ES2211797T3

ES2211797T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen terbinafina.

Info

Publication number: ES2211797T3
Application number: ES01925320T
Authority: ES
Inventors: Jean-Daniel Bonny; Andreas Carl Eugster; Patrice Guitard; Stefan Hirsch
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2001-01-25
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2021-01-25
Also published as: WO2001054675A2; DE60101370D1; PT1250125E; ATE255407T1; AU5211901A; US20130236514A1; DK1250125T3; TR200400314T4; EP1250125A2; WO2001054675A3; US20090143479A1; DE60101370T2; GB0001928D0; EP1250125B1; US20110086071A1; JP5036114B2; US20120244194A1; JP2003521495A

Abstract

Una composición farmacéutica de terbinafina que es emulsionable o auto-emulsionante o que está en forma de una emulsión, donde la composición está adaptada para administración oral, que contiene un componente lipófilo, un tensioactivo y un agente estabilizador de la emulsión.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen terbinafina.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene terbinafina.

La terbinafina puede usarse, por ejemplo, en forma libre o en forma de sal de adición de ácidos. Una forma de sal de adición de ácidos puede prepararse a partir de la forma de base libre de manera convencional y viceversa. Son ejemplos de una forma de sal de adición de ácidos adecuada el clorhidrato, el lactato y el ascorbato. Se prefieren la base libre y el clorhidrato.

La terbinafina se conoce, por ejemplo, por los documentos BE-PS-853976 y EP-A-24587. Pertenece a la clase de antibióticos de alilamina. Está reconocida en la técnica y está disponible en el mercado con el nombre comercial Lamisil®.

La terbinafina es muy activa tanto después de la administración tópica como después de la administración oral. Aunque se han propuesto numerosas composiciones farmacéuticas para administración tópica y oral, sigue existiendo la necesidad de formulaciones de terbinafina líquidas comercialmente aceptables para la administración oral, especialmente para la administración oral a niños. Una dificultad particular en la formulación de terbinafina en composiciones farmacéuticas líquidas es su sabor desagradable, por ejemplo, amargo y/o su baja estabilidad física.

Por lo tanto, es deseable proporcionar formulaciones de terbinafina orales líquidas con una alta estabilidad física y un sabor aceptable.

Ahora se ha descubierto una estrategia prometedora que soluciona las dificultades mencionadas anteriormente en forma de emulsiones que contienen terbinafina como agente activo. De esta forma, se han obtenido formas de dosificación oral líquidas farmacéuticamente aceptables de alta estabilidad física y sabor aceptable por medio de la formulación de composiciones farmacéuticas que contienen terbinafina en forma de emulsiones.

Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de terbinafina que es emulsionable o auto-emulsionante o que está en forma de una emulsión, por ejemplo, una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, preferiblemente una emulsión de aceite en agua, donde la composición está adaptada para administración oral, y que contiene un componente lipófilo, un tensioactivo y un agente estabilizador de emulsión, por ejemplo, un agente que previene la descomposición, por ejemplo, la formación de precipitados, la coalescencia o la sedimentación de la emulsión.

Las composiciones de la presente invención contienen terbinafina preferiblemente en forma de base.

La terbinafina puede estar presente en una cantidad de un 0,1 a un 10%, por ejemplo de un 1 a un 5%, preferiblemente de un 1,5 a un 4% en peso con respecto al peso total de la composición.

Son componentes lipófilos adecuados de acuerdo con la presente invención:

(i): mono- y/o di- y/o triésteres de ácidos grasos de glicerol, por ejemplo con 6 a 24 átomos de carbono, por ejemplo con 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo con 8 a 18 átomos de carbono, por ejemplo saturados y/o mono- o di-insaturados, por ejemplo,

a): monoglicéridos de, por ejemplo, ácidos grasos con 8 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, como los conocidos y disponibles en el mercado con el nombre comercial Imwitor® 308, o Imwitor® 310, por ejemplo, de Condea, y/o

b): diglicéridos de, por ejemplo, ácidos grasos con 8 a 10 átomos de carbono, por ejemplo con 8 átomos de carbono, por ejemplo, como los conocidos y disponibles en el mercado con el nombre comercial Sunfat® GDC-N, por ejemplo, de Taiyo Kaguku Co., y/o

c): una mezcla de mono- y diglicéridos de, por ejemplo, ácidos grasos con 8 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, como los conocidos y disponibles en el mercado con el nombre comercial Imwitor® 742, o Capmul® MCM, por ejemplo, de Condea o Abitec Corp., o con, por ejemplo, un monoglicérido de ácidos grasos con 18 átomos de carbono como componente principal, por ejemplo, como los conocidos y disponibles en el mercado con el nombre comercial GMOrphic®-80 o Tegin® O, por ejemplo, de Eastman Co. o Goldschmidt Co., y/o

d): mono-, di- y triglicéridos mixtos de, por ejemplo, ácidos grasos con 16 a 18 átomos de carbono, por ejemplo, como los conocidos y disponibles en el mercado con el nombre comercial Maisine®, por ejemplo, de Gattefossé, y/o

e): triglicéridos de ácidos grasos de cadena media de, por ejemplo, ácidos grasos con 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, como los conocidos y disponibles en el mercado con el nombre comercial Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M5F, Miglyol®810, Miglyol®812, Miglyol®818, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870, por ejemplo, de Condea o Stepan Europe, y/o

ii): mono- y/o di- y/o triésteres de ácidos grasos de propilenglicol, por ejemplo, con 6 a 24 átomos de carbono, por ejemplo con 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo con 8 a 18 átomos de carbono, por ejemplo saturados y/o mono- o di-insaturados, por ejemplo

a): monoésteres de ácidos grasos de propilenglicol, por ejemplo, de ácidos grasos con 6 a 18 átomos de carbono, por ejemplo hidroxiestearato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, estearato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, por ejemplo, como los conocidos y disponibles en el mercado con el nombre comercial Lauroglycol® 90, Sefsol® 218, o Capryol® 90, por ejemplo, de Nikko Chemicals Co. o Gattefossé, y/o

b): diésteres de ácidos grasos de propilenglicol, por ejemplo, de ácidos grasos con 8 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, dicaprilato de propilenglicol, por ejemplo como los conocidos y disponibles en el mercado con el nombre comercial Miglyol® 840, por ejemplo de Condea, o dilaurato de propilenglicol, y/o

iii): aceites vegetales etoxilados transesterificados, por ejemplo, como los conocidos y disponibles en el mercado con el nombre comercial Labrafil®, por ejemplo de Gattefossé, y/o

iv): ácidos grasos o alcoholes, por ejemplo con 6 a 24 átomos de carbono, por ejemplo con 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo con 8 a 18 átomos de carbono, por ejemplo saturados y/o mono- o di-insaturados, por ejemplo ácido oleico, alcohol oleílico, ácido linoleico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido caproico, tetradecanol, dodecanol, decanol, y/o

v): compuestos esterificados de ácidos grasos y alcohol primario, por ejemplo de ácidos grasos con 6 a 24 átomos de carbono, por ejemplo con 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo con 8 a 18 átomos de carbono, y alcoholes con 2 a 3 átomos de carbono, por ejemplo miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, linoleato de etilo y oleato de etilo,

vi): aceites farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, aceite de semilla de soja, aceite de cacahuete o aceite de oliva.

Son particularmente adecuados triglicéridos de, por ejemplo, ácidos grasos saturados con, por ejemplo, 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo como los conocidos y disponibles en el mercado con el nombre comercial Miglyol®812. El Miglyol®812 es un aceite de coco fraccionado que contiene triglicéridos de ácido caprílico-cáprico y que tiene un peso molecular de aproximadamente 520 daltons. Composición de ácidos grasos = con 6 átomos de carbono un máximo de aproximadamente un 3%, con 8 átomos de carbono de aproximadamente un 50 a un 65%, con 10 átomos de carbono de aproximadamente un 30 a un 45%, con 12 átomos de carbono un máximo de un 5%; índice de acidez aproximadamente 0,1; índice de saponificación de aproximadamente 330 a 345; índice de yodo 1 como máximo. Miglyol® 812 está disponible en Condea.

El componente lipófilo puede estar presente en una cantidad de un 5 a un 50%, por ejemplo de un 10 a un 40%, preferiblemente de un 15 a un 25% en peso con respecto al peso total de la composición.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención donde la relación entre terbinafina y el componente lipófilo puede ser de 1:1 a 20, por ejemplo de 1:2 a 15, preferiblemente de 1:4 a 10.

Son ejemplos de tensioactivos adecuados para uso en esta invención:

i): un tensioactivo polar o cargado positiva o negativamente que tiene grupos alquilo saturados o mono- o di-insaturados con 12 a 22 átomos de carbono, especialmente un fosfátido cargado eléctricamente, que no sea un ion dipolar, preferiblemente un fosfátido cargado negativamente. Preferiblemente puede usarse un fosfolípido, por ejemplo una lecitina. Las lecitinas adecuadas incluyen, por ejemplo, lecitina de soja o de huevo conocida y disponible en el mercado con los nombres comerciales Phospholipon® 80 o Lipoid® E 80, por ejemplo de Lipoid. Además de su componente preponderante de fosfatidilcolina con una estructura de ion dipolar, también contiene otros componentes polares y cargados negativamente. (Fiedler, loc. cit., 2, p. 910, 1184).

ii): Ésteres de ácidos grasos con 8 a 20 átomos de carbono de polioxietilen-sorbitán (polisorbatos), por ejemplo, producidos por medio de la copolimerización de óxido de etileno con ésteres de ácidos grasos de un sorbitol y subs anhídridos de, por ejemplo, mono- y tri- ésteres de laurilo, palmitilo, estearilo y oleílo, por ejemplo, del tipo conocido y disponible en el mercado con el nombre comercial Tween@ (Fiedler, loc. cit., 2, pág. 1615) incluyendo los productos Tween@

: 20 [monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán],

: 21 [monolaurato de polioxietilen(4)sorbitán],

: 40 [monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitán],

: 60 [monoestearato de polioxietilen(20)sorbitán],

: 65 [triestearato de polioxietilen(20)sorbitán],

: 80 [monooleato de polioxietilen(20)sorbitán],

: 81 [monooleato de polioxietilen(5)sorbitán],

: 85 [trioleato de polioxietilen(20)sorbitán].

: Son productos especialmente preferidos de esta clase Tween® 40 y Tween® 80.

iii): Ésteres de ácidos grasos con 8 a 20 átomos de carbono de sorbitán, por ejemplo, monoésteres de ácidos grasos con 12 a 18 átomos de carbono de sorbitán, o triésteres de ácidos grasos con 12 a 18 átomos de carbono de sorbitán, como los conocidos y disponibles en el mercado con la marca comercial Span® de, por ejemplo, ICI. Es un producto especialmente preferido de esta clase, por ejemplo, Span@ 20 (monolaurato de sorbitán) o Span® 80 (monooleato de sorbitán) (Fiedler, loc.cit., 2, pág. 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 473).

iv): Ésteres de ácidos grasos con 8 a 20 átomos de carbono de polioxietileno, por ejemplo ésteres del ácido esteárico de polioxietileno de tipo conocido y disponibles en el mercado con el nombre comercial Myrj® (Fiedler, loc. cit., 2, pág. 1042). Un producto especialmente preferido de esta clase es Myrj® 52 que tiene un valor de D^{25} de aproximadamente 1,1, un punto de fusión de aproximadamente 40 a 44ºC, un valor de HLB de aproximadamente 16,9, un índice de acidez de aproximadamente 0 a 1 y un índice de saponificación de aproximadamente 25 a 35.

v): Alquil éteres con 8 a 20 átomos de carbono de polioxietileno, por ejemplo glicol éteres de polioxietileno de alcoholes con 12 a 18 átomos de carbono, por ejemplo polioxil 2-, 10- o 20-cetil éter o polioxil 4- o 23-lauril éter, o polioxil 2-, 10- o 20-oleil éter, o polioxil 2-, 10-, 20- o 100-estearil éter, como los conocidos y disponibles en el mercado con la marca comercial Brij® de, por ejemplo, ICI. Un producto especialmente preferido de esta clase es, por ejemplo, Brij® 35 (polioxil 23 lauril éter) o Brij@ 98 (polioxil 20 oleil éter) (Fiedler, loc.cit., 1, pág. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 367).

: Son productos similares que también pueden usarse alquil éteres con 8 a 20 átomos de carbono de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo, éteres de polioxietileno-polioxipropileno de alcoholes con 12 a 18 átomos de carbono, por ejemplo polioxietilen-20-polioxipropilen-4-cetil éter que se conoce y está disponible en el mercado con la marca comercial Nikkol PBC® 34 de, por ejemplo, Nikko Chemicals Co., Ltd. (Fiedler, loc. cit., vol. 2, pág. 1239).

vi): Productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno. El aceite de ricino natural o hidrogenado puede hacerse reaccionar con óxido de etileno en una relación molar de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:60, con la eliminación opcional del componente de polietilenglicol de los productos. Diversos de tales tensioactivos están disponibles en el mercado. Son especialmente adecuados los aceites de ricino hidrogenados asociados a polietilenglicol disponibles con el nombre comercial Cremophor®. Es particularmente adecuado Cremophor® RH40, que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 50 a 60, un índice de acidez menor que aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) menor que aproximadamente un 2%, un n_{D}^{60} de aproximadamente 1,453 a 1,457 y un valor de HLB de aproximadamente 14 a 16; y Cremophor® RH 60, que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 40 a 50, un índice de acidez menor que aproximadamente 1, un índice de yodo menor que aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) de aproximadamente un 4,5 a un 5,5%, un n_{D}^{60} de aproximadamente 1,453 a 1,457 y un valor de HLB de aproximadamente 15 a 17. También son adecuados aceites de ricino asociados a polietilenglicol tales como los disponibles con los nombres comerciales Cremophor® EL, que tiene un peso molecular (por osmometría de presión de vapor) de aproximadamente 1630, un índice de saponificación de aproximadamente 65 a 70, un índice de acidez de aproximadamente 2, un índice de yodo de aproximadamente 28 a 32, un n_{D}^{25} de aproximadamente 1,471; o Simulsol® OL-50 (aceite de ricino PEG-40), que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 55 a 65, un índice de acidez de 2 como máximo, un índice de yodo de 25 a 35, un contenido en agua de un 8% como máximo y un HLB de aproximadamente 13, disponible en Seppic.

: Otros productos similares o idénticos que también pueden usarse están disponibles con los nombres comerciales Nikkol® (por ejemplo, Nikkol® HCO-40 y HCO-60), Mapeg® (por ejemplo, Mapeg® CO-40h), Incrocas® (por ejemplo, Incrocas® 40), Tagat® (por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-glicerol, por ejemplo Tagat@ RH 40, y Tagat@ TO, un trioleato de polioxietilen-glicerol que tiene un valor de HLB de 11,3). Además, estos tensioactivos se describen adicionalmente en Fiedler, loc. cit.

vii): Monoésteres de polioxietileno de un hidroxiácido graso saturado, por ejemplo con 10 a 22 átomos de carbono, por ejemplo con 18 átomos de carbono, substituido; por ejemplo PEG éster de ácido 12 hidroxi esteárico, por ejemplo de PEG con un peso molecular de aproximadamente, por ejemplo, 600-900, por ejemplo 660 daltons, por ejemplo Solutol® HS 15 de BASF, Ludwigshafen, Alemania.

viii): Copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y copolímeros de bloque, poloxámeros, por ejemplo del tipo conocido y disponible en el mercado con los nombres comerciales Pluronic®, Emkalyx® (Fiedler, loc. cit., 2, pág. 1203). Un producto especialmente preferido de esta clase es Pluronic® F68 (poloxámero 188), que tiene un punto de fusión de aproximadamente 52ºC y un peso molecular de aproximadamente 6800 a 8975. Otro producto preferido de esta clase es Synperonic® PE L44 (poloxámero 124).

ix): Dioctilsulfosuccinato sódico como los conocidos y disponibles en el mercado con la marca comercial Aerosol OT® de, por ejemplo, American Cyanamid Co. (Fiedler, loc. cit., 1, pág. 118), o di-[2-etilhexil]-succinato (Fiedler, loc. cit., 1, pág. 487).

x): Ésteres de ácido tocoferil polietilenglicol succínico (TPGS) solubles en agua, por ejemplo, con un índice de polimerización de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000, por ejemplo de aproximadamente 1000, por ejemplo disponibles en Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, Estados Unidos.

xi): Ésteres de ácidos grasos de poliglicerol, con, por ejemplo, de 2 a 20, por ejemplo 10 unidades de glicerol. El constituyente de ácido graso puede incluir tanto ácidos grasos saturados como insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 8 a 20 átomos de carbono. Es particularmente adecuado, por ejemplo, el monolaurato de decaglicerilo o monomiristato de decaglicerilo, como los conocidos y disponibles en el mercado con la marca comercial Decaglyn® 1-L o Decaglyn® 1-M, respectivamente, de, por ejemplo, Nikko Chemicals C., Ltd (Fiedler, loc. cit., vol. 2, pág. 1228).

xii): Gliceril éster de ácido graso de polietilenglicol. El éster de ácido graso puede incluir mono y/o di y/o triéster de ácido graso. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 8 a 20 átomos de carbono. Los polietilenglicoles pueden tener, por ejemplo, de 5 a 40 unidades de [CH_{2}-CH_{2}-O], por ejemplo 5 ó 30 unidades. Es particularmente adecuado el gliceril monoestearato de polietilenglicol (15) o el gliceril monooleato de polietilenglicol (15) que están disponibles en el mercado, por ejemplo con el nombre comercial TGMS®-15 o TGMO®-15, respectivamente, por ejemplo, de Nikko Chemicals Co., Ltd. También es adecuado el gliceril monooleato de polietilenglicol (30) que está disponible en el mercado, por ejemplo con el nombre comercial Tagat® O, por ejemplo, de Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, pág. 1502-1503). También son adecuados gliceril ésteres de ácidos grasos con 8 a 10 átomos de carbono de polietilenglicol con 5 a 10 unidades de [CH_{2}-CH_{2}-O], por ejemplo 7 unidades, por ejemplo Cetiol® HE, o Labrasol®.

xiii): Esteroles y derivados de los mismos, por ejemplo colesteroles y derivados de los mismos, en particular fitosteroles, por ejemplo, productos que contienen sitosterol, campesterol o estigmasterol, y aductos de óxido de etileno de los mismos, por ejemplo, esteroles de soja y derivados de los mismos, por ejemplo esteroles de polietilenglicol, por ejemplo fitosteroles de polietilenglicol o esteroles de soja de polietilenglicol. Los polietilenglicoles pueden tener, por ejemplo, de 10 a 40 unidades de [CH_{2}-CH_{2}-O], por ejemplo 25 ó 30 unidades. Es particularmente adecuado el polietilenglicol (30) fitosterol que está disponible en el mercado, por ejemplo con el nombre comercial Nikkol BPS®-30, por ejemplo, de Nikko Chemicals Co., Ltd. También es adecuado el polietilenglicol (25) esterol de soja que está disponible en el mercado, por ejemplo con el nombre comercial Generol® 122 E 25, por ejemplo de Henkel (H. Fiedler, loc. cit., vol. 1, pág. 680).

xiv): El lauril sulfato sódico, que tiene un peso molecular de 288,38, es muy soluble en agua y tiene un valor de HLB de aproximadamente 40. Puede obtenerse por sulfatación de alcohol laurílico, seguido de neutralización con carbonato sódico (Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., pág. 448).

Se apreciará que los tensioactivos pueden ser mezclas complejas que contienen productos secundarios o productos de partida sin reaccionar implicados en su preparación, por ejemplo, los tensioactivos obtenidos por polioxietilación pueden contener otro producto secundario, por ejemplo polietilenglicol.

Se prefiere un tensioactivo que tenga un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de 8 a 17, por ejemplo de 10 a 12. El valor de HLB es preferiblemente el valor medio de HLB.

Son particularmente adecuados para las composiciones de esta invención fosfolípidos, por ejemplo, lecitina de soja o de huevo, o ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán y/o ésteres de ácidos grasos de sorbitán.

Se apreciará que, de acuerdo con la presente invención, puede usarse uno o una mezcla de los tensioactivos mencionados anteriormente. Cuando el tensioactivo es una mezcla de monooleato de polioxietileno(20)sorbitán (Tween® 80) y monolaurato de sorbitán (Span@20), la relación de peso entre Tween 80 y Span 20 es, por ejemplo, 1 a 10:1 a 10, por ejemplo 1 a 4:1 a 4, por ejemplo, se usa 1 parte en peso de Tween 80 por 4 partes en peso de Span 20, o se usan 4 partes en peso de Tween 80 por 1 parte en peso de Span 20.

El tensioactivo puede estar presente en una cantidad del 0,2 al 20%, por ejemplo del 1 al 10%, preferiblemente del 1,5 al 5% en peso con respecto al peso total de la composición.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención donde la relación entre terbinafina y tensioactivo puede ser 1:0,05 a 10, por ejemplo 1:0,1 a 5, preferiblemente 1:0,5 a 2.

Como agentes estabilizadores de la emulsión, pueden usarse por ejemplo agentes que previenen la descomposición, por ejemplo, la formación de precipitados, la coalescencia o la sedimentación de la emulsión, por ejemplo, agentes espesantes, por ejemplo agentes que aumentan la viscosidad. Los agentes espesantes adecuados, por ejemplo, los agentes que aumentan la viscosidad, pueden ser los conocidos y empleados en la técnica, incluyendo, por ejemplo, materiales poliméricos farmacéuticamente aceptables y agentes espesantes inorgánicos, por ejemplo agentes tixotrópicos, por ejemplo, de los siguientes tipos:

i): celulosas solubles en agua y derivados de celulosa incluyendo; alquil celulosas, por ejemplo metil-, etil- y propilcelulosas; hidroxialquil-celulosas, por ejemplo hidroxipropil-celulosas e hidroxipropilalquil-celulosas tales como hidroxipropil-metil-celulosas; y sales de las mismas tales como carboximetil-celulosas sódicas. Son ejemplos de tales productos adecuados para uso de acuerdo con la presente invención los conocidos y disponibles en el mercados, por ejemplo, con los nombres comerciales Klucel® y Methocel® (c.f. Fiedler, loc. cit., págs. 855 y 986). Puede ser particularmente adecuada una mezcla de carboximetilcelulosa sódica y celulosa microcristalina conocida y disponible en el mercado con el nombre comercial, por ejemplo, Avicel® RC 591 de, por ejemplo, FMC Corporation Food & Pharmaceutical Products.

ii): Polivinilpirrolidonas solubles en agua, incluyendo por ejemplo poli-N-vinilpirrolidonas y copolímeros de vinilpirrolidona tales como copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, especialmente de bajo peso molecular. Son ejemplos de tales compuestos adecuados para uso de acuerdo con la presente invención los conocidos y disponibles en el mercado, por ejemplo, con el nombre comercial Kollidon® (o, en Estados Unidos, Povidone®) (c.f. Fiedler, loc. cit., 1, pág. 864), en particular los productos Kollidon® 30 y 90;

iii): ácido poliacrílico, conocido con los nombres carboxipolimetileno o polímero de carboxivinilo, o carbómero, o Carbopol®, por ejemplo con un peso molecular de aproximadamente 860.000 a aproximadamente 1.000.000, que se puede obtener por la polimerización de ácido acrílico (H.P. Fiedler, loc. cit., 2, pág. 1204).

iv): agentes espesantes inorgánicos tales como atapulgita, bentonita y silicatos incluyendo productos de dióxido de silicio hidrófilos, por ejemplo, geles de sílice alquilados, por ejemplo metilados, en particular productos de dióxido de silicio coloidales conocidos y disponibles en el mercado con el nombre comercial Aerosil® (c.f. H.P. Fiedler, loc. cit., 1, pág. 115; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., pág. 424), en particular los productos Aerosil® 130, 200, 300, 380, O, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 y el Aerosil® R 972 metilado.

Además, para la estabilización de las composiciones farmacéuticas de esta invención es adecuada la homogeneización a alta presión. En estas composiciones, la adición de un agente espesante puede ser superflua.

Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de terbinafina emulsionable adaptada para administración oral que tras la homogeneización a alta presión forma una emulsión.

El agente espesante, cuando está presente, puede estar presente en una cantidad del 0,1 al 10%, por ejemplo del 0,5 al 5%, preferiblemente del 0,75 al 3% en peso con respecto al peso total de la composición.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención donde la relación entre terbinafina y agente estabilizador de la emulsión puede ser 1:0,05 a 10, por ejemplo 1:0,1 a 5, preferiblemente 1:0,2 a 2.

Cuando no se especifica otra cosa en este documento, cualquier cadena de carbono contiene convenientemente de 1 a 18 átomos de carbono, por ejemplo de 10 a 18 átomos de carbono, cuando un grupo terminal o 2 ó 3 átomos de carbono forman un resto polimérico.

Se entenderá que la presente invención engloba

a): con respecto al componente lipófilo, cualquiera de los componentes i) a vi) individualmente o en combinación con uno, dos o más de los otros componentes i) a vi),

b): con respecto al tensioactivo, cualquiera de los tensioactivos especificados anteriormente, por ejemplo los tensioactivos i) a xiv), individualmente o en combinación

c): con respecto al agente estabilizador de la emulsión, cualquiera de los componentes especificados anteriormente, por ejemplo los componentes i) a iv), individualmente o en combinación.

Las composiciones de la presente invención pueden contener agua, por ejemplo, agua purificada, en una cantidad del 20 al 80%, por ejemplo del 30 al 60%, preferiblemente del 35 al 55% en peso con respecto al peso total de la composición.

En otro aspecto de la presente invención, la composición farmacéutica de terbinafina puede ser una composición auto-emulsionante que, tras administrarse a agua, puede formar una emulsión.

Las composiciones también pueden incluir uno o más aditivos o ingredientes adicionales, por ejemplo, en una cantidad del 0,01 al 15% en peso con respecto al peso total de la composición, en particular antioxidantes, por ejemplo palmitato de ascorbilo, hidroxi anisol butilado (BHA), hidroxi tolueno butilado (BHT), o tocoferoles, preferiblemente DL-alfa-tocoferol (vitamina E); agentes conservantes, por ejemplo ácido sórbico, sorbato potásico, ácido benzoico o parabenos, por ejemplo metil-, propilparabeno, preferiblemente ácido sórbico; agentes edulcorantes, por ejemplo sorbitol, sacarina, acesulfamo, aspartamo, o azúcares, por ejemplo glucosa, fructosa o sacarosa, preferiblemente sorbitol, por ejemplo en forma de una solución acuosa que contiene un 70% en peso de sorbitol; agentes aromatizantes, por ejemplo, aroma de plátano, fresa, vainilla o chocolate, y similares.

Generalmente, la determinación de proporciones utilizables en cualquier caso particular estará dentro de la competencia del especialista en la técnica. Por consiguiente, todas las proporciones indicadas y los intervalos de peso relativos descritos anteriormente se entenderán sólo como indicadores de las enseñanzas preferidas e individualmente inventivas sólo, y no como limitaciones de la invención en su aspecto más amplio.

Preferiblemente, el valor de pH de la composición de esta invención puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 4 a 8, por ejemplo, de aproximadamente 5 a 7, preferiblemente aproximadamente 6.

Se describen detalles de excipientes de la invención en Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4ª edición revisada y ampliada (1996); "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2ª Edición, Editores A. Wade y P. J. Weller (1994), Publicación conjunta de la American Pharmaceutical Association, Washington, Estados Unidos y The Pharmaceutical Press, Londres, Inglaterra, cuyo contenido se incorpora en este documento como referencia; o pueden obtenerse de los fabricantes relevantes.

En otro aspecto alternativo, la invención también proporciona un proceso para la producción de una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente, pudiendo comprender dicho proceso mezclar íntimamente la fase lipófila que contiene el componente lipófilo, el tensioactivo lipófilo, cuando está presente, la terbinafina y la fase acuosa que contiene agua y el tensioactivo hidrófilo, cuanto esté presente, para preparar una emulsión.

Opcionalmente, pueden mezclarse otros componentes o aditivos, en particular antioxidantes, y/o agentes conservantes, y/o agentes edulcorantes, y/o agentes aromatizantes, y/o agentes espesantes con la fase lipófila o la fase acuosa o pueden añadirse al producto final según sea apropiado.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición de acuerdo con la presente invención donde el tamaño medio de las gotitas de la fase lipófila, por ejemplo, grasa, por ejemplo que contiene el agente activo, puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 \mum, por ejemplo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente
15 \mum, por ejemplo de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 \mum.

La composición de acuerdo con la presente invención convenientemente es una emulsión para administración oral. Naturalmente, como ocurre con cualquier emulsión, los excipientes pueden aumentar la viscosidad de la composición o las fases de aceite y agua pueden separarse, por ejemplo, puede observarse la formación de precipitados o coalescencia. Justo antes del uso, las composiciones pueden agitarse.

Las composiciones de la invención pueden usarse directamente o después de la dilución con, por ejemplo, leche o zumo y pueden administrarse como un líquido. Las composiciones también pueden administrarse en una cápsula.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para administrar por vía oral una composición farmacéutica, comprendiendo dicho método la administración oral a un paciente que necesite la terapia con terbinafina de una composición de acuerdo con la presente invención.

La presente invención proporciona una composición con una estabilidad física sorprendentemente alta, por ejemplo, durante hasta dos o más años, y un sabor sorprendentemente aceptable. La estabilidad física puede ensayarse de forma convencional, por ejemplo, las composiciones pueden ensayarse como tales por microscopía, o puede determinarse el tamaño de las gotitas después de la dilución de la composición por difracción por luz láser, por ejemplo después del almacenamiento a temperatura ambiente, es decir a 25ºC, y/o después del almacenamiento a 40ºC. El sabor de las composiciones puede ensayarse en estudios clínicos convencionales.

Las composiciones de esta invención son útiles para las indicaciones conocidas de terbinafina, por ejemplo, para las siguientes afecciones: onicomicosis causada por hongos dermatófitos, tinea capitis, infecciones fúngicas de la piel, para el tratamiento de la tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis e infecciones de la piel producidas por levaduras del género Candida, por ejemplo Candida albicans, micosis sistémica, micosis por cepas resistentes a azol, por ejemplo en combinación con un inhibidor de 14-alfa-metildimetilasa, o infecciones con Helicobacter pylori.

La composición es particularmente eficaz en el tratamiento de la tinea capitis, por ejemplo en niños.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de infecciones fúngicas del cuerpo humano que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención a un sujeto que necesite tal tratamiento.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición de acuerdo con la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas del cuerpo humano.

La utilidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden observarse en ensayos de biodisponibilidad convencionales o en modelos animales convencionales, por ejemplo determinando las dosificaciones de las presentes composiciones que proporcionan niveles en sangre de terbinafina equivalentes a los niveles en sangre que proporcionan un efecto terapéutico tras la administración de formas de dosificación oral de terbinafina conocidas, por ejemplo un comprimido. Las dosis típicas están en el intervalo de 1 mg/kg a 10 mg/kg, por ejemplo de 1,5 mg/kg a 5 mg/kg o, por ejemplo, de 3 a 4 mg/kg de peso corporal de terbinafina al día.

Por supuesto, la dosificación apropiada variará dependiendo de, por ejemplo, el hospedador y la naturaleza y gravedad de la afección a tratar. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales con tratamientos diarios con dosis de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del animal. En seres humanos, la dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 1000 mg al día, administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o una vez al día. Las dosificaciones preferidas para niños que pesan < 20 kg pueden ser de aproximadamente 62,5 mg una vez al día, para niños que pesan de 20 a 40 kg de aproximadamente 125 mg una vez al día, para niños que pesan >40 kg de aproximadamente 250 mg una vez al día, y para adultos de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg una vez al día.

A continuación se presenta una descripción, sólo a modo de ejemplo, de composiciones de la invención.

Ejemplos 1 a 3

Se prepararon composiciones de acuerdo con la invención y de los siguientes ejemplos mezclando los ingredientes y homogeneizando la mezcla con la ayuda de un rotor-estator de alto cizallamiento.

1

Se han citado las siguientes publicaciones:

- WO 0101960;

- WO 0059475.

Se han publicado después de la fecha de prioridad de la presente invención y no anticipan la novedad de la materia objeto de la presente invención.

Claims

1. Una composición farmacéutica de terbinafina que es emulsionable o auto-emulsionante o que está en forma de una emulsión, donde la composición está adaptada para administración oral, que contiene un componente lipófilo, un tensioactivo y un agente estabilizador de la emulsión.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el componente lipófilo es un triglicérido de ácidos grasos saturados con 6 a 12 átomos de carbono.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el componente lipófilo está presente en una cantidad de un 15 a un 25% en peso con respecto al peso total de la composición.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el tensioactivo es un fosfolípido.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el tensioactivo está presente en una cantidad de un 1,5 a un 5% en peso con respecto al peso total de la composición.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el agente estabilizador de la emulsión es una mezcla de carboximetilcelulosa sódica y celulosa microcristalina.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además agua.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el tamaño medio de las gotitas de la fase lipófila es de aproximadamente 0,1 a 30 \mum.