ES2214859T3

ES2214859T3 - Preconcentrados de microemulsion que contienen una piperidina antagonista de la substancia p.

Info

Publication number: ES2214859T3
Application number: ES99927760T
Authority: ES
Inventors: Steffen Lang; Kurt Liechti
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1998-05-26
Filing date: 1999-05-26
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2019-05-26
Also published as: AU755134B2; US20030152626A1; GB0028506D0; JP2002516280A; PL344245A1; JP4083985B2; FR2779145A1; ATE257380T1; ID27096A; TR200003502T2; KR20010043669A; DE19983247T1; FR2779145B1; CN1303285A; HK1035137A1; EP1082119B1; CA2333154A1; ITMI991164A1; TW537894B; DK1082119T3

Abstract

Una composición farmacéutica que se puede dispersar espontáneamente para administración oral que comprende (2R, 4S)-N-(1-(3, 5-bis(trifluorometil)-benzoil)-2-(4-clorobencil)-4-piperidinil)-quinolin-4-carboxamida, estando la composición en forma de una microemulsión.

Description

Preconcentrados de microemulsión que contienen una piperidina antagonista de la substancia P.

La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas en las que el agente activo es una piperidina antagonista de la substancia P, en particular una N-benzoil-2-bencil-4-(azanaftoil-amino)piperidina, útil para el tratamiento y prevención de, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, depresión, fobia social o enfermedades respiratorias, por ejemplo, asma y bronquitis crónica. Los antagonistas de la substancia P de 1-acilpiperidina son una clase de compuestos descritos, por ejemplo, en la publicación de la patente europea EP 0532456B1. De manera similar, en la publicación de la solicitud de patente europea EP 0707006A se describen N-benzoil-2-bencil-4-(azanaftoil-amino)piperidinas y su actividad como antagonistas de la substancia P. El documento EP 0707006A describe (ejemplo 9) cápsulas de gelatina que comprenden una composición que consta de
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-2-bencil-piperidin-4-il]-quinolin-4-carboxamida o una sal de la misma, lactosa, celulosa microcristalina, lauril sulfato sódico y estearato de magnesio.

Las piperidinas antagonistas de la substancia P, tales como las descritas en los documentos EP 0532456B1 y EP 0707006A, presentan dificultades muy específicas en relación con la administración en general, y con las composiciones galénicas en particular, incluyendo problemas particulares de biodisponibilidad del fármaco y de variabilidad en la respuesta a la dosis entre los pacientes y dentro de un mismo paciente, siendo necesario desarrollar una forma de dosificación no convencional.

De acuerdo con la presente invención, ahora se ha descubierto que, sorprendentemente, se pueden obtener composiciones farmacéuticas estables con antagonistas de la substancia P de piperidina, que tengan características de biodisponibilidad particularmente interesantes y menos variabilidad en los parámetros de biodisponibilidad entre los sujetos y dentro de un mismo sujeto. Se ha descubierto que estas nuevas composiciones hacen frente o reducen substancialmente las dificultades encontradas previamente. Se ha demostrado que las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden permitir una dosificación eficaz con una potenciación asociada así como una variabilidad reducida de los niveles de reabsorción/biodisponibilidad para y entre pacientes individuales. De esta manera, la invención puede alcanzar una terapia eficaz con niveles de dosificación tolerables de dichos antagonistas de la substancia P de piperidina, y puede permitir una estandarización y optimización más precisa de las necesidades diarias de dosificación para cada individuo. Por consiguiente, se reduce la aparición de efectos secundarios indeseables potenciales y se pueden reducir los costes generales de la terapia.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que se dispersa espontáneamente que comprende (2R,4S)-N-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-benzoil)-2-(4-clorobencil)-4-piperidinil)-quinolin-4-carboxamida.

Dichas composiciones farmacéuticas que se dispersan espontáneamente están, preferiblemente, en forma líquida, o se producen a partir de al menos un componente líquido y, preferiblemente, son precursores micelares.

La expresión "composición farmacéutica que se dispersa espontáneamente", según se usa en este documento, se define como un sistema que es capaz de producir estructuras coloidales, por ejemplo, partículas sólidas o preferiblemente líquidas, por ejemplo, gotitas y/o nanopartículas, y/o composiciones micelares, por ejemplo, micelas acuosas, por ejemplo, con un diámetro de hasta 1000 nm, cuando se diluye en un medio acuoso, por ejemplo, en agua, por ejemplo tras la dilución a una relación de dilución de, por ejemplo, 1:10 entre composición y agua, o en jugos gástricos, por ejemplo, en condiciones simuladas después de la aplicación oral a una relación de dilución similar a una temperatura de, por ejemplo, 15 a 37 grados centígrados. Las composiciones farmacéuticas que se dispersan espontáneamente se denominan en lo sucesivo composiciones de la invención. Las estructuras coloidales se pueden formar espontánea o substancialmente espontáneamente cuando los componentes de la composición de la invención se ponen en contacto con un medio acuoso, por ejemplo, simplemente agitando manualmente durante un corto período de tiempo, por ejemplo durante 10 segundos. Las composiciones de la invención son termodinámicamente estables, por ejemplo, durante al menos 15 minutos o hasta 4 horas, incluso hasta 24 horas. Típicamente, contienen estructuras dispersas de un diámetro medio menor que aproximadamente 300 nm (3.000 \ring{A}), por ejemplo, menor que aproximadamente 200 nm (2.000 \ring{A}), medido por técnicas de dispersión de luz convencionales, por ejemplo, usando un Malvern Zetasizer 3000. Naturalmente, pueden estar presentes partículas de diámetro medio mayor que 200 nm, pero éstas son, preferiblemente, menos del 50% en peso, por ejemplo, menos del 10-20% en peso del total. Preferiblemente, comprenden gotitas o nanopartículas que tienen un diámetro medio de menos de aproximadamente 150 nm (1.500 \ring{A}), típicamente menos de 100 nm (1.000 \ring{A}), generalmente más de 5 nm (50 \ring{A}). Como alternativa, las composiciones farmacéuticas que se dispersan espontáneamente pueden formar tras la dilución una mezcla que comprende simultáneamente micelas y nanopartículas. Las micelas pueden ser esencialmente monofásicas y substancialmente no opacas, es decir, transparentes u opalescentes cuando se observan mediante un microscopio óptico. Se descubrió que la proporción de nanopartículas presentes puede depender de la temperatura, aunque todavía se pueden obtener características de biodisponibilidad adecuadas.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que se dispersa espontáneamente que comprende (2R,4S)-N-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-benzoil)-2-(4-clorobencil)-4-piperidinil)-quinolin-4-carboxamida como agente activo, y un vehículo que comprende

1) un componente hidrófilo, y

2) un tensioactivo.

Preferiblemente, dichas composiciones farmacéuticas que se dispersan espontáneamente son para administración por vía oral. Convenientemente, el antagonista de la substancia P de piperidina es insoluble en agua, por ejemplo, tiene una solubilidad por debajo del 0,001%, por ejemplo, del 0,001 al 0,0001%. Convenientemente, los agentes activos se usan en forma de base libre.

El agente activo es (2R,4S)-N-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-benzoil)-2-(4-clorobencil)-4-piperidinil)-quinolin-4-carboxamida, denominado en lo sucesivo Compuesto A, como se describe en el documento EP 707 006.

La composición de la invención también puede comprender un medio de vehículo que contiene otros componentes. Otros componentes típicos de las composiciones de la invención son, por ejemplo, los descritos en Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4ª edición revisada y ampliada (1996).

De acuerdo con la presente invención, el agente activo puede estar presente en una cantidad en peso de hasta aproximadamente un 20% en peso de la composición de la invención, por ejemplo, de aproximadamente un 0,05% en peso. El agente activo está presente, preferiblemente, en una cantidad del 0,5 al 15% en peso de la composición, por ejemplo, de aproximadamente el 1 al 10%, preferiblemente del 1,5 al 2%.

El componente hidrófilo tiene, típicamente, una solubilidad en agua de al menos 1 g/100 ml o más, por ejemplo, al menos 5 g/100 ml a 25 grados centígrados. Preferiblemente, proporciona una mezcla rápida de un agente activo con agua. Dicha mezcla se puede determinar por experimentación rutinaria, por ejemplo, por diversos métodos cromatográficos, por ejemplo, cromatografía de gases (GC). Convenientemente, el componente hidrófilo puede ser miscible también con un disolvente orgánico, por ejemplo, éter. Preferiblemente, el componente hidrófilo puede ser un alcohol, por ejemplo, un alcohol miscible en agua, por ejemplo, etanol absoluto o glicerol. Otros alcoholes incluyen glicoles, por ejemplo, cualquier glicol que se pueda obtener a partir de un óxido tal como óxido de etileno, por ejemplo, 1,2-propilenglicol. Otros ejemplos son polioles, por ejemplo, un polialquilenglicol, por ejemplo, poli-alquilen(con 2 a 3 átomos de carbono)glicol. Un ejemplo típico es un polietilenglicol, por ejemplo, de un peso molecular preferido de 200-1000 daltons, más preferiblemente de 200-400 daltons, especialmente 400. Como alternativa, el componente hidrófilo puede comprender, preferiblemente, una N-alquilpirrolidona, por ejemplo, N-(alquil con 1 a 14 átomos de carbono)pirrolidona, por ejemplo, N-metilpirrolidona, tri(alquil con 1 a 4 átomos de carbono)citrato, por ejemplo, trietilcitrato, dimetilisosorbida, ácido alcanoico (con 5 a 13 átomos de carbono), por ejemplo, ácido caprílico o propilencarbonato. El más preferido es trietilcitrato o propilenglicol.

El componente hidrófilo puede comprender un componente principal o único, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, alcohol con 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo etanol o, como alternativa, un co-componente que se puede seleccionar, por ejemplo, a partir de éteres inferiores parciales o alcanoles inferiores. Son éteres parciales especialmente preferidos los conocidos y disponibles en el mercado, por ejemplo, Transcutol (que tiene la fórmula C_{2}H_{5}-[O-(CH_{2})_{2}]_{2}-
OH), Glycofurol (conocido también como éter de polietilenglicol del alcohol tetrahidrofurfurílico) o alcanoles inferiores tales como etanol. Los componentes de alcanol preferidos incluyen etanol, 1,2-propilenglicol o un polietilenglicol, por ejemplo, de un peso molecular de 100 a 600 daltons, por ejemplo, polietilenglicol 400. Cuando está presente etanol, puede comprender 0, por ejemplo, del 1 al 60% en peso del componente hidrófilo; preferiblemente del 20 a aproximadamente el 55% en peso y, más preferiblemente, de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 50% en peso. Convenientemente, el componente hidrófilo puede contener etanol como único componente. La relación entre componente hidrófilo y co-componente hidrófilo típicamente es de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente
2:1.

El componente hidrófilo puede constituir del 5 al 50% en peso de la composición de la invención, por ejemplo, del 10 al 50%; preferiblemente del 15 al 40% en peso, más preferiblemente de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 30% en peso, por ejemplo, del 15 al 35% en peso.

Son ejemplos de tensioactivos adecuados, por ejemplo, preferiblemente tensioactivos con un valor alto de HLB, por ejemplo, HLB>10, para uso en esta invención:

(i): Productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, es decir, aceites vegetales naturales o hidrogenados de polioxietileno glicolado, por ejemplo, aceites de ricino naturales o hidrogenados de polioxietileno glicolado. El aceite de ricino natural o hidrogenado se puede hacer reaccionar con óxido de etileno en una relación molar de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:60, con la eliminación opcional del componente de polietilenglicol de los productos. Varios de estos tensioactivos están disponibles en el mercado. Los aceites de ricino hidrogenados de polioxietilenglicol disponibles con el nombre comercial CREMOPHOR son especialmente adecuados. Son particularmente adecuados el CREMOPHOR RH 40, que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 50 a 60, un índice de acidez menor que aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) menor que aproximadamente el 2% y un n_{D}^{60} de aproximadamente 1,453 a 1,457 y un HLB de aproximadamente 14 a 16; y el CREMOPHOR RH 60, que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 40 a 50, un índice de acidez menor que aproximadamente 1, un índice de yodo menor que aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) de aproximadamente el 4,5 al 5,5%, un n_{D}^{25} de aproximadamente 1,453 a 1,457 y un HLB de aproximadamente 15 a 17. Un producto especialmente preferido de esta clase es CREMOPHOR RH40. También son adecuados aceites de ricino de polietilenglicol tales como los disponibles con el nombre comercial CREMOPHOR EL, que tiene un peso molecular (por osmometría de presión de vapor) de aproximadamente 1630, un índice de saponificación de aproximadamente 65 a 70, un índice de acidez de aproximadamente 2, un índice de yodo de aproximadamente 28 a 32, un n_{D}^{25} de aproximadamente 1,471 y un valor de HLB de aproximadamente 12 a 14. Son productos similares o idénticos que también se pueden usar los diversos tensioactivos disponibles con los nombres comerciales NIKKOL (por ejemplo, NIKKOL HCO-40 y HCO-60), MAPEG (por ejemplo, MAPEG CO-40h), INCROCAS (por ejemplo, INCROCAS 40) y TAGAT (por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de polioxietienglicerol, por ejemplo, TAGAT RH 40). Un glicérido polietoxilado preferido es TAGAT TO, un polioxietilen-glicerol-trioletato que tiene un valor de HLB de 11,3. Estos tensioactivos se describen también en Fiedler, loc. cit.

(ii): Productos relacionados que pertenecen a la clase de alquil éteres de polioxietileno que están disponibles con el nombre comercial BRIJ, por ejemplo, Brij 35, que tiene un valor de HLB de aproximadamente 16,9.

(iii): Ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán (denominados también polisorbatos), por ejemplo, de 4 a 25 restos alquileno, por ejemplo, mono- y tri-lauril, palmitil, estearil y oleil ésteres del tipo conocido y disponible en el mercado con el nombre comercial TWEEN (Fiedler, loc. cit. p. 1300-1304, que se incorpora en este documento como referencia), incluyendo los productos TWEEN

20: [monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán],

21: [monolaurato de polioxietilen(4)sorbitán],

40: [monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitán],

60: [monoestearato de polioxietilen(20)sorbitán],

65: [triestearato de polioxietilen(20)sorbitán],

80: [monooleato de polioxietilen(20)sorbitán],

81: [monooleato de polioxietilen(5)sorbitán],

85: [trioleato de polioxietilen(20)sorbitán].

Son productos especialmente preferidos de esta clase TWEEN 40 y TWEEN 80.

(iv): Ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo, ésteres de ácido esteárico de polioxietileno del tipo conocido y disponible en el mercado con el nombre comercial MYRJ (Fiedler, loc. cit., 2, p.834-835. Un producto especialmente preferido de esta clase es MYRJ 52, que tiene un n_{D}^{50} de aproximadamente 1,1, un punto de fusión de aproximadamente 40 a 44ºC, un valor de HLB de aproximadamente 16,9, un índice de acidez de aproximadamente 0 a 1 y un índice de saponificación de aproximadamente 25 a 35. Otros productos relacionados incluyen hidroxiácidos grasos polietoxilados saturados que se pueden producir haciendo reaccionar un hidroxiácido graso saturado, por ejemplo, con 18 a 20 átomos de carbono, con por ejemplo óxido de etileno o polietilenglicol. Los ejemplos adecuados para la presente invención incluyen los conocidos y disponibles en el mercado, por ejemplo, de la compañía BASF con la marca comercial Solutol. Es especialmente preferido el Solutol HS 15 que como se sabe, por ejemplo, por el folleto técnico de BASF, MEF 151E (1986), comprende aproximadamente un 70% en peso de 12-hidroxiestearato polietoxilado y aproximadamente un 30% en peso de un componente de polietilenglicol no esterificado. El Solutol HS 15 tiene un valor de hidrogenación de 90 a 110, un valor de saponificación de 53 a 63, un índice de acidez de 1 como máximo, y un contenido de agua máximo del 0,5% en peso.

(v): Copolímeros y copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo, del tipo conocido y disponible en el mercado con los nombres comerciales PLURONIC, EMKALYX y POLOXAMER (Fiedler, loc. cit., 2, p.959). Un producto especialmente preferido de esta clase es PLURONIC F68, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 52ºC y un peso molecular de aproximadamente 6800 a 8975. Otro producto preferido de esta clase es POLOXAMER 188, que tiene un valor de HLB de aproximadamente 29.

(vi): Ésteres de ácidos mono- y di-grasos de propilenglicol tales como dicaprilato de propilenglicol (también conocido y disponible en el mercado con el nombre comercial MIGLYOL 840), dilaurato de propilenglicol, hidroxiestearato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, estearato de propilenglicol y similares (Fiedler, loc. cit., 2, p.808-809). Los monoésteres con 8 átomos de carbono de propilenglicol incluyen Sefsol 218 (Nikko Chemicals) y Capryol 90 (Gattefossé).

(vii): Ésteres de tocoferol, por ejemplo, acetato de tocoferilo y succinato ácido de tocoferilo (HLB de aproximadamente 16).

Otras clases de tensioactivos iónicos que no están representadas por las categorías descritas anteriormente incluyen

(i): sales docusato, por ejemplo, dioctilsulfosuccinato o compuestos relacionados, por ejemplo, di-[2-etilhexil]-succinato (Fiedler, loc. cit., 1, p.107-108).

(ii): Fosfolípidos, en particular lecitinas (Fiedler, loc. cit., 2, p.943-944). Las lecitinas adecuadas incluyen, en particular, lecitinas de soja.

El tensioactivo seleccionado tiene, preferiblemente, un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de al menos 10, por ejemplo, Cremophor, por ejemplo, Cremophor RH40. Un grupo de tensioactivos comprende aquellos con un resto de polioxietileno.

El tensioactivo puede constituir del 5 al 80% en peso de la composición de la invención; preferiblemente del 10 al 70% en peso, más preferiblemente del 20 al 60% en peso e incluso más preferiblemente entre aproximadamente el 40% y el 55% en peso.

Las composiciones de la invención pueden comprender adicionalmente una fase lipófila o un componente lipófilo. Estas composiciones pueden producir emulsiones como estructuras coloidales, preferiblemente una microemulsión acuosa como una micela, tras la mezcla con un medio acuoso.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que se dispersa espontáneamente, preferiblemente en forma de un preconcentrado de microemulsión, que comprende (2R,4S)-N-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-benzoil)-2-(4-clorobencil)-4-piperidinil)-quinolin-4-carboxamida.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que se dispersa espontáneamente, preferiblemente en forma de un preconcentrado de microemulsión, que comprende un antagonista de la substancia P de piperidina, por ejemplo, el compuesto A, y un medio de vehículo que comprende

1) una fase hidrófila,

2) una fase lipófila, y

3) un tensioactivo.

Dichas composiciones de la invención pueden estar en forma de "preconcentrados de microemulsión" del tipo que proporciona microemulsiones o/w (de aceite en agua). Un "preconcentrado de microemulsión" se define en esta memoria descriptiva como una composición que forma espontáneamente una microemulsión en un medio acuoso, por ejemplo, en agua, por ejemplo, a una dilución de 1:1 a 1:10, por ejemplo, 1:10 o en los jugos gástricos después de la aplicación oral. Típicamente, una "microemulsión" es una dispersión coloidal ligeramente opaca, opalescente, no opaca o substancialmente no opaca que se forma espontáneamente o substancialmente espontáneamente cuando sus componentes entran en contacto con un medio acuoso. Una microemulsión es termodinámicamente estable y contiene partículas dispersas de un diámetro medio menor que aproximadamente 2000 \ring{A}. Generalmente, las microemulsiones comprenden gotitas o nanopartículas líquidas que tienen un diámetro medio menor que aproximadamente 1500 \ring{A}; típicamente menor que 100 nm, generalmente mayor que 10 nm, y estables durante períodos de más de 24 horas.

Naturalmente, dichas composiciones de la invención que comprenden una fase hidrófila, una fase lipófila y un tensioactivo pueden ser, por ejemplo, antes de la dilución, por ejemplo, preferiblemente un componente hidrófilo, un componente lipófilo y un tensioactivo en forma de un sistema esencialmente monofásico, por ejemplo, una microemulsión w/o u otra composición micelar.

Dichas composiciones de la invención que contienen adicionalmente una fase acuosa, preferiblemente agua, pueden estar en forma de una microemulsión.

El componente lipófilo, cuando está presente, se puede caracterizar preferiblemente por un valor de HLB bajo, menor que 10, por ejemplo hasta 8, y puede comprender (i) triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, (ii) mezclas de mono-, di- y tri-glicéridos, (iii) aceites vegetales etoxilados transesterificados, (iv) mezclas de mono- y di-glicéridos o mono- o di-glicéridos puros o substancialmente puros, (v) ésteres de ácidos grasos de sorbitán, (vi) ésteres de ácidos grasos de pentaeritriol y similares, y (vii) otros componentes adecuados tales como triacetato de glicerol y similares. Algunos de éstos, por ejemplo (iii) a (iv), presentan un comportamiento de tipo tensioactivo y también se pueden denominar co-tensioactivos.

(i): Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena media adecuados son aceites neutros, por ejemplo aceites vegetales neutros, en particular aceites de coco fraccionados, por ejemplo, los conocidos y disponibles en el mercado con los nombres comerciales Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee y Mazol; siendo Miglyol 812 el más preferido. Miglyol 812 es un aceite de coco fraccionado que comprende triglicéridos de ácido caprílico-cáprico y que tiene un peso molecular de aproximadamente 520 daltons. Composición de ácidos grasos = con 6 átomos de carbono aproximadamente un 3% como máximo, con 8 átomos de carbono de aproximadamente un 50 a un 65%, con 10 átomos de carbono de aproximadamente un 30 a un 45%; con 12 átomos de carbono un 5% como máximo; índice de acidez = aproximadamente 0,1; índice de saponificación de aproximadamente 330 a 345; índice de yodo 1 como máximo. Miglyol 812 está disponible en la compañía Hüls. Estos triglicéridos se describen en Fiedler, loc. cit.

(ii): Las mezclas de mono-, di- y tri-glicéridos comprenden, preferiblemente, mezclas de mono-, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos con 8 a 10 átomos de carbono o con 12 a 20 átomos de carbono, especialmente mezclas de mono-, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos con 16 a 18 átomos de carbono. El componente de ácidos grasos de la mezcla de mono-, di- y tri-glicéridos puede comprender restos de ácidos grasos tanto saturados como insaturados. Sin embargo, preferiblemente, constan predominantemente de restos de ácidos grasos insaturados; en particular restos de ácidos grasos insaturados con 18 átomos de carbono. Convenientemente, la mezcla de mono-, di- y tri-glicéridos comprende al menos un 60%, preferiblemente al menos un 75%, más preferiblemente al menos un 85% en peso de un mono-, di- y tri-glicérido de ácidos grasos insaturados con 18 átomos de carbono (por ejemplo, ácido linolénico, linoleico y oleico). Convenientemente, la mezcla de mono-, di- y tri-glicéridos comprende menos de un 20%, por ejemplo, aproximadamente un 15% o un 10% en peso o menos, de mono-, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos saturados (por ejemplo, ácido palmítico y ácido esteárico). Preferiblemente, las mezclas de mono-, di- y tri-glicéridos comprenden predominantemente mono- y di-glicéridos; por ejemplo, los mono-, y di-glicéridos constituyen al menos un 50%, más preferiblemente al menos un 70% con respecto al peso total de la fase o componente lipófilo. Más preferiblemente, los mono- y di-glicéridos constituyen al menos un 75% (por ejemplo, aproximadamente un 80% o un 85% en peso del componente lipófilo). Preferiblemente, los monoglicéridos constituyen de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 50%, con respecto al peso total del componente lipófilo, de la mezcla de mono-, di- y tri-glicéridos. Más preferiblemente, está presente de aproximadamente un 30 a aproximadamente un 40% (por ejemplo, de un 35 a un 40%) de monoglicéridos. Preferiblemente, los diglicéridos constituyen de aproximadamente un 30 a aproximadamente un 60%, con respecto al peso total del componente lipófilo, de la mezcla de mono-, di- y tri-glicéridos. Más preferiblemente, está presente de aproximadamente un 40 a aproximadamente un 55% (por ejemplo, de un 48 a un 50%) de diglicéridos. Convenientemente, los triglicéridos constituyen al menos un 5%, pero menos de aproximadamente un 25%, con respecto al peso total del componente lipófilo, de la mezcla de mono-, di- y tri-glicéridos. Más preferiblemente, está presente de aproximadamente un 7,5 a aproximadamente un 15% (por ejemplo, de aproximadamente un 9 a un 12%) de triglicéridos. La mezcla de mono-, di- y tri-glicéridos se puede preparar mezclando los mono-, di- y tri-glicéridos individuales en una proporción relativa apropiada. Convenientemente, sin embargo, comprenden productos de transesterificación de aceites vegetales, por ejemplo, aceite de almendra, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de melocotón, aceite de palma o, preferiblemente, aceite de maíz, aceite de girasol o aceite de cartamo y, más preferiblemente, aceite de maíz, con glicerol. Dichos productos de transesterificación se obtienen generalmente como se describe en los documentos GB 2 257 359 o WO 94/09211. Preferiblemente, primero se retira algo del glicerol para dar un "lote substancialmente exento de glicerol" cuando se van a preparar cápsulas de gelatina blanda. Los productos de transesterificación purificados de aceite de maíz y glicerol proporcionan mezclas de mono-, di- y tri-glicéridos particularmente adecuadas, que en lo sucesivo se denominan "aceite refinado" y se producen de acuerdo con la descripción de los documentos GB 2 257 359 o WO 94/09211.

(iii): Como alternativa, el componente lipófilo puede comprender, por ejemplo, un aceite farmacéuticamente aceptable, preferiblemente con un componente insaturado tal como un aceite vegetal o un aceite de pescado. El componente lipófilo puede comprender aceites vegetales etoxilados transesterificados adecuados tales como los obtenidos haciendo reaccionar diversos aceites vegetales naturales (por ejemplo, aceite de maíz, aceite de palmiste, aceite de almendra, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de cartamo y aceite de palma, o mezclas de los mismos) con polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio de 200 a 800, en presencia de un catalizador apropiado. Estos procedimientos se conocen y se describe un ejemplo en la Patente de Estados Unidos 3 288 824. Se prefiere particularmente el aceite de maíz etoxilado transesterificado. Los aceites vegetales etoxilados transesterificados se conocen y están disponibles en el mercado con el nombre comercial LABRAFIL (H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, página 707, que se incorpora en este documento como referencia). Son ejemplos LABRAFIL M 2125 CS (obtenido a partir de aceite de maíz y que tiene un índice de acidez menor que aproximadamente 2, un índice de saponificación de 155 a 175, un valor de HLB de 3 a 4, y un índice de yodo de 90 a 110) y LABRAFIL M 1944 CS (obtenido a partir de aceite de palmiste y que tiene un índice de acidez de aproximadamente 2, un índice de saponificación de 145 a 175 y un índice de yodo de 60 a 90). También se puede usar LABRAFIL M 2130 CS (que es un producto de transesterificación de un glicérido con 12 a 18 átomos de carbono y polietilenglicol y que tiene un punto de fusión de aproximadamente 35 a 40ºC, un índice de acidez menor que aproximadamente 2, un índice de saponificación de 185 a 200 y un índice de yodo menor que aproximadamente 3). El aceite vegetal etoxilado transesterificado preferido es LABRAFIL M 2125 CS, que se puede obtener, por ejemplo, de Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francia.

(iv): Los mono-, di- y mono/diglicéridos, por ejemplo, mono-, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos con 8 a 10 átomos de carbono adecuados incluyen Capmul MCM, Akoline MCM (de Karlshamns company), Imwitor 308 e Imwitor 988 (de Contensio company), que tiene un valor HLB de aproximadamente 3,8 (de Contensio company) y, especialmente, productos de esterificación de ácido caprílico o cáprico con glicerol. Son productos preferidos de esta clase, por ejemplo, los que comprenden o constan esencialmente de mono- y di-glicéridos de ácido caprílico/cáprico, mono- y di-glicéridos con 8 a 10 átomos de carbono que tienen de un 6 a un 10% en moles de grupos polioxietileno, por ejemplo, Softigen 767 (disponible en Contensio Chemicals), monoglicéridos, por ejemplo, monooleato, monopalmitato de glicerol y monoestearato de glicerol, por ejemplo, los conocidos y disponibles en el mercado con los nombres comerciales Myvatex, Myvaplex y Myverol (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1044) y acetilados, por ejemplo, monoglicéridos mono- y di-acetilados, por ejemplo, como los conocidos con el nombre comercial Myvacet (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1043). El más preferido es Capmul MCM.

(v): Ésteres de ácidos grasos de sorbitán, por ejemplo, del tipo conocido y disponible en el mercado con el nombre comercial Span, incluyendo, por ejemplo, sorbitán-monolaureil éster (HLB 8,6), -monopalmitil éster (HLB 6,7), -monoestearil éster (HLB 4,7), -triestearil éster (HLB 2,1), -monooleil éster (HLB 4,3) y -trioleil éster (HLB 1,8) (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1430).

(vi): Ésteres de ácidos grasos de pentaeritriol y éteres de polialquilenglicol y éteres de polialquilenglicol, por ejemplo, dioleato, diestearato, monolaurato, éter de poliglicol y monoestearato de pentaeritrita, así como ésteres de ácidos grasos de pentaeritrita (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1158-1160).

(vii): Otros componentes adecuados incluyen triacetato de glicerol o (1,2,3)-triacetina (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1580); y esteroles y derivados de los mismos.

Cuando está presente, el componente lipófilo puede constituir del 5 al 85% en peso de la composición de la invención, por ejemplo, del 10 al 85%, preferiblemente del 15 al 70% en peso, más preferiblemente de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 50% en peso. Preferiblemente, la proporción relativa de componente(s) hidrófilo(s), componente(s) lopófilo(s) y tensioactivo(s) está dentro la zona de "microemulsión" en un gráfico tridimensional convencional.

Los presentes solicitantes también contemplan composiciones de la invención en forma de un preconcentrado de microemulsión que puede carecer de aceite de pescado refinado y/o etanol y/o aceite vegetal etoxilado transesterificado.

La composición de la invención puede incluir además aditivos o ingredientes, por ejemplo antioxidantes (tales como palmitato de ascorbilo, butil hidroxi anisol (BHA), butil hidroxi tolueno (BHT) y tocoferoles), agentes antimicrobianos, inhibidores enzimáticos, estabilizantes y/o agentes conservantes. Estos aditivos o ingredientes pueden constituir de aproximadamente el 0,05 al 5%, preferiblemente del 0,05 al 1% en peso del peso total de la composición de la invención. Las composiciones de la invención también pueden incluir agentes edulcorantes o aromatizantes en una cantidad de hasta aproximadamente un 2,5 ó 5% en peso con respecto al peso total de la composición de la invención.

Las composiciones de la invención se pueden fabricar mediante un proceso que comprende mezclar de manera íntima el agente activo y (1) el componente hidrófilo, (2) el tensioactivo y, opcionalmente, (3) el componente lipófilo.

Cuando es necesario, las composiciones de la invención se formulan preferiblemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, introduciéndolas en envueltas de cápsulas que se pueden administrar por vía oral. Las envueltas de cápsulas pueden ser envueltas de cápsulas de gelatina blanda o dura. Cuando la composición está en forma de dosificación unitaria, cada dosificación unitaria contendrá, convenientemente, de 0,1 a 100 mg de agente activo, por ejemplo, 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg o 50 mg, preferiblemente entre 10 y 100 mg del agente activo, más preferiblemente entre 10 y 50 mg; por ejemplo, 15, 20, 25 ó 50 mg, más preferiblemente entre 5 y 20 mg, más preferiblemente 5 ó 10 mg. Dichas formas de dosificación unitaria son adecuadas para administrarse de 1 a 5 veces al día dependiendo del fin particular de la terapia, la fase de terapia y similares. Sin embargo, si se desea, las composiciones pueden estar en forma de una solución bebible y pueden incluir agua o cualquier otro sistema acuoso, por ejemplo, zumo de frutas, leche y similares, para proporcionar, por ejemplo, sistemas coloidales, adecuados para beberlos, por ejemplo, con una dilución de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:100.

Las composiciones de la invención, por ejemplo, las de los ejemplos presentados más adelante, pueden mostrar buenas características de estabilidad como indican los ensayos de estabilidad convencionales, teniendo por ejemplo, una estabilidad durante el almacenamiento de hasta uno, dos o tres años, e incluso mayor. Las composiciones de esta invención en forma de precursores micelares producen micelas acuosas estables, por ejemplo, durante un período de hasta un día o más. Un grupo de composiciones de la invención pueden ser composiciones de gran estabilidad que son capaces, tras la adición a agua, de proporcionar microemulsiones acuosas que tienen un tamaño medio de partículas de < 2.000 \ring{A} (200 nm), por ejemplo, < 1.500 \ring{A} (150 nm).

Las composiciones de la invención presentan propiedades especialmente ventajosas cuando se administran por vía oral; por ejemplo, en términos de consistencia y alto nivel de biodisponibilidad obtenidas en ensayos de biodisponibilidad convencionales. Estos ensayos se realizan en animales, por ejemplo, ratas o perros, o en voluntarios sanos usando métodos cromatográficos, por ejemplo, HPLC, o un kit monoclonal específico o no específico para determinar el nivel del agente activo en la sangre. Por ejemplo, la composición del ejemplo 5 administrada p.o. a perros puede proporcionar valores de C_{max} sorprendentemente altos detectados por ELISA usando un anticuerpo monoclonal específico.

Los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo, absorción y niveles sanguíneos, también se vuelven sorprendentemente más predecibles y se pueden eliminar o reducir los problemas de administración con absorción errática. Adicionalmente, las composiciones son eficaces con materiales tensioactivos, por ejemplo, sales biliares, que están presentes en el tracto gastrointestinal. Es decir, las composiciones pueden ser completamente dispersables en sistemas acuosos que comprenden dichos tensioactivos naturales y, por lo tanto, pueden proporcionar sistemas de microemulsión o sistemas micelares acuosos in situ que son estables y no presentan precipitación del agente activo u otra alteración de la estructura particulada fina. La función de las composiciones tras la administración oral puede permanecer substancialmente independiente de y/o sin alteraciones por la presencia o ausencia relativa de sales biliares en cualquier momento particular o para cualquier individuo dado. También se ha descubierto que las composiciones de esta invención pueden reducir la variabilidad en la respuesta a la dosis entre los pacientes y dentro de un mismo paciente.

La utilidad de las composiciones de la invención se puede observar en ensayos clínicos convencionales en, por ejemplo, indicaciones conocidas de agente activo a dosificaciones que proporcionan niveles en sangre terapéuticamente eficaces del agente activo. Cualquier aumento de la biodisponibilidad de las composiciones de la invención se puede observar en ensayos convencionales con animales y en ensayos clínicos. Por ejemplo, la utilidad de las composiciones de la invención en el tratamiento de la fobia social se puede establecer, por ejemplo, administrando estas composiciones a sujetos que tienen un diagnóstico primario de DSM-III-R de fobia social, por ejemplo, diagnosticada usando la Entrevista Clínica Estructurada para DSM-III-R, por ejemplo, en un ensayo clínico abierto de 12 semanas. El tratamiento comienza usando, por ejemplo, 10 mg de un agente activo diariamente, pudiéndose aumentar la dosis de acuerdo con la respuesta clínica y los efectos secundarios. Los pacientes completan su autoinforme de medidas inicialmente y, por ejemplo, en las semanas 4, 8 y 12. Estas medidas incluyen el temor de una escala de evaluación negativa, evitación social y escala de malestar, el cuestionario de pensamientos de ansiedad social, el cuestionario de miedo, el inventario de ansiedad rasgo-estado, el inventario de depresión de Beck, el autoinforme de escala de ajuste social, y la escala de incapacidad de Sheehan. Los que responden, por ejemplo, en un criterio de valoración, evalúan el cambio en la impresión clínica global definiendo una mejoría moderada o marcada.

La dosis del agente activo en la composición de la invención es del mismo orden que, o hasta la mitad, de la usada en composiciones conocidas que contienen el agente activo. Las composiciones de la invención muestran actividad a concentraciones de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 40 mg/día de agente activo, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg/día, por ejemplo, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/día de agente activo para estados de enfermedad respiratorios y de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/día de agente activo para indicaciones del SNC para un mamífero de 75 kilogramos.

Las composiciones de la invención son particularmente útiles para el tratamiento y prevención de las afecciones descritas en los documentos EP 0532456B1 y EP 0707006A2, que incluyen el tratamiento y prevención de trastornos del sistema nervioso central, incluyendo depresión, distimia, fobia social, trastorno de pánico y emesis. Las composiciones de la invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias, por ejemplo, asma y bronquitis crónica. Para estas indicaciones, la dosificación apropiada variará, por supuesto, dependiendo de, por ejemplo, la composición particular de la invención empleada, el hospedador, el modo de administración y la naturaleza y gravedad de las afecciones tratadas.

Una dosis típica para el compuesto A es de 0,1 a 1 mg/día para el asma y la bronquitis crónica y de 5 a 10 mg/día de agente activo para la depresión y la fobia social para un mamífero de 75 kilos, para la forma del ejemplo 5.

Ejemplos

A continuación se proporciona una descripción sólo a modo de ejemplo de las composiciones de esta invención. A menos que se indique otra cosa, los componentes se muestran en % en peso con respecto a cada composición. Los tamaños medios de las partículas (diámetros) se miden a 20ºC usando un Malvern Zetasizer.

Todos los ingredientes de los ejemplos se proporcionan en mg/cápsula.

1

2

^{1}El compuesto A se disuelve en (1) con agitación, a temperatura ambiente y se añaden (2) y (3) a la solución obtenida de nuevo con agitación. Se llenan cápsulas de gelatina dura de tamaño 1 con porciones de 0,5 ml de la mezcla obtenida y se sellan, por ejemplo, usando la técnica Quali-Seal, o se llenan cápsulas de gelatina blanda. En otra realización de los ejemplos 1a y 1b, el compuesto A se dispersa en una mezcla de componentes 1), 2) y 3) y se combina con el componente 4).

^{2}El medio de vehículo se prepara mezclando unos componentes con otros. El compuesto A después se disuelve en el medio de vehículo por agitación.

^{3}Aceite refinado = "aceite de maíz transesterificado con glicerol refinado", substancialmente sin glicerol, como se describe en los documentos GB 2 257 359 y WO 94/09211.

No se observa separación de fases o precipitación para ninguna de las composiciones anteriores 1 a 8 que son transparentes durante 4 horas.

Claims

1. Una composición farmacéutica que se puede dispersar espontáneamente para administración oral que comprende (2R,4S)-N-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-benzoil)-2-(4-clorobencil)-4-piperidinil)-quinolin-4-carboxamida, estando la composición en forma de una microemulsión.

2. Una composición farmacéutica que se puede dispersar espontáneamente para administración oral que comprende (2R,4S)-N-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-benzoil)-2-(4-clorobencil)-4-piperidinil)-quinolin-4-carboxamida y un medio de vehículo, que comprende

1) un componente hidrófilo y

2) un tensioactivo,

estando la composición en forma de una microemulsión.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que comprende un componente lipófilo.

4. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende (2R,4S)-N-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-benzoil)-2-(4-clorobencil)-4-piperidinil)-quinolin-4-carboxamida como agente activo y un medio de vehículo que comprende

1) una fase hidrófila,

2) una fase lipófila, y

3) un tensioactivo,

estando la composición en forma de una microemulsión.

5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de un preconcentrado de microemulsión.

6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde el componente hidrófilo comprende citrato de trietilo o propilenglicol, donde el tensioactivo comprende un producto de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado con óxido de etileno o un éster de ácidos grasos de polioxietileno, y donde el componente lipófilo comprende un aceite vegetal etoxilado transesterificado, un mono- di- y/o tri-glicérido de ácidos grasos con 8 a 10 átomos de carbono, un triglicérido de ácidos grasos de cadena media o un aceite de maíz transesterificado con glicerol refinado.

7. Una composición farmacéutica que se puede dispersar espontáneamente para administración oral que comprende de aproximadamente un 0,05 a aproximadamente un 20% en peso de (2R,4S)-N-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-benzoil)-2-(4-clorobencil)-4-piperidinil)-quinolin-4-carboxamida, de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 50% en peso de un componente hidrófilo, de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 80% en peso de un tensioactivo, y opcionalmente de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 85% en peso de un componente lipófilo, estando basados todos los pesos en la composición total, donde la composición está en forma de una microemulsión.

8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de dosificación unitaria.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8 en forma de cápsulas de gelatina dura o blanda.