DE60101370T2

DE60101370T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen, die terbinafin enthalten

Info

Publication number: DE60101370T2
Application number: DE60101370T
Authority: DE
Inventors: Jean-Daniel Bonny; Carl Andreas EUGSTER; Patrice Guitard; Stefan Hirsch
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2001-01-25
Publication date: 2004-10-28
Anticipated expiration: 2021-01-26
Also published as: DK1250125T3; US20130236514A1; EP1250125A2; JP2003521495A; ATE255407T1; DE60101370D1; AU5211901A; US20090143479A1; WO2001054675A2; US20120244194A1; EP1250125B1; PT1250125E; JP5036114B2; WO2001054675A3; ES2211797T3; GB0001928D0; TR200400314T4; US20110086071A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Terbinafin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
Terbinafin kann beispielsweise in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden. Die Form eines Säureadditionssalzes lässt sich aus der Form der freien Base in herkömmlicher Weise herstellen und umgekehrt. Beispiele für geeignete Säureadditionssalzformen sind das Hydrochlorid, das Lactat und das Ascorbat. Die freie Base und das Hydrochlorid sind bevorzugt.
Terbinafin ist beispielsweise bekannt aus BE 853 976 A und EP 0 024 587 A . Es gehört zur Klasse der Allylamin-Antimykotika. Es ist in der Technik bekannt und im Handel unter der Marke Lamisil^® erhältlich.
Terbinafin ist sowohl nach topischer als auch oraler Verabreichung hoch wirksam. Es wurden zwar bereits zahlreiche pharmazeutische Zusammensetzungen für eine topische und orale Verabreichung vorgeschlagen, doch besteht noch immer ein Bedarf an kommerziell annehmbaren flüssigen Terbinafinformulierungen zur oralen Verabreichung, insbesondere zur oralen Verabreichung an Kinder. Eine besondere Schwierigkeit bei der Formulierung von Terbinafin zu flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist dessen unangenehmer, beispielsweise bitterer, Geschmack und/oder niedrige physikalische Stabilität.
Erwünscht ist daher die Bereitstellung flüssiger oraler Terbinafinformulierungen mit hoher physikalischer Stabilität und annehmbarem Geschmack.
Ein hoffnungsvoller Anlauf zur Überwindung der oben genannten Schwierigkeiten wurde nun in der Form von Emulsionen gefunden, die Terbinafin als Wirkstoff enthalten. Es wurden daher pharmazeutisch annehmbare flüssige orale Dosierungsformen mit hoher physikalischer Stabilität und annehmbarem Geschmack dadurch erhalten, dass Terbinafin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen in die Form von Emulsionen formuliert wurden.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer Terbinafin enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung, die emulgierbar oder selbst emulgierbar ist oder in Form einer Emulsion vorliegt, beispielsweise als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion, vorzugsweise als eine Öl-in-Wasser-Emulsion, worin die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung angepasst ist, die eine liphophile Komponente, ein Tensid und einen Emulsionsstabilisator umfasst, beispielsweise ein Mittel zur Verhinderung eines Brechens der Emulsion, wie eines Aufcremens, einer Koaleszenz oder einer Sedimentation.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten Terbinafin vorzugsweise in Form seiner Base.
Terbinafin kann in Mengen von 0,1 bis 10 Gew.-%, beispielsweise 1 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 1,5 bis 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein.
Geeignete lipophile Komponenten entsprechend der vorliegenden Erfindung sind:

(i) mono- und/oder di- und/oder tri-, beispielsweise C₆-C₂₄, beispielsweise C₆-C₂₀, beispielsweise C₈-C₁₈, beispielsweise gesättigte- und/oder mono- oder diungesättigte Fettsäureester von Glycerin, beispielsweise
a) Monoglyceride von beispielsweise C₈-C₁₀ Fettsäuren, beispielsweise wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Imwitor^® 308 oder Imwitor^® 310, beispielsweise von Condea, und/oder
b) Diglyceride von beispielsweise C₈-C₁₀ Fettsäuren, beispielsweise C₈, beispielsweise wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Sunfat^® GDC-N, beispielsweise von Taiyo Kagaku Co., und/oder
c) ein Gemisch von Mono-, Diglyceriden von beispielsweise C₈-C₁₀ Fettsäuren, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Imwitor^® 742 oder Capmul^® MCM, beispielsweise von Condea oder Abitec Corp., oder mit beispielsweise einem Monoglycerid einer C₁₈ Fettsäure als dessen hauptsächliche Komponente, wie es beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich ist unter der Marke GMOrphic^® 80 oder Tegin^® O, beispielsweise von Eastman Co. oder Goldschmidt Co., und/oder
d) gemischte Mono-, Di-, Triglyceride von beispielsweise C₁₆-C₁₈ Fettsäuren, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Maisine^®, beispielsweise von Gattefossé, und/oder
e) mittelkettige Fettsäuretriglyceride von beispielsweise C₆-C₁₂ Fettsäuren, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Acomed^®, Myritol^®, Captex^®, Meobee^® M5F, Miglyol^®810, Miglyol^® 812, Miglyol^® 818, Mazol^®, Sefsol^® 860, Sefsol^® 870, beispielsweise von Condea oder Stepan Europe, und/oder
(ii) mono- und/oder di- und/oder tri-, beispielsweise C₆-C₂₄, beispielsweise C₆-C₂₀, beispielsweise C₈-C₁₈, beispielsweise gesättigte und/oder mono- oder diungesättigte Fettsäureester von Proprylenglycol, beispielsweise
a) Propylenglycolmonofettsäureester, beispielsweise von C₆-C₁₈ Fettsäuren, beispielsweise Propylenglycolhydroxystearat, Propylenglycolisostearat, Propylenglycolricinoleat, Propylenglycolstearat, Propylenglycollaurat, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Lauroglycol^® 90, Sefsol^® 218 oder Capryol^® 90, beispielsweise von Nikko Chemicals Co. oder Gattefossé, und/oder
b) Propylenglycoldifettsäureester, beispielsweise C₈-C₁₂ Fettsäuren, beispielsweise Propylenglycoldicaprylat, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Miglyol^® 840, beispielsweise von Condea, oder Propylenglycoldilaurat, und/oder
iii) umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Labrafil^®, beispielsweise von Gattefossé, und/oder
iv) Fettsäuren oder Alkohole, beispielsweise von C₆-C₂₄, beispielsweise C₆-C₂₀, beispielsweise C₈-C₁₈, beispielsweise gesättigte und/oder mono- oder diungesättigte, beispielsweise Ölsäure, Ölalkohol, Linolsäure, Caprinsäure, Caprylsäure, Carpronsäure, Tetradecanol, Dodecanol, Decanol, und/oder
v) veresterte Verbindungen von Fettsäuren und primären Alkoholen, beispielsweise C₆-C₂₄, beispielsweise C₆-C₂₀, beispielsweise C₈-C₁₈, Fetsäuren und C₂-C₃ Alkoholen, beispielsweise Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Ethyllinoleat, Ethyloleat,
vi) Pharmazeutisch annehmbare Öle, beispielsweise Sojabohnenöl, Erdnussöl oder Olivenöl.

Besonders geeignet sind Triglyceride von beispielsweise C₆-C₁₂, beispielsweise gesättigten Fettsäuren, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Miglyol^® 812. Miglyol^® 812 ist ein fraktioniertes Cocosnussöl, das Capryl/Caprinsäuretriglyceride umfasst und ein Molekulargewicht von etwa 520 Dalton hat. Die Fettsäurezusammensetzung beträgt C₆ max etwa 3%, C₈ etwa 50 bis 65%, C₁₀ etwa 30 bis 45%, C₁₂ max 5%, Säurezahl etwa 0,1, Verseifungszahl etwa 330 bis 345, Iodzahl max 1. Miglyol^® 812 ist von Condea erhältlich.
Die lipophile Komponente kann in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, beispielsweise 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, worin das Verhältnis von Terbinafin : lipophiler Komponente 1 : 1 bis 20 sein kann, beispielsweise 1 : 2 bis 15, vorzugsweise 1 : 4 bis 10.
Beispiele für erfindungsgemäß zu verwendende geeignete Tenside sind:

i) positiv oder negativ geladene oder polare Tenside mit C₁₂-C₂₂ gesättigten oder mono- oder diungesättigten Alkylgruppen, insbesondere ein elektrisch geladenes Phosphatid, das kein Zwitterion ist, vorzugsweise ein negativ geladenes Phosphatid. Vorzugsweise kann ein Phospholipid verwendet werden, beispielsweise ein Lecithin. Geeignete Lecithine beinhalten beispielsweise Sojabohnen- oder Eilecithin, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter den Marken Phospholipon^® 80 oder Lipoid^® E 80, beispielsweise von Lipoid. Dieses enthält abgesehen von seiner vorwiegenden Komponente Phosphatidylchinolin mit einer zwitterionischen Struktur auch andere negativ geladene und polare Komponenten (H. P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D 88326 Aulendorf, 4. überarbeitete und erweiterte Auflage (1996), 2, Seiten 910, 1184).
ii) Polyoxyethylensorbitan-C₈-C₂₀-fettsäureester (Polysorbate), wie sie beispielsweise hergestellt werden durch Copolymerisation von Ethylenoxid mit Fettsäureestern eines Sorbits oder von Anhydriden hiervon, beispielsweise von Mono- und Trilauryl, -palmityl, -stearyl und -ölestern, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Tween^® (Fiedler, loc cit, 2, Seite 1615), wozu beispielsweise die folgenden Tween^® Produkte gehören: Tween^® 20 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat] Tween^® 21 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat] Tween^® 40 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat] Tween^® 60 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat] Tween^® 65 [Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat] Tween^® 80 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat] Tween^® 81 [Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat] Tween^® 85 [Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat] Besonders bevorzugte Produkte dieser Klasse sind Tween^® 40 und Tween^® 80.
iii) Sorbitan-C₈-C₂₀-fettsäureester, beispielsweise Sorbitanmono-C₁₂-C₁₈-fettsäureester oder Sorbitantri-C₁₂-C₁₈-fettsäureester, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Span^®, beispielsweise von ICI. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist beispielsweise Span^® 20 (Sorbitanmonolaurat) oder Span^® 80 (Sorbitanmonooleat) (Fiedler, loc cit, 2, Seite 1430, Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc cit, Seite 473).
iv) Polyoxyethylen-C₈-C₂₀-fettsäureester, beispielsweise Polyoxyethylenstearinsäureester, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Myrj^® (Fiedler, loc cit, 2, Seite 1042). Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist Myrj^® 52 mit einem D²⁵ Wert von etwa 1,1, einem Schmelzpunkt von etwa 40 bis 44°C, einem HLB Wert von etwa 16,9, einer Säurezahl von etwa 0 bis 1 und einer Verseifungszahl von etwa 25 bis 35.
v) Polyoxyethylen-C₈-C₂₀-alkylether, beispielsweise Polyoxethylenglycolether von C₁₂-C₁₈ Alkoholen, beispielsweise Polyoxyl-2-, -10- oder -20-cetylether oder Polyoxyl-4- oder -23-laurylether oder Polyoxyl-2-, -10- oder -20-ölether oder Polyoxyl-2-, -10-, -20- oder -100-sterarylether, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Brij^® von beispielsweise ICI. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist beispielsweise Brij^® 35 (Polyoxyl-23-laurylehter) oder Brij^® 98 (Polyoxyl-20-ölether (Fiedler, loc cit, 1, Seite 259, Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc cit, Seite 367). Ähnliche Produkte, die ebenfalls verwendet werden können, sind Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-C₈-C₂₀-alkylether, beispielsweise Polyoxyethylen-Polyoxypropylenether von C₁₂-C₁₈ Alkoholen, beispielsweise Polyoxyethylen-20-Polyoxypropylen-4-cetylether, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Nikkol PBC^® 34, beispielsweise von Nikko Chemicals Co., Ltd. (Fiedler, loc cit, Band 2, Seite 1239).
vi) Reaktionsprodukte aus einem natürlichen oder hydrierten Ricinusöl und Ethylenoxid. Das natürliche oder hydrierte Ricinusöl kann umgesetzt werden mit Ethylenoxid in einem Molverhältnis von etwa 1 : 35 bis etwa 1 : 60 unter optionaler Entfernung der Polyethylenglycolkomponente von den Produkten. Verschiedene derartige Tenside sind im Handel erhältlich. Die Polyethylenglycol-hydrierten Ricinusöle sind unter der Marke Cremophor^® erhältlich und besonders geeignet. Besonders geeignet ist Cremophor^® RH40, mit einer Verseifungszahl von etwa 50 bis 60, einer Säurezahl von weniger als etwa 1, einem Wassergehalt (Fischer) von unter etwa 2%, einem n_D ⁶⁰ Index von etwa 1,453 bis 1,457 und einem HLB Wert von etwa 14 bis 16, und Cremophor^® RH60 mit einer Verseifungszahl von etwa 40 bis 50, einer Säurezahl von weniger als etwa 1, einer Iodzahl von weniger als etwa 1, einem Wassergehalt (Fischer) von etwa 4,5 bis 5,5%, einem n_D ⁶⁰ Index von etwa 1,453 bis 1,457 und einem HLB Wert von etwa 15 bis 17. Ebenfalls geeignet sind Polyethylenglycolricinusöle, wie sie im Handel unter der Marke Cremophor^® EL erhältlich sind, mit einem Molekulargewicht (durch Wasserdampfosmometrie) von etwa 1630, einer Verseifungszahl von etwa 65 bis 70, einer Säurezahl von etwa 2, einer Iodzahl von etwa 28 bis 32 und einem n_D ²⁵ Index von etwa 1,471, oder Simulsol^® OL50 (PEG-40 Ricinusöl) mit einer Verseifungszahl von etwa 55 bis 65, einer Säurezahl von max 2, einer Iodzahl von 25 bis 35, einem Wassergehalt von max 8% und einem HLB Wert von etwa 13, wie sie von Seppic erhältlich sind. Ähnliche oder identische Produkte, die ebenfalls verwendet werden können, sind unter den Marken Nikkol^® (beispielsweise Nikkol^® HCO-40 und HCO-60), Mapeg^®, beispielsweise Mapeg^® CO-40h), Incrocas^® (beispielsweise Incrocas^® 40), Tagat^® (beispielsweise Polyoxyethylenglycerinfettsäureester, beispielsweise Tagat^® RH 40 und Tagat^® TO, nämlich ein Polyoxyethylenglycerintrioleat mit einem HLB Wert von 11,3). Diese Tenside werden in Fiedler, loc cit, weiter beschrieben.
vii) Polyoxyethylenmonoester einer gesättigten C₁₀-C₂₂, beispielsweise C₁₈, substituierten, beispielsweise Hydroxyfettsäure, beispielsweise 12-Hydroxystearinsäure-PEG-ester, beispielsweise von PEG mit beispielsweise etwa 600 bis 900, beispielsweise 660, Dalton MW, beispielsweise Solutol^® HS 15 von BASF, Ludwigshafen, Deutschland.
viii) Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere und Blockcopolymere hiervon, nämlich Poloxamere, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel unter den Marken Pluronic^®, Emkalyx^® (Fiedler, loc cit, 2, Seite 1203) erhältlich sind. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klase ist Pluronic^® F68 (Poloxamer 188) mit einem Schmelzpunkt von etwa 52°C und einem Molekulargewicht von etwa 6800 bis 8975. Ein weiteres bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist Synperonic^® PE L44 (Poloxamer 124).
ix) Dioctylnatriumsulfosuccinat, wie es bekannt und im Handel erhältlich ist unter der Marke Aerosol OT^® von beispielsweise American Cyanamid Co. (Fiedler, loc cit, 1, Seite 118) oder Di-[2-ethylhexyl]-succinat (Fiedler, loc cit, 1, Seite 487).
x) Wasserlösliche Tocopherylpolyethylenglycolsuccinsäureester (TPGS), beispielsweise mit einem Polymerisationsgrad von etwa 500 bis etwa 2000, beispielsweise etwa 1000, wie sie beispielsweise von Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA, erhältlich sind.
xi) Polyglycerinfettsäureester mit beispielsweise 2 bis 20, beispielsweise 10, Glycerineinheiten. Der Fettsäurebestandteil kann sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge von beispielsweise C₈-C₂₀ einschließen. Besonders geeignet sind beispielsweise Decaglycerinmonolaurat oder Decaglycerinmonomyristat, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich sind unter den Marken Decaglyn^® 1-L oder Decaglyn^® 1-M, beispielsweise von Nikko Chemicals Co., Ltd. (Fiedler, loc cit, Band 2, Seite 1228).
xii) Polyethylenglycolglycerinfettsäureester. Diese Fettsäureester können Mono- und/oder Di- und/oder Trifettsäureester beinhalten. Der Fettsäurebestandteil kann sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge von beispielsweise C₈-C₂₀ einschließen. Die Polyethylenglycole können beispielsweise 5 bis 40 [CH₂-CH₂-O] Einheiten, beispielsweise 5 oder 30 Einheiten, aufweisen. Besonders geeignet sind Polyethylenglycol-(15)-glycerinmonostearat oder Polyethylenglycol-(15)-glycerinmonooleat, welche im Handel beispielsweise unter den Marken TGMS^®-15 oder TGMO^®-15, beispielsweise von Nikko Chemicals Co., Ltd. erhältlich sind. Ferner ist auch Polyethylenglycol-(30)-glycerinmonooleat geeignet, das im Handel beispielsweise unter der Marke Tagat^® O, beispielsweise von Goldschmidt erhältlich ist (H. Fiedler, loc cit, Band 2, Seiten 1502 bis 1503). Ebenfalls geeignet sind Polyethylenglycolglycerin-C₈-C₁₀-fettsäureester mit 5 bis 10 [CH₂-CH₂-O] Einheiten, beispielsweise 7 Einheiten, beispielsweise Cetiol^® HE oder Labrasol^®.
xiii) Stearine und Derivate hiervon, beispielsweise Cholesterine und Derivate hiervon, insbesondere Phytosterine, beispielsweise Produkte umfassend Sitosterin; Campesterin oder Stigmasterin, und Ethylenoxidaddukte hiervon, beispielsweise Sojabohnensterine und Derivate hiervon, beispielsweise Polyethylenglycolsterine, beispielsweise Polyethylenglycolphytosterine oder Polyethylenglycolsojabohnensterine. Die Polyethylenglycole können beispielsweise 10 bis 40 [CH₂-CH₂-O] Einheiten, beispielsweise 25 oder 30 Einheiten, aufweisen. Besonders geeignet ist Polyethylenglycol-(30)-phytosterin, das im Handel beispielsweise unter der Marke Nikkol BPS^®-30 erhältlich ist, beispielsweise von Nikko Chemicals Co., Ltd. Ferner ist auch Polyethylenglycol-(25)-sojabohnensterin geeignet, das im Handel erhältlich ist beispielsweise unter der Marke Generol^® 122 E 25, beispielsweise von Henkel (H. Fiedler, loc cit, Band 1, Seite 680).
xiv) Natriumlaurylsulfat mit einem Molekulargewicht von 288,38, einer freien Löslichkeit in Wasser und einem HLB-Wert von etwa 40. Dieses ist erhältlich durch Sulfatierung von Laurylalkohol unter anschließender Neutralisation mit Natriumcarbonat (Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc cit, Seite 448).

Selbstverständlich können die Tenside komplexe Gemische sein, die Nebenprodukte oder nicht umgesetzte Ausgangsprodukte enthalten, die bei ihrer Herstellung involviert sind, sodass beispielsweise Tenside, die durch Polyoxyethylierung hergestellt werden, als Nebenprodukt beispielsweise Polyethylenglycol enthalten können.
Ein Tensid mit einem hydrophilen-lipophilen Gleichgewichtswert (HLB) von 8 bis 17, beispielsweise 10 bis 12, ist bevorzugt. Der HLB Wert ist vorzugsweise der mittlere HLB Wert.
Besonders geeignet für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind Phospholipide, beispielsweise Sojabohnen- oder Eilecithin, oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und/oder Sorbitanfettsäureester.
Selbstverständlich kann man erfindungsgemäß eines oder ein Gemisch der oben erwähnten Tenside verwenden. Ist das Tensid ein Gemisch aus Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat (Tween^® 80) und Sorbitanmonolaurat (Span^® 20), dann beträgt das Gewichtsverhältnis von Tween 80 : Span 20 beispielsweise 1 bis 10 : 1 bis 10, beispielsweise 1 bis 4 : 1 bis 4, sodass beispielsweise 1 Gewichtsteil Tween 80 auf 4 Gewichtsteile Span 20 oder 4 Gewichtsteile Tween 80 auf 1 Gewichtsteil Span 20 verwendet werden.
Das Tensid kann in Mengen von 0,2 bis 20 Gew.-%, beispielsweise 1 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise 1,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, worin das Verhältnis von Terbinafin : Tensid 1 : 0,05 bis 10, beispielsweise 1 : 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 : 0,5 bis 2, betragen kann.
Als Emulsionsstabilisatoren, beispielsweise Mittel zur Verhinderung eines Brechens, beispielsweise eines Aufcremens, einer Koaleszenz oder einer Sedimentation, der Emulsion können beispielsweise Verdickungsmittel, wie Mittel zur Erhöhung der Viskosität, verwendet werden. Geeignete Verdickungsmittel, beispielsweise Mittel zur Erhöhung der Viskosität, können aus den bekannten und in der Technik üblichen Mitteln ausgewählt werden, wie beispielsweise aus pharmazeutisch annehmbaren polymeren Materialien und anorganischen Verdickungsmitteln, wie Thixotropiermitteln, zu denen beispielsweise die folgenden Typen gehören:

i) In Wasser lösliche Cellulosen und Cellulosederivate unter Einschluss von Alkylcellulosen, wie Methyl-, Ethyl- und Propylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, beispielsweise Hydroxypropylcellulosen und Hydroxy propylalkylcellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulosen, und Salzen hiervon, wie Natriumcarboxymethylcellulosen. Beispiele für solche geeignete und erfindungsgemäß anwendbare Produkte sind bekannt und im Handel erhältlich, beispielsweise unter den Marken Klucel^® und Methocel^® (vgl. Fiedler, loc cit, Seiten 855 und 986). Besonders geeignet ist ein Gemisch aus Natriumcarboxymethylcellulose und mikrokristalliner Cellulose, wie es bekannt und beispielsweise unter der Marke Avicel^® RC 591 von beispielsweise FMC Corporation Food & Pharmaceutical Products erhältlich ist.
ii) In Wasser lösliche Polyvinylpyrrolidone unter Einschluss von beispielsweise Poly-N-vinylpynolidonen und Vinylpyrrolidoncopolymeren, wie Vinylpyrrolidon-Vinylaceat-Copolymeren, insbesondere mit einem niedrigen Molekulargewicht. Beispiele für solche Verbindungen, die zur Anwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind die bekannten und im Handel erhältlichen Materialien, die beispielsweise unter der Marke Kollidon^® (oder in den USA Povidone^®) erhältlich sind (vgl. Fiedler, loc cit, 1, Seite 864), insbesondere die Produkte Kollidon^® 30 und 90.
iii) Polyacrylsäure, wie sie unter den Bezeichnungen Carboxypolymethylen oder Carboxyvinylpolymer oder Carbomer oder Carbopol^® bekannt sind, beispielsweise mit einem Molekulargewicht von etwa 860.000 bis etwa 1.000.000, wie sie durch Polymerisation von Acrylsäure zugänglich sind (H. P. Fiedler, loc cit, 2, Seite 1204).
iv) Anorganische Verdickungsmittel, wie Atapulgit, Bentonit und Silicate unter Einschluss hydrophiler Silicondioxide, wie alkylierter, beispielsweise methylierter, Silicagele, insbesondere kolloidaler Siliciumdioxidprodukte, wie sie bekannt und im Handel unter der Marke Aerosil^® (vergleiche H. P. Fiedler, loc cit, 1, Seite 115, Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc cit, Seite 424) erhältlich sind, und zwar insbesondere die Produkte Aerosil^® 130, 200, 300, 380, O, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 und das methylierte Aerosil^® R 972.

Weiter geeignet zur Stabilisierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist eine Hochdruckhomogenisierung. Bei diesen Zusammensetzungen kann der Zusatz eines Verdickungsmittels überflüssig sein.
Demnach besteht ein Aspekt der vorliegenden Erfindung in der Schaffung einer emulgierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung auf Basis von Terbinafin, die für eine orale Verabreichung angepasst ist und durch Hochdruckhomogenisierung eine Emulsion bildet. Das Verdickungsmittel kann, falls vorhanden, in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, beispielsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,75 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei der das Verhältnis aus Terbinafin : Emulsionsstabilisator von 1 : 0,05 bis 10, beispielsweise 1 : 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 : 0,2 bis 2, reichen kann.
Irgendwelche Kohlenstoffketten, welche hierin nicht speziell festgelegt wurden, enthalten bequemerweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome, beispielsweise 10 bis 18 Kohlenstoffatome, wenn es sich dabei um eine terminale Gruppe handelt, oder 2 oder 3 Kohlenstoffatome, wenn man es mit einem polymeren Rest zu tun hat.
Selbstverständlich umfasst die vorliegende Erfindung

a) bezüglich der lipophilen Komponente irgendwelche der Komponenten i) bis vi) einzeln oder in Kombination mit einer, zwei oder mehr der anderen Komponenten i) bis vi),
b) bezüglich des Tensids irgendwelche Tenside der oben angegebenen Art, beispielsweise die Tenside i) bis xiv) einzeln oder in Kombination,
c) bezüglich des Emulsionsstabilisators irgendeine der oben angegebenen Komponenten, beispielsweise die Komponenten i) bis iv) einzeln oder in Kombination.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können Wasser, beispielsweise gereinigtes Wasser, in Mengen von 20 bis 80 Gew.-%, beispielsweise 30 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 35 bis 55 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung kann die Terbinafin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung eine selbst-emulgierende Zusammensetzung sein, die bei einer Verabreichung mit Wasser eine Emulsion bilden kann.
Die Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere weitere Zusätze oder Ingredienzien enthalten, beispielsweise in einer Menge von 0,01 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, insbesondere Antioxidantien, beispielsweise Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), oder Tocopherole, vorzugsweise DL-alpha-Tocopherol (Vitamin E), Konservierungsmittel, beispielsweise Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Benzoesäure, oder Parabene, beispielsweise Methylparaben oder Propylparaben, vorzugsweise Sorbinsäure, Süßungsmittel, beispielsweise Sorbit, Saccharin, Acesulfam, Aspartam, oder Zucker, beispielsweise Glucose, Fructose oder Saccharose, wobei vorzugsweise Sorbit verwendet wird, beispielsweise in Form einer wässrigen Lösung, die 70 Gew.-% Sorbit enthält, Aromamittel, beispielsweise Bananen-, Erdbeere-, Vanille- oder Schokoladegeschmack, und dergleichen.
Die Bestimmung der in jedem besonderen Fall verarbeitbaren Anteile liegt allgemein innerhalb des Vermögens des Fachmanns. Alle oben beschriebenen Anteile und relativen Gewichtsbereiche verstehen sich daher nur als Indikativ für bevorzugte oder einzelne erfindungsgemäßen Lehren und nicht als Beschränkung des breitesten Aspekts der Erfindung.
Der pH Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt bevorzugt bei beispielsweise etwa 4 bis 8, beispielsweise etwa 5 bis 7, vorzugsweise etwa 6.
Einzelheiten über die erfindungsgemäßen Hilfsstoffe werden beschrieben in H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4. überarbeitete und erweiterte Ausgabe (1996), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Auflage, Herausgeber A. Wade und P. J. Weller (1994), Gemeinsame Publikation der American Pharmaceutical Association, Washington, USA, und The Pharmaceutical Press, London, England, oder können von den jeweiligen Herstellern erhalten werden, wobei der Inhalt dieser Dokumente hiermit durch Bezugnahme eingeführt wird.
In einem weiteren alternativen Aspekt betrifft die Erfindung auch die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der oben definierten Art, wobei dieses Verfahren darin bestehen kann, dass die lipophile Phase, welche die lipophile Komponente, das lipophile Tensid, falls vorhanden, und das Terbinafin sowie die wässrige Phase, die Wasser enthält, und das hydrophile Tensid, falls vorhanden, enthält, zu einem innigen Gemisch zwecks Herstellung einer Emulsion verarbeitet wird.
Optional können auch weitere Komponenten oder Additive, insbesondere Antioxidantien, und/oder Konservierungsmittel und/oder Süßungsmittel und/oder Geschmacksmittel und/oder Verdickungsmittel entweder mit der lipophilen Phase oder der wässrigen Phase vermischt oder dem fertigen Produkt je nach Zweckmäßigkeit zugesetzt werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht daher in der Bereitstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, worin die mittlere Tropfengröße der lipophilen Phase, beispielsweise von Fett, die beispielsweise den Wirkstoff enthält, etwa 0,1 bis etwa 30 μm, beispielsweise etwa 0,5 bis etwa 15 μm, beispielsweise etwa 0,8 bis etwa 10 μm, betragen kann.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist zweckmäßigerweise eine Emulsion zur oralen Verabreichung. Wie bei allen Emulsionen können natürlich auch hier die Hilfsstoffe die Viskosität der Zusammensetzung erhöhen oder die Ölphase und die Wasserphase auftrennen, sodass beispielsweise eine Aufcremung oder Koaleszenz beobachtet werden kann. Unmittelbar vor Gebrauch können die Zusammensetzungen geschüttelt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können direkt oder nach Verdünnung mit beispielsweise Milch oder einem Fruchtsaft verwendet und als Flüssigkeit verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können auch in einer Kapsel verabfolgt werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur oralen Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei dieses Verfahren eine orale Verabreichung an einen Patienten umfasst, der einer Therapie mit einer Terbinafin enthaltenden erfindungsgemäßen Zusammensetzung bedarf.
Durch die vorliegende Erfindung wird eine Zusammensetzung mit überraschend hoher physikalischer Stabilität, beispielsweise bis zu 2 Jahren oder mehr, und überraschend annehmbarem Geschmack bereit gestellt. Die physikalische Stabilität kann in herkömmlicher Weise geprüft werden, sodass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beispielsweise als solche mikroskopisch untersucht werden können, oder man kann auch die Tröpfchengröße nach Verdünnung der Zusammensetzung durch Laserlichtdiffraktion bestimmen, beispielsweise nach Aufbewahrung bei Raumtemperatur, nämlich bei 25°C, und/oder nach Lagerung bei 40°C. Der Geschmack der Zusammensetzungen kann in standardisierten klinischen Studien geprüft werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind brauchbar für die bekannten Indikationen von Terbinafin, beispielsweise für die folgenden Zustände:
Onychomykose, hervorgerufen durch Dermatophyten, Tinea capitis, Pilzinfektionen der Haut, zur Behandlung von Tinea corporis, Tinea Cruris, Tinea pedis, und Hefeinfektionen der Haut, hervorgerufen vom Genus Candida, beispielsweise Candida albicans, systemischer Mycose, Mycose durch gegenüber Azol resistenten Stämmen, beispielsweise in Kombination mit einem 14-alpha-Methyldimethylasehemmer, oder Infektionen mit Helicobacter pylori.
Die Zusammensetzung ist besonders wirksam zur Behandlung von Tinea capitis, beispielsweise bei Kindern.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von Pilzinfektionen beim Menschen durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung an einen behandlungsbedürftigen Patienten.
Wiederum ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Pilzinfektionen beim Menschen.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann in Standardtests für die Bioverfügbarkeit oder in Standardtiermodellen beobachtet werden, um hierdurch beispielsweise die Dosen an erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu ermitteln, welche Blutspiegel an Terbinafin ergeben, die zu Blutspiegeln äquivalent sind, welche bei Verabreichung bekannter oraler Dosierungsformen von Terbinafin, beispielsweise einer Tablette, einen therapeutischen Effekt ergeben. Typische derartige Dosen liegen im Bereich von 1 mg/kg bis 10 mg/kg, beispielsweise von 1,5 mg/kg bis 5 mg/kg oder beispielsweise von 3 bis 4 mg/kg, Terbinafin pro kg Körpergewicht und Tag.
Die geeignete Wirkstoffdosis ist natürlich abhängig von beispielsweise dem Wirt sowie der Art und Stärke des zu behandelnden Zustands. Im Allgemeinen lassen sich jedoch zufrieden stellende Ergebnisse bei Tieren mit täglichen Behandlungen erhalten, welche Dosen von etwa 1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht enthalten. Bei Menschen liegt eine indizierte Tagesdosis im Bereich von etwa 10 mg bis etwa 1.000 mg pro Tag, die zweckmäßigerweise verabreicht wird beispielsweise in unterteilten Dosen von bis zu viermal täglich oder einmal täglich. Bevorzugte Dosen für Kinder mit einem Gewicht von unter 20 kg können etwa 62,5 mg einmal täglich betragen, bei Kindern mit einem Gewicht von 20 bis 40 kg bei etwa 125 mg einmal täglich liegen, für Kinder mit einem Gewicht von über 40 kg etwa 250 mg einmal täglich ausmachen und bei Erwachsenen etwa 250 mg bis etwa 500 mg einmal täglich betragen.
Die folgenden Ausführungen zeigen eine Beschreibung als Beispiel für nur erfindungsgemäße Zusammensetzungen.
Beispiele 1 bis 3
Es werden erfindungsgemäße Zusammensetzungen entsprechend der folgenden Beispiele hergestellt durch Vermischung der Bestandteile und Homogenisierung mit Hilfe eines Hochleistungsrotorstators.
Es wird noch auf die folgenden Dokumente hingewiesen, nämlich

– WO 01 01 960 A und
– WO 00 59 475 A,

Claims

Terbinafin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, die emulgierbar oder selbst emulgierbar ist oder in Form einer Emulsion vorliegt, worin die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung angepasst ist und eine lipophile Komponente, ein Tensid und einen Emulsionsstabilisator umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die lipophile Komponente ein Triglycerid einer gesättigten C₆-C₁₂ Fettsäure ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die lipophile Komponente in einer Menge von 15 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Tensid ein Phospholipid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Tensid in einer Menge von 1,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Emulsionsstabilisator ein Gemisch aus Natriumcarboxymethylcellulose und mikrokristalliner Cellulose ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner auch Wasser enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die mittlere Tröpfchengröße der lipophilen Phase etwa 0,1 bis 30 μm beträgt.