CZ20004355A3 - Farmaceutický přípravek - Google Patents

Abstract

Řešení se týká spontánně rozptylujícího farmaceutického přípravku, který obsahuje piperidinového antagonistu substance P. Přípravek je užitečný k léčení poruch centrálního nervového systému, např. deprese a sociální fóbie a nemocí dýchacího traktu, např. astmatu nebo chronické bronchitidy.

Description

Farmaceutický přípravek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového farmaceutického přípravku, kde . je .. účinnou látkou piperidinový antagonista substance P, zejména N-benzoyl-2-benzyl-4-(azanaftoylamino)piperidin, který je vhodný k léčení a prevenci např. nemocí centrálního nervového systému, jako jsou např. deprese a sociální fóbie, a nemocí dýchacího traktu, jako je např. astma nebo chronická bronchitida.

D o s a v a dní s tav techniky

Třída 1-acylpiperidinových sloučenin jakožto antagonistů substance P byla popsána v evropské patentové přihlášce EP 0532456B1, jejíž celý obsah je v předkládané přihlášce zahrnut formou odkazu. Také N-benzoyl-2-benzyl-4-(azanaftoylamino) piperidiny a jejich aktivita jako antagonistů substance P byly popsány v evropské patentové přihlášce EP 0707006A, která je.zde také celá zahrnuta formou odkazu.

Piperidinoví antagonisté substance P, popsaní např. v patentových přihláškách EP 0532456B1 a EP 0707006A, reprezentují vysoce specifické potíže ve vztahu k podávání léků obecně, a galenických přípravků zvláště, přičemž tyto problémy se týkají zejména biologické dostupnosti léčiva a variability reakce pacienta na dávku jak mezi různými pacienty tak i u jednoho pacienta, z čehož vyplývá potřeba vyvinout nové nekonvenční lékové formy.

- 2 ·· . ·· • · * · • · · ⁴ • « · · ' « · » « ·· *·

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že je možné získat stálé farmaceutické přípravky obsahující piperidinové . antagonisty substance P, které mají biologické dostupnosti a biologické ' dostupnosti výrazně redukují přípravky podle zejména zajímavé charakteristiky sníženou variabilitu parametrů mezi různými pacienty (inter-subjektová variabilita) i v rámci podávání jednomu pacientovi (intra-subjektová variabilita). Bylo zjištěno, že přípravky podle předkládaného vynálezu odstraňují nebo potíže uvedené výše. Bylo ukázáno, že předkládaného vynálezu umožňují účinné dávkování, se současným zesílením účinku a navíc se snížením variability v hladině resorpce/biologické dostupnosti jak mezi různými pacienty tak i při podávání jednomu pacientovi.

Předkládaný vynález tedy umožňuje dosáhnout účinné terapie s tolerovatelnými dávkami antagonisty substance P, dovoluje přesnější standardizaci a individuální optimalizaci denních , dávek. Tudíž dovoluje snížit výskyt případných nežádoucích vedlejších účinků a také náklady na. terapii mohou být použitím vynálezu sníženy.

Jeden aspekt předkládaného vynálezu poskytuje spontánně se rozptylující farmaceutický přípravek obsahující piperidinového antagonistu substance P, který je dále označován jako účinná látka. Takové spontánně se rozptylující farmaceutické přípravky jsou výhodně v tekuté formě nebo se připravují alespoň z jedné tekuté složky a micelární prekurzory.

Termín spontánně se rozptylující přípravek v předkládané přihlášce označuje systém, který je schopen vytvářet koloidní struktury, např. pevných nebo výhodně kapalných částic, např. kapiček, a/nebo tzv.

nanočástic, a/nebo vytváří micejLární přípravky, obsahující výhodně tvoří farmaceutický • · · • 9

9999 9999

99

9 0 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 . ·· např. vodné micely, např. do velikosti průměru 1000 nm, když je rozpuštěn ve vodném médiu, např. ve vodě, a sice např. v poměru 1:10 přípravek:voda, nebo v žaludeční šťáyě, např. v simulovaných podmínkách po perorálním podání ve stejném ředicím poměru např. při teplotě 15 až 37 °C. Takové spontánně se rozptylující farmaceutické přípravky jsou dále v textu nazývány přípravky podle vynálezu. Koloidní struktury se mohou vytvářet spontánně nebo v podstatě spontánně, když jsou složky přípravku přivedeny do kontaktu s vodným prostředím, např. jednoduchým krátkým protřepáním rukou, např. po 10 vteřin. Přípravky podle vynálezu jsou termodynamicky stálé, např. alespoň 15 minut až 4 hodiny, nebo dokonce až 24 hodin. Typicky obsahují dispergované struktury s průměrem v průměru menším než 300 nm (3000 Á) , např. menším než 200 nm (2000 Á) při měření standardní technikou rozptylu světla,......např. . na zařízení Malvern

Zetasizer 3000. Přirozeně mohou být přítomny i částice s průměrem větším než 200 nm, ale těch je méně než 50 % hmotnostních, např. méně než 10 až 20 % (hmot.) . Výhodně obsahují kapičky nebo nanočástice mající průměrnou velikost průměru 150 nm (1500 Á) , typicky menší než 100 nm (1000 Ά) , obecně však větší než 5 nm (50 Á) . Alternativně spontánně se rozptylující farmaceutické přípravky vytvářejí po rozpuštění směs obsahující současně micely a nanočástice. Micely jsou v takovém případě nutně jednofázové a v podstatě matné, tj . transparentní nebo opaleskující při použití optického mikroskopů. Bylo zjištěno, že podíl přítomných nanočástic může být závislý na teplotě, ale přesto byly získány dostatečně dobré charakteristiky biologické dostupnosti.

Další, aspekt předkládaného vynálezu poskytuje spontánně se rozptylující farmaceutické přípravky obsahující jakožto účinnou látku antagonistu substance P piperidinové povahy, a dále nosné médium obsahující:

1) hydrofilní složku a

2) surfaktant (povrchově aktivní látku).

Spontánně se rozptylující farmaceutické přípravky, jsou výhodně určeny k perorálnímu podávání. Výhodně je piperidinový antagonista substance P rozpustný ve vodě, např. má rozpustnost nižší než 0,001%, např. 0,001 až 0,0001 %.

Výhodně jsou užity účinné látky ve formě volných baží.

Účinné látky projevují aktivitu antagonisty substance P, jak bylo ukázáno ve standardních testech in vitro a in vivo např. popsaných ve výše uvedených evropských patentových přihláškách.

Piperidin může být také piperidinový derivát, který je analogem nebo může být polysubstituovaný (např. di- nebo trisubstituovaný). K účinným látkám patří nejen ty sloučeniny, které byly popsány ve výše uvedených evropských patentových přihláškách, ale také např. následující analogy:

a) 1-[2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-(1isopropoxyfenyl)acetyl]piperidin-3-yl]ethyl]-4-fenyl-lazoniabicyklo[2,2,2]oktan,

b) (2S-cis)-N-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-)piperidinamin [CP-99994],

c) cis-3-((3-methyl-5-trimethylsilyl)benzyloxy)-2-fenyl piperidin,

d) 4-fenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2hydroxyethoxy)methyl)piperidin [L-733060],

e) 2-fenyl-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzyloxy)piperidin [L-733060],

f) (R)-3-(lH-indol-3-yl)-1-[N-(2-methoxybenzyl)acetylamino]2-[N-(2-(4-(piperidin-l-yl)piperidin-lyl ) acetyl ) amino ] propan,

g) (R)-3-(lH-indol-3-yl)-1-[N-(2-methoxybenzyl)acetylamino]2-[N-(2-(4-(piperidin-l-yl)piperazin-l-yl)acetyl)amino]propan, • · · • · «ΦΦ· ···· • ·· ·* ·· « * · · • . · · · · • · · · · * • · · · · ♦ ·♦ ·« ··

h) (£-methoxy-5-(5-trifluormethyl-tetrazol-l-yl)-benzyl)(2S-fenyl-l-piperidin-3S- yl)-amin [GR-205171],

i) (-)-(B)-cis-4-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2- .

(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-1piperazinacetamid, včetně solí těchto sloučenin.

Aktivní látky jsou výhodně 1-acylpipéridinoví antagonisté substance P, např. jak byli nárokováni v evropské patentové přihlášce EP 0532456 B. Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny popsané v evropské patentové přihlášce EP 0707006Ά, napr. :

N-benzoyl-2-benzyl-4-(azanafthoylamino)piperidiny, nejvýhodněji:

(2R,4S)-N-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)-benzoyl)-2-(4chlorbenzyl)-4-piperidinyl)-chinolin-4-carboxamid, který byl popsán v dokumentu EP 7 07 00 6, a je dále označován jako sloučenina A.

Přípravek podle předkládaného vynálezu může obsahovat nosné médium obsahující i další složky. Typickými dalšími složkami přípravku podle předkládaného vynálezu jsou např. složky popsané v publikaci Fiedler, Η. P. Lexikon’ der Hilfsstoffe fůr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4. revidované a rozšířené vydání, 1996.

Účinná látka je v přípravku podle předkládaného vynálezu přítomna v množství do 20 % hmotnostních, a např. již od

0,05 % hmotnostních. Účinná látka je v přípravku podle předkládaného vynálezu výhodně přítomna v množství 0,05 až 15 % hmotnostních, např. 1 až 10 % (hmot.), výhodně 1,5 až 2 % (hmot.). Hydrofilní složka má typicky rozpustnost ve vodě nejméně 1 g/100 ml a vyšší, např. alespoň 5 g/100 ml při teplotě 25 °C. Výhodně umožňuje rychlé promíchání účinné látky

- 6 ·« ·« ί · · · • · • · ♦ · ·· ·· r · · i » · · i » · · ’

I · · 1 ·« ·· s vodou. Míchání lze snadno ověřit rutinními pokusy, např. chromatografickými metodami, např. plynovou chromatografií (GC) . Výhodně hydrofilní složka je mísitelná s organickými rozpouštědly, např. etherem. Výhodně je hydrofilní složkou alkohol, např. alkohol mísitelný s vodou, např. etanol nebo glycerol. K dalším alkoholům patří glykoly, např. jakýkoliv glykol připravítelný z oxidu jako je např. ethylenoxid, např. 1,2-propylenglykol. K dalším příkladům patří polyoly, např.

např. polyalkylenglykol, kde alkylenová až 3 atomy uhlíku. Typickým příkladem je polyethylenglykol, např. výhodně s molekulovou hmotností 200až 1000 daltonů,· výhodněji 200 až 400 daltonů, zejména pak 400 daltonů. Alternativně hydrofilní složku výhodně tvoří N-alkylpyrolidon, např. N-alkylpyrolidon s alkylovou skupinou obsahující 1 až 14 atomů ' uhlíku, nebo N-methylpyrolidon, trialkylcitrát, obsahuje 1 až 14 atomů uhlíku, dimethylisosorbid, alkanová kyselina polyalkylenglykol, skupina obsahuje 2 kde alkylová skupina např. triethylcitrát, skupinou s alkanovou obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, např. kaprylová kyselina nebo propylenkarbonát. Nejvýhodnější je triethylcitrát nebo propylenglykol.

Hydrofilní složka může obsahovat hlavní nebo jedinou složku, např. alkohol jako je alkohol s 1 až_4 atomy uhlíku, např. ethanol, nebo alternativně obsahuje současně další doprovázející složku, která je vybrána zejména z nižších etherů nebo nižších alkanolů. Zvláště ethery jsou známé . a komerčně dostupné, (který má vzorec C₂H₅-[O-(CH₂) ₂] ₂-OH) , Glycofurol (také známý pod názvem tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether), nebo nižší alkanoly jako je např. .ethanol. K výhodným alkanolovým složkám patří· ethanol, 1,2-propylenglykol nebo polyethylenglykol, např. s molekulovou hmotností 100 až 600 daltonů, např. polyethylenglykol 400. Jé-li přítomen ethanol, výhodné parciální např. Transcutol ·· 9· • » · · • · • · • · ···· ···· ·· ·· • · · • · · • » ·♦ • · · ·· ·· pak např. do 60 % (hmot.) hydrofilní složky, výhodně 20 až 55 % (hmot.) a výhodněji 40 až 50 % (hmot.). Hydrofilní složka může obsahovat ethanol jako' jedinou složku. Poměr hydrofilní složky k doprovázející hydrofilní složce je typicky 0,5:1 až 2:1.

Hydrofilní složka může tvořit 5 až 50 % (hmot.) přípravku podle předkládaného vynálezu, např. 10 až 50 %, výhodně 15 až 40 % (hmot.), výhodněji 20 až 30 % (hmot.), např. 15 až 35 % (hmot.) .

K příkladům surfaktantů vhodných pro předkládaný vynález, např. výhodně surfaktantů s vysokou hodnotou HLB, např. HLB>10, patří:

(I) Reakční produkty přírodního nebo hydrogenovaného ricínového oleje a ethylenoxidu, např.

polyoxyethylenglykolované přírodní nebo hydrogenované rostlinné oleje, např. polyoxyethylenglykolovaný přírodní nebo hydrogenovaný ricínový olej. Přírodní nebo hydrogenovaný ricínový olej se může nechat reagovat s ethylenoxidem při molárním poměru 1:35 až 1:60, případně se současným odstraňováním polyethylenglykolové Složky z 'produktů. Různé surfaktanty tohoto typu jsou komerčně dostupné. Polyethylenglykolovaný hydrogenovaný ricínový, olej dostupný pod obchodním označením CREMOPHOR je zvláště vhodný. Zejména je vhodný CREMOPHOR RH 40, který má saponifikační číslo 50 až 60, a číslo kyselosti menší , než 1, obsah vody (Fisher) menší než 2 %, hodnotu n_D ⁶⁰ 1, 453 až 1, 457, a hodnotu HLB 14 až

CREMOPHOR RH 60, který má saponifikační 50, jodové číslo menší než 1, obsah vody

16, a dále číslo 40 až (Fisher) 4,5 až 5,5 %, hodnotu n_D ²⁵ 1,453 až 1,457, a hodnotu HLB 15 až 17. Zvláště výhodným produktem této třídy je CREMOPHOR RH40. Vhodné jsou také polyethylen99 «·.

» 9 9« • 99* 9999 číslo 32 kyselosti n_D ² a hodnotu ~ ²⁵ glykolované ricínové oleje dostupné pod obchodním jménem CREMOPHOR EL, které mají molekulovou hmotnost (stanovenou párovým osmometrem) přibližně 1630, saponifikační číslo 65 až 70, přibližně 2, jodové číslo 28 až přibližně 1,471 a HLB 12 až 14. Podobné či identické produkty, které se také mohou, užít, jsou různé tenzidy dostupné pod obchodními názvy NIKKOL (např. NIKKOL HCO-40 a HCO-60), MAPEG (např. MAPEG CO-40h), INCROCAS (např. INCROCAS 40), a TAGAT (např. polyoxyethylenglycerolestery mastných kyselin, např. TAGAT RH 40) . Výhodným polyethoxylovaným glyceridem je TAGAT TO, což je polyoxyethylenglyceroltrioleát mající hodnotu HLB 11,3. Tyto surfaktanty byly popsány ve výše zmíněné publikaci Fiedler et al., která je zahrnuta formou odkazu.

(II) Příbuzné produkty, které patří do třídy polyoxyethylenalkyletherů a které jsou dostupné pod obchodním názvem BRIJ, např. Brij 35 s hodnotou HLB přibližně 16,9.

(III) Polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin (také nazývané polysorbáty) , např. obsahující 4, až 25 alkylenových skupin, např. mono- a tri-lauryl-, palmityl- a stearyloleylestery, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem TWEEN (viz také Fiedler, citovaný výše, str. 1300-1304), ke kterým patří TWEEN 20, 21, 40 atd. jak uvedeno dále:

[polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát], [polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurát], [polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitát], [polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát], [polyoxyethylen(20)sorbitantristearát], [polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát], • · • · ·

[polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleát] , [polyoxyethylen(20)sorbitantrioleát] .

Zvláště výhodné produkty této třídy jsou TWEEN 40 a TWEEN 80.

'(IV) Polyoxyethylenestery mastných kyselin, např.

polyoxyethylenestery kyseliny stearové známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem MYRJ (viz Fiedler, citovaný výše, str. 834-835). Zvláště výhodný produkt této třídy je MYRJ 52, který má n_D ⁵⁰ přibližně 1,1, teplotu tání 40 až 44 °C, a hodnotu

HLB přibližně 16,9, kyselou hodnotu 0 až 1 a saponifikační číslo 25 až 35. K dalším příbuzným produktům patří polyethoxylované nasycené mastné hydroxykyseliny, které mohou být připraveny reakcí nasycených mastných hydroxykysělin, např. s 18 až 20 atomy uhlíku, s např. ethylenoxidem nebo polyethylenglykolem. K vhodným příkladům použitelným •v předkládaném vynálezu patří známé a komerčně dostupné produkty např. firmy BASF známé pod obchodním označením produkt Solutol. Zvláště výhodný je Solutol HS15, o kterém je známo (podle informačního letáku MEF 151E (1986) firmy BASF), že obsahuje asi 70 % (hmot.) polyethoxylovaného

12-hydroxystearátu a 30 % neesterifikované polyethylenglykolové složky. Solutol HS 15 má hydrogenační číslo 90 až 110, saponifikační číslo 53 až 63, číslo kyselosti nejvýše 1 a maximální obsah vody 0,5 % (hmot.) .

(V) Kopolymery blokové polymery polyoxy ethylenpolyoxypropylenu, např. produkty známé a komerčně dostupné pod obchodními názvy PLURONIC, EMKALYX a POLOXAMER (viz Fiedler, citován výše, str. 959) . Zejména vhodným produktem této třídy je • ·

- 10 PLURONIC F68, který má teplotu tání 52 °C a molekulovou hmotnost 6800 až 8975. Dalším výhodným produktem- této skupiny je POLOXAMER 188, který má hodnotu HLB přibližně 29.

(VI) Propylenglykolmono- a diestery mastných kyselin jako je např. propylenglykoldikaprylát (který je známý a komerčně dostupný pod obchodním označením MIGLYOL 840), propylenglykoldilaurát, propylenglykolhydroxystearát, propylenglykolisostearát, propylenglykollaurát, propylenglykolricinoleát, propylenglykolstearát a další (viz Fiedler, citován výše, str.808-809). K propylenglykolmonoesterům s esterovou skupinou obsahující 8 atomů uhlíku patří Sefsol 218 (Nikko Chemicals) a Capryol 90 (Gattefossé).

(VII) Tokoferolestery, např. tokoferylacetát a kyselý tokoferylsukcinát (HLB přibližně 16).

K dalším iontovým surfaktantům, které nespadají do žádné z výše uvedených kategorií, patří (I)

Dokusátové soli, např. dioktylsulfosukcinát nebo příbuzné sloučeniny hexyl]-sukcinát (viz 107-108) .

Fosfolipidy, zejména jako je např. di-[2-ethylFiedler, citován výše, str.

lecitin (viz Fiedler, str.

943-944) . Kvhodným lecitinům patří zejména sojový lecitin.

Vybrané surfaktanty výhodně mají hodnotu hydrofilnílipofilní rovnováhy (HLB) alespoň 10, z Cremophorů např. Cremophor RH40. Skupina surfaktantů obsahuje surfaktanty s polyoxyethylenovou skupinou.

Surfaktant může představovat 5 až 80 % (hmot.) přípravku podle předkládaného vynálezu, výhodně 10 až .70 % (hmot.), výhodněji 20 až 60 % (hmot.) a nejvýhodněji 40 až 55 %

- (hmot.) .

- 11 Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat lipofilní fázi nebo lipofilní složku. Takové přípravky jsou po smíchání s vodou schopné vytvořit emulze jako koloidní struktury, výhodně vodné mikroemulze jako jsou micely.

Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje spontánně se rozptylující farmaceutický přípravek, výhodně ve formě mikroemulzního prekoncentrátu, který obsahuje piperidinového antagonistu substance P.

Ještě další aspekt předkládaného vynálezu, poskytuje spontánně se rozptylující farmaceutický přípravek, výhodně ve formě mikroemulzního prekoncentrátu, který obsahuje piperidinového antagonistu substance P, např. sloučeninu A, a nosné médium, které obsahuje:

.1) hydrofilní fázi,

2) lipofilní fázi, a

3) surfaktant.

Takové přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě mikroemulzního prekoncentrátu, který poskytuje mikroemulzi typu o/w (olej ve vodě). Mikroemulzní prekoncenťrát je 'definován podle vynálezu jako přípravek, který ve vodném médiu spontánně vytváří mikroemulzi, např. ve vodě při ředění 1:1 až 1:10, např. 1:10, nebo v žaludeční Šťávě po perorálním podání. Typicky je mikroemulze slabě matná, opaleskující koloidní disperze, nebo není matná nebo podstatně matná, přičemž se tato koloidní disperze vytváří spontánně nebo v podstatě spontánně, pokud jsou její složky přivedeny do kontaktu s vodným prostředím. Mikroemulze je termodynamicky stabilní a obsahuje dispergované částice s průměrnou velikostí průměru menší než 2000 Á. Obecně mikroemulze obsahuje kapičky nebo kapalné nanočástice, které mají průměrnou velikost průměru menší než 1500 Á, typicky menší než 100 nm a obecně větší než 10 nm, a jsou stálé po

- 12 dobu přesahující 24 hodin.

Přirozeně, že takové přípravky podle předkládaného vynálezu obsahující hydrofilní fázi, lipofilní ' fázi a surfaktant mohou, např. před ředěním, být ve formě v podstatě jednofázového systému, např. mikroemulze typu w/o nebo jiného micelárního přípravku.

Přípravky podle předkládaného vynálezu navíc obsahující vodnou fázi, výhodně vodu, jsou ve formě mikroemulze.

Lipofilní složka, pokud je přítomna, může být charakterizována nízkou hodnotou HLB, nižší než 10, např. do 8, a může obsahovat . (I) triglyceridy mastných kyselin se středním řetězcem, (II). směsné mono-, di-, triglyceridy, (III) transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje, (IV) směsi mono- a diglyceridů nebo čisté nebo v podstatě čisté mono- nebo diglyceridy, (V) sorbitanestery mastných kyselin, (VI) pentaerythroilestery mastných kyselin apod., (VII) další vhodné složky jako je glyceroltriacetát apod.. Některé z těchto složek, uvedené např. ve (III) až (Vlij projevují chování podobné surfaktantům a lze je tudíž označit za kosurfaktanty.

(I) . Vhodné triglyceridy mastných kyselin se středním řetězcem jsou neutrální oleje, např. neutrální rostlinné oleje, zejména frakcionované kokosové oleje, např. známé pod obchodním označením Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee a Mazol, přičemž nej výhodnější je Miglyol 812. Miglyol 812 je frakcionovaný kokosový olej obsahující trigliceridy kyseliny kaprylové/kaprinové s molekulovou hmotností přibližně 520 daltonů. Složení mastných kyselin je následující: s řetězcem obsahujícím 6 atomů uhlíku nejvýše 3 %, 8 atomů uhlíku 50 až 65 %, 10 atomů uhlíku 30 až 45 %, 12 atomů uhlíku nejvýše 5 %, číslo kyselosti = 0,1, sapónifikační číslo = 330 až 345, • 9

- 13 99 99

9 9 ·

• 9 9 ·

jódové číslo = nejvýše 1. Miglyol 812 je komerčně dostupný od firmy Húls. Tyto triglyceridy byly také popsány v publikaci Fiedlera, citované výše, která je zahrnuta formou odkazu.

(II) Směsné mono-, di-, tri-glyceridy výhodně obsahují směsi mono-, di- a triglyceridů mastných kyselin obsahujících 8 až 10 nebo 12 až 20 atomů uhlíku, zejména pak mono-, di- a ' triglyceridy mastných kyselin obsahujících 16 až 18 atomů uhlíku. Složka mastné kyseliny ve směsných mono-, di-, triglyceridech obsahuje zbytky jak nenasycených tak i nasycených mastných kyselin. Ale výhodné jsou zejména zbytky nenasycených mastných kyselin, zvláště nenasycených mastných kyselin obsahujících 18 atomů uhlíku. Vhodné směsné mono-, di-; tri-glyceridy obsahují alespoň 60. výhodně alespoň 75 % a výhodněji alespoň 85 % mono-, di- a tri-glyceridů nenasycené mastné kyseliny s 18 atomy uhlíku (např. kyseliny linolenové, linolové a olejové). Směsné mono-, di-, tri-glyceridy jsou tvořeny v převládající míře z mono- a di-glyceridů, např. mono- a diglyceridy představují alespoň 50 %, výhodně alespoň % hmotnostních celkové lipofilní fáze nebo složky. Výhodněji mono- a di-glyceridy představují alespoň 75 % (např. 80 % nebo 85 % hmot.) lipofilní složky. Monoglyceridy výhodně tvoří 25 až 50 % (hmot.) lipofilní složky směsných mono-, di-, tri-glyceridů. Výhodněji je přítomno 30 až 40 % (např. 35 až 40 % hmot.) monoglyceridů. Diglyceridy výhodně tvoří 30 až 60 % (hmot.) lipofilní složky směsných mono-, di-, tri-glyceridů. Výhodněji je přítomno 40 až 55 % (např. 48 až 50 % hmot.) diglyceridů. Triglyceridy výhodně tvoří alespoň 5 %, ale méně než 25 % celkové • · ··· ···

- 14 III) di-, %

Směsné mono-,' hmotnosti lipofilní složky směsných mono-, tri-glyceridů. Výhodněji, je přítomno 7,5 až (např. 9 až 12 % hmot.) triglyceridů di-, tri-glyceridy mohou být připraveny jednoduše smícháním jednotlivých mono-, di- a tri-glyceridů ve vhodném vzájemném poměru. Výhodně jsou to transesterifikační produkty rostlinných olejů, jako je např. mandlový olej, podzemnicový olej, olivový olej, broskvový olej, palmový olej nebo výhodně kukuřičný olej, výhodně kukuřičný olej, slunečnicový olej a saflorový (ze -světlice barvířské) olej, nejvýhodněji kukuřičný olej, s glycerolem. Takové transesterifikační produkty byly popsány v patentu GB 2 257 359 nebo patentové přihlášce WO 94/09211, které jsou zahrnuty formou odkazu. Pokud se mají vyrábět měkké želatinové tobolky, .výhodně.je glycerol nejdříve odstraněn, aby tak vznikla dávka v podstatě bez glycerolu. Purifikované produkty transesterif ikace kukuřičného oleje.a glycerolu představující zvláště výhodné směsné mono-, di-, tri-glyceridy, mohou být připraveny postupem popsaným v GB 2 257 359 a WO 94/09211, a tento produkt je dále v textu označován jako rafinovaný olej.

Lipofilní složka může alternativně obsahovat např. farmaceuticky přijatelné oleje, výhodně s nesaturovanou složkou, jako jsou např. rostlinné nebo rybí oleje. Lipofilní složka může vhodné transesterifikované ethoxylované oleje, jako jsou např. produkty získané reakcí různých přírodních rostlinných olejů (např. kukuřičný olej, jádrový olej, mandlový olej, podzemnicový olej, olivový olej, sójový olej, saflorový olej nebo palmový olej, neb,o jejich směsi) s polyethylenobsahovat rostlinné

UA.-_Sx«.4JWik.

glykoly, které mají průměrnou molekulovou hmotnost 200 až 800, za přítomnosti vhodného katalyzátoru. Tyto' způsoby jsou odborníkovi známy a příklady byly popsány např.. v patentu USA. č. 3 288 824. Zvláště výhodný je transesterifikovaný ethoxylovaný- kukuřičný olej. Transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje jsou známy a jsou komerčně dostupné např. pod obchodním označením LABRAFIL (viz H. Fiedler, citováno výše, str. 707) . Příkladem jsou LABRAFIL M

2125 CS (připravený kyselosti menší než 2, z kukuřičného oleje, číslo saponifikační číslo 155 až 175, hodnota HLB 3 až 4, jódové číslo 90 až 110) a LABRAFIL M 1944 CS (připravený z jádrového oleje, číslo kyselosti přibližně 2, saponifikační číslo 145 až 175, jódové číslo 60 až 90;

Dále lze ' užít

LABRAFIL M 2130 CS (což je transesterif ikační produkt glyceridu s 12 glykolu, mající až 18 atomy uhlíku a polyethylen40' °C, číslo (IV) teplotu tání 35 ’ až kyselosti nižší než 2, saponifikační číslo 185 až 200, jódové číslo nižší než 3) . Výhodným transestertifikovaným ethoxylováným rostlinným olejem je LABRAFIL M 2125 CS, který je komerčně dostupný např. od firmy Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francie.

K vhodným mono-, di- glyceridům a mono/diglyceridům, např. mono-, di- a tri-glyceridům mastných kyselin

Capmul MCM

Imwitor 308 které mají s 8 až 10 atomy uhlíku patří např. a Akoline MCM (od firmy Karlshamn) a a Imwitor 988 (od firmy Contensio), hodnotu HLB přibližně 3,8 (produkty firmy Contensio), a zejména esterifikační produkty kaprylové nebo kaprinové kyseliny s glycerolem. Výhodnými produkty je třída produktů, které obsahují nebo jsou v podstatě tvořeny mono- a diglyceridy kyseli-ny ·

- 16 kaprinové/kaprylové. Např. mono- a diglyceridy mající 8 až 10 atomů uhlíku obsahující 6. až 10 % polyoxyethylenoyých skupin, jako je např. Softigen 767 (od firmy Contensio Chemicals). Monoglyceridy, např. monooleát, glycerolmonopalmitát a glycerolmonostarát jsou , známy a komerčně dostupné pod obchodním označením Myvatex, Myvaplex, a Myverol (viz Fiedier, citován výše, str. 1044) a acetyiované, např. mono- a diacetylované monoglyceridy, známé např. pod obchodním označením Myvacet (viz Fiedier, str. 1043). Nejvýhodnější je Capmul MCM.

(V) Sorbitanestery mastných kyselin, např. toho typu, který je znám pod obchodním označením Spán, kam např. patří sorbitanmonolaurylester (HLB 8,6),

-monopalmitylester (HLB '6,7), -monostearylester. (HLB 4,7),· -trístearyiester (HLB 2,1), -monooleylester (HLB 4,3), a -trioleylestery (HLB 1,8) (viz Fiedier, citován výše, str. 1430).

(VI) Pentaerythriolestery mastných kyselin a polyalkylenglykolethery, jako např. pentaerythritdioleát, -distearát, -monolaurát, -polyglykolether, a -monostearát, a také pentaerythritestery mastných kyselin (viz Fiedier, citován výše, str. 1158-1160, zahrnut formou odkazu).

(VII) Další vhodné složky, mezi které patří např. glyceroltriacetát nebo (1,2,3)-triacetin (viz Fiedier, citován výše, str. 1580), a také steroly a jejich deriváty.

Pokud je přítomna, lipofilní složka představuje 5 až 85 % (hmot.) přípravku podle předkládaného vynálezu, např. 10 až 85 %, výhodně 15 až 75 % (hmot.), výhodněji 20 až 50 % (hmot.). Výhodně poměr hydrofilní složky (složek), lipofilní složky (složek) a surfaktantu (surfaktantů) leží v oblasti • φ

9 9 ΦΦΦΦΦ φ · · · φφφφ·* • φ Φ Φ φ·Φ«

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ ··· ·· **

-17mikroemulze ve standardním trojrozměrnSm vynesení grafu.

Předkládaný vynález se dále týká přípravku ve formě emulzního prekoncentrátu, který je bez rafinovaného rybího nebo rostlinného oleje a/nebo ethanolu a/nebo transesterifikovaného ethoxylovaného rostlinného oleje.'

Farmaceutický přípravek podle.předkládaného vynálezu může dále obsahovat aditiva nebo přísady, např. antioxidanty (jako je např. askorbylpalmitát, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT) a tokoferoly),. antomikrobiální činidla, inhibitory enzymů, stabilizátory a/nebo konzervační látky. Tato aditiva nebo přísady mohou tvořit 0,05 až 5. výhodně 0,05 až 1 % (hmot.) celkové hmotnosti přípravku podle předkládaného vynálezu. Přípravek podle předkládaného vynálezu může dále obsahovat sladidla nebo chuťové a vonné přísady v množství do 2,5 až 5 % (hmot.) celkové hmotnosti přípravku.

Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob výroby farmaceutického přípravku, který spočívá v tom, že se vytvoří dokonalá směs (1) hydrofilní složky, (2) surfaktantu a případně (3) lipofilni složky.

Pokud . j^e to potřeba, přípravky podle předkládaného vynálezu jsou formulovány do jednotkové lékové formy, např. tak, že se naplní do tobolek pro perorální podávání. Tobolky mohou být měkké želatinové tobolky nebo tvrdé želatinové tobolky. Pokud je přípravek v jednotkové lékové formě, jednotlivá dávka obsahuje 0,1 až 100 mg účinné látky, např. 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg nebo 50 mg, výhodně 10 až 100 mg účinné látky, výhodněji 10 až 50 mg, např. 15,

20, 25, nebo 50 mg, výhodněji 5 až 20 mg účinné látky, nej výhodněji 5 nebo 10 mg. Takové jednotkové lékové formy jsou vhodné pro podávání 1 až 5x denně v závislosti na účelu terapie, fázi léčení apod.. Pokud je to třeba, přípravek může být i ve formě nápoje a může tedy obsahovat vodu nebo φ

φφφ • Φ φφ φ * * · φφφ φ φ φ φ φ · φ φ φ · ♦ Φ φφ jakýkoliv vodný systém, např. ovocnou šťávu, mléko apod., aby se po naředění např. 1:10 až 1:100 vytvořil koloidní systém, který je vhodný k pití.

Přípravek podle předkládaného vynálezu má dobrou stálost, jak ukázaly Standardní testy stálosti, např. jeho doba skladovatelnosti je až jeden, dva nebo tři roky nebo dokonce delší. Přípravek podle vynálezu ve formě micelárního prekuzoru vytváří stálé vodné micely, např. stálé po jeden den nebo déle. Jedna skupina přípravků podle vynálezu s vysokou stabilitou je schopna po přidání vody vytvořit vodnou mikroemulzi s průměrnou velikostí částic menší než 2000 A (200 nm), např. menší než 1500 A (150 nm).

Přípravek podle předkládaného vynálezu má zvláště výhodné vlastnosti, když je podáván perorálně, pokud jde např. o konzistentnost a biologickou dostupnost, .zjišťovanou ve standardních testech biologické dostupnosti. Tyto testy byly prováděny na zvířatech, např. potkanech a psech, nebo na zdravých dobrovolnících, a vyhodnocovány byly pomocí chromatografickcýh metod, např. HPLC, nebo souprav specifických a nespecifických monoklonálních protilátek pro stanovení hladiny účinné látky v krvi. Tak např. přípravek podle příkladu 5 podaný p.o. psovi poskytl překvapivě vysokou hodnotu C_max, při detekci pomocí monoklonální protilátky testem ELISA.

Farmakokinetické parametry, např. absorpce a hladiny v krvi, byly překvapivě lépe predikovatelné a problémy při. podávání s nepravidelnou absorpcí byly zmenšeny nebo eliminovány. Navíc přípravky byly účinné s tenzidy, např. žlučovými solemi, které jsou přítomny v gastrointestinálním traktu. To znamená, že přípravky jsou zcela rozptýlitelné ve vodných systémech obsahujících takové přírodní tenzidy a jsou tak schopné vytvářet mikroemulzi nebo vodný micelární,systém in šitu, které jsou stabilní a přitom nedochází k vysrážení.

- 19 ΦΦ

Φ Φ

Φ Φ

Φ Φ

Φ Φ

Φ · účinné látky ani jinému narušení struktury složené z velmi malých částic. Funkce přípravku po perorálním podání zůstává v podstatě nezávislá na přítomnosti žlučových solí v jakékoliv čase nebo u kteréhokoliv jedince, a/nebo^- není alespoň přítomností těchto/žlučových solí zhoršena. Bylo také zjištěno, že přípravky podle^- předkládaného vynálezu redukují u pacientů intersubjektovou a intrasubjektovou variabilitu odpovědi na dávku.

Užitečnost přípravku lze ověřit ve standardních klinických testech, např. pro známé indikace účinné látky v dávkách, které vedly k terapeuticky účinné hladině účinné látky v krvi. Zvýšenou biologickou dostupnost přípravků podle předkládaného vynálezu lze pozorovat ve standardních testech na zvířatech a v klinických zkouškách.· Tak např. užitečnost přípravku podle předkládaného vynálezu při léčení sociální fóbie lze stanovit např. podáváním přípravku subjektům s primární diagnózou sociální fóbie podle DSM-III-R, např. pomocí strukturovaných klinických pohovorů pro DSM-III-R, např. ve 12týdenní otevřené klinické zkoušce. Léčení začíná podáváním např. 10 mg účinné látky denně, dávka se zvyšuje v závislosti na klinické odpovědi a výskytu vedlejších účinků. Pacienti se podrobují hodnocení ve výchozím bodě zkoušky a pak např. po 4, 8a 12 týdnech. K hodnocení patří škála strachu, škála sociální úzkosti, dotazník týkající se myšlenek sociální úzkosti, dotazník týkající se strachu, seznam současných znaků úzkosti, seznam příznaků deprese podle Bečka, sebehodnocení sociálního přizpůsobení a škála nezpůsobilosti podle Sheehana. Účastnící studie se např. na konci studie podle celkového klinického dojmu mírně nebo výrazně zlepší. ·

Dávka účinné látky v přípravku, podle předkládaného vynálezu je řádové shodná s dávkou účinné látky, která se užívá ve známých přípravcích se stejnou účinnou látkou,' nebo

99 99 »99 9 »999

9 9 9 9 9 «999

999 *9 99 nejvýše, polovina této dávky. Přípravky podle předkládaného vynálezu vykazují aktivitu při dávkách účinné látky 0,1 mg až 40 mg/den, výhodně 0,1 mg až 20 mg/den, např. nejvýhodněji 0,1 až 1 mg/den účinné látky při onemocněních dýchacích cest a 5 až 10 mg/den účinné látky při onemocněních CNS pro savce o hmotnosti 75 kg.

Přípravky podle předkládaného vynálezu jsou zvláště užitečné k léčení a prevenci nemocí, jak byly popsány v evropských patentových přihláškách EP 0532456B1 a EP 0707006A2, které jsou zde plně zahrnuty formou odkazu, a k nimž patří např. poruchy centrálního nervového systému jako deprese, dysthymie, sociální fóbie, panické poruchy a zvraceni. Přípravky podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné k. léčení nemocí respiračního traktu jako je např. astma a chronická bronchitida. Pro tyto indikace závisí vhodné dávkování např. na tom, jaký konkrétní přípravek byl užit, o jakého pacienta se jedná, jaký je způsob podávání a povaha a závažnost léčeného stavu.

Typická dávka sloučeniny A pro savce o hmotnosti 75 kg, např. ve formě podle příkladu 5, je 0,1 až 1 mg účinné látky/den pro astma a chronickou, bronchitidu a 5 až 10 mg účinné látky/den pro depresi a sociální fóbii.

Nakonec se vynález týká léčení subjektu, který trpí nemocí léčitelnou piperidinovým antagonistou substance P, které spočívá v tom,' že se podává terapeuticky účinné množství farmaceutického přípravku podle předkládaného vynálezu subjektu, který takové léčení potřebuje.

Příklady provedení vynálezu . V následujících tabulkách jsou uvedeny příklady přípravků podle předkládaného vynálezu. Pokud nehí uvedeno jinak, složky jsou uvedeny v % (hmot.) každého přípravku. Průměrné velikosti

- 21 • · t* ♦ « * · * ♦ · • · ·.

• ♦ ·« · · ♦ * « » • ta a • · · « 9 • 9 9 · ·♦ ·· částic (průměry) byly měřeny ve 20°C pomoci zařízeni Malvern Zetasizer. Všechny složky v příkladech jsou vyjádřeny v mg/tobolka.

Příklad . Účinná látka	la1	lb1	22	32
Sloučenina A	5,0	1,0	1,0	5,0
1) Surfaktant
Cremophor RH 40	232, 0	232, 0	269, 0
Tween 80				2 69, 0
2) Hydrofilní složka
Propylenkarnonát
Kaprylová kyselina
Triethylcitrát
Propylenglykol	46,5	46,5
Polyethylenglykol 400			90,0	90,0
Dimethylisosorbid
3) Lipofilní složka/ ko-surfaktant
Labrafil 2125				90,0
Glyceridy k.kaprylová/ kaprinové(Capmul MCM)	- ·
Propylenglykolmonokaprylát
Miglyol 812
rafinovaný kukuřičný olej3	185,0	185,0	90, 0
4) Hydrofilní složka
Ethanol absolutní	52,0	52,0	50, 0	50, 0
Aditiva
DL-alfatokoferol	0, 5	0, 5
CELKEM	504,0	500, 0	500,0	504,0
průměrná velikost částic	80-90	8,0-90	20-30	135-145
(nm)

- 22 φφ ♦ » *

Příklad Účinná látka	42	52	62	72	82
Sloučenina A	1,0	10, 0	7,5	17,0-	14,0.
1) Surfaktant
Cremophor RH 40		225, 0	180, 0	200, 0	200, 0
Tween 80	269, 0
2) Hydrofilni složka
Propylenkarnonát				25, 0	50, 0
Kaprylová kyselina					50, 0
Triethylcitrát			45, 0	50, 0
Propylenglykol	90, 0	45, 0
Polyethylenglykol 400
Dimethylisosorbid				.50, 0
3) Lipofilni složka/
ko-surfaktant
Labrafil 2125	90, 0
Glyceridy kyseliny kaprylové/kaprinové (Capmul MCM)		170, 0	218,5
Propyleneglykolmonokaprylát				133, 0	136, 0
Miglyol 812
rafinovaný kukuřičný olej3
4) Hydrofilní složka
Ethanol absolutní	50, 0	50, 0	50, 0 .	50,0	50, 0
Adi tiva
DL-alfatokoferol
CELKEM	500, 0	500, 0	500, 0	500, 0	500, 0
průměrná velikost	25-35	—	—	—	—
částic (nm)

« ·

• · * * fl fl * fl • · flfl fl • flfl · • fl flfl

Vysvětlivky k příkladům uvedeným v tabulkách

Sloučenina A byla rozpuštěna v ' (1) za míchání při teplotě místnosti, k získanému roztoku se přidaly, opět za stálého míchání, (2) a (3). 0,5 ml takto připravené směsi se plnilo do tvrdých želatinových tobolek velikosti 1 a tobolky byly uzavřeny např. technikou Quali-Seal, nebo do měkkých želatinových tobolek. V jiných provedeních příkladů la a lb byla sloučenina A dispergována ve směsi složek (1), (2) a (3) a pak smíchána se složkou (4) . ,

Nosné médium bylo připraveno smícháním.složky 1 s ostatními. Sloučenina A byla za míchání rozpuštěna v takto, vzniklém médiu.

Rafinovaný olej = rafinovaný glyceroltransesterifikovaný kukuřičný olej v podstatě bez glycerolu, jak byl popsán v patentových dokumentech GB 2 257 359 a WO 94/09211.

V žádném přípravku z výše uvedených přípravků 1 až 8 nebylo pozorováno oddělování fází nebo srážení a přípravky byly čiré po dobu 4 hodin.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spontánně se. rozptylující farmaceutický přípravek pro perorální podávání vyznačující se tím, že obsahuje (2R, 4S)-N- (1- (3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl)-2(4-chlorbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl)chinolin-4-karboxamid.
2. 2. Spontánně se rozptylující farmaceutický přípravek v.y znač u jící se tím, že obsahuje (2R,4S)-N(1-(3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl)-2-(4-chlorbenzoyl)-2(4-chlorbenzyl)-4-piperíd.inyl)chinolin-4-karboxamid a nosné médium obsahující 1) hydrofilní složku a 2) surfaktant.
3. 3. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků

   v y z n a č u složku. j ící se tím, že obsahuje lipofilní 4. Farmaceutický přípravek pro perorální - podávání v y z n a č u j ící se tím, že obsahuje (2R,4S)-N-

   (1-(3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl)-2-(
4. 4-chlorbenzyl)-4piperidinyl)chinolin-4-karboxamid jakožto účinnou látku a nosné médium obsahující 1) hydrofilní fázi, 2) lipofilní fázi a 3) surfaktant.
5. 5. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se t i m, že je ve formě mikroemulzního prekoncentrátu.

   Φ · » φ · · · · ·«· ···· ··· ·♦ ·♦

   β. Farmaceutický přípravek vyznačující, se tím, že obsahuje (2R, 4S)-N-(1-(3,5-bis(trifluormethyl) benzoyl) -2-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl)chinolin-4-karboxamid jakožto účinnou látku a nosné médium obsahující 1) hydrofilní fázi,. 2) lipofilní fázi a 3) surfaktant.
6. 7. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků, 2 až 6 vyznačující se t 1 m,' že hydrofilní složka obsahuje triethylcitrát nebo propylenglykol, surfaktant obsahuje reakční produkt přírodního nebo hydrogenovaného ricínového oleje s ethylenoxidem nebo polyoxyethylenester mastné kyseliny, lipofilní složka obsahuje transesterífikovaný ethoxylovaný rostlinný olej, mono-, di- a/nebo tri-glycerid mastné kyseliny s 3 až 10 atomy uhlíku, triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem nebo rafinovaný kukuřičný olej transesterifikovaný glycerolem.
7. 8. Spontánně se rozptylující farmaceutický přípravek pro perorální podávání vyznačující se tím, že obsahuje 0,05 až 20 %. hmotnostních (2R, 4S)-N-(1-(3, S^bis (trif luormethyl) benzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-4piperidinyl)chinolin-4-karboxamidu, 5 až 50 % hmotnostních hydrofilní složky, 5 až 80 % hmotnostních surfaktantu, a případně 5 až 85 % hmotnostních lipofilní složky, přičemž všechny procentuální podíly jsou vyjádřeny vzhledem k celému přípravku.
8. 9. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že je ve formě mikroemulze.

   ·· »· « · * · • 9

   ΦΦ ΦΦ • · · * • · · 9

   9 9 9 9

   9 9 9 9

   99 ΦΦ

   10. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznač lékové formě ují c í se t í m, že je v jednotkové 11. Přípravek podle nároku 10 v y z n ačující. se tím, že je formulovaný do měkkých nebo tvrdých

   želatinových tobolek.
9. 12. Způsob léčení subjektu, který trpí nemocí léčitelnou (2R,45)-N-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl)-2-(4-. chlorbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl)chinolin-4karboxamidem, vyznačující se tím, že se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává perorálně terapeuticky účinné množství farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z předchozích nároků.