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NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est un antagoniste de la substance P de type pipéridine, en particulier une N-benzoyl-2-benzyl-4- (azanaphtoyl- amino) pipéridine, qui peut être utilisée pour le traitement et la prévention par exemple de troubles du système nerveux central, par exemple une dépression, une phobie sociale, des maladies respiratoires, par exemple l'asthme et la bronchite chronique. Les antagonistes de la substance P de type 1-acyl-pipéridine représentent une classe de composés qui sont décrits par exemple dans le brevet européen publié sous le ? EP 0 532 456 Bl, dont la teneur est incorporée ici à titre de référence.
De même, des N-benzoyl-2-benzyl-4- (azanaphtoylamino) pipéridines, et leur activité en tant qu'antagonistes de la substance P, sont décrites dans la demande de brevet européen publiée sous le ? EP 0 707 006 A, dont la teneur est incorporée ici à titre de référence.
Les antagonistes de la substance P de type pipéridine tels que décrits dans les demandes EP 0 532 456 Bl et EP 0 707 006 A présentent des difficultés qui leur sont propres, liées à leur administration en général et à leur composition galénique en particulier, et notamment des problèmes particuliers de biodisponibilité médicamenteuse et de variabilité au niveau de la courbe dose-réponse d'un patient à l'autre, et chez un même patient, ce qui nécessite la mise au point d'une forme posologique non classique.
Selon la présente invention, on a maintenant trouvé d'une manière surprenante qu'il est possible d'obtenir des compositions pharmaceutiques stables avec des antagonistes de la substance P de type pipéridine, présentant des caractéristiques particulièrement intéressantes de
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biodisponibilité et des variations plus faibles au niveau des paramètres de biodisponibilité d'un patient à l'autre, et chez un patient donné. Ces nouvelles compositions se sont révélés supprimer, ou réduire considérablement, les difficultés rencontrées antérieurement. Il a été montré que les compositions selon la présente invention peuvent permettre une posologie efficace, avec amélioration concomitante, ainsi qu'une réduction des variations des niveaux de résorption/disponibilité chez un patient donné, et d'un patient à l'autre.
Ainsi, l'invention peut réaliser une thérapie efficace avec des niveaux posologiques tolérables de ces antagonistes de la substance P de type pipéridine, et peut permettre une normalisation et une optimisation plus étroite des besoins posologiques journaliers de chaque individu. En conséquence, les effets secondaires indésirables potentiels apparaissent plus rarement, et l'on peut avoir une réduction du coût global du traitement.
Dans l'un de ses aspects, la présente invention met à disposition une composition pharmaceutique spontanément dispersible comprenant un antagoniste de la substance P de type pipéridine, qui ci-après va aussi être appelé"le principe actif".
Ces compositions pharmaceutiques spontanément dispersibles se présentent de préférence sous forme liquide, ou sont produites à partir d'au moins un composant liquide, et de préférence sont des précurseurs micellaires.
L'expression"composition pharmaceutique facilement dispersible", telle qu'utilisée dans l'invention, désigne un système qui est capable de produire des structures colloidales, par exemple des particules solides ou de préférence liquides, par exemple des gouttelettes et/ou des nanoparticules, et/ou des compositions micellaires, par exemple des micelles aqueuses, ayant par exemple un
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diamètre allant jusqu'à 1000 nm, quand on les dilue dans un milieu aqueux, par exemple dans de l'eau, par exemple selon un taux de dilution par exemple de 1/10 entre la composition et l'eau, ou dans des sucs gastriques, par exemple dans des conditions simulées après administration orale, selon un taux de dilution analogue, à une température par exemple de 15 à 37 C.
Les compositions pharmaceutiques spontanément dispersibles vont être aussi appelées ci-après des compositions de l'invention.
Les structures colloïdales peuvent se former d'une manière spontanée ou pour ainsi dire spontanée quand les constituants de la composition de l'invention sont mis en contact avec un milieu aqueux, par exemple quand on les soumet simplement à une agitation à la main pendant un bref laps de temps, par exemple pendant 10 minutes. Les compositions de l'invention sont thermodynamiquement stables, par exemple pendant au moins 15 minutes ou jusqu'à 4 heures, et même jusqu'à 24 heures. Habituellement, elles contiennent des structures dispersées ayant un diamètre
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moyen inférieur à environ 300 nm (3000 À), par exemple inférieur à environ 200 nm (2000 À), la mesure utilisant des techniques classiques de diffusion de la lumière, par exemple un Malvern Zetasizer 3000.
Bien évidemment, des particules ayant une granulométrie supérieure à 200 nm peuvent elles aussi être présentes, mais elles le sont de préférence en une quantité inférieure à 50 % en poids, par exemple inférieure à 10-20 % en poids par rapport au poids total. De préférence, elles comprennent des gouttelettes ou des nanoparticules ayant un diamètre moyen inférieur à environ 150 nm (1500 À), habituellement inférieur à 100 nm (1000 A) et généralement supérieur à 5 nm (50 À). Ou bien encore, les compositions pharmaceutiques spontanément dispersibles peuvent se former après dilution simultanée d'un mélange comprenant des micelles et des
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nanoparticules.
Les micelles peuvent être essentiellement monophasiques et pour ainsi dire non-opaques, c'est-à-dire transparentes ou opalescentes quand on les observe au moyen d'un microscope optique. Il s'est avéré que la proportion de nanoparticules présentes peut dépendre de la température, mais que l'on peut quand même obtenir des caractéristiques appropriées de biodisponibilité.
Un autre aspect de la présente invention concerne une composition pharmaceutique spontanément dispersible comprenant en tant que principe actif un antagoniste de la substance P de type pipéridine, et un milieu excipient comprenant :
1) un constituant hydrophile, et
2) un tensioactif.
De préférence, ces compositions pharmaceutiques spontanément dispersibles sont destinées à une administration orale.
Avantageusement, l'antagoniste de la substance P de type pipéridine est insoluble dans l'eau, et présente par exemple une solubilité inférieure à 0,001 %, par exemple de 0,001 à 0,0001 %.
Avantageusement, les principes actifs sont utilisés sous leur forme base libre.
Les principes actifs peuvent présenter une activité antagoniste de la substance P, comme il ressort des essais standard in vitro et in vivo, par exemple tels que décrits dans les demandes européennes mentionnées ci-dessus.
La pipéridine peut être un dérivé de la pipéridine qui est un analogue, ou peut être polysubstituée, par exemple di-ou trisubstituée. Les principes actifs comprennent non seulement ceux qui sont décrits dans les demandes européennes mentionnées ci-dessus, mais aussi leurs analogues, par exemple les composés suivants :
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a) 1-[2-[- (3, 4-dichlorophényl) -1-[ (3- (1-isopropoxyphényl) acétyl]pipéridine-3-yl]éthyl]-4-phényl-l-azonia-
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bicyclo[2. 2. 2] octane, b) (2S-cis)-N- [ (2-méthoxyphényl) méthyl]-2-phényl)- pipéridinamine [CP-99994], c) cis-3- ( (3-méthyl-5-triméthylsilyl) benzyloxy) 2phénylpipéridine, d) 4-phényl-4- ( (1- (3, 5-bis (trifluorométhyl) phényl)- 2-hydroxyéthoxy) méthyl) pipéridine [L-733060],
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e) 2-phényl-3- (3, 5-bis (trifluorométhyl) benzyloxy)pipéridine [L-733060], f) (R) -3- (lH-indole-3-yl) -1-[N- (2-méthoxybenzyl) acétylamino]-2-[N- (2- (4- (pipéridine-l-yl) pipéridine-lyl) acétyl) amino] propane, g) (R) -3- (1H-indole-3-yl) -1-[N- (2-méthoxybenzyl) acétylamino]-2- [N- (2- (4- (pipéridine-l-yl) pipérazine-lyl)
acétyl) amino] propane, h) (2-méthoxy-5- (5-trifluorométhyl-tétrazole-l-yl) benzyl) - (2S-phényl-pipéridine-3S-yl) -amine [GR-205171], i) (-)- (R)-cis-4- [l- [3, 5-bis (trifluorométhyl)benzoyl]-2- (phénylméthyl) -4-pipéridinyl]-N- (2, 6-diméthyl- phényl)-l-pipéraine-acétamide, y compris leurs sels.
Les principes actifs sont de préférence des antagonistes de la substance P de type 1-acylpipéridine tels que revendiqués dans la demande EP 0 532 456 B. Les composés de l'invention qui sont préférés sont les composés selon la demande EP 0 707 006 A, par exemple les N-
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benzoyl-2-benzyl-4- (azanaphtoylamino) pipéridines, et tout spécialement le (2R, 45) -N- (1- (3, 5-bis (trifluorométhyl)benzoyl)-2- (4-chlorobenzyl)-4-pipéridinyl)-quinoléine-4- carboxamide, ci-après appelé Composé A, tel que décrit dans EP 707 006. La composition de l'invention peut aussi comprendre un milieu excipient contenant d'autres constituants. D'autre composants représentatifs des compositions de l'invention sont décrits par exemple dans Fiedler H.
P., "Lexikon der Hifsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und
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angrenzende Gebiete", Edition Cantor, D-7960 Aulendorf, 4ème édition révisée et élargie (1996).
Selon la présente invention, le principe actif peut être présent en une quantité en poids allant jusqu'à environ 20 % en poids par rapport à la composition pharmaceutique de l'invention, par exemple en une quantité d'environ 0,05 % en poids. Le principe actif est de préférence présent en une quantité de 0,5 à 15 % en poids par rapport à la composition, par exemple en une quantité d'environ 1 à 10 et de préférence de 1,5 à 2 % en poids.
Le constituant hydrophile a d'une manière représentative une solubilité dans l'eau d'au moins 1 g/100 ml ou plus, par exemple d'au moins 5 g/100 ml à 25 C. Il assure de préférence un mélange rapide d'un principe actif avec l'eau. Cette opération de mélange peut être déterminée par une expérimentation de routine, par exemple par différentes méthodes chromatographiques, par exemple par chromatographie en phase gazeuse (CPG). Avantageusement, le constituant hydrophile peut aussi être miscible avec un solvant organique, par exemple l'éther.
De préférence, le constituant hydrophile peut être un alcool, par exemple un alcool miscible à l'eau, par exemple l'éthanol absolu, ou le glycérol. Parmi d'autres alcools, on peut citer les glycols, par exemple tout glycol pouvant être obtenu à partir d'un oxyde tel que l'oxyde d'éthylène, par exemple le 1, 2-propylèneglycol.
Parmi d'autres exemples, on peut citer les polyols, par exemple un polyalkylèneglycol, par exemple un polyalkylèneglycol dans lequel le groupe alkylène est en C2-C3. Un exemple représentatif en est un polyéthylèneglycol, dont la masse moléculaire est par exemple et de préférence de 200 à 1000 daltons, plus particulièrement de 200 à 400 daltons et tout spécialement de 400 daltons. Ou bien encore, le constituant hydrophile peut comprendre de préférence une N-alkylpyrrolidone, par exemple une N-
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(alkyle en Cl-14) pyrrolidone, par exemple la Nméthylpyrrolidone, un citrate de tri (alkyle en Ci-J, par exemple le citrate de triéthyle, le diméthylisosorbide, un acide alcanoïque en Cs-Cn, par exemple l'acide caprylique ou le carbonate de propylène.
On préfère tout spécialement le citrate de triéthyle ou le propylèneglycol.
Le constituant hydrophile peut comprendre un constituant principal ou unique, par exemple un alcool, par exemple un alcool en C1 à C4, par exemple l'éthanol, ou encore peut comprendre un co-constituant, qui par exemple peut être choisi parmi les éthers inférieurs partiels ou les alcanols inférieurs. Les éthers partiels particulièrement préférés sont ceux qui sont connus et disponibles sur le marché, par exemple le Transcutol (dont la formule est C2Hs- [0- (CH2) 2] 2-0H), le Glycofurol (connu aussi sous le nom d'éther du polyéthylèneglycol de l'alcool tétrahydrofurfurylique), ou encore les alcanols inférieurs, tels que l'éthanol.
Les constituants alcanols préférés comprennent l'éthanol, le 1, 2-propylèneglycol ou un polyéthylèneglycol ayant une masse moléculaire par exemple de 100 à 600 daltons, par exemple le polyéthylèneglycol 400. Quand il est présent, l'éthanol peut représenter 0, par exemple de 0 à 60 % en poids du constituant hydrophile, de préférence de 20 à environ 50 % en poids et plus particulièrement d'environ 40 à environ 50 % en poids. Le constituant hydrophile peut contenir de l'éthanol en tant que constituant unique. Le rapport du constituant hydrophile au co-constituant hydrophile est habituellement d'environ 0,5 : 1 à environ 2 : 1.
Le constituant hydrophile peut représenter de 5 à 50 % en poids de la composition de l'invention, par exemple de 10 à 50 % en poids, de préférence de 15 à 40 % en poids, plus particulièrement d'environ 20 à environ 30 % en poids, par exemple de 15 à 35 % en poids.
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La liste ci-après présente des exemples de tensioactifs appropriés, par exemple des tensioactifs dont l'indice HLB est de préférence élevé, par exemple supérieur à 10, et qui peuvent être utilisés dans l'invention.
(i) Les produits de la réaction d'une huile de ricin naturelle ou hydrogénée et de l'oxyde d'éthylène, c'est- à-dire les huiles végétales, naturelles ou hydrogénées, polyétholylées, par exemple les huiles de ricin naturelles ou hydrogénées polyéthoxylées. L'huile de ricin naturelle ou hydrogénée peut être mise à réagir avec de l'oxyde d'éthylène selon un rapport en moles d'environ 1 : 35 à environ 1 : 60, le constituant polyéthylèneglycol étant éventuellement éliminé des produits. On dispose sur le marché de différents tensioactifs de ce type. Conviennent tout spécialement les huiles de ricin hydrogénées polyéthoxylées disponibles sous la dénomination commerciale CREMOPHOR.
Conviennent en particulier le CREMOPHOR RH40, qui présente un indice de saponification d'environ 50 à 60, un indice d'acide inférieur à 1, une teneur en eau (Fischer) inférieure à 2 %, un indice de réfraction nD d'environ 1,453 à 1,457 et un indice HLB d'environ 14 à 16, et le CREMOPHOR RH60, qui présente un indice de saponification d'environ 40 à 50, un indice d'acide inférieur à environ 1, un indice d'iode inférieur à environ 1, une teneur en eau (Fischer) d'environ 4,5 à 5,5 %, un indice de réfraction nD d'environ 1,453 à 1,457 et un indice HLB d'environ 15 à 17. Un produit particulièrement préféré de cette classe est le CREMOPHOR RH40.
On peut aussi utiliser les huiles de ricin polyéthoxylées qui sont disponibles sous la dénomination commerciale CREMOPHOR EL, ce dernier ayant une masse moléculaire (mesurée par osmométrie en phase vapeur) d'environ 1630, un indice de saponification d'environ 65 à 70, un indice d'acide d'environ 2, un indice d'iode d'environ 28 à 32 et un indice de réfraction nD25 d'environ 1,471, ainsi qu'un
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indice HLB d'environ 12 à 14. Parmi des produits appropriés, analogues ou identiques, qui peuvent être utilisés, on peut citer les différents tensioactifs disponibles sous les dénominations commerciales NIKKOL (par exemple NIKKOL HCO-40 et HCO-60), MAPEG (par exemple MAPEG CO- 40h), INCROCAS (par exemple INCROCAS 40), et TAGAT (par exemple les esters d'acides gras polyéthoxylés, par exemple le TAGAT RH40).
Un glycéride polyéthoxylé préféré est le TAGAT TO, qui est un trioléate de glycérol polyéthoxylé ayant un indice HLB de 11, 3. Ces tensioactifs sont décrits plus en détail dans Fiedler, loc. cit., incorporé ici à titre de référence.
(ii) Les produits apparentés qui appartiennent à la classe des alkyléthers polyéthoxylés sont disponibles sous la dénomination commerciale BRIJ, par exemple le Brij 35, dont l'indice HLB est d'environ 16,9.
(iii) Les esters d'acides gras du sorbitan polyéthoxylés (connus aussi sous le nom de Polysorbates), ayant par exemple de 4 à 25 motifs alkylène, par exemple les esters mono-et trilauryliques, palmityliques, stéaryliques et oléyliques des types connus et commercialisés sous la dénomination commerciale TWEEN (Fiedler, loc. cit., pages 1300-1304, incorporé ici à titre de référence), et notamment les produits TWEEN ci-après :
TWEEN 20 : monolaurate de sorbitan polyéthoxylé à
20 moles d'oxyde d'éthylène,
TWEEN 21 : monolaurate de sorbitan polyéthoxylé à 4 moles d'oxyde d'éthylène,
TWEEN 40 : monopalmitate de sorbitan polyéthoxylé à
20 moles d'oxyde d'éthylène,
TWEEN 60 : monostéarate de sorbitan polyéthoxylé à
20 moles d'oxyde d'éthylène,
TWEEN 65 :
tristéarate de sorbitan polyéthoxylé à
20 moles d'oxyde d'éthylène,
TWEEN 80 : monooléate de sorbitan polyéthoxylé à 20
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moles d'oxyde d'éthylène,
TWEEN 81 : monooléate de sorbitan polyéthoxylé à 5 moles d'oxyde d'éthylène,
TWEEN 85 : trioléate de sorbitan polyéthoxylé à 20 moles d'oxyde d'éthylène,
Parmi les produits de cette classe, on préfère en particulier le TWEEN 40 et le TWEEN 80.
(iv) Les esters d'acides gras polyéthoxylés, par exemple les esters de l'acide stéarique polyéthoxylés du type connu et disponible sur le marché sous la dénomination commerciale MYRJ (Fiedler, loc. cit., 2, pages 834- 835, incorporé ici à titre de référence). Un produit particulièrement préféré de cette classe est le MYRJ 52,
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qui a un indice de réfraction nD50 d'environ 1, 1, un point de fusion d'environ 40 à 44 C, un indice HLB d'environ 16,9, un indice d'acide d'environ 0 à 1 et un indice de saponification d'environ 25 à 35. Parmi d'autres produits apparentés, on peut citer les acides gras hydroxylés saturés polyéthoxylés qui peuvent être produits par réac-
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tion d'un acide gras hydroxylé saturé par exemple en Cl8 à C20 avec par exemple de l'oxyde d'éthylène ou du polyéthy- lèneglycol.
Parmi des exemples appropriés à la présente invention, on peut citer ceux qui sont connus et disponibles sur le marché, par exemple auprès de BASF sous la marque commerciale Solutol. On préfère en particulier le Solutol HS15, dont on sait, par exemple d'après le prospectus technique de BASF MEF 151 (1986), qu'il comprend environ 70 % en poids d'un 12-hydroxystéarate polyéthoxylé et environ 30 % en poids d'un constituant polyéthylèneglycol non estérifié. Le Solutol HS15 a un indice d'hydrogénation de 90 à 110, un indice de saponification de 53 à 63, un indice d'acide au plus égal à 1, et une teneur maximale en eau de 0,5 % en poids.
(v) Les copolymères et copolymères séquencés polyoxyéthylène-polyoxypropylène, par exemple du type connu
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et commercialisé sous les dénominations commerciales PLURONIC, EMKALYX et POLOXAMER (Fiedler, loc. cit., , page 959, incorporé ici à titre de référence). Un produit tout spécialement préféré de cette classe est le PLURONIC F68, qui a un point de fusion d'environ 52 C et une masse moléculaire d'environ 6800 à 8975. Un autre produit préféré de cette classe est le POLOXAMER 188, qui a un indice HLB d'environ 29.
(vi) Les mono-et diesters d'acides gras du propylèneglycol, tels que le dicaprylate de propylèneglycol (connu aussi et disponible sur le marché sous la dénomination commerciale MIGLYOL 840), le dilaurate de propylèneglycol, l'hydroxystéarate de propylèneglycol, l'isostéarate de propylèneglycol, le laurate de propylèneglycol, le ricinoléate de propylèneglycol, le stéarate de propylèneglycol, etc. (Fiedler, loc. cit., 2, pages 808- 809, incorporé ici à titre de référence). Parmi les monoesters en C6 du propylèneglycol, on peut citer le Sefsol 218 (Nikko Chemicals) et le Capryol 90 (Gattefossé).
(vii) Les esters du tocophérol, par exemple l'acétate de tocophéryle et le succinate acide de tocophéryle (indice HLB environ 16).
Les autres classes de tensioactifs ioniques qui ne sont pas représentés par les catégories décrites ci-dessus comprennent les composés suivants : (i) Les selsdocusates, par exemple les dioctylsulfosuccinates ou les composés apparentés, par exemple le succinate de di-[2-éthylhexyle] (Fiedler, loc. cit., , pages 107-108, incorporé ici à titre de référence).
(ii) Les phospholipides, en particulier les lécithines (Fiedler, loc. cit., dz pages 943-944, incorporé ici à titre de référence). Parmi les lécithines appropriées, on peut citer en particulier les lécithines du soja.
Le tensioactif sélectionné a de préférence un rapport hydrolipophile (HLB) d'au moins 10, par exemple le
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Cremophor, par exemple le Cremophor RH40. Un groupe de tensioactifs comprend ceux qui possèdent un fragment polyoxyéthylène.
Le tensioactif peut représenter de 5 à 80 % en poids de la composition de l'invention, de préférence de 10 à 70 % en poids, plus particulièrement de 20 à 60 % en poids et tout spécialement d'environ 40 à 55 % en poids.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre une phase lipophile ou un constituant lipophile.
Ces compositions peuvent être capables de produire des émulsions sous forme de structure colloidales, de préférence une microémulsion aqueuse sous forme de micelles, après mélange avec un milieu aqueux.
Un autre aspect de la présente invention met à disposition une composition pharmaceutique spontanément dispersible, de préférence sous forme d'un préconcentré en microémulsion, comprenant un antagoniste de la substance P de type pipéridine.
La présente invention, dans encore un autre aspect, met à disposition une composition pharmaceutique spontanément dispersible, de préférence sous forme d'un préconcentré en microémulsion, comprenant un antagoniste de la substance P de type pipéridine, par exemple le Composé A, et un milieu excipient comprenant :
1) une phase hydrophile,
2) une phase lipophile, et
3) un tensioactif.
Ces compositions de l'invention peuvent se présenter sous forme de"préconcentrés en microémulsion", du type donnant des microémulsions de type aqueux (huile-dansl'eau). Dans la présente demande, un"préconcentré en microémulsion"est défini comme étant une composition qui forme spontanément une microémulsion dans un milieu aqueux, par exemple dans de l'eau, par exemple par dilution selon un rapport de 1 : 1 à 1 : 10, par exemple de 1 : 10,
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ou dans les sucs gastriques après administration orale.
D'une manière représentative, une"microémulsion"est une dispersion colloïdale légèrement opaque, opalescente, non-opaque, ou pour ainsi dire non-opaque, qui se forme spontanément ou pour ainsi dire spontanément quand ses constituants sont mis en contact avec un milieu aqueux.
Une microémulsion est thermodynamiquement stable et contient des particules en dispersion ayant un diamètre moyen inférieur à environ 2000 À. D'une manière générale, les microémulsions comprennent des gouttelettes ou des nanoparticules liquides ayant un diamètre moyen inférieur à environ 1500 A, habituellement inférieur à 100 nm, généralement supérieur à 10 nm, et stables sur des laps de temps supérieurs à 24 heures.
Bien évidemment, ces compositions de l'invention, qui comprennent une phase hydrophile, une phase lipophile et un tensioactif, peuvent, par exemple avant dilution, être constituées par exemple d'un constituant hydrophile, d'un constituant lipophile et d'un tensioactif sous forme d'un système pour ainsi dire monophasique, par exemple une émulsion de type huileux, ou une autre composition micellaire.
Les compositions de l'invention qui contiennent en outre une phase aqueuse, de préférence de l'eau, peuvent se présenter sous forme d'une microémulsion.
Le constituant lipophile, quand il est présent, peut de préférence être caractérisé par un faible indice HLB, inférieur à 10, par exemple allant jusqu'à 8, et peut comprendre (i) des triglycérides d'acides gras à moyenne longueur de chaîne, (ii) des mono-, di-et triglycérides en mélange, (iii) des huiles végétales éthoxylées transestérifiées, (iv) des mélanges de mono-et de diglycérides, ou des mono-ou diglycérides purs ou essentiellement purs, (v) des esters d'acides gras du sorbitan, (vi) des esters d'acides gras du pentaérythritol et analogues, et
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(vii) d'autres constituants appropriés tels que le triacétate de glycérol et analogues.
Certains de ces derniers, par exemple les composés (iii) à (vii), présentent un comportement analogue à celui d'un tensioactif, et peuvent aussi être appelés des co-tensioactifs.
(i) Les triglycérides d'acides gras appropriés, à moyenne longueur de chaîne, sont des huiles neutres, par exemple des huiles végétales neutres, en particulier des huiles de coprah fractionnées, par exemple celles qui sont connues et disponibles sur le marché sous les dénominations commerciales Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee et Mazol, le Miglyol 812 étant tout spécialement préféré. Le Miglyol 812 est une huile de coprah fractionnée, qui comprend les triglycérides de l'acide caprylique et de l'acide caprique, avec une masse moléculaire d'environ 520 daltons. Sa composition en acides gras est la suivante : C6 max. environ 3 %, Ce environ 50 à 65 %, Cio environ 30 à 45 %, C12 max. 5 % ; indice d'acide environ 0,1 ; indice de saponification environ 330 à 345 ; indice d'iode max. 1. Le Miglyol 812 est disponible auprès de la Sté Hüls.
Ces triglycérides sont décrits dans Fiedler, loc. cit., incorporé ici à titre de référence.
(ii) Les mono-, di-et triglycérides en mélange comprennent de préférence les mélanges de mono-, de diet de triglycérides d'acides gras en Ce à Cio ou en C12 à C2o, notamment les mélanges de mono-, de di-et de triglycérides d'acides gras en C16 à Cis. Le constituant acide gras des mono-, di-et triglycérides en mélange peut comprendre des résidus d'acides gras, tant saturés qu'insaturés. Cependant, et de préférence, il est constitué en majorité de résidus d'acides gras insaturés, en particulier de résidus d'acides gras insaturés en Cis.
Avantageusement, les mono-, di-et triglycérides en mélange comprennent au moins 60 % en poids, de préférence
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au moins 75 % en poids et plus particulièrement au moins 85 % en poids de mono-, di-et triglycérides d'un acide gras en C18 (par exemple l'acide linolénique, l'acide linoléique et l'acide oléique). Avantageusement, les mono-, di-et triglycérides en mélange comprennent moins de 20 % en poids, par exemple environ 15 % en poids ou 10 % en poids ou moins, de mono-, de di-et de triglycérides d'acides gras saturés (par exemple l'acide palmitique et l'acide stéarique).
Les mono-, di-et triglycérides en mélange sont de préférence constitués en majorité de mono-et de diglycérides ; par exemple, les mono-et les diglycérides représentent au moins 50 %, plus particulièrement au moins 70 % du poids total de la phase ou du constituant lipophile. Plus particulièrement, les monoet diglycérides représentent au moins 75 % (par exemple environ 80 ou 85 %) en poids du constituant lipophile. De préférence, les mono-glycérides représentent d'environ 25 à environ 50 %, par rapport au poids du constituant lipophile, des mono-, di-et triglycérides en mélange.
Plus particulièrement, on a présents d'environ 30 à environ 40 % (par exemple de 35 à 40 %) de monoglycérides. De préférence, les diglycérides représentent d'environ 30 à environ 60 %, par rapport au poids total du constituant lipophile, des mono-, di-et triglycérides en mélange. Plus particulièrement, on a présents d'environ 40 à environ 55 % (par exemple de 48 à 50%) de diglycérides. Les triglycérides représentent avantageusement au moins 5 %, mais moins d'environ 25 %, par rapport au poids total du constituant lipophile, des mono-, di-et triglycérides en mélange. Plus particulièrement, on a présents d'environ 7,5 à environ 15 % (par exemple d'environ 9 à 12 %) de triglycérides.
Les mono-, di-et triglycérides en mélange peuvent être préparés par mélange des mono-, des di-ou des triglycérides individuels selon des proportions relatives appropriées. Cependant, et
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avantageusement, cette préparation comprend la transestérification de produits d'origine végétale, par exemple l'huile d'amande, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de pêche, l'huile de palme ou de préférence l'huile de maïs, l'huile de tournesol ou l'huile de carthame, et tout spécialement l'huile de maïs, avec du glycérol. Ces produits de transestérification sont généralement obtenus comme décrit dans les brevets GB 2 257 359 ou WO 94/09211, dont la teneur est incorporée ici à titre de référence.
De préférence, on élimine d'abord une partie du glycérol pour obtenir un"lot essentiellement exempt de glycérol", quand il s'agit de préparer des capsules en gélatine molle. Les produits de transestérification purifiés de l'huile de mais et du glycérol donnent des mélanges particulièrement appropriés de mono-, de di-et de triglycérides, ce que l'on appellera ci-après"huile raffinée", et sont obtenus comme indiqué dans la description des brevets GB 2 257 359 ou WO 94/09211.
(iii) Le constituant lipophile peut aussi comprendre par exemple une huile acceptable d'un point de vue pharmaceutique, de préférence comportant un constituant insaturé, tel qu'une huile végétale ou une huile de poisson. Le constituant lipophile peut comprendre des huiles végétales éthoxylées transestérifiées appropriées telles celles que l'on obtient en faisant réagir différentes huiles végétales d'origine naturelle (par exemple l'huile de mais, l'huile de palmiste, l'huile d'amande, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de soja, l'huile de tournesol, l'huile de carthame et l'huile de palme, ou leurs mélanges) avec des polyéthylèneglycols ayant une masse moléculaire moyenne de 200 à 800, en présence d'un catalyseur approprié. Ces modes opératoires sont connus, et un exemple en est présenté dans le brevet US NO 3 288 824.
On préfère en particulier l'huile de maïs éthoxylée
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transestérifiée. Les huiles végétales éthoxylées transestérifiées sont connues et disponibles sur le marché sous la dénomination commerciale LABRAFIL (H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, page 707, incorporé ici à titre de référence). On peut citer à titre d'exemples le LABRAFIL 3 2125 CS (obtenu à partir d'huile de maïs et ayant un indice d'acide inférieur à environ 2, un indice de saponification de 155 à 175, un indice HLB de 3 à 4 et un indice d'iode de 90 à 110), et le LABRAFIL M 1944 CS (obtenu à partir d'huile de palmiste et ayant un indice d'acide d'environ 2, un indice de saponification de 145 à 175 et un indice d'iode de 60 à 90).
On peut aussi utiliser le LABRAFIL M 2130 CS (qui est un produit de transestérification d'un glycéride en C12 à Cie et d'un poly- éthylèneglycol, et qui présente un point de fusion d'environ 35 à 40*C, un indice d'acide inférieur à environ 2, un indice de saponification de 185 à 200 et un indice d'iode inférieur à environ 3). L'huile végétale éthoxylée transestérifiée préférée est le LABRAFIL M 2125, qui peut être obtenu par exemple auprès de
EMI17.1
Gattefossé, Saint-Priest Cedex, France.
; Î (iv)""Parmi'les'''mbno-','di-et mono'/diglycérides, par exemple les mono-, di-et triglycérides appropriés d'acides gras en Cs à Cio, on peut citer le Capmul MCM, l'Akoline MCM (disponible auprès de la Sté Karlshamns), l'Inwitor 308 et l'Imwitor 988 (disponibles auprès de la Sté Contensio), qui ont un indice HLB d'environ 3,8 (tel qu'indiqué par la Sté Contensio), et notamment les produits d'estérification de l'acide caprylique ou de l'acide caprique avec le glycérol.
Les produits préférés de cette classe sont par exemple ceux qui comprennent des mono-et digly-cérides de l'acide caprylique/caprique, ou qui en sont essentiellement constitués, les mono-et diglycérides en Ce à Cio contenant de 6 à 10 % en moles de groupes polyoxy-éthylène, par exemple le Softigen 767
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(disponible auprès de Contensio Chemicals), les monoglycérides, par exemple les monooléates, le monopalmitate du glycérol et le mono-stéarate du glycérol, par exemple ceux qui sont connus et disponibles sur le marché sous les dénominations commerciales Myvatex, Myvaplex et Myverol (Fiedler, loc. cit., 2, page 1044, incorporé ici à titre de référence), et les monoglycérides acétylés, par exemple mono-et diacétylés, par exemple ceux qui sont connus sous la dénomination commerciale Myvacet (Fiedler, loc.
cit., zu page 1043, incorporé ici à titre de référence). On préfère tout spécialement le Capmul MCM.
(v) Les esters d'acides gras du sorbitan, par exemple du type connu et disponibles sur le marché sous la dénomination commerciale Span, et notamment par exemple l'ester monolaurylique (HLB 8,6), l'ester monopalmitique (HLB 6,7), l'ester monostéarylique (HLB 4,7), l'ester tristéarylique (HLB 2,1), l'ester monooléylique (HLB 4,3) et les esters trioléyliques (HLB 1,8) du sorbitan (Fiedler, loc. cit., 2, page 1430, incorporé ici à titre de référence).
(vi) Les esters d'acides gras du pentaérythritol et leurs produits d'addition polyalcoxylés, ainsi que les pentaérythritols alcoxylés, par exemple le dioléate, le distéarate et le monolaurate de pentaérythritol, le pentaérythritol polyéthoxylé, et le monostéarate de pentaérythritol, ainsi que les esters d'acides gras du pentaérythritol (Fiedler, loc. cit., 2, pages 1158-1160, incorporé ici à titre de référence).
(vii) Parmi d'autres constituants appropriés, on peut citer le triacétate de glycérol ou la (1,2, 3)triacétine (Fiedler, loc. cit., 2, page 1580, incorporé ici à titre de référence) ; ainsi que les stérols et leurs dérivés.
Quand il est présent, le constituant lipophile peut
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représenter de 5 à 85 % en poids de la composition de l'invention, par exemple de 10 à 85 % en poids ; de préférence de 15 à 70 % en poids, plus particulièrement d'environ 20 à environ 50 % en poids. De préférence, la proportion relative du ou des constituants hydrophiles, du ou des constituants lipophiles et du ou des tensioactifs se trouve dans la région"microémulsion"d'un graphique ternaire classique.
Les compositions de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme d'un préconcentré en émulsion, qui peut être exempt d'huile de poisson raffinée et/ou d'éthanol et/ou d'une huile végétale éthoxylée transestérifiée ;
La composition de l'invention peut comprendre en outre des additifs ou ingrédients, par exemple des antioxygènes (tels que le palmitate d'ascorbyle, le butylhydroxyanisole (BHA), le butylhydroxytoluène (BHT) et les tocophérols), des agents antimicrobiens, des inhibiteurs d'enzymes, des stabilisants et/ou des conservateurs. Ces additifs ou ingrédients peuvent représenter d'environ 0,5 à 5 % en poids et de préférence de 0,05 à 1 % en poids par rapport au poids total de la composition de l'invention.
Les compositions de l'invention peuvent aussi comprendre des édulcorants ou aromatisants en une quantité allant jusqu'à environ 2,5 ou 5 % en poids par rapport au poids total de la composition de l'invention.
Dans un autre aspect, l'invention met à disposition un procédé de production d'une composition de l'invention, lequel procédé consiste à mettre en contact intime le principe actif et (1) le constituant hydrophile, (2) le tensioactif, et éventuellement (3) le constituant lipophile.
Si nécessaire, les compositions de l'invention sont de préférence formulées sous une forme posologique unitaire, par exemple par mise en place dans des gélules ou
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capsules administrables par voie orale. Il peut alors s'agir de gélules en gélatine dure ou de capsules en gélatine molle. Quand la composition pharmaceutique se présente sous une forme posologique unitaire, chaque forme posologique unitaire contient avantageusement de 0,1 à 100 mg du principe actif, par exemple 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg ou 50 mg, de préférence de 10 à 100 mg du principe actif, plus particulièrement de 10 à 50 mg, par exemple 15,20, 25 ou 50 mg, plus particulièrement de 5 à 20 mg et tout spécialement 5 ou 10 mg.
Ces formes posologiques unitaires conviennent à une administration 1 à 5 fois par jour, selon l'objet particulier du traitement, la phase du traitement et analogues.
Cependant, si on le souhaite, les compositions peuvent se présenter sous forme d'une solution buvable et peuvent comprendre de l'eau ou un autre système aqueux quelconque, par exemple un jus de fruit, du lait et analogues, pour donner par exemple des systèmes colloïdaux buvables, par exemple avec un taux de dilution d'environ 1/10 à environ 1/100.
Les compositions de l'invention, par exemple celles qui sont présentées dans les exemples ci-après, peuvent avoir de bonnes caractéristiques de stabilité, comme il ressort d'essais classiques de stabilité, et avec par exemple une durée de conservation pouvant aller jusqu'à un, deux ou trois ans, et même plus. Les compositions de la présente invention sous forme de précurseurs micellaires donnent des micelles aqueuses stables, la durée de stabilité pouvant aller par exemple jusqu'à un jour ou plus. Un groupe de compositions de l'invention peuvent avoir une grande stabilité, et peuvent ainsi, quand on les ajoute à de l'eau, donner des microémulsions aqueuses ayant une granulométrie moyenne inférieure à 2000 À (200 nm), par exemple inférieure à 1500 À (150 nm).
Les compositions de l'invention présentent des pro-
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priétés particulièrement avantageuses quand elles sont administrées par voie orale, par exemple pour ce qui concerne la consistance et le degré élevé de biodisponibilité que l'on obtient dans le cadre d'essais classiques de biodisponibilité. Ces essais sont effectués sur des animaux, par exemple des rats ou des chiens, ou des volontaires sains, par utilisation de techniques chromatographiques, par exemple par CLHP, ou encore à l'aide d'une trousse d'anticorps monoclonaux spécifiques ou non spécifiques, pour déterminer le taux sanguin du principe actif.
Par exemple, la composition de l'exemple 5, administrée p. o. à des chiens peut d'une manière surprenante conduire à un Cmax élevé, tel que détecté par une technique ELISA à l'aide d'un anticorps monoclonal spécifique.
Les paramètres pharmacocinétiques, par exemple l'absorption et les taux sanguins, peuvent eux aussi, et d'une manière surprenante, être plus facilement prédits, et les problèmes d'administration, couplés à une absorption erratique, peuvent être éliminés ou réduits. De plus, les compositions sont efficaces avec des matériaux tensioactifs, par exemple les sels biliaires, qui sont présents dans le tube digestif. Plus précisément, les compositions peuvent être entièrement dispersibles dans les systèmes aqueux comprenant ces tensioactifs naturels, de sorte qu'elles peuvent donner des systèmes en micro- émulsion ou des systèmes micellaires aqueux in situ, qui soient stables et ne présentent aucune précipitation du principe actif ou une autre rupture de la structure particulaire fine.
La fonction des compositions, après administration orale, reste pour ainsi dire indépendante de la présence ou de l'absence relative de sels biliaires à un instant particulier quelconque, ou pour un patient donné quelconque, et/ou n'est pas dégradée par cette présence ou par cette absence. On a de même constaté que les com-
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positions de la présente invention réduisent les variations de la courbe dose-réponse d'un patient à l'autre, et chez un seul et même patient.
L'utilité des compositions de l'invention peut être observée dans le cadre d'essais cliniques standard, en utilisant par exemple des indications du principe actif à des posologies donnant des taux sanguins à effet thérapeutique du principe actif. Une quelconque biodisponibilité accrue des compositions de l'invention peut être observée dans le cadre d'essais classiques sur animaux et dans le cadre d'essais cliniques. Par exemple, on peut établir l'utilité des compositions de l'invention dans le traitement de la phobie sociale par exemple en les administrant à des patients présentant un diagnostic DSM-III-R primaire de phobie sociale, le diagnostic utilisant par exemple l'entretien clinique structuré correspondant au DSM-III-R, c'est-à-dire dans le cadre d'un essai clinique ouvert de 12 semaines.
Le traitement commence par exemple avec 10 mg par jour d'un principe actif, et peut augmenter en fonction de la réponse clinique et des effets secondaires. Les patients remplissent leur fiche d'auto-évaluation, à la date initiale et par exemple au bout de 4, de 8 et de 12 semaines. Ces mesures comprennent la crainte d'une échelle d'évaluation négative, l'échelle d'évitement social et de détresse, le questionnaire relatif aux pensées d'anxiété sociale, le questionnaire de craintes, l'inventaire des anxiétés présentant un caractère d'état, l'inventaire des dépressions de Beck, le rapport d'auto- évaluation utilisant l'échelle d'ajustement social, et l'échelle d'incapacité de Sheehan. Les répondants changent, par exemple au niveau de la note finale portant sur l'impression clinique globale, en définissant une amélioration modérée ou marquée.
La dose du principe actif dans la composition de
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l'invention est du même ordre de grandeur que celle qui est utilisée dans les compositions connues contenant le principe actif, ou peut aller jusqu'à la moitié de cette dernière. Les compositions de l'invention présentent une activité à des concentrations d'environ 0,1 à environ 40 mg/jour de principe actif, de préférence d'environ 0, 1 à environ 20 mg/jour, par exemple tout spécialement d'environ 0,1 à 1 mg/jour du principe actif pour les états de maladies respiratoires, et d'environ 5 à environ 10 mg/ jour de principe actif pour les indications du SNC, chez un mammifère de 75 kg.
Les compositions de l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des états pathologiques décrits dans les demandes EP 0 532 456 Bl et EP 0 707 006 A2, dont la teneur est incorporée ici à titre de référence, et qui comprennent le traitement et la prévention des troubles du système nerveux central, notamment la dépression, la dysthymie, la phobie sociale, les troubles paniques et les vomissements. Les compositions de l'invention sont utiles dans le traitement des maladies respiratoires, par exemple l'asthme et la bronchite chronique. Dans ces indications, la posologie appropriée va bien évidemment dépendre par exemple des compositions particulières de l'invention telles qu'utilisées, de l'hôte, du mode d'administration, ainsi que de la nature et de la gravité des états traités.
Le Composé A est utilisé à une dose représentative de 0,1 à 1 mg/jour pour l'asthme et la bronchite chronique, et de 5 à 10 mg/jour de principe actif pour la dépression et la phobie sociale, chez un mammifère de 75 kg, la forme posologique étant celle de l'Exemple 5.
Ainsi, un autre aspect de la présente invention met à disposition un procédé de traitement d'un patient souffrant d'un trouble pouvant être traité avec un antagoniste
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de la substance P de type pipéridine, qui consiste à administrer à un patient ayant besoin d'un tel traitement une quantité à effet thérapeutique d'une composition pharmaceutique de l'invention.
Exemples
L'invention va être mieux comprise à l'aide des exemples ci-après de compositions de la présente invention. Sauf mention contraire, les quantités sont en % en poids par rapport à chaque composition. La granulométrie moyenne (diamètre) est dans tous les cas mesurée à 20 C à l'aide d'un Malvern Zetasizer.
La quantité des ingrédients donnée dans les exemples est en mg/gélule.
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EMI25.1
<tb>
<tb>
Ex <SEP> 1a1 <SEP> Ex <SEP> 1b1 <SEP> Ex <SEP> 22 <SEP> Ex <SEP> 32 <SEP> Ex <SEP> 42 <SEP> x <SEP> 52 <SEP> Ex <SEP> 62 <SEP> Ex <SEP> 72 <SEP> Ex <SEP> 82
<tb> Principe <SEP> actif <SEP> :
<tb> Composé <SEP> A <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 5,0 <SEP> 1,0 <SEP> 10,0 <SEP> 7,5 <SEP> 17,0 <SEP> 14,0
<tb> 1) <SEP> Tensioactif <SEP> :
<tb> Cremophor <SEP> RH40 <SEP> 232,0 <SEP> 232,0 <SEP> 269,0 <SEP> 225,0 <SEP> 180,0 <SEP> 200,0 <SEP> 200,0
<tb> TWEEN80269, <SEP> 0 <SEP> 269,0
<tb> 2) <SEP> Constituant <SEP> hydrophile <SEP> :
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> propylène <SEP> 25,0 <SEP> 50,0
<tb> Acide <SEP> caprylique <SEP> 50,0
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> triéthyle <SEP> 45,0 <SEP> 50,0
<tb> Propylèneglycol <SEP> 46,5 <SEP> 46,5 <SEP> 90,0 <SEP> 45,0
<tb> Polyéthylèneglycol <SEP> 400 <SEP> 90,0 <SEP> 90,0
<tb> Diméthylisosorbide <SEP> 50, <SEP> 0
<tb> 3) <SEP> Constituant <SEP> lipophile/co-tensioactif
<tb> Labrafil2125 <SEP> 90,0 <SEP> 90,0
<tb> Glycérides <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> caprylique/caprique <SEP> 170,0 <SEP> 218,5
<tb> (Capmul <SEP> MCM)
<tb> Monocaprylate <SEP> de <SEP> propylèneglycol <SEP> 133,0 <SEP> 136,0
<tb> Miglyol <SEP> 812
<tb> Huile <SEP> de <SEP> maïs <SEP> raffinée <SEP> 3 <SEP> 185, <SEP> 0 <SEP> 185,0 <SEP> 90, <SEP> 0
<tb> 4) <SEP> Co-constituant <SEP> hydrophile
<tb> Ethanol <SEP> absolu <SEP> 52, <SEP> 0 <SEP> 52, <SEP> 0 <SEP> 50,0 <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 50,
<SEP> 0 <SEP> 50,0 <SEP> 50,0 <SEP> 50,0 <SEP> 50,0
<tb> Additif
<tb> DL-alpha <SEP> tocophérol <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5
<tb> TOTAL <SEP> ? <SEP> 504, <SEP> 0 <SEP> ? <SEP> 500,0 <SEP> 500,0 <SEP> 504,0 <SEP> ? <SEP> 500, <SEP> 0 <SEP> 500,0 <SEP> 500,0 <SEP> 500,0 <SEP> 500,0
<tb> Granulométrie <SEP> moyenne <SEP> (nm) <SEP> 80-90 <SEP> 80-90 <SEP> 20-30 <SEP> 135-145 <SEP> 25-35 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb>
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1 Dissoudre le Composé A dans le composé (1) sous agita- tion à la température ambiante, puis ajouter les compo- sés (2) et (3) à la solution ainsi obtenue, toujours sous agitation. Placer des portions de 0,5 ml du mélange ainsi obtenu dans des gélules en gélatine dure taille
1, et les obturer par exemple par la technique Quali-
Seal, ou encore dans des capsules en gélatine molle.
Dans une autre forme de réalisation des Exemples la et lb, disperser le Composé A dans un mélange des constituants 1), 2) et 3), et combiner au constituant
4).
2 Préparer le milieu excipient en mélangeant les consti- tuants les uns aux autres. Puis dissoudre le Composé A sous agitation dans le milieu excipient.
3 Huile raffinée ="huile de maïs raffinée transestérifiée au glycérol", essentiellement exempte de glycérol, comme décrit dans les brevets GB 2 257 359 et WO 94/09211.
Pour aucune des compositions 1 à 8 ci-dessus, qui sont limpides pendant 4 heures, on n'observe ni séparation des phases, ni précipitation.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour autant sortir du cadre de l'invention.