са тегловни проценти, на базата на общото тегло на фармацевтичния състав.

В бинарните състави съгласно представеното изобретение, хидрофилната фаза може да включва един или повече от известните фармацевтично приемливи хидрофилни разтворители или ексципиенти, които са в състояние да разтварят циклоспорина, с изключение на С^-Ц-алкил или тетрахидрофурфурилови ди- или парциални етери на моноили полиоксиалкандиоли с ниско молекулно тегло. Подходящите класове хидрофилни съединения включват, напр. фармацевтично приемливи алкохоли, включително полиетиленгликоли.

Специфичните съставки на хидрофилната фаза, полезни за съставите на изобретението, включват, но без да се ограничават до тях: вода; етанол; бензилов алкохол; пропиленгликол; полиетиленгликоли с ниско молекулно тегло, с молекулно тегло до около 1000; глицерол и диметилизосорбид. От тях, безводният етанол и специално пропиленгликолът са предпочетените съставки на хидрофилната фаза. При някои обстоятелства може да бъде желателно от лекарствената форма да се елиминира етанола и други относително летливи разтворители, с цел да се избягнат някои от недостатъците им, които включват: (I) несъвместимост с някои материали на капсулата (като мек желатин), когато се пълнят в капсули за орално приемане, (II) отделяне на разтворителя, което води до нестабилност на състава с течение на времето, (III) отделяне на разтворителя по време на изработката и (IV) възможна непоносимост на пациента към разтворителя; в такива случаи, лекарствените форми на изобретението, които са освободени или по принцип освободени от по-летливи разтворители, са по-препоръчителни. Несъвместимостите при запълнени капсули могат да се избегнат чрез изработване на съставите на изобретението в полутвърда форма и поставянето им в твърда желатинова, а не в еластична желатинова капсула, което от своя страна позволява използването на етанол и подобни разтворители.

Хидрофилната фаза, включваща един или повече хидрофилни разтворители, нормално представлява от около 10 до около 90% тегл. от фармацевтичния състав. Точното използвано количество ще варира в зависимост от природата на използваното хидрофилното съединение или съединения, от количеството и от типа на наличната активна съставка, от формата на дозировката и от други, известни на специалистите фактори. За предпочитане е хидрофилната фаза да представлява около 20% до около 80% и по-препоръчително около 30 до около 60% от теглото на фармацевтичния състав на изобретението. Когато се използват неводни хидрофилни съставки, водата може да бъде включена в лекарствената форма в количества, вариращи от около 0.5 до около 10% или за предпочитане, от около 1 до около

5% на базата на общото тегло на състава.

Бинарните системи на представеното изобретение включват също така и най-малко един повърхностно активен агент в комбинация с гореспоменатата хидрофилна фаза. Без да бъде теоретично обосновано, смята се, че повърхностно активният агент спомага за образуването на мицелна система или на микросуспензия при контакт с водната среда, каквато представляват течностите в храносмилателния тракт, по такъв начин, че се повишава разтворимостта на активната съставка; големината на частиците, намиращи се в тази мицелна или микросуспензионна система са в субмикронната област и може да варира с времето. Може да бъде използван всеки от фармацевтично приемливите повърхностно активни агенти, включително нейонни, анионни, катионни такива, както и смесите им, с изключение на блоковите съполимери етиленоксид/пропиленоксид. Предпочетени са нейонните повърхностно активни агенти и специално тези, притежаващи хидрофилен/липофилен баланс (HLB) 10 или повече. Съответно, могат да бъдат използвани някои комбинации от повърхностно активни агенти с висок и нисък HLB; за предпочитане е такива смесени повърхностно активни агенти да се използват в такова съотношение, така че общият HLB (когато е претеглен съгласно използваните съотношения) да остава над 10.

Примерите за подходящи повърхностно активни агенти включват, но без да се ограничават до тях, полиоксиетиленови производни на естествени или хидрогенирани растителни масла като рициново масло, естери на полиоксиетиленсорбитол с мастни киселини, като моно-, ди- и трилаурил, палмитил, стеарил и олеилов естер; алкил/диалкилсулфат, сулфонат или сулфосукцинатни соли като натриев лаурилсулфат и диоктил натриев сулфосукцинаг; полиоксиетиленови естери на мастни киселини; фосфолипиди като лецитин; транс-естерификационни продукти на естествени растителни маслени триглицериди и полиалкиленови полиоли; естери на сорбитол с мастни киселини, естери на пентаеритритол с мастни киселини, алкилови етери и естери на полиоксиетиленгиикола и др. Повърхностно активният агент може да бъде използван самостоятелно или в комбинация с други.

Въпреки че в бинарната система на изобретението могат да бъдат използвани всякакви повърхностно активни агенти, някои от тях са за предпочитане. Те включват производни на полиоксиетилена с рициновото масло, като полиоксиетилен глицерол тририциноолеат, полиоксил 35 рициново масло (Cremophor® EL, доставян от BASF Corporation), и полиоксил 40 хидрогенирано рициново масло (Cremophor® RH40, доставян от BASF Corporation), естери на мономастни киселини с полиоксиетилен(20)сорбитол, като полиоксиетилен(20)сорбитол моноолеат (Tween® 80), полиоксиетилен(20)сорбитол моностеарат (Tween® 60), полиоксиетилен (20)сорбитол монопалмитат (Tween® 40) и полиоксиетилен (20)сорбитол монолаурат (Tween® 20), (всички се доставят от ICI, Surfactants, Wilmington, Delaware), полиоксиетилешликол 200 моностеарат (MYRJ^R 52 от Calgene Chemicals, Skokie, Illinois); noлиглицеролови естери c HLB 10 или по-голям, като декаглицерил моно- или диолеат и комбинации от тях. Производните на полиоксиетилен рициново масло (Cremophor® EL и Cremophor® RH40) са особено предпочетени.

В някои случаи (когато съставите на представеното изобретение се приготвят като полутвърди, описани по-долу), може да се окаже особено благоприятно използването на най-малко един допълнителен повърхностно активен агент с нисък HLB заедно с един или повече повърхностно активни агенти с висок HLB. Примери за помощни повърхностно активни агенти с нисък HLB, които могат да се използват, включват, но без ограничения, полиглицеролови олеати (като Caprol® 10G40); лецитини, тицерил моноолеат или монолинолеатни смеси (като Myverol® 18-99 или 18-92); пропиленгликол лаурат; и сорбитолови олеати, като сорбитолмоноолеат (SPAN® 80), сорбитолтриолеат (SPAN® 85) и сорбитол сескиолеат (SPAN® 20) (всички се доставят от ICI Surfactants, Wilmington, Delaware). От тях, сорбитоловите олеати и по-специално SPAN® 80 са предпочетените помощни повърхностно активни агенти, особено когато са използвани в комбинация с Cremophor®.

Повърхностно активната фаза обикновено представлява около 10 до 90% тегл. от състава. За предпочитане е повърхностно активната фаза да бъде 20% до около 70% от състава, а по-препоръчително е да бъде около 40% до 60% тегловни.

Активната съставка, напр. циклоспорин, обикновено ще бъде застъпена в количества в границите от около 0.03% до около 15% от теглото на състава. В предпочетено изпълнение, активната съставка е застъпена в количество от около 5 до около 15% тегловни, като особено предпочетени са количества от около 10 до около 13%. Обаче се приема, че изборът на точното количество на активната съставка ще бъде направен в съгласие с фактори, добре известни в лекарствената практика, включително начина на приемане и теглото и състоянието на обекта.

Ако е желателно, съставите на изобретението могат да съдържат допълнително други фармацевтично приемливи ексципиенти, като сгъстители, пълнители, разредители, ароматизиращи агенти, оцветители, антиоксиданти, консерванти, като антибактериални и антифунгицидни агенти и др. Тези добавки, когато са налице, могат да представляват от 0.01 до около 10% тегл. от състава. Подходящите сгъстяващи агенти включват всякакви известни от практиката, напр. фармацевтично приемливи полимери и/или неорганични сгъстители. Тези агенти включват, но без да са ограничаващи, полиакрилатни хомо- и съполимери; целулози и целулозни производни; поливинилпиролидони; поливинилови смоли и силикати; от всички предпочетен е поливинилпиролидон.

Когато е желателно, съставите на представеното изобретение могат да бъдат приготвени в полутвърда форма, вместо под формата на течни лекарствени форми, чрез прибавянето на по-голямо количество от съответен сгъстител или втвърдител. Такива препарати могат да бъдат особено полезни като пълнители за твърдите желатинови (противно на меките желатинови) капсули. Без да е обосновано теоретично, смята се, че когато се използват по описания тук начин, тези втвърдяващи агенти променят физичните свойства на състава, но не действат като разтворители или разредители на активната съставка.

Подходящите втвърдители за получаване на полутвърди състави включват, но без да се ограничават до тях, полиетиленгликоли (ПЕГ) с молекулно тегло над около 1000, като ПЕГ 1450, ПЕГ 3350, стеарилалкохол и колоиден силициев диоксид (САВ-ОSIL-® М-5, доставяни от Cabot, Tuscola, Illinois). От тях най-предпочетен е ПЕГ 3350. В идеалния случай, полутвърд състав се получава чрез прибавянето на около 8 до около 25% втвърдител; по-препоръчително е да се използва втвърдител от около 10 до около 15%. Действителното количество на необходимия втвърдяващ агент ще зависи от физичните характеристики на другите намиращи се в състава ексципиенти, напр. прибавката MYRJ® притежава както повърхностно активни свойства, така и свойствата на сгъстител, което намалява необходимостта от допълнителен втвърдител.

Фармацевтичните състави на изобретението могат да бъдат приемани по всички известни от практиката методи. Тези методи включват, но без да схващат като ограничаващи: орално приемане на суспензия, образувана чрез смесване на състава на изобретението с водна среда, като вода, мляко или сок; под формата на мека, еластична или твърда желатинова капсула, в която е поставен директно състава на изобретението; парентерално приемане, включващо венозна, мускулна, интраперитонеална, интрастернална, подкожна и вътреставна инжекция или инфузия; местно приложение под формата на мазила, капки или трансдермални пластири. Топични лекарствени форми, предназначени за приемане чрез кожата или лигавицата, включващи повърхностите на белия дроб и очите, могат да бъдат приготвени директно от състави на изобретението или от суспензия или микросуспензия, получена чрез комбиниране на подходящ състав на изобретението с воден разредител. Такива топични лекарствени форми могат да включват и допълнителни ексципиенти, ако е необходимо, например, за да се модифицира консис-тенцията или скоростта на абсорбция на активната съставка.

При получаване на съставите на представеното изобретение, гореспоменатите компоненти могат да се комбинират в произволен порядък при смесване или слабо разбъркване, за да се осигури пълно разтваряне.

Фармацевтичните състави и лекарствени форми на изобретението трябва да бъдат приемани в достатъчно количество и за достатъчно време, необходимо за постигане на желания терапевтичен ефект. Специфичната терапевтична ефективна дозировка ще зависи от голям брой фактори, включително специфичното заболяване, което се лекува, остротата на заболяването, активността на отделната активна съставка, специфичната използвана лекарствена форма, времето и начина на приемане, продължителността на лечение и от други фактори, добре известни в медицината.

Изобретението ще бъде разбрано по-добре във връзка с дадените по-долу примери, които трябва да се разбират само като илюстративни, а не са предназначени да ограничат обсега на действие на изобретението.

Представителните състави на представеното изобретение са получени чрез комбиниране на активната съставка (в случая, циклоспорин А) със споменатите ексципиенти в показаните съотношения. Във всеки от случаите първо се комбинират компонентите на хидрофилната фаза и се смесват до хомогенна маса. Компонентите на повърхностно активната фаза се прибавят след това при смесване, което продължава, докато сместа стане хомогенна. При продължаващо смесване се прибавя циклоспорина и се смесва до постигане на пълно разтваря не. След това се прибавят допълнителните хидрофилни разтворители, повърхностно активни агенти и други добавки, ако са необходими и смесването продължава до постигане на крайните желани съотношения. В случая на полутвърди състави, използващи ПЕГ като сгъстител/втвърдител (показани в примери 16-24), ПЕГ се затопля до около 45°С, преди да се прибави към сместа, съдържаща циклоспорин.

Като се използва горната процедура, са получени примерите от 1 до 24.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1.

Съставка тегл. %

Циклоспорин А10

Cremophor® EL40

Пропиленгликол qs 100 ml

Пример 2.

Съставка тегл. %

Циклоспорин А10

Cremophor® RH 4040

Пропиленгликол qs 100 ml

Пример 3.

Съставка тегл. %

Циклоспорин А10

Cremophor® RH4025

Пропиленгликол qs 100 ml

Пример 4.

Съставка тегл. %

Циклоспорин А10

Cremophor® EL10

Дестилирана Н₂О5

Пропиленгликол qs 100 ml

Пример 5.

Съставка тет. %

Циклоспорин А10

Безводен етанол20

Cremophor® EL40

ПЕГ400 qs 100ml

Пример 6.

Съставка тет. %

Циклоспорин А10

Бензилалкохол2^

Cremophor® EL15

Tween® 8010

Пропиленгликол qs 100 ml

Пример 7.

Съставка тет. %

Циклоспорин А10

Cremophor® EL40

Пропиленгликол qs 100 ml

Пример 8.	Пример 16.
Съставка	тегп.%		Съставка	тегл.%
Циклоспорин А	10		Циклоспорин А	13
Безводен етанол	10		Безводен етанол	10
Tween® 80	25	5	Пропиленгликол	8
Пропиленгликол	qs 100 ml		Cremophoi® RH40	50
Пример 9.			ПЕТ 1450	19
Съставка	тегл. %		Пример 17.
Циклоспорин А	10		Съставка	тегп.%
Безводен етанол	5	10	Циклоспорин А	13
Пропиленгликол	5		Безводен етанол	10
Tween® 80	25		Пропиленгликол	10
ПЕГ400	qs 100 ml		Cremophoi® EL	50
Пример 10.			Tween^R 80	14
Съставка	тегл. %	15	CAB-O-SIL^RM-5	3
Циклоспорин А	10		Пример 18.
Cremophoi®EL	15		Съставка	тегл. %
Дестилирана вода	5		Циклоспорин А	13
Пропиленгликол	qs 100 ml		Безводен етанол	9
Пример 11.		20	Пропиленгликол	8
Съставка	тегл.%		Cremophoi® RH40	49
Циклоспорин А	10		ПЕГ335О	21
Пропиленгликол	40		Пример 19.
Cremophoi® EL	50		Съставка	тегп.%
Пример 12.		25	Циклоспорин А	13
Съставка	тегп.%		Безводен етанол	10
Циклоспорин А	10		Пропиленгликол	10
Безводен етанол	10		Cremophoi® EL	50
Пропиленгликол	40		ПЕТ 1450	10
Cremophoi® RH40	50	30	Стеарилалкохол	7
Пример 13.			Пример 20.
Съставка	тегл. %		Съставка	тегп.%
Циклоспорин А	10		Циклоспорин А	13
Безводен етанол	10		Безводен етанол	10
Пропиленгликол	10	35	Пропиленгликол	10
ПЕТ 400	25		Cremophoi® RH40	50
Cremophoi® RH40	45		ПЕТ 2000	10
Пример 14.			Tween^R 80	5
Съставка	тет.%		CAB-O-SIL^RM-5	2
Циклоспорин А	10	40	Пример 21.
Бензилалкохол	3		Съставка	тегл. %
Пропиленгликол	10		Циклоспорин А	13
ПЕТ 400	32		Безводен етанол	10
Cremophoi® EL	45		Пропиленгликол	10
Пример 15.		45	Cremophoi® EL	45
Съставка	тегл. %		Tween^R 80	5
Циклоспорин А	10		ПЕТ 1450	10
Безводен етанол	8		Стеарилалкохол	7
Пропиленгликол	7		Пример 22.
ПЕГЗОО	35	50	Съставка	тегл. %
Cremophoi® EL	40		Циклоспорин А	13

Безводен етанол	10
Пропиленгликол	10
Cremophoi® EL	45
MYRJ^R52	12
ПЕГ3350	10	5
Пример 23.
Съставка	тегл.%
Циклоспорин А	13
Безводен етанол	10
Пропиленгликол	10	10
Cremophoi® EL	45
SPAN^R80	12
ПЕГ3350	10
Пример 24.
Съставка	тегл.%	15
Циклоспорин А	13
Безводен етанол	10
Пропиленгликол	10
Cremophoi® EL	37
SPAN^R80	20	20
ПЕТ 3350	10

Пример 25.

Оралната биопригодност на съставите на представеното изобретение е оценена с гладни малки кучета (beagle) по следния начин:

Съставите от примери 1 - 24 и контролни проби, съдържащи само търговски циклоспоринови продукти Sandimmune® орална течност (100 mg/ml) и Optoral® орална течност (100 mg/ml) се дават на обектите в количества, които доставят 50 mg циклоспорин А на всяко куче. (Съставите от примери 16-24 се дават в твърди желатинови капсули). Данните от концентрацията в кръвта се нормализират до доза 5 mg/kg при всяко куче.

В типичен експеримент, шест кучета са държани гладни и след това във време t=0 са им дадени един от съставите. Взети са кръвни проби на 15,30, 60 и 90 min и на 2,4,6,9,12,15 и 24 часа след приемането и са анализирани за определяне на кръвната концентрация на циклоспорин. От тези данни са изчислени: максималната концентрация в кръвния серум (С ...), времето от приемане на състава до достигане на максималната кръвна концентрация (Т_т) и общото абсорбирано количество (ОАК), както и съответните стандартни отклонения, като тези данни са представени на таблица 1, по-долу:

Таблица 1.

Кръвни концентрации на циклоспорин А, след приемане на 5 mg/kg орална доза от кучета

Прим.

N9	Смакс (нг/мл)	Тмакс (часове)	ОАК (нг.час/мл)
1	1010.0 ±185.3	1.0 ±0.0	5916.5 ±1458.0
2	1034.4 ±157.0	1.2 ±0.3	6123.3 ±1263.1
3	982.8 ±122.7	1.0 ±0.0	6017.6 ±1312.3
4	913.6 ±85.3	1.3 ± 0.3	5035.3 ±1016.7
5	1099.9 ± 449.9	1.1 ±0.2	5198.2 ±1772.3
6	1033.2 ± 382.0	1.1 ±0.4	5274.0 ± 3394.5
7	783.9 ±179.3	1.4 ±0.5	4450.0 ± 1838.3
8	773.0 ± 233.0	1.3 ±0.6	4772.9 ± 1863.7
9	594.9 ±177.2	2.0 ±1.0	4112.6 ± 2299.9
10	749.4 ± 244.0	1.2 ±0.4	3796.4 ± 1220.2
11	1011.0 ±153.5	1.3 ±0.4	5271.8 ±1184.3
12	1099.8 ±170.5	1.1 ± 0.2	6126.0 ± 1229.8
13	1119.2 ± 226.3	1.7 ±0.3	7243.6 ±1965.3
14	1050.6 ± 349.6	-	5846.9 ± 1904.4
15	1133.5 ±217.7	—	6050.7 ± 788.8

1140.5 ±313.1

1066.3 ± 260.5

1049.9 ±264.2

1056.5 ±439.0

970.9 ± 234.7

1191.2 ±676.3

1105.9 ± 354.2

1249.8 ±350.9

За Sandimmune ® орална течност, е 849.2 ± 156.1 ng/ml и ОАК е 4517.0 ± 1318.7 ng h/ml. За Optoral® орална течност, е 1045.6± 138.0ng/mlH OAK е 5371.3 ± 461.1 ng.h/ml. Не са открити никакви статистически значителни разлики за стойностите С,..„ и ОАК между лекарствените форми от пример 1-23 и споменатите по-горе, намиращи се в търговията циклоспоринови лекарствени форми.

Пример 26.

Проведени са допълнителни изследвания за бионаличностга при хора, като някои от полутвър15

6058.0 ± 895.7

5747.3 ± 557.8

5328.7 ± 1734.2

6587.5 ± 2397.0

6209.7 ±1632.7

6952.3 ± 2199.8

6802.6 ± 1929.3

7018.0 ± 2262.7 дите състави на представеното изобретение са сравнени с намиращия се в търговията циклоспоринов продукт Neoral® (300 mg SEC). Тестовите състави са давани в твърди желатинови капсули и са събрани данни, както по-горе на равни интервали. Резултатите са дадени в таблица 2, по-долу, в която бионаличността е изчислена като отношение на логаритмично трансформирани данни за С_маи и ОАК за тестовия състав, спрямо сравними данни за Neoral®. (“CI” означава границите на статистическо доверие за съответните бионаличности).

Таблица 2.

Относителна бионаличност на циклоспорин А

Пример ¹		\| 90% CI	Отн. In (ОАК)	90% CI
17	0.758	0.688 - 0.835	0.729	0.698 - 0.761
21	0.773	0.700 - 0.854	0.810	0.775 - 0.846
23	0.856	0.800 - 0.917	0.839	0.793 - 0.888
24	0.884	0.819-0.955	0.898	0.847 - 0.953

Дадените по-горе резултати показват, че бинарните състави на представеното изобретение, при 40 които липсва липофилна фаза, са не по-малко способни да доставят циклоспорин с бионаличност, сравнима с тази на третичните лекарствени форми.

Даденото по-горе подробно описание и примери са илюстративни и не са предназначени да ог- 45 раничат обсега на действие на изобретението, което е дефинирано единствено от приложените патентни претенции и техните еквиваленти. Очаква се, че различни изменения и модификации на описаните изпълнения ще бъдат очевидни за специалистите в 50 тази област и могат да бъдат извършени, без да се излиза от обсега на действие и духа на изобретението.

Claims

Патентни претенции

1. Бинарен фармацевтичен състав в полутвърда форма, характеризиращ се с това, че включва:

(а) циклоспорин;

(б) хидрофилна фаза, избрана от вода, етанол, бензилов алкохол, пропиленгликол, полиетиленгликол, глицерол и диметилизосорбид;

(в) повърхностно активно вещество, с висока HLB (хидрофилен-липофилен баланс) стойност, избрано от полиоксиетиленови производни на рициново масло, моноестери на мастни киселини с полиоксиетиленсорбитан, полиоксиетиленгликол 200 моностеарат и полиглицеролестер; и (г) друго повърхностно активно вещество, избрано от сорбитанолеати.
2. Бинарен състав съгласно претенция 1, ха- рактеризиращ се с това, че циклоспоринът е циклоспорин А. 5
3. Бинарен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че хидрофилната фаза (Ь) включва пропиленгликол.
4. Бинарен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че хидрофилната фаза (Ь) включва смес от пропиленгликол и етанол.
5. Бинарен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че хидрофилната фаза (Ь) включва смес от пропиленгликол, полиетиленгликол и етанол.
6. Бинарен състав съгласно която и да е от претенциите от 2 до 5, характеризиращ се с това, че повърхностно активното вещество с висока HLB стойност (с) включва полиоксил 35 рициново масло, полиоксил 40 хидрирано рициново масло или комбинация от тях.
7. Бинарен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че включва допълнително втвърдяващ агент, избран от полиетиленгликоли с молекулно тегло, по-високо от 1,000; стеарил алкохол; колоиден силициев диоксид; и смес от тях.
8. Бинарен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че включва:

(а) между 0.03 и 25% тегл. циклоспорин;

(б) между 10 и 90% тегл. хидрофилна фаза; и (в) между 10 и 90% тегл. повърхностно активно вещество.
9. Бинарен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че включва:

(а) между 5 и 15% тегл. циклоспорин;

(б) между 20 и 80% тегл. хидрофилна фаза; и (в) между 20 и 70% тегл. повърхностно активно вещество.
10. Бинарен състав съгласно която и да е от претенции 8 и 9, характеризиращ се с това, че включва допълнително между 8 и 25% тепг. втвърдяващ агент.
11. Бинарен фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва:

(а) циклоспорин А в количество между 10 и 15% тегл.;

(б) пропиленгликол в количество между 5 и 15% тегл.;

(в) етанол в количество между 5 и 15% тегл.;

(г) полиоксиетилен-глицерол-тририцинолеат полиоксил 35 рициново масло в количество между 30 и 50% тепг.;

(д) сорбитолмоноолеат в количество между 10 и 25% тепг.;

(е) полиетиленгликол 3350 в количество между 5 и 15% тегловни.