JP5036114B2

JP5036114B2 - テルビナフィン含有医薬組成物

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Publication number: JP5036114B2
Application number: JP2001555653A
Authority: JP
Inventors: ジャン−ダニエル・ボニー; アンドレアス・カール・オイグスター; パトリス・ギタール; シュテファン・ヒルシュ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2001-01-25
Publication date: 2012-09-26
Anticipated expiration: 2021-01-25
Also published as: GB0001928D0; DK1250125T3; ES2211797T3; US20090143479A1; US20110086071A1; TR200400314T4; ATE255407T1; WO2001054675A2; US20130236514A1; EP1250125B1; JP2003521495A; AU5211901A; PT1250125E; DE60101370T2; EP1250125A2; WO2001054675A3; US20120244194A1; DE60101370D1

Description

【０００１】
本発明は、テルビナフィンを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
テルビナフィンは、例えば、遊離形または酸付加塩の形で使用され得る。酸付加塩形は、遊離塩基形から慣用法で製造し得、逆もそうである。適当な酸付加塩形の例は塩酸塩、乳酸塩およびアスコルビン酸塩である。遊離塩基および塩酸塩が好ましい。
【０００３】
テルビナフィンは、例えば、ＢＥ−ＰＳ−８５３９７６およびＥＰ−Ａ−２４５８７から既知である。これはアリルアミン抗真菌剤のクラスに属する。これは当分野で認知されており、商品名ラミシール(登録商標)の名前で商品として利用可能である。
【０００４】
テルビナフィンは、局所および経口投与の両方で非常に活性である。局所および経口のための多くの医薬組成物が提案されているが、特に、子供用の商品として受け入れ可能なテルビナフィン経口投与用液体製剤の必要性が存在する。液体医薬組成物のテルビナフィンの製剤の一つの特別の困難さは、その不快な、例えば、苦い、味および／または低い物理的安定性である。
【０００５】
したがって、高い物理的安定性および許容される味の液体経口テルビナフィンを提供することが望まれる。
【０００６】
上記の困難さに打ち勝つ将来有望な試みが、活性剤としてテルビナフィンを含むエマルジョンの形を発見した。したがって、非常に安定性で許容される味の薬学的に許容される液体経口投与形が、テルビナフィンを含む医薬組成物をエマルジョンの形に製剤することにより得られた。
【０００７】
したがって、一つの態様において、本発明は、乳化し得る(emulsifiable)または自己乳化する(self-emulsifying)か、エマルジョンの形、例えば、水中油型または油中水型エマルジョン、好ましくは水中油型エマルジョンの形である、テルビナフィンを含む医薬組成物であり、経口投与に適合させてある組成物を提供する。
本発明の組成物は、好ましくは塩基形のテルビナフィンを含む。
【０００８】
テルビナフィンは、組成物の総重量を基本にして、０.１から１０重量％、例えば、１から５重量％、好ましくは１.５から４重量％の量で存在し得る。
【０００９】
他の態様にいて、本発明は親油性成分、界面活性剤、乳化安定剤、例えば、エマルジョンの破壊、例えば、クリーム化(creaming)、凝集または沈降を防止する薬剤を更に含む、本発明の医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の適当な親油性成分は以下のものである：
(ｉ)グリセロールのモノ−、および／またはジ−、および／またはトリ、例えば、Ｃ_６−２４、例えば、Ｃ_６−２０、例えば、Ｃ_８−１８、例えば、飽和および／またはモノ−またはジ−不飽和脂肪酸エステル、例えば、
ａ)例えば、商品名Imwitor(登録商標) 308、またはImwitor(登録商標) 310として既知であり、例えば、Condeaから商品として入手可能な、例えば、Ｃ_８−Ｃ_１０脂肪酸のモノグリセリド、および／または
ｂ)例えば、商品名Sunfat(登録商標) GDC-Nとして既知であり、例えば、Taiyo Kagaku Co.から商品として入手可能な、例えば、Ｃ_８−Ｃ_１０、例えば、Ｃ_８脂肪酸のジグリセリド、および／または
ｃ)例えば、商品名Imwitor(登録商標) 742、またはCapmul(登録商標) MCMとして既知であり、例えば、CondeaまたはAbitec Corp.から商品として入手可能な、例えば、Ｃ_８−Ｃ_１０脂肪酸のモノ−、ジグリセリドの混合物。またはその主成分として、例えば、商品名GMOrphic(登録商標)-80、またはTegin(登録商標) Oとして既知であり、例えば、Eastman Co.またはGoldschmidt Co.から商品として入手可能な、Ｃ_１８脂肪酸のモノグリセリドとの混合物、および／または
ｄ)例えば、商品名Maisine(登録商標)として既知であり、例えば、Gattefosseから商品として入手可能な、例えば、Ｃ_１６−Ｃ_１８脂肪酸の混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド、および／または
ｅ)例えば、商品名Acomed(登録商標)、Myritol(登録商標)、Captex(登録商標)、Neobee(登録商標)M5F、Miglyol(登録商標)810、Miglyol(登録商標)812、Mazol(登録商標)、Sefsol(登録商標)860、Sefsol(登録商標)870として既知であり、例えば、CondeaまたはStepan Europeから商品として入手可能な、例えば、Ｃ_６−Ｃ_２脂肪酸の中鎖脂肪酸トリグリセリド、および／または
【００１１】
ii)プロピレングリコールのモノ−、および／またはジ−、および／またはトリ、例えば、Ｃ_６−２４、例えば、Ｃ_６−２０、例えば、Ｃ_８−１８、例えば、飽和および／またはモノ−またはジ−不飽和脂肪酸エステル、例えば、
ａ)例えば、商品名Lauroglycol(登録商標) 90、Sefsol(登録商標) 218、またはCapryol(登録商標) 90として既知であり、例えば、Nikko Chemicals Co.またはGattefosseから商品として入手可能な、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、例えば、Ｃ_６−Ｃ_１８脂肪酸、例えば、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールリシノレート、プロピレングリコールステアレート、プロピレングリコールラウレート、および／または
ｂ)例えば、商品名Miglyol(登録商標) 840として既知であり、例えば、Condeaから商品として入手可能な、またはプロピレングリコールジラウレートのような、プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、例えば、Ｃ_８−Ｃ_１２脂肪酸、および／または
【００１２】
iii)例えば、商品名Labrafil(登録商標)として既知であり、例えば、Gattefosseから商品として入手可能なトランスエステル化エトキシル化植物油、および／または
iv)例えば、Ｃ_６−２４、例えば、Ｃ_６−２０、例えば、Ｃ_８−１８、例えば、飽和および／またはモノ−またはジ−不飽和、脂肪酸またはアルコール、オレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、テトラデカノール酸、ドデカノール酸、デカノール、および／または
ｖ)脂肪酸および１級アルコールのエステル化化合物、例えば、Ｃ_６−２４、例えば、Ｃ_６−２０、例えば、Ｃ_８−１８、脂肪酸およびＣ_２−Ｃ_３アルコール、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、
vi)薬学的に許容される油、例えば、ダイズ油、ピーナッツ油またはオリーブ油。
【００１３】
特に適しているのは、例えば、商品名Miglyol(登録商標)812として既知であり、商品として入手可能なＣ_６−１２、例えば、飽和脂肪酸のトリグリセリドである。Miglyol(登録商標)812は、カプリル−カプリン酸トリグリセリドを含む分画ココナッツ油であり、約５２０ダルトンの分子量を有する。脂肪酸組成＝Ｃ_６max. 約３％、Ｃ_８約５０から６５％、Ｃ_１０約３０から４５％、Ｃ_１２最大５％；酸価約０.１；鹸化価約３３０から３４５；ヨウ素価最大１。Miglyol(登録商標)812はCondeaから入手可能である。
【００１４】
親油性成分は、組成物の総重量を基本にして５から５０重量％、例えば１０から４０重量％、好ましくは１５から２５重量％の量で存在し得る。
【００１５】
更なる態様において、本発明は、テルビナフィン：親油性成分の比率が１：１から２０、例えば、１：２から１５、好ましくは１：４から１０である、本発明の医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明で使用する適当な界面活性剤の例は：
(ｉ)Ｃ_{１２−２２}飽和またはモノ−またはジ−不飽和アルキル基を有する、陽性または陰性荷電または極性界面活性剤、特に双極性イオンが存在しない電気で荷電されたホスファチド、好ましくは、陰性荷電ホスファチド、好ましくは、リン脂質、例えば、レシチンを使用し得る。適当なレシチンは、例えば、商品名Phospholipon(登録商標) 80またはLipoid(登録商標) E80として、例えば、Lipoindから商品として入手可能なダイズまたは卵レシチンを含む。それは、その優勢な成分である双極性イオン構造を有するホスファチジルコリンとは別に、他の陰性に荷電したおよび極性の成分を含む。(Fiedler, 前掲., 2, p.910, 1184)。
【００１７】
ii)例えば、商品名Tween(登録商標)として既知であり、商品として入手可能なタイプの、製品Tween(登録商標)
２０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート]
２１[ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノラウレート]
４０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノパルミテート]
６０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアレート]
６５[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリステアレート]
８０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート]
８１[ポリオキシエチレン(５)ソルビタンモノオレエート]
８５[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリオレエート]
を含む、例えば、酸化エチレンと、ソルビトールおよびその無水物の脂肪酸エステル、および例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルの共重合により製造した、ポリオキシエチレン−ソルビタン−Ｃ_８−２０脂肪酸エステル(ポリソルベート)。
このクラスの特に好ましい製品は、Tween(登録商標) 40およびTween(登録商標) 80である。
iii)商品名Span(登録商標)として既知であり、例えば、ICIから商品として入手可能な、ソルビタンＣ_８−２０脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノＣ_{１２−１８}脂肪酸エステル、またはソルビタントリＣ_{１２−１８}脂肪酸エステル。このクラスの特に好ましい製品は、例えば、Span(登録商標) 20(ソルビタンモノラウレート)またはSpan(登録商標) 80(ソルビタンモノオレエート)である(Fiedler, 前掲, 2, p. 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 前掲, p. 473)。
【００１８】
iv)商品名Myrj(登録商標)として既知であり、商品として入手可能なタイプのポリオキシエチレンＣ_８−２０脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンスレアリン酸エステル(Fiedler, 前掲, 2, p. 1042)。このクラスの特に好ましい製品は、約１.１のＤ^２５、約４０から４４℃の融点、約１６.９のＨＬＢ価、約０から１の酸価および約２５から３５の鹸化価を有する、Myrj(登録商標) 52である。
【００１９】
ｖ)商品名Brij(登録商標)として既知であり、例えば、ICIから商品として入手可能なポリオキシエチレンＣ_８−２０アルキルエーテル、例えば、Ｃ_１２からＣ_１８アルコールのポリオキシエチレングリコールエーテル、例えば、ポリオキシル２−、１０−または２０−セチルエーテルまたはポリオキシル４−または２３−ラウリルエーテル、またはポリオキシル２−、１０−または２０−オレイルエーテル、またはポリオキシル２−、１０−、２０−または１００−ステアリルエーテル。このクラスの特に好ましい製品は、例えば、Brij(登録商標) 35(ポリオキシル２３ラウリルエーテル)またはBrij(登録商標)98(ポリオキシル２０オレイルエーテル)である(Fiedler, 前掲, 2, p. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 前掲, p. 367)。
【００２０】
使用し得る同様の製品は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−Ｃ_８−２０アルキルエーテル、例えば、Ｃ_１２からＣ_１８アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシルプロピレンエーテル、例えば、商品名Nikkol PBC(登録商標)として既知であり、例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.から商品として入手可能であるポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピレン−４−セチルエーテルである(Fiedler, 前掲, 2, p. 1239)。
【００２１】
vi)天然または硬化ヒマシ油と酸化エチレンの反応産物。天然または硬化ヒマシ油は、約１：３５から約１：６０のモル比で、製品のポリエチレングリコール成分の所望の除去を伴い、反応し得る。種々のこのような界面活性剤が商品として入手可能である。商品名Cremophor(登録商標)として入手可能なポリエチレングリコール−硬化ヒマシ油が特に適している。特に適しているのは、約５０から６０の鹸化価、約１より小さい酸価、約２％より少ない水含量(Fischer)、約１.４５３から１.４５７のｎ_Ｄ ^６０および約１４から１６のＨＬＢを有するCremophor(登録商標) RH40；および約４０から５０の鹸化価、約１より小さい酸価、約１より小さいヨウ素価、約４.５から５.５％の水含量(Fischer)、約１.４５３から１.４５７のｎ_Ｄ ^６０および約１５から１７のＨＬＢを有するCremophor(登録商標) RH60である。また適当なのは、約１６３０の分子量(スチーム浸透圧法により)、約６５から７０の鹸化価、約２の酸価、約２８から３２のヨウ素価および約１.４７１のｎ_Ｄ ^６０を有するCremophor(登録商標) EL；または約５５から６５の鹸化価、最大２の酸価、２５から３５のヨウ素価、最大８％の水含量および約１３のＨＬＢを有する、Seppicから入手可能なSimulsol(登録商標) OL-50(PEG-40ヒマシ油)である。
【００２２】
また使用し得る同様のまたは同一の製品は、商品名Nikkol(登録商標)(例えば、Nikkol(登録商標) HCO-40およびHCO-60)、Mapeg(登録商標)(例えば、Mapeg(登録商標) CO-40h)、Incrocas(登録商標)(例えば、Incrocas(登録商標) 40)、Tagat(登録商標)(例えば、ポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル、例えば、Tagat(登録商標) RH40およびTagat(登録商標) TO、１１.３のＨＬＢ価を有するポリオキシエチレン−グリセロール−トリオレエート)として利用可能である。これらの界面活性剤は、更に、Fiedler、前掲に記載されている。
【００２３】
vii)飽和Ｃ_{１０−２２}、例えば、Ｃ_１８置換、例えば、ヒドロキシ脂肪酸のポリオキシエチレンモノエステル；例えば、約、例えば、６００−９００、例えば、６６０ダルトンＭＷのＰＥＧの、１２ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧエステル、例えば、BASF, Ludwigshagen, GermanyのSolutol(登録商標) HS 15。
【００２４】
viii)商品名Pluronic(登録商標)、Emkalyx(登録商標)として既知であり、商品として入手可能なタイプのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー、ポロキサマー(Fiedler, 前掲, 2, p. 1203)。このクラスの特に好ましい製品は、約５２℃の融点および約６８００から８９７５の分子量を有する、Pluronic(登録商標) F68(ポロキサマー１８８)である。このクラスの更に好ましい製品は、Synperonic(登録商標) PE L44(ポロキサマー１２４)である。
【００２５】
ix)商品名Aerosol(登録商標) OTとして既知であり、例えば、American Cyanamid Co.から商品として入手可能なジオクチルナトリウムスルホサクシネート(Fiedler, 前掲, 2, p. 118)またはジ−[２−エチルヘキシル]−スクシネート(Fiedler, 前掲, 2, p. 487)。
【００２６】
ｘ)例えば、約５００から約２０００、例えば、約１０００の重合数の、水溶性トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル(ＴＰＧＳ)、例えば、Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USAから入手可能。
【００２７】
xi)例えば、２から２０、例えば、１０グリセロール単位を有するポリグリセロール脂肪酸エステル。脂肪酸要素は、例えば、Ｃ_８−２０の鎖長を有する、飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。特に適当なのは、例えば、各々、商品名Decaglyn(登録商標) 1-LまたはDecaglyn(登録商標) 1-Mとして既知であり、例えば、Nikko Chemicals C., Ltdから入手可能な、例えば、デカグリセリルモノラウレートまたはデカグリセリルモノミリスレートである(Fiedler, 前掲, 2, p. 1228)。
【００２８】
xii)ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル。脂肪酸エステルは、モノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含み得る。脂肪酸要素は、例えば、Ｃ_８−２０の鎖長を有する、飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。ポリエチレングリコールは、例えば、５から４０[ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ]ユニット、例えば、５から３０ユニットを有し得る。特に適当なのは、各々、商品名TGMS(登録商標)-15またはTGMO(登録商標)-15として、例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.から商品として入手可能な、ポリエチレングリコール(１５)グリセリルモノステアレートまたはポリエチレングリコール(１５)グリセリルモノオレエートである。更に適当なのは、商品名Tagat(登録商標) Oとして、例えば、Goldschmidtから商品として入手可能なポリエチレングリコール(３０)グリセリルモノオレエートである(H. Fiedler, 前掲, 2, p. 1502-1503)。更に適当なのは、５から１０[ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ]単位、例えば、７単位を有するポリエチレングリコールグリセリルＣ_８−Ｃ_１０脂肪酸エステル、例えば、Cetiol(登録商標) HEまたはLabrasol(登録商標)である。
【００２９】
xiii)ステロールおよびその誘導体、例えば、コレステロールおよびその得得動態、特にフィトステロール、例えば、シトステロール、カンペステロールまたはスチグマステロールおよびその酸化エチレン付加物を含む製品、例えば、ダイズステロールおよびその誘導体、例えば、ポリエチレングリコールステロール、例えば、ポリエチレングリｋ−オルフィトステロールまたはポリエチレングリコールダイズステロールである。ポリエチレングリコールは、例えば、１０から４０[ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ]単位、例えば、２５または３０単位を有し得る。特に適当なのは、商品名Nikkol BPS(登録商標)-30として、例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.から商品として入手可能なポリエチレングリコール(３０)フィトステロールである。更に適当なのは、例えば、商品名Generol(登録商標)122 E 25として、例えば、Henkelから商品として入手可能なポリエチレングリコール(２５)ダイズステロールである(H. Fiedler, 前掲, 1, p. 680)。
【００３０】
xiv)２８８.３８の分子量を有するラウリル硫酸ナトリウムは、水に大量に溶け、約４０のＨＬＢ価を有する。それは、ラウリルアルコールの硫酸化、続く炭酸ナトリウムでの中和により得られ得る(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 前掲, p.448)。
【００３１】
界面活性剤は、その製造に関与する副産物または未反応出発物質を含む、錯体混合物であり得ることは認められ、例えば、ポリオキシエチル化により製造した界面活性剤は、他の副産物、例えば、ポリエチレングリコールを含み得る。
【００３２】
８から１７、例えば、１０から１２の親水性−親油性バランス(ＨＬＢ)価を有する界面活性剤が好ましい。ＨＬＢ価は、好ましくは中間のＨＬＢ価を有する。
【００３３】
本発明の組成物に特に適当なのは、リン脂質、例えば、ダイズまたは卵レシチン、またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよび／またはソルビタン脂肪酸エステルである。
【００３４】
本発明に従って、上記の界面活性剤の１個または混合物を使用できる。界面活性剤がポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標) 80)およびソルビタンモノラウレート(Span(登録商標) 20)の混合物である場合、Tween 80：Span 20の重量比は、例えば、１から１０：１から１０、例えば、１から４：１から４であり、例えば、１重量部のTween 80を４重量部のSpan 20当たり使用し、または４重量部のTween 80を１重量部のSpan 20当たり使用する。
【００３５】
界面活性剤は、組成物の総重量を基本にして０.２から２０重量％、例えば１から１０重量％、好ましくは１.５から５重量％の量で存在し得る。
【００３６】
更なる態様において、本発明は、テルビナフィン：界面活性剤の比率が１：０.０５から１０、例えば、１：０.１から５、好ましくは１：０.１から２である、本発明の医薬組成物を提供する。
【００３７】
乳化安定剤、例えば、エマルジョンの破壊、例えば、クリーム化、凝集または沈降を防止する薬剤として、例えば、増粘、例えば、粘度増加剤を使用し得る。適当な増粘、例えば、粘度増加剤は、例えば、薬学的に許容されるポリマー物質および無機増粘剤、例えば、チキソトロープ剤を含む、当分野で既知であり用いられているものであり得、以下のタイプを含む：
ｉ)アルキルセルロース、例えば、メチル−、エチル−およびプロピル−セルロース；ヒドロキシアルキル−セルロース、例えば、ヒドロキシプロピル−セルロースおよびヒドロキシプロピル−メチル−セルロースのようなヒドロキシプロピルアルキル−セルロース：を含む、水溶性セルロースおよびセルロース誘導体。本発明に従って使用するために適したこのような製品は、商品名Klucel(登録商標)およびMethocel(登録商標)として既知であり、商品として入手可能なものである(Fiedler, 前掲., pp. 855および986参照)。特に適当なのは、商品名Avicel(登録商標) RC 591として既知であり、例えば、FMC Corporatoin Food & Pharmaceutical Productsから商品として入手可能なカルボキシメチルセルロースナトリウムと微結晶性セルロースの混合物である。
【００３８】
ii)例えば、ポリ−Ｎ−ビニルプロリドンおよび、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーのようなビニルピロリドンコポリマーを含む、特に低分子量の水溶性ポリビニルピロリドン。本発明に従って使用するのに適したこのような化合物の例は、例えば、商品名Kollidon(登録商標)(または、ＵＳＡでは、Povidone(登録商標))として既知であり、商品として入手可能なもの(Fiedler, 前掲., 1, p. 864参照)、特に製品Kollidon(登録商標) 30および90である。
【００３９】
iii)カルボキシポリメチレン、またはカルボキシ−ビニルポリマー、またはカルボマー、またはCarbopol(登録商標)として既知の、例えば、約８６００００から約１００００００の分子量の、アクリル酸の重合化により得られる、ポリアクリル酸(Fiedler, 前掲., 2, p. 1204参照)。
【００４０】
iv)アタパルガイト、ベントナイトおよび、二酸化珪素産物、例えば、アルキル化、例えば、メチル化シリカゲルを含むシリケート特に、書品名Aerosil(登録商標)として既知であり、商品として入手可能なコロイド状二酸化珪素(Fiedler, 前掲, 1, p. 115; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 前掲, p. 424参照)、特に、Aerosil(登録商標) 130、200、300、380、O、OX 50、TT 600、MOX 80、MOX 170、LK 84およびメチル化Aerosil(登録商標) R 972。
【００４１】
本発明の医薬組成物の安定化に更に適当なのは、高圧均質化である。増粘剤の添加は、これらの組成物において不必要であり得る。
【００４２】
従って、一つの態様において、本発明は、高圧均質化に際し、エマルジョンを形成する、経口投与に適した乳化し得るテルビナフィン医薬組成物を提供する。
【００４３】
存在する場合、増粘剤は、組成物の総重量を基本にして０.１から１０重量％、例えば０.５から５重量％、好ましくは０.７５から３重量％の量で存在し得る。
【００４４】
更なる態様において、本発明は、テルビナフィン：乳化安定剤の比率が１：０.０５から１０、例えば、１：０.１から５、好ましくは１：０.２から２である、本発明の医薬組成物を提供する。
【００４５】
特記しない限り、本明細書で、簡便には任意の炭素鎖は、末端基の場合、１から１８炭素原子、例えば、１０から１８炭素原子、またはポリマー部分の場合、２または３炭素原子を含む。
【００４６】
本発明が
ａ)親油性成分に関して、個々の、または１個、２個またはそれ以上の他の成分ｉ)からvi)と組み合わさった成分ｉ)からvi)の任意の成分、
ｂ)界面活性剤に関して、個々のまたは組み合わさった上に特記した、例えば、界面活性剤ｉ)からxiv)の任意の界面活性剤、
ｃ)乳化安定剤に関して、個々のまたは組み合わさった上に特記した、例えば、成分ｉ)からiv)の任意の成分
を包含することは認められる。
【００４７】
本発明の組成物は、組成物の総重量を基本にして２０から８０重量％、例えば３０から６０重量％、好ましくは３５から５５重量％の量の水、例えば、純水を含み得る。
【００４８】
本発明の他の態様において、テルビナフィン医薬組成物は、水に適用した場合、エマルジョンを形成する自己乳化し得る組成物であり得る。
【００４９】
本組成物は、１個以上の更なる添加剤または成分、特に抗酸化剤、例えば、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、またはトコフェロール、好ましくはＤＬ−アルファ−トコフェロール(ビタミンＥ)；防腐剤、ソルビン酸、カリウム・ソルベート(sorbat)、安息香酸、またはパラベン、例えば、メチル−、プロピルパラベン、好ましくはソルビン酸；甘味剤、例えば、ソルビトール、サッカリン、アセスルファーム、アスパルテーム、または糖、例えば、グルコース、フルクトースまたはサッカロース、好ましくはソルビトールを、例えば、７０重量％ソルビトール含有水溶液の形で使用する；香味剤、例えば、バナナ、イチゴ、バニラまたはチョコレートフレーバー等を、組成物の総重量を基本にして０.０１から１５重量％の量で含み得る。
【００５０】
任意の特定の実例における実行できる比率の決定は、一般に、当業者の能力の範囲内である。上記の全ての示した比率および相対的重量範囲は、したがって、単に好ましいまたは独立して発明的教示を示すとして理解され、本発明をその最大の面で限定するものと理解してはならない。
【００５１】
好ましくは、本発明の組成物のｐＨは、例えば、約４から８、例えば、約５から７、好ましくは約６であり得る。
【００５２】
本発明の賦形剤の詳細は、出典明示により本明細書に包含させるFiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorg, 4th revised and expanded edition(1996); "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller (1994), Joint publicatoin of American Pharmaceutical Association, Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, Englandに見られ得、または関連した製造者から得られ得る。
【００５３】
更なる別法において、本発明はまた、親油性成分、存在する場合、親油性界面活性剤、およびテルビナフィンを含む親油相と、水および、存在する場合、親水性界面活性剤を含む水性相を、密接な混合物にし、エマルジョンを調製することを含み得る、上で定義の通りの医薬組成物の製造法を提供する。
【００５４】
所望により、更なる成分または添加剤、特に抗酸化剤および／または防腐剤、および／または甘味剤、および／または香味剤、および／または増粘剤を親油相または水性相のいずれかと混合するか、または適当な場合、最終産物に添加し得る。
【００５５】
更なる態様において、本発明は、例えば、活性剤を含む、親油相、すなわち、脂肪の平均小滴サイズが約０.１から約３０μm、例えば、約０.５から約１５μm、例えば、約０.８から約１０μmであり得る、本発明の組成物を提供する。
【００５６】
本発明の組成物は、簡便には経口投与用エマルジョンである。任意のエマルジョンに関して本質的に、賦形剤は組成物の粘性を増加させ、または油および水相が分離し得、例えば、クリーム状化または凝集が観察され得る。使用直前に組成物を振盪し得る。
【００５７】
本発明の組成物は、直接、または例えば、ミルクまたはジュースで希釈した後に使用し得、液体として投与する。組成物はまたカプセルで投与し得る。
【００５８】
更なる態様において、本発明は、テルビナフィン治療を必要とする患者に、本発明の組成物を経口投与することを含む、医薬組成物を経口投与する方法を提供する。
【００５９】
加えて、本発明の組成物は驚くほど高い物理的安定性を、例えば、２年以上示し、意外にも許容可能な味を提供する。物理的安定性は、慣用法で試験し得、例えば、組成物それ自体、顕微鏡で、または小滴サイズを組成物の希釈後に、レーザー光回折により、例えば、室温、すなわち、２５℃で、貯蔵後、および／または４０℃で貯蔵後に試験し得る。組成物の味は、標準臨床試験で試験し得る。
【００６０】
本発明の組成物は、テルビナフィンの既知の適応症、例えば、以下の状態に有用である：皮膚糸状菌による爪真菌症、頭部白癬、皮膚の真菌感染に、体部白癬、股部白癬、足白癬、およびカンジダ属、例えば、Candida albicansによる皮膚の酵母感染、全身真菌症、アゾール耐性株による真菌症の処置に、１４−アルファ−メチル−ジメチラーゼ阻害剤と組み合わせて、またはHelicobacter pyloriでの感染。
【００６１】
本組成物は、例えば、子供における頭部白癬の処置に特に有効である。
【００６２】
更なる態様において、本発明は、薬学的有効量の本発明の医薬組成物を、このような処置を必要とする患者に投与することを含む、人体の真菌感染の処置法を提供する。
【００６３】
更に別の態様において、本発明は人体の真菌感染の処置のための医薬の製造における、本発明の組成物の使用を提供する。
【００６４】
本発明の医薬組成物の有用性は、標準バイオアベイラビリティー試験または標準動物モデルで、例えば、既知のテルビナフィン経口投与形、例えば錠剤の投与における治療的効果を示す血中レベルと等しい血中レベルを提供すると評価された本組成物の投与量で観察され得る。典型的な投与量は１日当たり、１mg／体重kgから１０mg／体重kg、例えば、１.５mg／体重kgから５mg／体重kg、または例えば、３から４mg／体重kgのテルビナフィンの範囲である。
【００６５】
適当な投与量は、もちろん、例えば、宿主および処置すべき状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般に、動物での十分な結果が、約１mg／動物体重kgから約１０mg／動物体重kgの投与量での毎日の処置で得られることが示される。ヒトにおいて、示される１日投与量は１日当たり約１０mgから約１０００mgの範囲であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割用量で、または１日１回投与する。＜２０kgの体重の子供の好ましい投与量は１日１回約６２.５mg、２０から４０kgの子供では１日１回約１２５mg、＞４０kgの子供では１日１回約２５０mg、および成人では１日１回約２５０mgから約５００mgである。
【００６６】
以下は、本発明の組成物の例示のみの記載である。
【００６７】
実施例１から３
以下の実施例で示される本発明の組成物を、成分を混合し、高剪断ローターステーターでホモジェナイズすることにより製造した。
【表１】

Claims

乳化し得るまたは自己乳化するか、またはエマルジョンの形であるテルビナフィン医薬組成物であり、親油性成分、界面活性剤および乳化安定剤を含む、経口投与に適合させてある組成物。
親油性成分がＣ_６−１２飽和脂肪酸のトリグリセリドである、請求項１記載の医薬組成物。
親油性成分が、組成物の総重量を基本にして１５から２５重量％の量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
界面活性剤がリン脂質である、請求項１記載の医薬組成物。
界面活性剤が、組成物の総重量を基本にして１.５から５重量％の量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
乳化安定剤がナトリウムカルボキシメチルセルロースと微結晶性セルロースの混合物である、請求項１記載の医薬組成物。
更に水を含む、請求項１記載の医薬組成物。
親油性成分の平均小滴サイズが０.１から３０μmである、請求項１記載の医薬組成物。
人体の真菌感染を処置するための請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。