TW537894B - A spontaneously dispersible pharmaceutical composition comprising a piperidine substance P antagonist - Google Patents

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537894 A7 B7 五、發明說明（ 本發明係有關於新穎醫藥組合物，其中活性劑爲一種六 氫吡啶物質P拮抗劑，特別是N-苯甲醯基-2-苯甲基I (氮雜莕甲醯基·胺基）六氫吡啶，可用於治療及預防例如 中框神經系統疾病’例如抑齎，社會恐怖症，或呼吸疾 病，例如氣喘及慢性支氣管炎。1-醯基六氫吡啶物質P拮 抗劑爲一種例如公開之歐洲專利EP 0532456B1中所述之化 合物，該公開案之内容併入本文供參考。相似地，苯 甲酿基-2-苯甲基-4-(氮雜莕甲醯-胺基）六氫吡啶及其用作 物貝P括抗赞彳之活性述於公開之歐洲專利案EP 〇7〇7〇〇6A，該案之内容併入本文供參考。

π氫峨淀物質P拮抗劑，如揭示於Ep 0532456B1及EP 0707006A ,在一般及蓋倫組合物施用中具有高度特定困 難，特別包括藥物之生物利用性及在病人間及病人體内劑 f反應之變異性問題，需要發展一種非習知之劑型。 依據本發明，現在已驚奇地發現可獲得六氫吡啶物質p 拮抗劑之安定醫藥组合物，具有特別有利之生物利用性特 徵及在病人間及病人體内之生物利用性參數之變異性減 少、。已發現這些新穎组合物可應付或實質上減少以前所遭 遇（困難。已顯示依據本發明之组合物可有效施用與同時 增進，以及減少在病人體内及病人間之吸收/生物利用性 可耐受劑量之六氫吡啶物質 使各人之每日劑需要較接近 欲副作用之發生之減少，及

請* | 先 閱卜 讀-背 面 之1 注I 意I 事I 項 I 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 之變異性。因此，本發明可以 P拮抗劑達成有效治療，及可 標準及最適。因此，潛在之不 治療之總花費減少。

537894 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------B7___五、發明說明（2 ) 在-万面’本發明提供一種可自發分散之醫藥組合物， 匕括種< 物質P拮抗劑，下文中亦稱爲活性劑。 《可自發分散之醫藥組合物較佳呈液體形式，或由至少 種液體成份製造，較佳爲膠微粒（micellar)前驅物。 本又中所用〈術語「可自發分散之醫藥組合物」定義爲 種系統可產生膠體結構，例如固體或較佳液體粒子，例 如小滴及/或微粒子（nan〇panicles),及/或膠微粒組合物， 例如水性膠微粒，例如直徑達ι〇〇〇毫微米0叫，當以水 性介質稀釋時，例如於水中，例如以稀釋比例例如丨：切組 合物對水稀釋，或於胃液中，例如在以相似稀釋比例於例 7 C 口服&用後模擬情況。可自發分散之醫藥組 &物在下文中亦稱爲本發明組合物。當本發明組合物之成 伤與水性介質接觸時，例如以手簡單搖動短時間，例如 1〇秒’膠體結構可自發或實質上自發形成。本發明組合 物在熱動力學上安定，例如至少15分鐘，或達4小時， 甚至24小時。典型含有平均直徑小於約300 nm (J，〇〇〇A) ’例如小於約200 nm(2,000A)之分散結構，以標 準光散射技術，例如使用Malvern zatasizer 3000測得。當 然’平均直徑大於2〇〇 nrn之粒子可存在，但是較佳少於 總重量之50%，例如少於ι〇_2〇%。較佳含有平均直徑小於 約 150 nm (1，50〇Α)，典型小於 100 nm (ι,〇〇〇Α)，，般大於 5 nm (50Α)之小滴或微粒子。或者，可自發分散之醫藥組 合物在稀釋時可同時形成包含膠微粒及微粒子之混合物。 膠械粒貫質上可爲單相，實質上非不透明，即透明或發出 本纸張尺度適用中國國家標準（CNsTXIi^ (210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝

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537894 A7 五、發明說明（ 部 智 慧 員 工 消 費 印 乳白光，當以光學顯微鏡裝置觀測時。已發現微粒子存在 之比例爲溫度依賴性，但仍可獲得充分生物利用性特微。 在另-方面，本發明提供—種可自發分散之醫藥組合 物，包含-種六氫吡啶物質p拮抗劑作爲活性劑，及―： 載體介質，包含 1) 一種親水性成份，及 2) —種表面活性劑。 該可自發分散之醫藥组合物較佳爲口服施用。六氫峨咬 物質p拮抗劑方便爲水不溶性，例如具有溶解度低於 0.001%，例如0.001至〇._1%。活性劑方便以自由鹼形 使用。 活性劑可顯示物質P拮抗活性，如標準活體外或活體 試驗中所示，例如上述歐洲專利案中所揭示。 六氫峨喊可爲一種六氯峨淀衍生物，爲類似物，或可 多（例如二或三）取代。活性劑不僅包括上述歐洲專利案 所揭示者’而且包括類似物，例如 a) 1 [2- [3-〇,4- 一氯苯基）_丨_ [(3_(卜異丙氧基苯基）乙 基]六氫吡啶-3_基]乙基]_4-苯基-1-氮鑕（azonia)雙 [2.2.2]辛燒， b) (2S-順式）-N-[(2_甲氧基苯基）甲基]_2_苯基-六氫吡 胺[CP-99994]， C)順式-3-((3-甲基-5-三甲基矽烷基）苯甲基氧基）_2_苯基 六氫P比淀， d)4-冬基((1-( 3,5-雙（三氟甲基）苯基卜2·羥基乙氧基）

I 式 内 經 中

酉盛 環 啶 | _ 6 _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 S"(210 x 297公£ 537894 A7 _ B7 五、發明說明（4 ) 曱基）六氫吡啶[L-733060]， e) 2-苯基-3-( 3,5-雙（三氟甲基）苯甲基氧基）六氫吡啶 [L733060]， f) ⑻-3-(1Η-吲哚·3_基）甲氧基苯甲基）乙醯基胺 基]-2- [N-(2- (4-(六氫吡啶-1-基）六氫吡啶小）乙醯基） 胺基]丙烷， 幻（义)-3-(111-吲哚-3-基）_1_[义（2-曱氧基苯甲基）乙醯基胺 基]-2- [N- ( 2- ( 4-(六氫吡啶-1-基）六氫p比畊-1-基）乙醯基） 胺基]丙貌， h) ( 2-曱氧基-5- ( 5-三氟甲基-四唑-1-基）苯甲基）_ ( 2S·苯基 -1·六氫吡啶-3S-基）-胺[GR-205171]， Ο (-)-(B)-順式-4- [ 1- [ 3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯基]_2_ (苯基 甲基）-4-六氫峨咬基](2,6-二甲基苯基）六氫？比_ 乙醯:胺， 包括其鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性劑較佳爲1-醯基六氫吡啶物質p拮抗劑，例如Ep 0532456B中所申請者。本發明之較佳化合物爲Ep 0707006A之化合物，例如N_苯甲醯基_2•苯甲基氮雜 奈曱SS基-胺基）a氫ρ比咬，最佳爲EP 707 〇〇6中所揭示之 (2R，4S)-N-( ；1 - ( 3,5-雙（三氟甲基）_苯甲醯基）_2(‘氯苯甲 基)-4-六氫吡啶基卜奎啉_4·羧醯胺，下文中稱爲化合物 A 〇 本發明之組合物亦可包含一種含有其他成份之載體介 質。本發明組合物之其他成份典型述於例如Hedler，H p. 537894 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8 - A7 B7 五、發明說明（5)

Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende

Gebiete”，Editio Cantor，D-7960 Aulendorf，4th revised and expanded edition (1996)中。 依據本發明，活性劑可以多達約20%重量之量，例如約 0.05%重量，存在於本發明組合物中。活性劑較佳存在量 為組合物之0.5至15%重量，例如約1至1〇%，較佳為工$ 至2%。 親水性成份典型在25 °C於水中具有溶解度至少丨克 / 1〇〇毫升或以上，例如至少5克/ 1〇〇毫升。其較佳提供活 性劑與水之迅速混合。該混合可以一般實驗測定，例如以 各種層析法，例如氣相層析（GC)。親水性成份亦方便可與 有機溶劑（例如醚）互混。親水性成份較佳可為醇，例如: 可互混之醇，例如絕對乙醇，或甘油。其他醇，包括一 醇，例如任何可由一種氧化物（如環氧乙烷）獲得之二醇， 例如a丙二醇。其他實例為多元醇，例如μ二^例 Τ聚(c2-3)烷二醇。典型實例為聚乙二醇，例如較 量為200-1000道爾頓，更佳為2〇〇_4〇 υ埂爾頓，特別早 4〇〇道爾頓。或者，親水性成份較佳八 咯啶醇，例如N_ ( Cm4烷基）吡咯啶 70 土吡 例如N-甲基吡吹 哫酮，三（C卜4烷基）檸檬酸酯，例如三 ° ^丞彳争檬酸酷 — 甲基異山梨糖醇酐（sorbide)，（C5-C13)烷酸 _ ~ 丙％碳酸酯。最佳為三乙基檸檬酸酯或丙二萨 或 親水性成份可包含一種主要或唯—成份， 例如Cw醇，例如乙醇，或一種共成份，種醇， 例如可選自部份 本紙張尺度適國家標準（CNS)A4規格⑽x 297公髮 -J—：-------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

537894 五、發明說明（6 ) 低醚或低烷醇。特佳之部份醚爲已知及商業上可得者，例 如川斯庫醇（Transcmol)(其具有式，葛 來可夫（Glycofurol)亦稱爲四氫呋喃甲醇聚乙二醇醚），或 低烷醇，如乙醇。較佳之烷醇成份包括乙醇，1，2_丙二 醇，或聚乙二醇’例如分子量100至600道爾頓，例如聚 乙二醇400。當存在時，乙醇可包括親水性成份之〇 ，例 如1 ，至60%重量；較佳20至約55%重量，更佳約4〇至 約50%重量。親水性成份可方便含有乙醇作爲唯一成份。 親水性成份對於親水性成份之比例典型約〇·5:1至約2.1。 親水性成份可包含本發明組合物之5至50%重量，例如 10至50% ;較佳15至40%重量，更佳約20至約30%重 量，例如15至35%重量。 適用於本發明之表面活性劑之實例，例如較佳爲高hlb 値（例如HLB>10 )之表面活性劑，爲： ⑴ 天然或氫化蓖麻油及環氧乙燒之反應物，即聚氧乙一 醇化之天然或氫化植物油，例如聚氧乙二醇化之天然 或氫化蓖麻油。天然或氫化蓖麻油可與環氧乙垸以莫 耳比例約1:35至約1:60反應，選擇性由產物移除聚 乙二醇成份。該等表面活性劑爲商業上可得。聚乙_ 醇-氫化蓖麻油，商標名稱CREMOPHOR ，特別^ 合。特別適合爲CREMOPHOR RH40 ，其具有良化金 tsc人 約50至60 ’酸數少於約1 ，水含量（Fischer)少於约 2%，nD60 約 1.453 至 1.457 ，及 HLB 約 14 至 16 CREMOPHOR RH60，其具有皂化數約40至50，酸數 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) I裝--------訂----

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 537894 A7 B7 五、發明說明（） 少於約1 ，破數少於約1 ，水含量（Fischer)約4.5%至 5.5%，nD25 約 1.453 至 1.457，及 HLB 約 15 至 17。 此類特佳產物為CREMOPHOR RH40 。聚乙二醇蓖麻 油，如商標名稱CREMOPHOR EL ，亦適合，其具有 分子（以蒸氣滲透壓力測定法）約1630 ，皂化數約65 至70，酸數約2，碘數約28至32，nD25約1.471及 HLB值約12至14。亦可使用之相似或相同適合產物 為商標名稱 NIKKOL (例如 NIKKOL HCO-40 及 HCO-60 ) ，MAPEG (例如 MAPEG CO-40h)，INCROCAS (例如 INCROCAS 40)，及TAGAT (例如聚氧乙婦-甘油-月旨 肪酸酯，例如TAGAT RH40 )之各種表面活性劑。較佳 之聚乙氧基化甘油酯為TAGAT TO，一種具有HLB值 11.3之聚氧乙烯-甘油-三油酸酯。這些表面活性劑進 一步說明於上述所引用之Fiedler文獻中，併入本文 供參考。 (ii) 聚氧乙烯烷基醚類之有關產物，商標名稱BRIJ ，例 如Brij 35，其具有HLB值約16.9。

(iii) 聚氧乙烯-山梨糖醇酐-脂肪酸酯（亦稱為聚山梨糖酸 酉旨），例如具有4至25個次燒基，例如已知及商業上 可得之種類，商標名稱TWEEN ，例如一及三月桂 基，軟脂基，硬脂基，及油基之酯（上述所引用之 Fiedler文獻，p. 1300-1304，併入本文供參考），包括 產物TWEEN 20 [聚氧乙烯（20)山梨糖醇酐一月桂酸酯]， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • J---：-------裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、 發明說明（8 1 [聚氧乙烯（4)山梨糖醇酐一月桂酸酯]， [聚氧乙烯（20)山梨糖醇酐一軟脂酸酯]， 业[聚氧乙烯（20)山梨糖醇酐一硬脂酸酯]， 的[聚氧乙烯（20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯]， 迎[聚氧乙烯（2〇)山梨糖醇酐一油酸酯]， 豈1 [聚氧乙烯（5)山梨糖醇酐一油酸酯]， & [聚氧乙烯（20)山梨糖醇酐三油酸酯]， 此種類之特佳產物爲TWEEN 40及TWEEN 80。 (lv)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知及商業上可得之種麵， 商標名稱MYRJ ，之聚氧乙烯硬脂酸酯（上述所引用 t Fieder文獻2，ρ· 834-835，併入本文供參考）。此 類I特佳產物爲MYRJ 52，具有η〇5〇約U，熔點約 40至44。(：，HLB値約16.9，酸値約〇至1 ，皂化數 約25至35。其他有關產物包括聚乙氧基化飽和羥基 脂肪酸，其可由飽和烴基脂肪酸，例如C18至C2()， 與例如環氧乙烷或聚乙二醇反應而產生。本發明之適 合男例包括已知及商業上可得者，例如得自basf company 之商標名稱 s〇lutol 。特佳爲 Solutol HS15 ， 其爲已知，例如得自BASF技術説明書MEF 151£ (1986)，包含約70%重量聚乙氧基化ι2-羥基硬脂酸 醋及約30%重量未酯化之聚乙二醇成份。s〇iutol HS15具有氫化値90至11〇，皂化値53至63 ,酸數 最大1，及最大水含量0.5%重量。 (v)聚氧乙烯-聚氧丙晞共聚物及嵌段共聚物，例如已知 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 閱 讀， 背 面 之 意 事 %! 寫择 本衣 頁i 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 537894 A7 B7 五、發明說明（9 ) 及商業上可得之種類，商標名稱 PLURONIC, EMKALYX及POLOXAMER (上述所引用之Fiedler文 獻2 ，ρ· ，供入本文供參考）。此類之特佳產物 爲PLURONIC F68 ，具有熔點約52 °C，分子量約6800 至8975。此類之其他較佳產物爲POLOXAMER 188， 其具有HLB値約29。 (vi) 丙二醇一及二脂肪酸酯，如丙二醇二辛酸酯（亦爲已 知及商業上可得之種類，商標名稱MIGLYOL 840 )， 丙二醇二月桂酸酯，丙二醇羥基硬脂酸酯，丙二醇異 硬脂酸S旨，丙二醇月桂酸醋，丙二醇蓖麻油酸醋，丙 二醇硬脂酸酯等（上述所引用之Fiedler文獻2 ，p. 8〇8_8〇9 ，併入本文供參考）。丙二醇一 Cg S旨包括

Sefsol 218 (Nikko Chemicals)及 Capryol 90 (Gattefoss’e)。 (vii) 生育酚酯，例如生育酚醋酸酯及生育酚琥珀酸酯 (HLB 約 16)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 非上述之其他離子表面活性劑種類包括 ⑴ 杜庫酸鹽（Docusate)，例如二辛基續酸基玻珀酸鹽或 有關化合物，例如二-[2-乙基己基]-琥珀酸鹽（上述 所引用之Fiedler文獻1 ，p. 107-108，併入本文供參 考）。 (ii) 磷脂，特別是卵磷脂（上述所引用之Fiedler文獻2 ， p. 943_944，併入本文供參考）。 適合之彡卩鱗脂特別是包括大豆卵攝脂。 所選擇之表面活性劑較佳具有親水性-親脂性平衡（HLB) _ - 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 537894 A7 B7 五、發明說明（10 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 土 v 10，例如 Cremophor，例如 CremophorRH40。一種表 面活性劑包含具有聚氧乙晞基者。 表面活性劑可包含本發明組合物之5至80%重量，較佳 10至70%重量，最佳2〇至6〇%重量，甚至更佳在約4〇% 至55%重量之間。 本發明組合物可另包含一種親脂相或親脂性成份。這些 組合物與水性介質混合時可產生膠體結構之乳液，較佳爲 膠微粒之水性微乳液。 在另一方面，本發明提供一種可自發分散之醫藥組合 物，較佳呈微乳液預濃縮物形式，包含一種六氫吡啶物質 P拮抗劑。 在另一方面，本發明提供一種可自發分散之醫藥組合 物’較佳主极乳液預濃縮物形式，包含一種六氫？比咬物質 P拮抗劑’例如化合物A，及一種載體介質，包本 1) 一種親水相， 2) —種親脂相，及 3) —種表面活性劑。 本發明組合物可提供0/w (油包水）微乳液之「微乳液預 濃縮物」形式。「微乳液預濃縮物」在此説明書中定義爲 一種組合物可於水性介質中，例如於水中，例如丨丨石 1:10稀釋，例如1:10，或在口服施用後於胃液中，自發米 成微乳液。「微乳液」典型爲一種略不透明，乳白狀，非 不透明，或實質上非不透明之膠體分散液，當其成份與水 性介質接觸時自發或實質上自發形成。微乳液在熱動力與 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) Λ · I I-----訂---------

537894 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（U 上女疋，含有平均直徑小於2〇〇〇 A之分散粒子。微乳液_ 叙包含平均直徑小於約1500 A之小滴或液體微粒子；典型 小於100 nm，一般大於10 nm，安定超過24小時。 本發明包含一種親水相，親脂相，及表面活性劑之組合 物，例如在稀釋前，較佳可爲例如一種親水性成份，親脂 性成份，及表面活性劑，實質上呈單相系統，例如一種 w/o微乳液或其他膠微粒組合物。 本發明組合物另含有一種水相，較佳爲水，可呈微乳液 形式。 親脂性成份’當存在時，較佳特徵在於低HLB値少於 10 ’例如達8 ，可包含⑴中鏈脂肪酸三酸甘油酯，（ii)混 合之一 ’二’二酸甘油酯，（iii)轉酯化乙氧基化植物油， (iv) —及二酸甘油酯之混合物，或純或實質上純之一或二 酸甘油酯之混合物，（v)山梨糖醇酐脂肪酸酯，（vi)異戊四 醇脂肪酸酯等，及（vii)其他適合成份，如甘油三醋酸酯 等。其中一些，例如（iii)至（vii)，顯示表面活性劑類似行 亦可稱爲共表面活性劑。 適合之中鏈脂肪酸三酸甘油酯爲中性油，例如中性植 物油，特別是分餾之椰子油，例如已知及商業上可得者，商標名稱 Captex，Myritol，Capmul，Captex，Neobee， 及 Mazol; Miglyol 812 最佳。Miglyol 812 爲一種分飽之 椰子油，包含辛酸-癸酸三酸甘油酯，具有分子量約 520道爾頓。脂肪酸組成=C(5最大約3%，C8約50至 65% ’ Ci〇約30至45% ’ C12最大5% ;酸數=約 (0 14· 本紙張尺度適用中國國家標準（LNS)A4規格（210 X 297公釐）

請· 先 閱 讀· 背 S 之 注 意 事 項 I··I裝 頁I 訂

537894 A7 五、 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 發明說明（U) 0·1 ;皂化數約330至345 ;碘數=最大1 。Miglyol 812可得自Huls company。這些三酸甘油g旨述於上述 所引用之Fiedler文獻vol· p·，併入本文供參考。 (11)混合之一，二，三酸甘油酯較佳包含c8至C1()或 Cum脂肪酸一，二，及三酸甘油酯，特別是混合之 Cwu脂肪酸一，二，及三酸甘油酯。混合之一， 二，及三酸甘油酯之脂肪酸成份可包含飽和及未飽和 脂肪酸殘基。然而，較佳主要包含未飽和脂肪酸殘 基；特別是Cls未飽和脂肪酸殘基。混合之一，二， 二敗甘油醋適合包含至少60%，較佳至少75%，更佳 至少85%重量，Cls未飽和脂肪酸（例如次亞麻油酸， 亞麻油酸，油酸）一，二，及三酸甘油酯。混合之 ’一 ’二酸甘油酯適合包含少於2〇%，例如約15% 或10%重量或以下，飽和脂肪酸（例如軟脂酸，及硬 月曰&〇 ，一，及二酸甘油醋。混合之一，二，三酸 甘油Sej k佳主要包含一及二酸甘油醋；例如一及二酸 甘油醋包含親脂相或成份總重量之至少50%，更佳至 > 70%。一及二酸甘油酯更佳包含親脂性成份重量之 至少75% (例如約· 8〇%或85%)。一酸甘油酯較佳包 含親脂性成份，混合之—…三酸甘油酯，總重量 之、25至約50%。一酸甘油酯更佳存在約3〇至約 4〇% (例如35至40%)。二酸甘油酯較佳包含親脂性 成仏 5之一，一，三酸甘油酯，總重量之約3〇 至約60%。二酸甘油酯更佳存在約4〇至約55% (例 ____ —_ - 15 _ 本紙張尺錢財 請 先 閱 讀 背 δ 之 注 意 事 項

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537894 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（l3 ) 如48至50%)。三酸甘油酯適合包含親脂性成份，混 合之 ’ 一 ’三酸甘油S旨，總重量之至少5%，但少 於約25%。三酸甘油酯更佳存在約7.5至約15% (例 如、9至12%)。混合之一，二，三酸甘油g旨可由各 一’二’或三酸甘油酯以適合比例混合而製備。然 而’方便包含植物油，例如杏仁油，花生油，橄欖 油，桃油’棕欄油，較佳爲玉米油，葵花油，或紅花 ’由’最佳爲玉米油，與甘油之轉酯化產物。該轉酯化 產物一般如GB 2 257 359或WO 94/09211中所述而獲 得’其内容併入本文供參考。當欲製造軟明膠膠囊 時’ Isc佳先移除一些甘油，以獲得一種「實質上無甘 /由之批料」。玉米油及甘油之純化轉酯化產物提供特 別適合之混合一，二，及三酸甘油酯，下文稱爲「精 製油」’依據GB 2 257 359或WO 94/09211之説明製 造。 (111)或者’親脂性成份可包含例如一種醫藥可接受之油， 較佳具有未飽和成份，如植物油或魚油。親脂性成份 可包含適合之轉酯化乙氧基化植物油，如由各種天然 植物油（例如玉米油，核油（kernd 〇il)，杏仁油，花生 油，橄欖油，黃豆油，葵花油，紅花油，及棕櫚油， 或其混合物）與具有平均分子量2〇0至800之聚乙二 醇在適合催化劑存在反應所獲得者。這些程序爲已 知’ 一貫例述於美國專利3 288 824中。轉酯化之乙 氧基化玉米油特佳。轉酯化乙氧基化植物油爲已知， -16- --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

$ η 1/ D IN u i ¾ 公 97 537894 A7 B7 五、發明說明（14 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 商業上可得自商標名稱LABRAFIL (上述所引用之H. Fiedler vol 2，ρ· 707 ，併入本文供參考）。實例爲 LABRAFIL Μ 2125 CS (獲自玉米油，具有酸數少於約 2，皂化數155至175，HLB値3至4，碘數90至 110)，及LABRAFIL Μ 1944 CS (獲自核油，具有酸數 約2，皀化數145至175，碘數60至90)。亦可使用 LABRAFIL Μ 2130 CS爲C!2-18甘油酉旨及聚乙二醇之轉 酯化產物，具有熔點35至40 °C，酸數少於約2，皂 化數185至200，碘數少於約3 )。較佳之轉酯化乙氧 基化植物油爲LABRAFIL Μ 2125 CS ，其可獲自例如 Cattefoss’e，Saint-Priest Cedex，France 0 (iv) —，二，及一 /二酸甘油醋，例如適合之C8至C10脂 膀酸一，二，及三酸甘油§旨包括Capmul MCM，Akoline MCM (獲自 Karlshamns company)，Imwitor 308 及 Imwitor 988 (獲自 Contensio company)，其具有 HLB 値約 3.8 (獲自Contensio company )，特別是辛酸或癸酸與甘油 之酉旨化產物。此類較佳產物爲例如包含或實質上包含 辛酸/癸酸一及二酸甘油酯者。具有6至10莫耳％聚 氧乙晞基之C8至C10 —，二酸甘油g旨，例如Softigen 767 (可獲自Contensio Chemicals)。一酸甘油酉旨，例如 一油酸酯，甘油一軟脂酸酯，及甘油一硬脂酸酯，例 如已知及商業上可得之商標名稱Myvatex，Myvaplex， 及Myverol (上述所引用之Fiedler文獻，2，Ρ· 1044， 併入本文供參考），及乙醯化者，例如一及二乙醯化 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 537894

五、發明說明（I5 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一鉍甘油酯，例如已知之商標名稱Myvacet (上述所 =用之Fiedler文獻，2，p 1〇43，併入本文供參考）。 取佳爲 Capmul MCM。 (v)山梨糖醇肝脂肪酸醋，例如已知及商業上可得之種 類，商標名稱Span ，例如包括山梨糖醇酐一月桂酸 §曰（HLB 8·6)，一軟脂酸酯（HLB 6 7)，一硬脂酸酯（hlb 4.7)，二硬脂酸酯（HLB 2，—油酸酯阳lb * y，及 三油酸酯（HLB 1·8)(上述所引用之Fiedler文獻，2，p 1430，併入本文供參考。 (vl)異戊四醇脂肪酸酯及聚烷二醇醚，例如異戊四醇二油 鲅酯，二硬脂酸酯，一月桂酸酯，聚二醇醚，及一硬 脂酸酯，以及異戊四醇-脂肪酸酯（上述所引用之 Fiedler，2，p· 1158-1160，併入本文供參考）。 (vii)其他適合成份，包括甘油三醋酸酯，或〇,2,3)_三醋酸 精（acetin)(上述所引用之Fiedler, 2, p 158〇，併入本文 供參考）；及固醇及其衍生物。 當存在時，親脂性成份可爲本發明組合物重量之$至 85%，例如1〇至85〇/〇 ;較佳15至7〇〇/〇重量，更佳約石 約50%重量。親水性成份，親脂性成份，及表面活性劑之 相對比例較佳在標準三向圖上「微乳液」區域内。 本案亦包含本發明組合物之微乳液預濃縮物形式，其可 不含精製魚油及/或乙醇及/或轉酯化乙氧基化植物油。 本發明組合物另包括添加劑或成份，例如抗氧化劑（如 軟脂酸抗壞血酸酯，丁基羥基苯曱醚（BHA)，丁基獲式甲 -18 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝---- 訂---------

537894 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（) 冬（BHT)，及生育驗），抗微生物劑，梅抑制劑，安定劑， 及/或防腐劑。這些添加劑或成份爲本發明组合物總重量 之約0.05至5%，較佳0.05 i 1%。本發明組合物亦可包 括甜化劑或調味劑，其量達本發明組合物總重量之約2 5 或5% 〇 在另一方面，本發明提供一種製造本發明組合物之方 法，該方法包含活性劑及⑴親水性成份，⑺表面活性 劑’及選擇性（3)親脂性成份徹底混合。 若需要，本發明組合物較佳複合成單位劑型，例如裝入 口服施用之膠囊殼中。膠囊殼可爲軟或硬明膠膠囊殼。當 組合物呈單位劑型時，各單位劑量適合含有〇1至ι〇〇毫 克活性劑，例如0·1毫克，1毫克，5毫克，10亳克， 15毫克，25毫克，或50毫克，較佳1〇至1〇〇毫克活性 劑’更佳10至50毫克；例如15 ，2〇 ，25 ，或5〇毫 克，更佳5至20毫克，最佳5或1〇毫克。該單位劑型適 云母天施用1至5次，依特定治療目的，治療階段等而 疋。然而，若需要，組合物可呈飲用溶液形式，可包括水 或任何其他水性系統，例如果汁，牛乳等，以提供例如腺 體系統’適合飲用，例如約1:丨〇至約丨·丨〇()之稀釋液。 本發明組合物，例如下列實例中所述者，顯示良好安定 特性’如標準安定性試驗所示，例如具有擱置安定性達 一’二或三年，甚至更久。本發明組合物之膠微粒前驅物 產生安定之水性膠微粒，例如達一天或更久。一些本發明 組合物具有鬲安定性，加入水中，可提供水性微乳液，具 I --------^ -------I I (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁)

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本纸張尺度顧中關家鮮（CNS)A4娜（210 X 537894

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（η ) 有平均粒子大小<2,000 A (200 nm)，例如uoo A (150 nm) 0 本發明組合物以口服施用具有特別優異之性質；例如在 ‘準生物中獲一致性及高生物利用性。這些試驗係於 動物例如队或狗或健康自願者體内進行，使用層析法，例 如HPLC ，或特異性或非特異性單株套組，以測定活性劑 於血液中里。例如，實例5之組合物經口施用於狗，令人 驚奇地獲得高Cmax値，由EUSA使用特異性單株抗體測 得。 藥物動力學參數，例如吸收及血液量，亦令人驚奇地較 可預測，且施用中不定吸收之問題可消除或減少。此外， 組合物使用例如存在於胃腸道中之表面活性劑(t_de)物 Μ鹽有效。亦即’組合物可完全分散於包含該天然表面 活性劑之水性I统中’因此可當場提供微乳液或水性膠微 #系λ 〃安定’未頭不活性劑沉澱或其他細小顆粒結構 之破壞。口服施用時，組合物之功能實質上可維持，不論 膽鹽存在或不存在及/或未被損壞，在任何較時間，或 任-特定個體。亦已發現本發明組合物可減少病人間及病 人體内劑量反應之變異性。 本發明組合物之利用性可於標準臨床試驗中，於例如活 ㈣…口適應症，以治療上有效之活性劑血液濃度之劑 量測得。本發明組合物之生物 用性i曰加可於標準動物試 驗中及於臨床試驗中測得。例如，本發明組合物用於治療 社會恐怖症之利用性可由例如施用於12星期開 試 I i^i ϋ n 一：口，s n n ϋ ϋ 1 ϋ I (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 寫士

-20- 537894 A7 B7 五、發明說明（IS ) 驗中具有社會恐怖症之初步DSM-III-R診斷（例如由使用 Structured Clinical Interviex for DSM-III_R 診斷）之個體確立。 治療開始例如每天使用10毫克活性劑，可依據臨床反應 及副作用而增加。病人完成自我報告測量，於基線，及於 例如4，8及12星期。這些測量包括陰性評估尺度，社 會逃避及痛苦尺度之顧慮，社會焦慮思想調查，畏懼調 查，狀態-特色焦慮項目，Beck抑鬱項目，社會調節尺度 自我報告，及Sheehan無能力尺度。反應者，例如在臨床 總f豆印象之取終比例’由定義中度或顯著增進而變化。 本發明組合物中活性劑之劑量相同於含有該活性劑之已 知組合物中所用者或達一半。本發明組合物對於75公斤 哺乳類在約0.1毫克至約40毫克/天活性劑，較佳約〇ι 毫克至約20毫克/天，例如最佳約〇丨至約丨毫克/天活性 劑濃度，對於呼吸疾病顯示活性，在約5至約1〇毫克/天 活性劑濃度對於中樞神經系統疾病顯示活性。 本發明組合物特別可用於治療及預P方ep 0532456B1及 EP 0707G06A2巾所揭示之疾病，其内容併人本文供參考， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其包括治療及預防中樞神經系統疾病，包括抑鬱，二境惡 劣，社會恐怖症，驚怕症，乃啦1 ^ πη 及Ε吐。本發明組合物亦可用 於治療呼吸疾病，例如氣喘及慢性支氣管炎。對於這此適 應症，適合劑量當然依據例如所用之本發明特定組合物， 宿王，施用方式，及所治療疾 炊娟之本貝及厭重性而定。 化合物Α對於75公斤啮q』 斤哺礼類之典型劑量，對 慢性支氣管炎爲0.1至丨亳古/ ^ 克/天，對於抑鬱及社會恐怖症 537894 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19 ) 爲5至10毫克/天活性劑，實例5形式。 因此，在另一方面，本發明提供一種治療罹患可以六氫 吡啶物質P拮抗劑治療疾病之個體之方法，包含施用治療 有效量之本發明醫藥組合物於需要該治療之個體。 實例 下例僅爲本發明組合物實例之説明。除非另外説明，各 成份係基於各組合物之重量％顯示。平均粒子大小（直徑） 係在 20 °C 使用 Malvern Zetasizer 測量。 實例之所有成份係以毫克/膠囊表示。 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 537894 A7 B7 五、發明說明（20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l· E- Ο l· l· ia 識 Σ3Α 1“ ο 134 G3CT 3 尊 Η i a> 口 00 ο ρ 3 ο S 兰 £ 命 > G\ Κ) U) Κ) ο ο W X Ρ一 私 Ον to U) Κ) ο 1—^ ο w 一 cr Ο Ο Κ) σ\ \〇 ο 1—^ ο w to K) Ό Ο Ο K) νο ο ο w X LO to Ο ο Κ) G\ νο ο 一 ο w K) 私 U\ ο Κ) Κ) U\ ο Η-^ ο ο W X Lh to 私 U\ Ο 一 00 ο ο w Os 〇 〇 Ο ο Κ) U\ ο Κ) ο ο ο 一 ο W X K) U\ ο ο Ο ο Κ) ο •ο ο 1—^ 4^ ο w X 00 K) -tk IB n n 1 I IB n n K— n n K · ft— —ft 1 I n I KK · n n IB n n < (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 537894 A7 B7 五、發明說明（21 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ‘ · I Φ卜 DL-α生育酴 添加劑 絕對乙醇 kb 麥 精製玉米油3 Miglyol 812 丙二醇一辛酸酯 辛酸/癸酸甘油g旨(Capmul MCM) Labrafil 2125 U) s 郎 查 80-90 504.0 〇 52.0 185.0 Ex la1 80-90 500.0 〇 U\ 52.0 185.0 Ex lb1 20-30 500.0 50.0 90.0 Ex 22 135-145 504.0 50.0 90.0 Ex 32 25-35 500.0 50.0 90.0 Ex 42 500.0 50.0 170.0 W X K) 500.0 50.0 218.5 Ex 62 500.0 50.0 1 133.0 tn X 500.0 50.0 136.0 Ex 82 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 537894

五、發明說明（22 化合物A在拿5黑〉玄'^人/1、1 至/皿，合於⑴中並攪掉，（2)及（3)加入所獲得 之溶液中並攪掉。0 5 4 、 、 見评 υ.5笔升份所獲得之混合物裝入尺寸i 之硬明膠膠囊中，,r 山對’例如使用Quali-Seal技術，或裝 入軟明膠膠囊中。力余彳丨 ^ r 在只例la及lb之另一具體實施例中， 化合物A分散於成份1)，2)及3)之混合物中，與成份4) 合併。 2 載體介質係由各成份相互混合而製備。然後化合物A由 攪掉溶於載體介質中。 3精製油=「精製之甘油-轉酯化玉米油」，實質上不含甘 油，如 GB 2 257 359 及 W0 94/09211 中所述。 上述組合物1至8之任一種未顯系相分離或沉殺，澄清 4小時。 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 537894 第08108449號申請專利案 中文申請專利範圍替換本(92年4月) A B c D

   六、申請專利範圍 1. 一種經口投服之可自發分散之醫藥組合物，其包含 (2R，4S)-N- ( ( 3,5-雙（三氟甲基）-苯甲醯基）-2- ( 4-氯苯 甲基）-4-六氫吡啶基）-喳啉-4-羧醯胺，其中該組合物 係呈微乳液形式。 2. —種經口投服之可自發分散之醫藥組合物，其包含 (211，43)-沁（1-(3,5-雙（三氟甲基）-苯甲醯基）-2-(4-氯苯 甲基）-4-六氫吡啶基）-喹啉-4-羧醯胺，及載體介質， 其包含 1) 親水性成份，及 2) 表面活性劑， 其中該組合物係呈微乳液形式。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其包含親脂 性成份。 4. 一種經口投服之醫藥組合物，其包含（2R，4S)-N- ( 1-(3,5-雙（三氟甲基）-苯甲醯基）-2-( 4-氯苯甲基）-4-六氫 吡啶基）-喹啉-4-羧醯胺作為活性劑，及載體介質，其 包含 1) 親水性成份， 2) 親脂性成份，及 3) 表面活性劑， 其中該組合物係呈微乳液形式。 5. 根據申請專利範圍第1，2或4項之組合物，呈微乳液 預濃縮物形式。 6. 根據申請專利範圍第2或4項之組合物，其中親水性 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A B c D 537894 六、申請專利範圍 成份包含檸檬酸三乙酯或丙二醇，其中表面活性劑包 含天然或氫化蓖麻油與環氧乙烷之反應產物或聚氧乙 烯脂肪酸酯，其中親脂性成份包含轉酯化乙氧基化植 物油，c8至C 1〇脂防酸一，二，及/或三酸甘油酯，中 鏈脂肪酸三酸甘油酯，或精製甘油-轉酯化玉米油。 7. —種經口投服之可自發分散之醫藥組合物，其包含 0.05至20%重量之（211，43)-义（1-(3,5-雙（三氟甲基）-苯 甲醯基）-2- ( 4-氯苯甲基）-4-六氫p比淀基）-p奎57林-4-幾酿 胺，5至50%重量之親水性成份，5至80%重量之表面 活性劑，及選擇性5至85%重量之親卩旨性成份，所有 重量係基於總組合物，其中該組合物係呈微乳液形 式。 8. 根據申請專利範圍第1，4或7項之組合物，呈單位劑 型。 9. 根據申請專利範圍第8項之組合物，呈軟或硬明膠包 膠形式。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）