KR101623928B1 - 자가나노유화 약물 전달시스템을 이용한 에제티미브의 경구용 고형제제 조성물 - Google Patents

자가나노유화 약물 전달시스템을 이용한 에제티미브의 경구용 고형제제 조성물 Download PDF

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김동욱
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Abstract

본 발명은 자가나노유화 약물 전달시스템을 이용한 에제티미브의 경구용 고형제제 조성물에 관한 것이다.

Description

자가나노유화 약물 전달시스템을 이용한 에제티미브의 경구용 고형제제 조성물 {Composition of solid pharmaceutical preparation containing ezitimibe using self-nanoemulsifying drug delivery system}
본 발명은 자가나노유화 약물 전달시스템을 이용한 에제티미브의 경구용 고형제제 조성물에 관한 것이다.
에제티미브(Ezetimibe)는 아제티디논(azetidinone) 유도체로서 화합물명이 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3-(4-플루오로페닐)-3(S)-히드록시프로필]-4(S)-(4-히드록시페닐)-2-아제티디논이며, 동맥경화증 치료 및 예방에 있어서 콜레스테롤 흡수를 저해하는 약물로 사용되고 있고, 간에서 콜레스테롤 합성을 억제하는 스타틴계 약물과의 복합제로도 사용되고 있다.
에제티미브는 생물약제학적분류체계(Biopharmaceutics classification systems; BCS) 에 의거 class II에 해당하는 약물로서 투과성은 높으나 물에 대한 용해도가 매우 낮은 특성이 있다. 이러한 소수성 특성으로 인해, 에제티미브는 위장액에서 매우 불규칙적이고 낮은 용출 프로파일을 나타내며 이로 인하여 생체이용률을 예측하기가 어렵다. 따라서, 현재 시판되고 있는 에제티미브 고체 제형보다 약물의 용해 속도 및 용출 프로파일을 개선한 새로운 제형이 절실히 요구되고 있다.
한편, 자가 나노유화 약물전달시스템(self-nanoemulsifying drug delivery system)은 나노에멀젼의 구성 성분 중에 수상이 제거된 액체 상태의 균일한 혼합물로서, 복용 후 위장관의 운동 하에 체액 등 수상과 만나면 기존의 시판되는 제형보다 빠르게 자가 에멀젼화 되어 분산이 되므로 신속한 약물 용출을 기대할 수 있다. 또한 나노에멀젼의 단점인 분산된 후 위장내의 점막과 약의 접촉으로 인해 생기는 자극을 줄여줄 뿐만 아니라 구성물 중에 수상이 제거된 상태로 투여되므로 제제의 부피를 줄일 수 있는 장점도 있다.　그러나 이러한 자가나노유화 약물전달시스템은 액상이므로 주로 연질캡슐에 충진되어 사용되게 되는데, 이는 제조시의 단가가 상승되고 복용과 보관에 불편함을 야기하는 단점이 있다.
한국특허공개 10-2008-0096851 (2008.11.03)
일 예는, 에제티미브 0.1 내지 5.3 중량%, 용해제로 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 25 내지 60 중량%, 계면활성제로 크레모포어 EL(Cremophore EL) 30 내지 60 중량% 및 보조계면활성제로 트윈 80(Tween 80) 1 내지 25 중량% 를 포함하는 자가나노유화 약물 전달 조성물; 및
고형화제로서 다이옥시 실리콘을 상기 자가나노유화 약물 전달 조성물 100 중량부에 대하여 10 내지 50 중량부로 포함하는,
에제티미브의 경구용 고형 제제 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 종래 에제티미브 분말에 비하여 물리화학적 특성 및 경구 생체이용율이 개선된 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템을 제공한다. 바람직한 구현예로, 본원은 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(카프리올90), 크레모포어 EL 및 트윈 80을 각각 용해제(오일), 계면활성제 및 보조계면활성제로 포함하는, 에제티미브의 액체 자가나노유화 약물 전달 조성물을 제공하며, 이를 고형화제인 다이옥시 실리콘과 배합하여 고형화한 경구용 고형제제 조성물을 제공한다. 상기 각 성분은 에제티미브에 대한 적합성과 용해도를 고려하여 최적의 구성으로 선별된 것이며, 자가나노유화의 효율 및 입자 크기의 분포를 고려하여 최적의 배합 비율로 배합되었다.
상기 경구용 고형제제 조성물의 물리화학적 특성은 DSC (differential scanning calorimetry), SEM (scanning electron microscopy), FTIR (Fourier-transform infrared spectroscopy) 및 PXRD (powder x-ray diffraction)에 의해 평가하였고, 에제티미브 분말 제형과 비교시 개선된 용해도, 용출 패턴 및 약물동태학적 특성이 개선되었음이 확인되었다.
따라서, 하나의 양태로서, 본 발명은 에제티미브 0.1 내지 5.3 중량%, 용해제로 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 25 내지 60 중량%, 계면활성제로 크레모포어 EL(Cremophore EL) 30 내지 60 중량% 및 보조계면활성제로 트윈 80(Tween 80) 1 내지 25 중량% 를 포함하는 자가나노유화 약물 전달 조성물; 및
고형화제로서 다이옥시 실리콘을 상기 자가나노유화 약물 전달 조성물 100 중량부에 대하여 10 내지 50 중량부로 포함하는,
에제티미브의 경구용 고형 제제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 궁극적 제형인 고체 자가나노유화 약물 전달시스템을 제조하기 위해서는 먼저 고형화제를 첨가하지 않은 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조해야 한다. 따라서 먼저 자가나노유화 약물전달시스템의 기제 조성물 중 각 구성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 조성물 중 크레모포어 EL 은 에제티미브의 생체 흡수 및 생체이용율을 향상시키기 위해 사용하는 약제학적으로 허용되는 계면활성제이다.　 계면활성제는 약물의 흡수율을 증진시킬 뿐만 아니라 pH 및 온도에 상관없이 약물을 안정하게 분산시킬 수 있다.　크레모포어 EL의 함량은 본 발명에 따른 액체 자가나노유화 약물전달시스템의 조성물 중 25 내지 70 중량% 포함될 수 있으며 더욱 바람직하게는 30 내지 60 중량% 로 포함될 수 있다. 상기 범위보다 미만일 경우 난용성 약물인 에제티미브의 용해도를 향상시키지 못하고 유화가 형성되지 않고 두상으로 형성되며 상기 범위를 초과할 경우도 유화가 불완전하여 두상으로 형성되어 단일상을 형성되지 않을 수 있다.
본 발명의 기제 조성물 중 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트는 에제티미브의 용해제로 자가나노유화 약물 전달시스템에서 용해제의 역할을 한다. 상기 용해제는　에제티미브의 흡수율을 향상시키고 용해도를 증가시켜 투여용량을 줄일 수 있다.　 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 로서는 상품명 카프리올90 (CAPRYOL 90)를 예로 들 수 있다.　상기 용해제는 본 발명에 따른 액체 자가나노유화 약물 전달시스템의 조성물 중 15 내지 70 중량% 포함될 수 있으며 더욱 바람직하게는 25 내지 60 중량% 로 포함될 수 있다. 상기 범위보다 미만일 경우 난용성 약물인 에제티미브의 용해도를 향상시키지 못하고 유화가 형성되지 않고 두상으로 형성되며 상기 범위를 초과할 경우도 유화가 불완전하여 두상으로 형성되어 단일상을 형성되지 않을 수 있다.
본 발명의 기제 조성물 중 트윈 80은 마찬가지로 에제티미브의 용해보조제로 자가나노유화 약물 전달시스템에서 계면활성제의 총 HLB 값을 조절하여 더 안정한 유화제로 작용하도록 하여 위장관에서 흡수를 용이하게 하는 보조계면활성제의 역할을 한다. 상기 트윈 80은 본 발명에 따른 액체 자가나노유화 약물 전달시스템의 조성물 중 0 내지 25 중량% 포함될 수 있으며 더욱 바람직하게는 1 내지 25 중량% 로 포함될 수 있다. 상기 범위보다 미만일 경우 난용성 약물인 에제티미브의 용해도를 향상시키지 못하고 유화가 형성되지 않고 두상으로 형성되며 상기 범위를 초과할 경우도 유화가 불완전하여 두상으로 형성되어 단일상을 형성되지 않을 수 있다.
활성 성분인 에제티미브는 본 발명에 따른 액체 자가나노유화 약물 전달시스템의 조성물 중 0.1 내지 6 중량% 포함될 수 있으며 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5.3 중량% 로 포함될 수 있다. 상기 범위보다 미만일 경우 약물 함량이 낮아져 제제 총 중량이 커지며 다량의 조성물을 복용해야 하는 단점이 있고, 상기 범위를 초과할 경우에는 자가나노유화 약물전달시스템에서의 최대 용해도를 넘는 범위이므로 자가나노유화 약물 전달시스템에 의해 약물이 용해되지 않는 문제가 있다.
바람직한 일예로, 본원의 액체 자가나노유화 약물 전달 조성물은 5%(w/v) 에제티미브, 55%(v/v) 카프리올 90, 35%(v/v) 크레모포어 EL, 및 10%(v/v) 트윈 80 의 비율로 배합될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 중 상기 네 가지 구성성분들의 배합비는, 이들을 여러 가지 비율로 혼합하여 만든 액체 자가유화 약물 전달시스템 중 에멀젼 상태가 안정하고 입자 크기가 작은 최적의 비율을 찾아 결정된 것이다. 이 액체 자가 유화 약물 전달 시스템의 조성물을 물에 넣으면 작은 운동에너지에 의해서도 에멀전이 형성되므로 경구 투여를 비롯한 생체 내 투여시 생체 내에서 매우 빠르게 흡수됨으로써 기존 제제와 비교하여 개선된 생체이용률을 나타낼 것으로 기대할 수 있다.
본 발명물의 최종 제형인 경구용 고형 제제를 제조하기 위해서 상기의 액체자가나노유화 약물전달시스템 조성물 및 약물에 고형화제를 적용하여 고형화시킬 수 있다. 고형화제의 바람직한 예로는 다이옥시 실리콘을 예시할 수 있다. 다이옥시 실리콘의 구체적인 예로는 상품명 에어로실 200(Aerosil 200)을 들 수 있다. 또한, 다이옥시 실리콘 외에 통상적으로 고형화제로 사용하는 덱스트린 등이 있다.
본 발명에 따르는 경구용 고형 제제 조성물 중 상기 고형화제의 사용량은 액체 자가유화 약물 전달 조성물 100 중량부에 대하여, 다이옥시 실리콘 10 내지 60 중량부, 또는 10 내지 50 중량부인 것이 바람직하다. 상기 범위 미만시에는 완전한 고체를 형성하지 못하고 서로 달라붙은 문제를 발생시키며 상기 범위 초과시에는 고체 자가나노유화 약물 전달조성물 중 약물의 함량이 너무 작게 되어서 총 제제 부피가 커지게 되어 본 발명의 목적인 약물 복용의 편리성과 환자 순응도의 향상을 저하시키는 문제가 발생할 수 있다.
고형화 방법으로는, 분무건조(예를 들면, Buchi Mini-spray dryer를 사용),유동층 건조 또는 동결건조 등을 예로 들 수 있다. 구체예로, 액상인 자가나노유화 약물 전달시스템 조성물에 약물을 완전히 용해시킨 후 에탄올과 같은 현탁화 용매에 고형화제인 다이옥시 실리콘과 함께 균일하게 현탁시킨 후 분무건조와 같은 방법으로 고형화할 수 있다.　자주 사용하는 현탁화 용매로는 물과 유기용매가 있으나 물을 분무건조로 해서 용매를 증발시키기 위해서는 100 ℃ 이상의 열이 요구되므로, 끓는 점이 90 ℃ 이하이며 인체에 무해한 에탄올을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 분무 건조법을 이용할 경우 건조 공정을 제조자가 직접 제어 할 수 있어 규격을 충족하는 제품을 일관적으로 생산할 수 있고 높은 수준의 품질을 제공하는 등의 장점이 있으나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.　
본 발명에 따르는 자가나노유화 약물 전달조성물의 제제화 방법은 통상의 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의하며, 통상의 부형제, 활택제 및 희석제 등을 포함하는 약제학적 형태로 제조할 수 있다. 그 약제학적 형태는 정제, 캅셀제, 산제와 같은 경구투여용 제제를 포함한다.
본 발명은 에제티미브의 용해도를 증가시켜 에제티미브의 낮은 생체 이용률을 높이고 발현 시간을 빠르게 함으로써 기존의 경구용 고형 제제에서 나타나는 사용상 불편함 뿐만 아니라 저조한 약효의 문제점을 해소할 수 있다.
도 1a는 다양한 오일에 대한 에제티미브의 용해도를 나타낸다(the mean±S.D., n=3).
도 1b는 다양한 계면활성제에 대한 에제티미브의 용해도를 나타낸다(the mean±S.D., n=3).
도 2는 Capryol 90, Cremophore EL 및 Tween 80을 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 에제티미브와 혼합하여 자가유화한 경우의 상평형도를 나타낸다.
도 3a는 액상 자가나노유화 약물 전달시스템의 에멀젼 크기에 미치는 계면활제 Cremophore EL 의 영향을 나타낸 것이다(the mean±S.D., n=3)..
도 3b는 액상 자가나노유화 약물 전달시스템의 에멀젼 크기에 미치는 보조계면활제 Tween 80의 영향을 나타낸 것이다(the mean±S.D., n=3)..
도 4a는 에제티미브 분말의 주사형 전자 현미경(Scanning electron micrograph) 사진을 나타낸 것이다(50,000X).
도 4b는 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템의 주사형 전자 현미경(Scanning electron micrograph) 사진을 나타낸 것이다(50,000X).
도 5a는 에제티미브 분말의 시차주사열량계 (differential scanning calorimetry, DSC) 패턴을 나타낸 것이다. (a)는 에제티미브 분말, (b)는 다이옥시 실리콘, (c)는 에제티미브와 다이옥시 실리콘의 물리적 혼합물, 및 (d)는 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템을 나타낸다.
도 5b는 에제티미브 분말의 파우더 X-ray 분석 (powder x-ray diffraction, PXRD) 패턴을 나타낸 것이다. (a)는 에제티미브 분말, (b)는 다이옥시 실리콘, (c)는 에제티미브와 다이옥시 실리콘의 물리적 혼합물, 및 (d)는 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템을 나타낸다.
도 5c는 에제티미브 분말의 FTIR (Fourier transform infrared spectroscopy) 패턴을 나타낸 것이다. (a)는 에제티미브 분말, (b)는 콜로이달 실리카, (c)는 에제티미브와 콜로이달 실리카의 물리적 혼합물, 및 (d)는 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템을 나타낸다.
도 6은 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템의 입자 크기 및 분포도를 나타낸 것이다.
도 7a는 물에서 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템(solid-SNEDDS) 및 에제티미브 분말 입자의 약물의 용해도를 나타낸다 (the mean±S.D., n=3).
도 7b는 pH1.2 에서 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템 및 에제티미브 분말 입자의 약물의 용해도를 나타낸다 (the mean±S.D., n=3).
도 7c는 pH4.0 에서 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템 및 에제티미브 분말 입자의 약물의 용해도를 나타낸다 (the mean±S.D., n=3).
도 7d는 pH6.8에서 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템 및 에제티미브 분말 입자의 약물의 용해도를 나타낸다 (the mean±S.D., n=3).
도 8a는 물에서 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템 및 에제티미브 분말 입자의 용출 프로파일을 나타낸다 (the mean±S.D., n=6).
도 8b는 pH1.2 에서 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템 및 에제티미브 분말 입자의 용출 프로파일을 나타낸다 (the mean±S.D., n=6).
도 8c는 pH4.0 에서 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템 및 에제티미브 분말 입자의 용출 프로파일을 나타낸다 (the mean±S.D., n=6).
도 8d는 pH6.8에서 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템 및 에제티미브 분말 입자의 용출 프로파일을 나타낸다(the mean±S.D., n=6).
도 9는 쥐에서의 고상 자가나노유화 약물 전달시스템의 경구투여시의 시간-혈중농도 프로파일을 나타낸다 (the mean±S.D., n=6). * 는 약물 분말과 비교시 P < 0.05 임을 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 실험 재료 및 동물
에제티미브는 MSN laboratories Ltd (Medak, India)에서 입수하였다. Cotton oil, corn oil, peanut oil, sesame oil, soybean oil, caproyl GMC, mineral oil, linseed oil 및 olive oil은 대정화금㈜(시흥, 대한민국)에서 입수하였다. Capryol 90, Labrafil M 2125 CS 및 Labrasol 은 Gattefosse (Saint-Priest Cedex, France) 에서 입수하였다. Polysorbate 20 (Tween 20), polysorbate 80 (Tween 80), sorbitan monooleate 20 (Span 20) 및 sorbitan monooleate 80 (Span 80) 은 대정화금㈜(시흥, 대한민국)에서 입수하였다. Cremophore EL, Cremophore A6, Cremophore A25, Cremophore RH40 및 Cremophore PH60 은 BASF (Ludwigshafen, Germany)에서 입수하였다. Silicon dioxide (Aerosil®200)은 Degussa (Frankfurt, Germany)에서 입수하였다. 기타 모든 화합물과 용매들은 시약급으로(reagent grade), 추가적인 정제 없이 사용하였다.
실험동물은 수컷의 Sprague-Dawley rats(6~8 주령, 300±20g)을 Nara Biotech (서울, 대한민국)에서 입수하였으며, 실험 수행 동안 23-24℃/50-60% RH 조건에서 사육하였다. 동물 실험은 한양대학교의 동물실험윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)의 승인 하에 NIH 정책 및 동물복지법(Animal Welfare Act)에 따라 수행하였다.
실시예 2. 용해도 시험
에제티미브의 용해도를 조사하기 위해 과량의 에제티미브 (약 20 mg)을 1 ml의 여러 종류의 vehicle에 녹인 뒤 25℃에서 5 일 동안 동안 진탕한 혼합물을 10,000 g로 10분간 원심분리 및 여과를 통하여 용해되지 않은 에제티미브를 제거하였다. 원심분리하여 얻은 상층액을 아세코니트릴로 희석하여 HPLC (Agilent 1220 Infinity; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA, an Inertsil ODS-3 C18 column (5μm, 250*4.6 mm)를 이용하여 정량하였다. 이 때 이동상은 물-아세토니트릴 (30:70 v/v)이며 유속은 1 mL/min이며 UV 흡광치는 232 nm였다.
vehicle의 종류에 따른 에제티미브의 용해도를 증가시키는 최적의 조성을 선정하기 위하여 vehicle 종류가 용해도에 미치는 영향을 조사하였다 (도 1). 오일 중에서는 Capryol 90이 가장 용해도를 증가시켰다 (도 1a). 그리고 거의 모든 계면활성제가 약물 용해도를 증가시키나 그 중 Cremophore EL 및 Tween 80이 가장 많이 또한 두 번째로 증가를 시켰다 (도 1b). 따라서 Capryol 90, Cremophore EL 및 Tween 80을 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제로 선정하였다.
실시예 3. 액상 자가나노유화 약물 전달시스템의 제조
용해도 시험을 거쳐 높은 용해도를 보인 오일, 계면활성제, 보조계면활성제를 이용하여 상평형도를 작성하였다. 일련의 자가유화 시스템은 여러 농도의 Cremophore EL (계면활성제) (15~70% v/v), Tween 80 (보조계면활성제), Capryol 90 (오일) 및 에제티미브의 처방 (0.2 mL)에 물 500 mL를 비커에 넣어 37℃에서 교반하여 자발적인 에멀젼화 및 입자가 관찰되는지 살펴보았다. 물에서 입자가 쉽게 퍼지고 우윳빛을 띤 에멀젼이 관찰되면 잘 형성된 경우이고 교반을 멈추자마자 응집이 일어나 입자 덩어리가 관찰되면 에멀젼이 잘 형성되지 못한 경우로 판단하였다. 에멀젼이 잘 일어나는 점들을 상평형도에 표시하여 범위를 정하였다. 이 과정을 3회 반복하여 실시하여 비슷한 결과가 나오는지 관찰하였다.
Capryol 90, Cremophore EL 및 Tween 80의 각각의 조성에 대하여 자가유화 되는 점을 눈으로 관찰하여 상평형도를 표시하였다 (도 2). 그 중 Cremophore EL (계면활성제) (15~70% v/v), Tween 80 (보조계면활성제) (0~25% v/v), Capryol 90 (오일) (15~70% v/v) 등에서 투명한 액임을 확인하였으며 이 구간 (도 2의 흑색 부분)이 고상 자가나노유화 약물 전달시스템을 제조할 수 있음을 확인하였다.
자가 유화의 효율은 유화 정도 및 입자 크기 분포로 평가하였다. 계면활성제 상인 Cremophore EL을 30%에서 45%까지는 양을 증가시키면 액상 자가나노유화 약물 전달시스템의 에멀젼 크기가 증가하였으나 그 후에는 증가를 보이지 않았다 (도 3a). 보조계면활성제 상인 Tween 80의 양을 증가시키면 에멀젼 크기가 증가하였다 (도 3b). 또한 Cremophore EL (계면활성제) 35%, Tween 80 (보조계면활성제) 10%, Capryol 90 (오일) 90%의 조성이 가장 작은 에멀젼 크기를 나타내었다. 또한 여기에 5% 이하의 약물을 첨가하여도 액상 자가나노유화가 형성되었다.
실시예 4. 에제티미브 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템의 제조
에제티미브 함유 액상 자가나노유화 약물 전달시스템 (5 g)을 ezitimibe/Capryol 90/Cremophore EL/Tween 80 (5:55:35:10, w/v/v/v) 100 ml 에 25 ℃에서 혼합하고 투명할 때까지 교반하여 48시간동안 방치하였다. 그리고 상기 혼합물 (3 ml) 및 콜로이달 실리카 (Aerosil 200) (1.5 g)을 에탄올 300 ml에 녹이거나 현탁시킨 다음 실온에서 15분 동안 교반한다. 이 현탁액을 분무건조시켜 에제티미브 함유 고상 고상 자가나노유화 약물 전달시스템을 제조하였다. 이때 조건은 흡기온도는 80℃, 배기온도는 55℃, 압력은 4 kg/cm2, aspirator는 -30 mbar로 하였다.
제조한 에제티미브 함유 액상 및 고상 자가나노유화 약물 전달시스템의 에멀젼 크기는 dynamic light scattering particle size analyzer (Zetasizer Nano ZS, Malvern Instruments, U.K.)로 측정하였다. 약물을 함유하지 않은 액상 자가나노유화 약물 전달시스템, 약물을 함유한 액상 자가나노유화 약물 전달시스템 및 약물을 함유한 고상 고상 자가나노유화 약물 전달시스템의 에멀젼 크기는 각각 86.95 ±3.12 nm (PDI, 0.28±0.04), 109.56±2.93 nm (PDI, 0.22±0.04) 및 177.36±20.15 nm (PDI, 0.29±0.06)로서 모두 200 nm로서 나노에멀젼을 형성하였다 (표 1).
액상 및 고상 자가나노유화 약물 전달시스템의 에멀젼 크기 (the mean±S.D., n=3)
조성 에멀젼 크기
(nm)		 Polydispersity 값
(PDI)
약물을 함유하지않은 액상 자가나노유화 약물 전달시스템 86.95±3.12 0.28±0.04
약물을 함유한 액상 자가나노유화 약물 전달시스템 109.56±2.93 0.22±0.04
약물을 함유한 고상 자가나노유화 약물 전달시스템 177.36±20.15 0.29±0.06
실시예 5. 에제티미브 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템의 형태, 결정형 및 크기 평가
에제티미브 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템의 형태 및 표면은 scanning electron microscope (SEM, S-4800, Hitachi; Tokyo, Japan)을 사용하여 검사하였다. 또한, 결정형은 differential scanning calorimeter (DSC Q200; TA Instruments, New Castle, DE, USA) 및 X-ray powder diffraction (D/MAX-2500 PC, Rigaku Corporation; Tokyo, Japan)을 사용하여 평가하였다. 아울러 입자 크기 및 입자분포도는 입자 크기 분석기 (particle size analyzer, H1918; Sympatec GmbH, System-Partikle-Technik, Clausthal-Zellerfeld Saxony, Germany)
에제티미브 분말 및 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템의 SEM은 도 4에 나타내었다. 에제티미브 분말 (도 5a)은 표면이 매끄러운 육각형 결정형인 반면 고상 자가나노유화 약물 전달시스템 (도 5b)은 표면이 매끄럽고 둥근 모양인 캐리어인 콜로이달 실리카 (Aerosil 200) 입자만 나타내므로 캐리어에 액상 자가나노유화 약물 전달시스템이 흡수되었거나 붙어 있을 거라고 예상할 수 있었다.
에제티미브 분말 및 에제티미브 분말 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템의 DSC 패턴은 도 5a에 나타내었다. 물리적 혼합물은 콜로이달 실리카 200 mg 및 에제티미브 200 mg을 단순혼합하여서 제조하였다. 에제티미브 분말 (도 5a 의 (a))은 160℃에서 융점으로 추정되는 paek를 나타내며 Aerosil 200은 특정피크를 나타내지 않았다 (도 5a 의 (b)). 물리적 혼합물 (도 5a 의 (c))은 에제티미브 분말의 특정 피크를 나타내나 고상 자가나노유화 약물 전달시스템 (도 5a 의 (d))는 에제티미브 분말의 특정피크를 나타내지 않았다. 도 5b의 X-ray 피크에서도 물리적 혼합물 (도 5b의 (c))은 에제티미브 분말의 특정피크 (도 5b의 (a))를 나타내나 고상 자가나노유화 약물 전달시스템(도 5b의 (d))은 에제티미브 분말의 특정피크를 나타내지 않는 것으로 보아 고상 자가나노유화 약물 전달시스템에서의 에제티미브 분말은 결정형이 변화하여 무정형으로 된 것으로 판단할 수 있었다.
고상 자가나노유화 약물 전달시스템(약 11 μm)은 에제티미브 분말 (약 33 μm)보다 입자크기가 작고 분포도도 균일하였다 (도 6).
실시예 6. 고상 자가나노유화 약물 전달시스템에 의한 용해도 조사
고상 자가나노유화 약물 전달시스템에 의한 에제티미브의 용해도를 측정하기 위하여 고상 자가나노유화 약물 전달시스템 및 약물 분말 (에제티미브 약 100 mg 해당량) 을 물, pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8 10 ml를 첨가하고 3일 동안 진탕하였다. 이 액을 10 분 동안 3000 g로 원심분리한 다음 멤브레인 여과지로 여과하고 상기의 HPLC 방법으로 에제티미브의 양을 측정하였다 (도 7).
고상 자가나노유화 약물 전달시스템은 물에서 약물의 용해도를 증가시키나 (337.54±8.19 μg/ml) (도 7a) pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8에서는 증가시키지 못하였다 (3.5-3.9 μg/ml) (도 7b, 7c 및 7d).
실시예 7. 에제티미브 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템의 용출시험
고상 자가나노유화 약물 전달시스템 (에제티미브 10 mg 해당량)을 젤라틴 하드 캡슐에 충전하여 아래와 같은 조건으로 에제티미브 분말과 함께 용출시험을 실시하였으며 (도 8) 주어진 시간에 용출액 (1 ml)을 채취하여 상기 조건에서 약물을 정량하였다. 용출시험 제 2법 (패들법)을 사용하여 패들 회전속도 100 RPM, 용출액으로서 물, pH 1.2, 4.0, 6.8 900 mL를 사용하였다.
고상 자가나노유화 약물 전달시스템은 물, pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8 모두에서 약물의 용출율은 약물 분말보다 증가를 하고 30분에서의 용출율은 1.8-3배 정도 증가하였다 (약 25% vs. 약 50-60%) (도 8a-8d).
실시예 8. 에제티미브 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템의 체내동태
Sprague-Dawley 수컷 쥐 (300±20 g) 12 마리를 실험 전 12 시간 절식시키고 2 그룹으로 나누었다. 각 그룹 당 약 10 mg/kg의 에제티미브 분말, 에제티미브 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템을 각각 투여하였다. 마취한 쥐를 수술하여 polyethylene tube를 대퇴동맥에 cannulation 시키고, 각각 매우 작은 캡슐 (#9, Suheung capsule Co.; Seoul, Korea)에 충전시킨 에제티미브 분말 및 고상 자가나노유화 약물 전달시스템 (에제티미브 3 mg 해당량)을 경구투여 하고 일정 시간에 대퇴동맥에서 0.4 ml을 채혈하고 10분 동안 3,000 g 에서 원심분리하였다 (Eppendorf, USA). 혈장 (0.16 ml)에 내부표준액인 itraconazole (100 mg/ml in methanol) 0.01 ml 및 아세토니트릴 0.2 ml를 넣고 8,000 g에서 10분 동안 원심분리 시킨다. 이 용액 10μl 을 가지고 혈장 속의 약물의 농도를 상기 정량방법으로 측정하였다.
에제티미브 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템은 에제티미브 분말보다 전체 혈중농도는 분말과 비교하여 높게 나타내었다. 1시간 30분까지 분말 (P<0.05)과 비교해 상당한 혈중농도의 상승을 볼 수 있었다 (도 9). 이러한 초기 혈중농도의 상승은 고상 자가나노유화 약물 전달시스템에 의한 약물의 용해도 및 용출의 증가로 기인한다. 에제티미브 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템은 분말과 비교하였을 경우 에제티미브의 AUC는 유의적으로 증가하였으며 (표 2), 생체이용율이 약 1.6배 증가함을 나타낸다. 따라서, 에제티미브 함유 고상 자가나노유화 약물 전달시스템은 에제티미브 분말보다 흡수가 증가되는 경구용 제제임을 알 수 있었다.
체내동태 파라미터 값 (the mean±S.D., n=6)
파라미터 약물 분말 고상 자가나노유화 약물 전달시스템
AUC (h.μg/ml) 3.14±0.69 5.05±0.90*
Cmax (μg/ml) 0.30±0.26 0.62±0.31
Tmax (h) 1.40±0.92 1.25±0.41
t1 /2 (h) 16.96±5.52 18.07±6.09
Kel (h-1) 0.04±0.02 0.04±0.02
*약물 분말과 비교시 P < 0.05

Claims (2)

  1. 에제티미브 0.1 내지 5.3 중량%, 용해제로 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 25 내지 60 중량%, 계면활성제로 크레모포어 EL(Cremophore EL) 30 내지 60 중량% 및 보조계면활성제로 트윈 80(Tween 80) 1 내지 25 중량% 를 포함하는 자가나노유화 약물 전달 조성물; 및
    고형화제로서 다이옥시 실리콘을 상기 자가나노유화 약물 전달 조성물 100 중량부에 대하여 10 내지 50 중량부로 포함하는,
    에제티미브의 경구용 고형 제제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고형 제제 조성물은, 현탁화 용매에 자가나노유화 약물 전달 조성물 및 다이옥시 실리콘을 첨가하여 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 건조하여 제조되는 것인, 에제티미브의 경구용 고형 제제 조성물.


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