ES2236891T3

ES2236891T3 - Sistemas binarios hidrofilos para la administracion de ciclosporina.

Info

Publication number: ES2236891T3
Application number: ES98910361T
Authority: ES
Inventors: Laman A. Alani; Panayiotis Pericleous Constantinides; Dilip Kaul; John M. Lipari; Lisa L. Mcchesney-Harris; Bashar Y. Abdullah
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-03-12
Filing date: 1998-03-12
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2018-03-12
Also published as: HK1026840A1; CA2284000C; CA2284000A1; CZ301382B6; DK0969856T3; KR20000076443A; CN1250377A; EP0969856A1; SI0969856T1; ATE286403T1; NZ337316A; CZ312999A3; BG103790A; US6008192A; SK282714B6; NO994266L; HU228855B1; EP0969856B1; PL335575A1; IL131609A0

Abstract

Composiciones binarias farmacéuticas que comprenden (i) un compuesto de ciclosporina, (ii) una fase hidrófila y (iii) un tensoactivo, que permiten obtener una biodisponibilidad del ingrediente activo equivalente a la obtenida mediante composiciones ternarias, pero sin que sea necesaria una fase lipófila.

Description

Sistemas binarios hidrófilos para la administración de ciclosporina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a formulaciones binarias de ciclosporinas que comprenden una fase hidrófila y tensioactivos, pero que carecen de fase lipófila.

Antecedentes de la invención

Los compuestos farmacéuticos que son muy lipófilos presentan considerables retos para la formulación. Debido a su baja solubilidad en medios acuosos, incluyendo los contenidos del tracto digestivo de mamíferos, a menudo sufren una mala o variable disponibilidad cuando se dan por vía oral o a través de otras rutas que requieren absorción transmenbrana. Los ejemplos de dichos compuestos medicinales incluyen las ciclosporinas inmunosupresoras y FK506 (tacrolimus); inhibidores de proteasa tales como ritonavir; fármacos del sistema nervioso central tales como tiagabina; y agentes antiinflamatorios tales como zileuton y otros inhibidores de la 5-lipooxigenasa.

Otro método para formular compuestos lipófilos es combinarlos con vehículos que formen emulsiones tras mezclarse con agua. Se describen emulsiones, por ejemplo en la Patente de Estados Unidos Nº 4.388.307 expedida a Cavanak, siendo un ejemplo comercial de la misma el producto SANDIMMUNE® solución oral, que contiene ciclosporina. Este producto contiene el emulsionante LABRAFIL®, (un aceite de almendra de palma polioxietilado), aceite de oliva y alcohol, presentando el compuesto de ciclosporina A una concentración de 100 mg/ml. Cavanak sugiere que dichos vehículos de glicérido pueden ayudar a mitigar los problemas de inestabilidad física como la precipitación del fármaco en solución, y también puede permitir mayores concentraciones en plasma.

Más recientemente, se ha propuesto que un vehículo preferido para compuestos lipófilos es el llamado "sistema de distribución de fármacos autoemulsionables" que, cuando se exponen a un medio acuoso, forma una fina emulsión de aceite en agua con una pequeña agitación o sin ella. La propiedad de autoemulsión permite administrar dichas formulaciones en forma concentrada, como por ejemplo en una cápsula de gelatina dura o elástica blanda, esperándose que se forme una emulsión fina en el tracto digestivo. Además, se ha sugerido que las formulaciones autoemulsionables, cuando se dan por vía oral, pueden ofrecer mejoras tanto en la tasa y como en el alcance de la absorción del compuesto medicinal y pueden dar como resultado la reducción de la variabilidad de los perfiles de concentración en plasma. (Véase, S.A. Charman et al., Pharmaceutical Research 9 1): 87-93 (1992), y N.H. Shan et al, International Journal of Pharmaceutics 106:15-23 (1994). Adicionalmente, las emulsiones que se prepararon combinando un preconcentrado autoemulsionable con un medio acuoso parecían beneficiarse, debido a su pequeño diámetro de gota, de la estabilidad física mejorada cuando se comparan con emulsiones convencionales.

Los sistemas autoemulsionables descritos anteriormente incluyen aquellos en los que un fármaco lipófilo se combina con mezclas de (i) triglicéridos de cadena media y tensioactivos no iónicos, (ii) aceites vegetales y glicéridos parciales tales como glicéridos poliglicolizados o mono y diglicéridos de cadena media, o (iii) aceites vegetales y tensioactivos no iónicos tales como polisorbato 80 o gliceril trioleato PEG-25. Se han caracterizado otras formulaciones como autoemulsionables, incluyendo la formulación de ciclosporina SANDIMMUNE® mencionada anteriormente, sin embargo, estas contienen adicionalmente una cantidad sustancial de agente solubilizante o disolvente tal como etanol, que les hace inapropiadas para ciertos usos como relleno de cápsulas de gelatina, de las que el disolvente puede escapar fácilmente.

Hauer et al., describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.342.625 formulaciones autoemulsionables que pretenden superar este inconveniente. En estas formulaciones, se forma una "microemulsión preconcentrada" de una ciclosporina combinando el fármaco con (I) una fase hidrófila, (II) una fase lipófica, y (III) un tensioactivo, así como espesantes, antioxidantes u otros excipientes. Desafortunadamente, la complejidad de estas formulaciones ternarias les hace costosas y difíciles de fabricar.

Por lo tanto, existe una necesidad de formulaciones de fármacos lipofólicos tales como ciclosporinas que sean más sencillos y fáciles de preparar que los sistemas ternarios descritos anteriormente. Orban et al., en la publicación PCT Nº WO 92/09299, propusieron homogeneizar formulaciones que contenían ciclosporina que comprenden propilenglicol, etanol y un copolímero de bloque de polioxietileno/polioxipropileno, mientras que Fleck et al., en la publicación PCT Nº WO 94/23733, ponen de manifiesto formulaciones de ciclosporina que contienen CREMOPHOR y/o TRANSCUTOL. Sin embargo, se buscan formulaciones adicionales que ofrezcan una combinación ventajosa de estabilidad física, farmacocinética deseable y/o facilidad de fabricación

Sumario de la invención

Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que muchos de los problemas asociados con la administración de compuestos lipófilos tales como ciclosporinas pueden superarse usando un sistema binario simple de excipientes que comprende (i) una fase hidrófila y (ii) una mezcla de tensioactivos. En particular, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de ciclosporina en combinación con una fase disolvente hidrófila y tensioactivos, pero que no contiene disolventes lipófilos. Dichas formulaciones binarias son novedosas cuando la fase hidrófila es distinta de alquilo C1 a C5 o tetrahidrofufuril di- o éter parcial de un mono- o polioxialcanodiol de bajo peso molecular, y el tensioactivo es distinto de un copolímero de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno. Además, las formulaciones de la presente invención que contienen ciclosporina son estables, fáciles de preparar y comercialmente atractivas en virtud de sus propiedades farmacéuticas.

Como se usa en este documento, las expresiones "sistema binario", "composición binaria" y "sistema binario de excipientes" significan que esas formulaciones y composiciones que contienen, además del ingrediente o ingredientes activos, una combinación de al menos un disolvente hidrófilo y al menos un tensioactivo, pero que carecen de un disolvente lipófilo. Dichas composiciones pueden complementarse con adyuvantes adicionales y seguir considerándose "binarias", siempre que no incluyan una fase disolvente lipófila.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de la invención, se combina un sistema binario con un ingrediente activo lipófilo, tal como un compuesto de ciclosporina. El término "ciclosporina" como se usa en este documento se refiere a una o más ciclosporinas, y especialmente, a la ciclosporina A, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.117.118, expedida a Härri et al.

Si se desea, pueden seleccionarse composiciones binarias de la presente invención que son bioequivalentes a composiciones que usan los sistemas de excipiente ternario de la técnica anterior; es decir, cuando dichas composiciones binaria y ternaria que contienen cantidades iguales de ingrediente activo se administran por separado a sujetos de ensayos comparables, se distribuirá aproximadamente la misma cantidad de ingrediente activo por el flujo sanguíneo de los sujetos con la composición novedosa que con la composición ternaria. La cantidad de fármaco distribuida (u otra propiedad farmacocinética) puede medirse por cualquier método conocido en la técnica, como por ejemplo la concentración máxima en plasma (C_{max}), el tiempo desde la administración hasta que se alcanza la concentración máxima en plasma (T_{max}), y la integral o evolución de la concentración en plasma con el tiempo (área bajo la curva, o AUC).

Como se ha descrito anteriormente, los sistemas binarios de la invención comprenden una fase hidrófila y tensioactivos. A menos que se especifique otra cosa, la expresión "compuesto hidrófilo" se refiere al agua u otro disolvente hidrófilo, compuesto, vehículo, excipiente o disolvente farmacéuticamente aceptable. La expresión "fase hidrófila" se refiere a la porción de la composición que es hidrófila, pudiendo ser dicha fase un solo compuesto o una mezcla de compuestos.

El término "tensioactivo "como se usa en este documento, describe la porción de una composición de la invención que comprende tensioactivos. Se usa una mezcla de tensioactivos.

A menos que se especifique otra cosa, todos los porcentajes son porcentajes en peso basados en el peso total de la composición farmacéutica.

Descripción detallada de la invención

En composiciones binarias de acuerdo con la presente invención, la fase hidrófila puede comprender uno o más disolventes o excipientes hidrófilos farmacéuticamente aceptables conocidos que son capaces de solubilizar la ciclosporina.

Las clases adecuadas de compuestos hidrófilos incluyen, por ejemplo, alcoholes farmacéuticamente aceptables incluyendo polietilenglicoles. Los componentes de la fase hidrófila útiles en las composiciones de la invención son agua; etanol; alcohol bencílico, poprilenglicol, polietilenglicoles de bajo peso molecular que tienen un peso molecular de hasta aproximadamente 1.000; glicerol y isosorbida de dimetilo. De estos, el etanol anhidro y especialmente el propilenglicol son los componentes de fase hidrófila preferidos. Sin embargo, puede ser deseable en algunas circunstancias eliminar el etanol u otros disolventes relativamente volátiles de la formulación para evitar algunos de sus inconveniente, que incluyen (i) incompatibilidad con ciertos materiales de encapsulación (tales como gelatina blanda) cuando se introducen en cápsulas de administración oral, (ii), pérdida del disolvente e inestabilidad de la formulación a lo largo del tiempo, (iii) pérdida de disolvente durante la producción, y (iv) posible intolerancia del paciente al disolvente; en tales casos, se prefieren especialmente las formulaciones de la invención que están libres o sustancialmente libres de disolventes volátiles. Como alternativa, pueden evitarse las incompatibilidades de llenado de la cápsula preparando composiciones de la invención como semi- sólidos y poniéndolas en gelatina dura en lugar de en cápsulas elásticas blandas, permitiendo así el uso de etanol y disolventes similares.

La fase hidrófila, que comprende uno o más disolventes hidrófilos, típicamente comprende del 10% al 90% en peso de la composición farmacéutica. La cantidad exacta usada variará dependiendo de la naturaleza del compuesto o compuestos hidrófilos usados, la cantidad y el tipo de principio activo presente, la forma de dosificación y otros factores conocidos en la técnica. Preferiblemente la fase hidrófila comprende del 20% al 80%, y más preferiblemente del 30% al 60% en peso de la composición farmacéutica de la invención. Cuando se usan compuestos hidrófilos no acuosos, puede incluirse agua en la formulación a niveles que varían del 0,5% al 10%, o preferiblemente del 1% al 5%, basado en el peso total de la composición.

Los sistemas binarios de la presente invención comprenden también tensioactivos en combinación con la fase hidrófila anterior. Sin pretender unirse a ninguna teoría, se cree que el tensioactivo ayuda a la formación de un sistema micelar o a una microsuspensión tras contactar con un medio acuoso tal como los fluidos gastrointestinales de forma que se potencia la solubilidad del ingrediente activo; el tamaño de las partículas presentes en este sistema micelar o microsuspensión está en el intervalo submicrométrico (sub-micrómetros) y puede variar con el tiempo.

Se utilizan combinaciones de tensioactivos de alto y bajo HLB; preferiblemente, dichas mezclas de tensioactivos se usan en una proporción tal que el HLB del tensioactivo agregado (con peso según las proporciones usadas) permanezca en un exceso de 10.

Los tensioactivos farmacéuticamente aceptables usados en el sistema binario de la invención son polioxietilenos derivados de aceite de ricino, como trirricinoleato de polioxietilenglicerol, de aceite de ricino polioxil 35 (CREMO-
PHOR® EL, disponible en BASF Corporation), y aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (CREMOPHOR® RH40, disponible en BASF Corporation), mono ésteres de ácido graso de polioxietilen (20) sorbitán, tales como monooleato de polioxietilen (20) sorbitán (TWEEN® 80), monoestearato de polietilen (20) sorbitán (TWEEN® 60), monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitán (TWEEN® 40) y monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán (TWEEN® 20) (todos disponible en ICI Surfactants, Wilmington, Delaware); monoestearato de polioxietilenglicol 200 (MYRJ® 52, disponible en Calgene Chemicals, Skokie, Illinois); ésteres de poliglicerol con un HLB de 10 ó mayor, como mono y dioleato de decaglicerilo; y combinaciones de estos. Se prefieren particularmente los derivados polioxietileno del aceite de ricino CREMOPHOR® EL y CREMOPHOR® RH40. Las composiciones de la presente invención se preparan en forma de semi-sólidos (como se describe a continuación), añadiendo al menos un tensioactivo adicional de bajo HLB junto con uno o más de los tensioactivos de alto HLB anteriores. Los auxiliares de bajo HLB; usados en la presente invención son monooleatos de sorbitán tales como monooleato de sorbitán (SPAN® 80), trioleato de sorbitán (SPAN® 85) y sesquioleato de sorbitán (SPAN® 20) (todos ellos disponible en ICI Surfactants, Wilmington, Delaware). De estos, se prefieren como tensioactivos auxiliares de bajo HLB los oleatos de sorbitol, y especialmente SPAN® 80, y más particularmente cuando se usan en combinación con CREMOPHOR®.

La fase tensioactiva generalmente comprende del 10% al 90% en peso de la composición. Preferiblemente, el tensioactivo comprende del 20% al 70% de la composición, y más preferiblemente del 40% al 60% en peso.

El ingrediente activo, por ejemplo una ciclosporina, normalmente estará presente en cantidades que varían del 0,03% al 15% en peso de la composición. En una realización preferida, el ingrediente activo está presente en una cantidad del 5% al 15% en peso, siendo particularmente preferido del 10% al 13%. Se pretende, sin embargo, que la elección de un nivel particular de ingrediente activo se hará de acuerdo con factores bien conocidos en las técnicas medicinales, incluyendo modo de administración, y tamaño y condición del sujeto.

Si se desea, las composiciones de la invención pueden comprender de forma adicional otros excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como espesantes, cargas, diluyentes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, antioxidantes, conservantes tales como agentes antibacterianos o antifúngicos, y similares. Tales aditivos, si están presentes, generalmente comprenden del 0,01% al 10% en peso de la composición. Los agentes espesantes adecuados incluyen cualquiera de aquellos conocidos en la técnica, como por ejemplo polímeros y/o espesantes inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Dichos agentes incluyen, aunque sin limitación, polímeros de homo- y co-poliacrilato, celulosas y derivados de celulosas; polivinilpirrolidonas, resinas polivinílicas y silicatos; de estos se prefiere la polivinilpirrolidona.

Las composiciones de la presente invención se preparan como formulaciones semi-sólidas por adición de una proporción mayor de agentes espesantes o solidificantes apropiados. Dichas preparaciones pueden usarse particularmente como relleno para cápsulas de gelatina dura (en contra de la gelatina blanda). Sin pretender limitarse a una teoría, se cree que, cuando se usan como se describe en este documento, estos agentes solidificantes modifican las propiedades físicas de la composición aunque no funcionan, significativamente, como disolventes o solubilizantes del ingrediente activo.

Los solidificantes adecuados para la preparación de composiciones semi-sólidas incluyen, aunque sin limitación, polietilenglicoles que tienen un peso molecular de más de 1.000, tales como PEG 1450 y PEG 3350, alcohol estearílico, y dióxido de silicio coloidal (CAB-O-SIL® M-5, disponible en Cabot, Tuscola, Illinois). De estos, el más preferido es PEG 3350. De forma ideal, se obtiene un estado semi-sólido añadiendo entre aproximadamente el 8% y aproximadamente el 25% de agente solidificante; más preferiblemente, se usa entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 15% de solidificante. La cantidad exacta de agente solidificante necesario dependerá de las características físicas de los otros excipientes presentes; por ejemplo, el adyuvante MYRJ® 52 tiene propiedades tensioactivas y espesantes, que disminuyen la necesidad de solidificante adicional.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. Dichos métodos incluyen administración oral de una suspensión formada mezclando la composición de la invención con un medio acuoso tal como agua, leche o zumo; en forma de una cápsula de gelatina suave elástica o dura en la que se ha colocado directamente la composición de la invención.

Las formulaciones tópicas, pretendidas para administración a la piel o la mucosa incluyendo las superficies del pulmón y el ojo, pueden prepararse combinando una composición apropiada de la invención con un diluyente acuoso. Dichas formulaciones tópicas pueden incluir los excipientes adicionales que sean necesarios, por ejemplo para modificar la consistencia o la velocidad de absorción del ingrediente activo.

En la preparación de las composiciones de la presente invención, los componentes anteriores pueden combinarse en cualquier orden con mezcla o agitación ligera para asegurar la completa solubilización.

Las composiciones y formulaciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse en una cantidad suficiente, y durante el tiempo suficiente que sea necesario, para proporcionar el efecto terapéutico deseado. El nivel específico de dosificación terapéuticamente eficaz dependerá de diversos factores incluyendo la afección específica que se está tratando, la gravedad del trastorno, la actividad del ingrediente activo particular, la formulación específica empleada, el tiempo y el método de administración, la duración del tratamiento, y otros factores que son bien conocidos en las técnicas médicas.

La invención se entenderá mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se entiende que son solo ilustrativos.

Preparación de Composiciones

Las composiciones representativas de la presente invención se prepararon combinando el ingrediente activo (en este documento, ciclosporina A) con los excipientes mencionados en las proporciones mostradas. En cada caso, los componentes en fase hidrófila primero se combinaron y se mezclaron hasta uniformidad. Los componentes en fase tensioactiva se añadieron a continuación con mezcla, que se continuó hasta que la mezcla se hizo uniforme. Mezclando continuamente, se añadió la ciclosporina y se mezcló hasta que ocurrió la disolución completa. Los disolventes, tensioactivos y otros adyuvantes hidrófilos adicionales, si están presentes, se añadieron después con mezcla para conseguir las proporciones finales deseadas. En el caso de composiciones semi-sólidas que emplean PEG como espesante/solidificador (ejemplificado en los Ejemplos 16-24), el PEG se calentó a aproximadamente 45ºC antes de añadirlo a y mezclarlo con la mezcla que contiene ciclosporina.

Usando el procedimiento anterior, se prepararon las composiciones de los Ejemplos 1-24.

Los Ejemplos 1 a 22 son ejemplos comparativos:

Ejemplo 1

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
CREMOPHOR® EL	40
Propilenglicol	cs 100 ml

Ejemplo 2

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
CREMOPHOR® RH40	40
Propilenglicol	cs 100 ml

Ejemplo 3

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
CREMOPHOR® RH40	25
Propilenglicol	cs 100 ml

Ejemplo 4

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
CREMOPHOR® EL	10
H_{2}O destilada	5
Propilenglicol	cs 100 ml

Ejemplo 5

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
Etanol anhidro	20
CREMOPHOR® EL	40
PEG 400	cs 100 ml

Ejemplo 6

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
Alcohol bencílico	2,5
CREMOPHOR® EL	15
TWEEN® 80	10
Propilenglicol	cs 100 ml

Ejemplo 7

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
CREMOPHOR® EL	40
Propilenglicol	cs 100 ml

Ejemplo 8

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
Etanol anhidro	10
TWEEN® 80	25
Propilenglicol	cs 100 ml

Ejemplo 9

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
Etanol anhidro	5
Propilenglicol	5
TWEEN ® 80	25
PEG 400	cs 100 ml

Ejemplo 10

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
CREMOPHOR® EL	15
Agua destilada	5
Propilenglicol	cs 100 ml

Ejemplo 11

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
Propilenglicol	40
CREMOPHOR® EL	50

Ejemplo 12

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
Etanol anhidro	10
Propilenglicol	40
CREMOPHOR® RH40	50

Ejemplo 13

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
Etanol anhidro	10
Propilenglicol	10
PEG 400	25
CREMOPHOR® RH40	45

Ejemplo 14

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
Alcohol bencílico	3
Propilenglicol	10
PEG 400	32
CREMOPHOR® EL	45

Ejemplo 15

Componente	% p/v

Ciclosporina A	10
Etanol anhidro	8
Propilenglicol	7
PEG 300	35
CREMOPHOR® EL	40

Ejemplo 16

Componente	% p/v

Ciclosporina A	13
Etanol anhidro	10
Propilenglicol	8
CREMOPHOR® RH40	50
PEG 1450	19

Ejemplo 17

Componente	% p/v

Ciclosporina A	13
Etanol anhidro	10
Propilenglicol	10
CREMOPHOR® EL	50
TWEEN® 80	14
CAB-O-SIL® M-5	3

Ejemplo 18

Componente	% p/v

Ciclosporina A	13
Etanol anhidro	9
Propilenglicol	8
CREMOPHOR® RH40	49
PEG 3350	21

Ejemplo 19

Componente	% p/v

Ciclosporina A	13
Etanol anhidro	10
Propilenglicol	10
CREMOPHOR® EL	50
PEG 1450	10
Alcohol estearílico	7

Ejemplo 20

Componente	% p/v

Ciclosporina A	13
Etanol anhidro	10
Propilenglicol	10
CREMOPHOR® RH40	50
PEG 2000	10
TWEEN® 80	5
CAB-O-SIL® M-5	2

Ejemplo 21

Componente	% p/v

Ciclosporina A	13
Etanol anhidro	10
Propilenglicol	10
CREMOPHOR® EL	45
TWEEN® 80	5
PEG 1450	10
Alcohol estearílico	7

Ejemplo 22

Componente	% p/v

Ciclosporina A	13
Etanol anhidro	10
Propilenglicol	10
CREMOPHOR® EL	45
MYRJ® 52	12
PEG 3350	10

Ejemplo 23

Componente	% p/v

Ciclosporina A	13
Etanol anhidro	10
Propilenglicol	10
CREMOPHOR® EL	45
SPAN® 80	12
PEG 3350	10

Ejemplo 24

Componente	% p/v

Ciclosporina A	13
Etanol anhidro	10
Propilenglicol	10
CREMOPHOR® EL	37
SPAN® 80	20
PEG 3350	10

La biodisponibilidad oral de las composiciones de la presente invención se evaluó en perros sabuesos sometidos a ayuno del siguiente modo:

Las composiciones de los Ejemplos 1-24 y las muestras control compuestas por los productos de ciclosporina comerciales SANDIMMUNE® Oral Liquid (100 mg/ml) y OPTORAL® Oral Liquid (100 mg/ml) se administraron a los sujetos en cantidades que liberaron 50 mg de ciclosporina A a cada perro. (Las composiciones de los Ejemplos 16-24 se administraron en cápsulas de gelatina duras.) Los datos de concentración en sangre se normalizaron a una dosis de 5 mg/kg en cada perro.

En un experimento típico, se sometió a ayuno a seis perros y después, en el momento t=0, se les dio una de las composiciones. Las muestras de sangre se tomaron a los 15, 30, 60 y 90 minutos y a las 2, 4, 6, 9, 12, 15 y 24 horas después de la dosis y se analizaron para la concentración en sangre de ciclosporina. A partir de estos datos, se calcularon la concentración en suero sanguíneo máxima (C_{max}), el tiempo desde la dosificación hasta la concentración en suero sanguíneo máxima (T_{max}), y la cantidad total absorbida (AUC), así como las desviaciones típicas respectivas, y se muestran a continuación en la Tabla 1, a continuación.

TABLA 1 Concentraciones Sanguíneas de Ciclosporina A Después de Dosificación Oral de 5 mg/kg de Perros

1

Para SANDIMMUNE® Oral Liquid, la C_{max} fue 849,2 \pm 156,1 ng/ml y la AUC fue 4517,0 \pm 1318,7 ng\cdothora/ml. Para OPTORAL® Oral Liquid la C_{max} fue 1045,6 \pm 138,0 ng/ml y la AUC fue 5371,3 \pm 461,1 ng\cdothora/ml. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los valores de C_{max} o AUC entre las formulaciones de los Ejemplos 1-23 y las dos formulaciones anteriores de ciclosporina disponibles en el mercado.

Ejemplo 25

Se realizaron estudios de biodisponibilidad adicionales en sujetos humanos comparando ciertas composiciones semi-sólidas de la presente invención con el producto de ciclosporina disponible en el mercado NEORAL® (300 mg SEC). La composición de ensayo se administró en cápsulas de gelatina duras, como antes, a intervalos regulares. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 2, en la que la biodisponibilidad se calcula como la proporción de datos de C_{max} y AUC transformados en log para el compuesto de ensayo en relación a los datos comparables para NEORAL® ("CI" indica el intervalo de confianza estadístico para las biodisponiblidades respectivas.)

TABLA 2 Biodisponibilidad Relativa de Ciclosporina A

2

Los resultados anteriores demuestran que las composiciones binarias de la presente invención, que carecen de una fase disolvente lipófila, no obstante son capaces de liberar ciclosporina con biodisponibilidades comparables a las de una formulación ternaria.

Claims

1. Una composición farmacéutica binaria en forma semi-sólida, comprendiendo dicha composición:

(a) una ciclosporina;

(b) una fase hidrófila seleccionada entre agua, etanol, alcohol bencílico, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol e isosorbida de dimetilo;

(c) un tensioactivo de alto HLB que tiene un HLB de al menos 10, estando dicho tensioactivo de alto HLB seleccionado entre derivados de polioxietileno de aceite de ricino, monoésteres de ácidos grasos de sorbitanos de polioxietileno, monoestearato de polioxietilenglicol 200 y éster de poliglicerol; y

(d) otro tensioactivo seleccionado entre el grupo compuesto por oleatos de sorbitán.

2. Una composición binaria de acuerdo con la reivindicación 1, donde la ciclosporina es ciclosporina A.

3. Una composición binaria de acuerdo con la reivindicación 2, donde la fase hidrófila (b) comprende propilenglicol.

4. Una composición binaria de acuerdo con la reivindicación 2, donde la fase hidrófila (b) comprende una mezcla de propilenglicol y etanol.

5. Una composición binaria de acuerdo con la reivindicación 2, donde la fase hidrófila (b) comprende una mezcla de propilenglicol, polietilenglicol y etanol.

6. Una composición binaria de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, donde el tensioactivo de alto HLB (c) comprende aceite de ricino de polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40, o una combinación de los mismos.

7. Una composición binaria de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende adicionalmente un agente de solidificación seleccionado entre polietilenglicoles que tienen un peso molecular de más de 1.000; alcohol estearílico; dióxido de silicio coloidal; y mezclas de los mismos.

8. Una composición binaria de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende:

(a) entre el 0,03% y el 25% en peso de ciclosporina;

(b) entre el 10% y el 90% en peso de fase hidrófila; y

(c) entre el 10% y el 90% en peso de tensioactivo.

9. Una composición binaria de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende:

(a) entre el 5% y el 15% en peso de ciclosporina;

(b) entre el 20% y el 80% en peso de fase hidrófila; y

(c) entre el 20% y el 70% en peso de tensioactivo.

10. Una composición binaria de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, que comprende adicionalmente entre el 8% y el 25% en peso de agente de solidificación.

11. Una composición farmacéutica binaria que comprende:

(a) ciclosporina A en una cantidad entre el 10% y el 15% en peso;

(b) propilenglicol en una cantidad entre el 5% y el 15% en peso;

(c) etanol en una cantidad entre el 5% y el 15% en peso;

(d) aceite de ricino de polietilenglicerol-trirricinoleato de polioxilo 35 en una cantidad entre el 30% y el 50% en peso;

(e) monooleato de sorbitán en una cantidad entre el 10% y el 25% en peso; y

(f) polietilenglicol 3350 en una cantidad entre el 5% y el 15% en peso.