関連出願の相互参照
本出願は、2012年12月31日出願の米国仮出願第61/748,036号の優先権を主張するものであり、当該仮出願は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれ、さらに本出願は、2013年1月30日出願の米国仮出願第61/758,726号の優先権もまた主張するものであり、当該仮出願も、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
本発明の態様は、有効成分の送達に有用な調製物を対象とする。これらの調製物のいくつかの実施形態としては、経皮および/または皮膚用組成物が挙げられ、これらの組成物は、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェンもしくはナプロキセンなどの非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのポリペプチドもしくはタンパク質を含む有効成分と一緒に製剤化され、当該有効成分は安定化され、有効成分の粒子の90%より多くが、動的光散乱(DLS)により決定した場合、100ナノメートル以下、例えば4から20ナノメートルの粒径を有する。
現在、痛みの緩和および/または炎症の軽減に非ステロイド系抗炎症薬(これ以降「NSAID」)またはアセトアミノフェンを使用することは人々にとって一般的方法である。NSAIDはまた、急性疼痛、慢性疼痛、関節炎および熱を含む病態の治療に一般的に処方される医薬品である。今日、人々は、店頭薬の、処方箋なしで買うことができるNSAID、例えば、アスピリンおよびイブプロフェンならびにアセトアミノフェンについて熟知している。さらに今日、多くの人々が糖尿病を患っており、この疾患と戦うためにインスリン療法に頼っている。
NSAIDは、鎮痛性の、抗炎症効果および解熱効果を提供する薬剤の一種である。NSAIDは、ステロイドと同様の抗炎症特性を有するが、非麻酔性であり、全身性ステロイド使用の実質的な副作用の多くを欠いているという点で、NSAIDは独特である。典型的なNSAIDとしては、限定するものではないが、サリチル酸、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクエポラミン、ケトロラック、メロキシカム、ピロキシカムおよびナブメトンが挙げられ、これら全てがほとんどの国で利用可能である。アセトアミノフェンは、鎮痛剤および解熱剤であるが、その抗炎症特性は認識されておらず、したがって、NSAIDとはみなされない。
典型的な、非常に一般的なNSAIDは、アセチルサリチル酸、すなわち周知の抗炎症薬のアスピリンである。1915年から、アスピリンは、痛みの治療のために医学界および科学界において有効に使用されてきている。その有効性にもかかわらず、アスピリンおよび他のNSAIDは欠点が無いわけではない。経口摂取されたNSAIDは、重篤な心血管血栓性事象、心筋梗塞および脳卒中のリスクの増加を引き起こすことがあり、これらは致命的であり得る。このリスクは、全身使用の継続により増加する可能性がある。心血管疾患または心血管疾患の危険因子を有する患者は、よりリスクが高いと思われる。アスピリンを含むNSAIDの経口摂取により、出血、潰瘍形成および胃または腸の穿孔を含む重篤な胃腸の有害事象のリスクもまた増加する可能性があり、これらは致命的であり得る。これらの事象は、使用中および症状に注意していない間の任意の時点に起こり得る。年配の患者は、重篤な胃腸事象の危険性がさらに高い。
これらの問題を考慮すると、特に、経口NSAIDおよび/またはアセトアミノフェン療法の臨床利益が、全身NSAIDおよび/またはアセトアミノフェン療法、例えば、経口錠剤の摂取に一般的に伴う副作用なしに達成可能であれば、局所NSAIDおよび/またはアセトアミノフェン療法が望ましい。しかし、NSAIDおよび/またはアセトアミノフェンを含有する有用な局所製剤を得るためには、安全性、有効成分の継時的安定性および有効性を含む多くの障壁が存在する。
任意のNSAIDおよび/またはアセトアミノフェン系局所鎮痛剤の重要な態様は、鎮痛のために外皮(皮膚)の必要な層に浸透する能力である。したがって、有効な局所NSAIDおよび/またはアセトアミノフェン製剤は、有効成分を懸濁または溶解した液体の形態であり、有効な鎮痛を提供するために、外皮を超える輸送を容易にしなければならない。液体形態の局所鎮痛製剤は、過去にも導入されてきているが、このような局所鎮痛剤は、伝統的に局所鎮痛製剤の液体内の懸濁液において有効成分を維持する能力を欠いている。
さらに、局所鎮痛製剤は、皮膚への適用と痛み/炎症の軽減との間の有意な時間差を有することがある。この時間差にはいくつかの理由があると思われる。例えば、局所鎮痛製剤は、皮膚に急速または効率良く浸透できない。結論として、有効成分の緩慢な透過または有効成分の意味のない用量だけの透過のため、いずれかの鎮痛を経験したユーザーには、たとえ鎮痛しても、長い時間がかかると思われる。
さらに、現行のNSAIDおよび/またはアセトアミノフェン含有局所鎮痛製剤は、液体中で有効成分が適切に安定化されていない。すなわち、現行のNSAIDおよび/またはアセトアミノフェン含有局所疼痛製剤は、有効成分が、例えば加水分解、解糖および/またはエステル転移反応により分解するので、概して有効保存期間が短い。産業界は、上記の問題の影響の最小化および安定な局所NSAIDの維持を探求しており、例えば、米国特許第5,318,960号、同第6,416,722号および同第6,759,056号を参照されたく、これらの開示は、それらの全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
同様に、治験責任医師は、インスリンを含む治療有効量のタンパク質の安定化および皮膚的および/または経皮的送達を長い間探求しており、例えば、米国特許出願公開第2006/0046962号を参照されたく、この開示は、その全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。過去にはさまざまな取り組みが試されたが、有効成分、例えばNSAID、アセトアミノフェンおよびインスリンなどのタンパク質を、これらの有効成分の治療有効量を経皮的および/または皮膚的に送達するように安定化する製剤の必要性が明らかである。
米国特許第5,318,960号
米国特許第6,416,722号
米国特許第6,759,056号
米国特許出願公開第2006/0046962号
本発明の態様は、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェンおよび/またはインスリンなどのポリペプチドもしくはタンパク質を含む有効成分の粒径を縮小し、それによって、エマルジョン(ナノエマルジョン)におけるこれらの有効成分を安定化し、順に、有効成分の送達を改善する、および/またはこれらの製品の有効保存期間を延長する、組成物および方法の発見に関する。例えば、経皮および/または皮膚用製剤を本明細書に記載のように調製する場合、有効成分(例えば、NSAID、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェンおよびナプロキセンならびにアセトアミノフェンならびにインスリンなどのポリペプチドもしくはタンパク質)の粒径が縮小されたことが見出された(例えば、本明細書に記載のように製剤化後、粒子の90%より多くが、好ましくは体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱(DLS)により決定した場合、100ナノメートル以下、例えば4〜20ナノメートルの粒径を有する)。したがって、本明細書に記載のように経皮および/または皮膚用製剤を調製する場合、経皮および/または皮膚用液体中の有効成分、例えば、NSAID、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンおよび/またはアセトアミノフェンおよび/またはインスリンなどのポリペプチドまたはタンパク質の粒子の90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%以上またはこれらの間の任意の数値が、好ましくは体積重量粒径分布計算法を使用し、DLSにより決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4もしくは3ナノメートルの間の任意の数値以下の平均粒径に縮小されることが企図される。
有効成分の粒径の縮小は、組成物(例えば、経皮および/または皮膚調製物)内における有効成分の安定性を増加させることが企図される。有効成分と、アルコールまたはエトキシル化油または両方とを混合する前に、有効成分を水と接触させる、代替の方法により調製された製剤は、本明細書に提供された教示に従って調製された製剤より、有効成分の粒径が著しく大きく、粒子のサイズの不均一性が大きく、これらの製剤中の有効成分は安定性が低く、有効保存期間が短いことが企図される。
本明細書に記載の経皮および/または皮膚用製剤中の有効成分の粒径の縮小および安定性の増加は、製剤中の成分の特定量(例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22のエトキシル化/分子を有するエトキシル化油、例えば、エトキシル化マカダミアナッツ油、エトキシル化メドウフォーム油またはエトキシル化エミュー油またはこれらの混合物の、水、アルコール(例えば100%エタノール)および芳香剤などの任意の追加の原料の量に対する量)ならびに混合段階における有効成分(複数可)を液体成分(例えば、アルコール、エトキシル化油および水)に添加する順番の結果であることが企図される。例えば、本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の製造工程は、アルコール(例えば、200プルーフのエチルアルコール)および/またはエトキシル化油(例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22のエトキシル化/分子にエトキシル化されているマカダミアナッツ油)と、有効成分(例えば、アスピリンなどのNSAID、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質)との混合、およびその後の水の添加によって実践可能である。この取り組み、特に、有効成分をアルコールおよび/またはエトキシル化油と混合後に水を加えることにより、有効成分がその粒径を縮小し、有効成分が不安定化力、例えば、製剤中の水により媒介される加水分解から保護されることが考えられる。有効成分の安定性の増加に加えて、本明細書に記載の方法論により達成される有効成分の粒径の縮小はさらに、有効成分が長期間液体形態のままであることを可能にし、このことが、有効成分の経皮および/または皮膚送達を容易にする、および/または改善することが企図される。
ナノエマルジョン送達系技術は過去にも概説されており、例えば、「Edible Nanoemulsions:fabrication,properties,and functional performance」(総説)、David Julian McClements、Soft Matter、(2011)7:2297−2316を参照されたい。ナノエマルジョンは、通常、極めて低い界面張力により特徴付けられる。したがって、この系は、最小のせん断により形成されるだけでなく、皮膚または組織の表面に適用(例えば、局所適用した場合、または注射または経口消費により内部導入した場合)後、非常に容易に広がる。経皮および/または皮膚用組成物に関連して、この特性は、製剤を皮膚の表面を越えて急速に広げて、有効成分の輸送に十分先立って、真皮中の巨視的な穴(例えば、毛穴および毛嚢)のすべてに透過する。界面張力の低さは、マイクロアブレーションおよび注射または経口投与の方法論と併せて、さらに活用可能である。
本明細書において使用する場合、「製剤」、「調製物」または「組成物」という用語は、文脈に依存して交換可能に使用され得る。本明細書に記載のいくつかの製剤は、1種以上の増粘剤を追加で含んでもよい。好ましい増粘剤としては、限定するものではないが、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体が挙げられる。すなわち、いくつかの実施形態は、増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を含む。
したがって、本明細書に記載の調製物(例えば、経皮および/または皮膚用組成物)は、液体、コロイド、ヒドロゲル、ローション、クリーム、リンス、セラム(serum)、ペーストまたはプディ(puddy)であってよい。
本明細書に記載の本発明の態様は、薬剤および/または栄養補助食品の送達のための組成物(例えば、液体)であり、前記組成物は、局所(例えば、皮膚、頭皮、鼻膜、口腔粘膜、膣粘膜または肛門粘膜)または内部(例えば、注射または経口摂取による)に適用可能であり、前記組成物は、NSAID(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン)、アセトアミノフェン、または、タンパク質(例えば、インスリン、コラーゲンまたはエラスチン)を含む有効成分、アルコール(例えば、全重量または体積で、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%または70%の間の任意の数値以上のアルコール、例えば、200プルーフのエチルアルコール)、エトキシル化油(例えば、重量または体積で、2%、4%、8%、10%、12%、15%、20%もしくは25%の間の任意の数値以上の、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22のエトキシル化/分子を有するエトキシル化油、例えば、16のエトキシル化/分子を有するエトキシル化マカダミアナッツ油)および水を含むナノエマルジョンで構成され、平均して、有効成分の粒子の90%、92%、94%、96%、98%もしくは99%以上、またはこれらの間の任意の数値が、いくつかの実施形態において、好ましくは体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱(DLS)により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値の粒径を有する組成物に関する。
特徴的に、本明細書に提供される、経皮および/または皮膚用調製物の製剤化の方法論は、送達される材料または有効成分、例えば、NSAID(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン)、アセトアミノフェン、または、タンパク質(例えば、インスリン、コラーゲンまたはエラスチン)の、アルコールおよび/またはエトキシル化油への添加または可溶化を伴う。有効成分は、アルコールおよび/またはエトキシル化油と一緒に、ナノエマルジョンのラメラ(フィルム)相に組み込まれ、これは、水との接触前に有効成分がアルコールおよび/またはエトキシル化油に添加された場合に作り出されると考えられる。
有効成分は、ナノエマルジョン領域に閉じ込められるので、有効成分は加水分解を受けることはなく、または酵素、プロテアーゼ、ハイドロラーゼおよび身体の他の分解成分、例えば、消化路と接触することはなく、有効成分は、保護され、安定化され、有効成分の有効保存期間は延長される。本明細書に記載の製剤に使用される主な界面活性剤は、界面活性剤の疎水部分(例えば、エトキシル化マカダミアナッツ油)が、標的器官の細胞膜の脂質構造と一致するように選択されるので、有効成分を含有するナノエマルジョンのラメラ相は、標的細胞膜内に容易に組み込まれる。
したがって、いくつかの実施形態としては、エトキシル化油、アルコール、水および有効成分を含み、有効成分の粒子の90%より多くが、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値の粒径を有する、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)が挙げられる。いくつかの実施形態において、有効成分は、NSAID、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質もしくはポリペプチドである。これらの実施形態のいくつかにおいて、経皮用液体中のエトキシル化油は、経皮用液体の全重量または全体積の2%〜25%、例えば、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%または25%で存在する。これらの実施形態のいくつかにおいて、エトキシル化油は、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22のエトキシル化/分子を有するエトキシル化マカダミアナッツ油である。これらの実施形態のいくつかにおいて、経皮用液体中のアルコールは、経皮用液体の全重量または全体積の1%〜70%、例えば、30%〜70%、例えば、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%または70%で存在する。
さらなる実施形態は、順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全重量または全体積の1%〜70%、例えば、30%〜70%、例えば、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%または70%の最終濃度で存在するように混合するステップ;(b)次いで、エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全重量または全体積の2%〜25%、例えば、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%または25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ;ならびに(c)次いで、ある量の水を、経皮用組成物(例えば、液体)をその最終体積になるように加えるステップを含む、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の製造方法に関する。いくつかの実施形態において、これらの方法は、得られた経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中の有効成分の粒径の均一性を評価するステップをさらに含む。これらの方法のいくつかは、得られた経皮用組成物(例えば、液体)中の有効成分の粒径を評価するステップをさらに含む。これらの方法のいくつかは、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中の有効成分の安定性、溶解性またはバイオアベイラビリティを評価するステップをさらに含む。これらの方法のいくつかは、経皮用組成物(例えば、液体)をろ過して、有効成分の粒子の90%より多くを、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値である粒径で有する分画を単離するステップをさらに含む。これらの方法のいくつかにおいて、有効成分は、NSAID、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質である。
さらなる実施形態は、順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが、経皮用組成物(例えば、液体)の全重量または全体積の1%〜70%、例えば、30%〜70%、例えば、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%または70%の最終濃度で存在するように混合するステップ;(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮用組成物(例えば、液体)の全重量または全体積の2%〜25%、例えば、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%または25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ;(c)ある量の水を、経皮用組成物(例えば、液体)をその最終体積にするように加えるステップ;ならびに(d)ステップ(a)から(c)の後で、有効成分の粒径を分析するステップを含む、有効成分の粒径を縮小する方法に関する。
さらなる実施形態は、順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが、経皮用組成物(例えば、液体)の全重量または全体積の1%〜70%、例えば、30%〜70%、例えば、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%または70%の最終濃度で存在するように混合するステップ;(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮用組成物(例えば、液体)の全重量または全体積の2%〜25%、例えば、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%または25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ;(c)ある量の水を、経皮用組成物(例えば、液体)をその最終体積にするように加えるステップ;ならびに(d)ステップ(a)から(c)の後で、有効成分の安定性を分析するステップを含む、組成物(例えば、液体)中の有効成分を安定化する方法に関する。
さらなる実施形態は、順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが、経皮用組成物(例えば、液体)の全重量または全体積の1%〜70%、例えば、30%〜70%、例えば、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%または70%の最終濃度で存在するように混合するステップ;(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮用組成物(例えば、液体)の全重量または全体積の2%〜25%、例えば、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%または25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ;(c)ある量の水を、経皮用組成物(例えば、液体)をその最終体積にするように加えるステップ;ならびに(d)ステップ(a)から(c)の後で、有効成分の溶解性を分析するステップを含む、組成物(例えば、液体)中の有効成分の溶解性を改善する方法に関する。
さらなる実施形態は、順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが、経皮用組成物(例えば、液体)の全重量または全体積の1%〜70%、例えば、30%〜70%、例えば、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%または70%の最終濃度で存在するように混合するステップ;(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮用組成物(例えば、液体)の全重量または全体積の2%〜25%、例えば、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%または25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ;(c)ある量の水を、経皮用組成物(例えば、液体)をその最終体積にするように加えるステップ;ならびに(d)ステップ(a)から(c)の後で、有効成分のバイオアベイラビリティを分析するステップを含む、組成物(例えば、液体)中の有効成分のバイオアベイラビリティを改善する方法に関する。
さらなる実施形態は、上記の経皮用組成物(例えば、液体)の1つ以上を対象に投与するステップを含む、前記対象において疼痛、熱および/または炎症を軽減する、またはインスリンの量を増加させる方法に関する。これらの方法のいくつかは、前記対象において、疼痛、熱および/または炎症またはグルコース不耐性の軽減を評価するステップをさらに含む。
さらなる実施形態としては、エトキシル化油、例えば、PEG−16マカダミアグリセリド、アルコールおよび有効成分を含み、有効成分が100ナノメートル以下の粒径を有する(例えば、平均して、有効成分の粒子の90%、92%、94%、96%、98%もしくは99%以上またはこれらの間の任意の数値が、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱(DLS)により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値である粒径を有する)、経皮または皮膚用組成物が挙げられる。場合により、これらの実施形態は、水および/または増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を含んでもよい。
これらの実施形態は、下記の順:ある量の有効成分とアルコールとを混合して、ある量のエトキシル化油、例えばPEG−16マカダミアグリセリドをアルコール/有効成分混合物に加えることによって製造可能である。場合により、エトキシル化油の添加後に水および/または増粘剤を加えてもよい。
本発明の態様は、下記の実施形態を考慮することによって解明され得る:
1.
(a)エトキシル化油、
(b)アルコール、
(c)有効成分であって、有効成分の粒子の90%より多くは、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値またはそれより小さい粒径を有する有効成分;ならびに
(d)場合により水、
を含む、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)。
2.1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体をさらに含む、実施形態1の経皮および/または皮膚用組成物。
3.有効成分が、非ステロイド系抗炎症薬(またはNSAID)、例えば、アスピリン(アセチルサリチル酸)、ナプロキセン(2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロパン酸)、ジクロフェナク(2−(2,6−ジクロルアニリノ)フェニル酢酸)(ナトリウムおよび/またはエポラミン)、イブプロフェン(イソ−ブチル−プロパンフェノール酸)、またはケトプロフェン((RS)2−(3−ベンゾイルフェニル)−プロピオン酸);アセトアミノフェン(N−アセチル−パラ−アミノフェノール);タンパク質、例えば、コラーゲン、エラスチンもしくはインスリンまたは抗生物質、例えば、ドキシサイクリン(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)−4−(ジメチルアミノ)−3,5,10,12,12a−ペンタヒドロキシ−6−メチル−1,11−ジオキソ−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒドロ−2−テトラセンカルボキサミドまたはテトラサイクリン((4S,6S,12aS)−4−(ジメチルアミノ)−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒドロ−3,6,10,12,12a−ペンタヒドロキシ−6−メチル−1,11−ジオキソナフタセン−2−カルボキサミド)である、実施形態1または2の経皮および/または皮膚用組成物。
4.経皮および/または皮膚用液体中の前記エトキシル化油が、経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2%〜25%で存在する、実施形態1から3のいずれか1つの経皮および/または皮膚用組成物。
5.前記エトキシル化油が、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24のエトキシル化/分子を有するエトキシル化マカダミアナッツ油である、実施形態1から4のいずれか1つの経皮および/または皮膚用組成物。
6.経皮および/または皮膚用液体中の前記アルコールが、経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の1%〜70%、例えば、%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、または70%で存在する、実施形態1から5のいずれか1つの経皮および/または皮膚用組成物。
7.芳香剤をさらに含む、実施形態1から6のいずれか1つの経皮および/または皮膚用組成物。
8.順に下記のステップ:
(a)ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ;ならびに
(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ;ならびに
(c)場合により、ある量の水を、経皮および/または皮膚用組成物をその最終体積にするように、(a)および(b)の混合物に加えるステップ
を含む、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の製造方法。
9.1以上の増粘剤を加えるステップをさらに含む、実施形態8の方法。
10.前記1以上の増粘剤が、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を含む、実施形態9の方法。
11.芳香剤を加えるステップをさらに含む、実施形態8〜10のいずれか1つの方法。
12.得られた経皮および/または皮膚用組成物中の有効成分の粒径の均一性を評価するステップをさらに含む、実施形態8〜11のいずれか1つの方法。
13.得られた経皮および/または皮膚用組成物中の有効成分の粒径を評価するステップをさらに含む、実施形態8〜12のいずれか1つの方法。
14.経皮および/または皮膚用組成物中の有効成分の化学的安定性、物理的安定性、バイオアベイラビリティおよび/または溶解性を評価するステップをさらに含む、実施形態8〜13のいずれか1つの方法。
15.経皮および/または皮膚用組成物をろ過して、有効成分の粒子の90%より多くを、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値またはそれより小さい粒径で有する分画を単離するステップをさらに含む、実施形態8〜14のいずれか1つの方法。
16.有効成分が、非ステロイド系抗炎症薬、例えば、アスピリン(アセチルサリチル酸)、ナプロキセン(2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロパン酸)、ジクロフェナク(2−(2,6−ジクロルアニリノ)フェニル酢酸)(ナトリウムおよび/またはエポラミン)、イブプロフェン(イソ−ブチル−プロパンフェノール酸)もしくはケトプロフェン((RS)2−(3−ベンゾイルフェニル)−プロピオン酸);アセトアミノフェン(N−アセチル−パラ−アミノフェノール);タンパク質、例えば、コラーゲン、エラスチンもしくはインスリンまたは抗生物質、例えば、ドキシサイクリン(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)−4−(ジメチルアミノ)−3,5,10,12,12a−ペンタヒドロキシ−6−メチル−1,11−ジオキソ−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒドロ−2−テトラセンカルボキサミド)またはテトラサイクリン((4S,6S,12aS)−4−(ジメチルアミノ)−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒドロ−3,6,10,12,12a−ペンタヒドロキシ−6−メチル−1,11−ジオキソナフタセン−2−カルボキサミド)である、実施形態8〜15のいずれか1つの方法。
17.順に下記のステップ:
(a)ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ、
(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ、
(c)場合により、ある量の水を、組成物をその最終体積にするように、混合物(a)および(b)に加えるステップ、ならびに
(d)ステップ(a)から(c)の後で、有効成分の粒径を分析するステップ
を含む、有効成分の粒径を縮小する方法。
18.前記有効成分が薬剤を含む、実施形態17の方法。
19.前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態17の方法。
20.前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態19の方法。
21.前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態17の方法。
22.前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンC、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、緑茶抽出物、N−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態21の方法。
23.前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態17の方法。
24.前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態23の方法。
25.前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態17の方法。
26.前記有効成分が、ホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態17の方法。
27.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体が、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)である、実施形態26の方法。
28.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン(hGH)である、実施形態26の方法。
29.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン(EPO)である、実施形態26の方法。
30.順に下記のステップ:
(a)ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ、
(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ、
(c)場合により、ある量の水を、組成物をその最終体積にするように、(a)および(b)の混合物に加えるステップ、ならびに
(d)ステップ(a)から(c)の後で、有効成分の化学的安定性および/または物理的安定性を分析するステップ
を含む、組成物(例えば、液体)中の有効成分を安定化する方法。
31.前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態30の方法。
32.前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態31の方法。
33.前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態30の方法。
34.前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンC、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、緑茶抽出物、N−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態33の方法。
35.前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態30の方法。
36.前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態35の方法。
37.前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態30の方法。
38.前記有効成分が、ホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態30の方法。
39.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体が、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)である、実施形態38の方法。
40.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン(hGH)である、実施形態38の方法。
41.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン(EPO)である、実施形態38の方法。
42.順に下記のステップ:
(a)ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ、
(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ、
(c)場合により、ある量の水を、組成物をその最終体積にするように、(a)および(b)の混合物に加えるステップ、ならびに
(d)ステップ(a)から(c)の後で、有効成分の溶解性を分析するステップ
を含む、組成物(例えば、液体)中の有効成分の溶解性を改善する方法。
43.前記有効成分が薬剤を含む、実施形態42の方法。
44.前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態42の方法。
45.前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態44の方法。
46.前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態42の方法。
47.前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンC、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、緑茶抽出物、N−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態46の方法。
48.前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態42の方法。
49.前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態48の方法。
50.前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態42の方法。
51.前記有効成分が、ホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態42の方法。
52.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体が、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)である、実施形態51の方法。
53.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン(hGH)である、実施形態51の方法。
54.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン(EPO)である、実施形態51の方法。
55.順に下記のステップ:
(a)ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ、
(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ、
(c)場合により、ある量の水を、組成物をその最終体積にするように、(a)および(b)の混合物に加えるステップ、ならびに
(d)ステップ(a)から(c)の後で、有効成分のバイオアベイラビリティを分析するステップ
を含む、組成物(例えば、液体)中の有効成分のバイオアベイラビリティを改善する方法。
56.前記有効成分が薬剤を含む、実施形態55の方法。
57.前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態55の方法。
58.前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態57の方法。
59.前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態55の方法。
60.前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンC、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、緑茶抽出物、N−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態59の方法。
61.前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態55の方法。
62.前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態61の方法。
63.前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態55の方法。
64.前記有効成分が、ホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態55の方法。
65.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体が、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)である、実施形態64の方法。
66.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン(hGH)である、実施形態64の方法。
67.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン(EPO)である、実施形態64の方法。
68.実施形態2の経皮および/または皮膚用組成物を対象に投与するステップを含む、前記対象(例えば、ヒトまたは動物)において、疼痛、熱および/または炎症を軽減する、またはインスリンの量を増加させる方法。
69.前記対象において、疼痛、熱および/または炎症またはグルコース不耐性の軽減を評価するステップをさらに含む、実施形態68の方法。
70.前記有効成分が薬剤を含む、実施形態68の方法。
71.前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態68の方法。
72.前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態71の方法。
73.前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態68の方法。
74.前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンC、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、緑茶抽出物、N−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態73の方法。
75.前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態68の方法。
76.前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態75の方法。
77.前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態68の方法。
78.前記有効成分がホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態68の方法。
79.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)である、実施形態78の方法。
80.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン(hGH)である、実施形態78の方法。
81.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン(EPO)である、実施形態78の方法。
82.実施形態2の経皮および/または皮膚用組成物を対象に投与するステップ、ならびに場合により前記投与後に前記対象において細菌の阻害を決定するステップを含む、
前記対象(例えば、ヒトまたは動物)において細菌感染を阻害する方法。
83.前記有効成分が薬剤を含む、実施形態82の方法。
84.前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態82の方法。
85.前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態84の方法。
86.前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態82の方法。
87.前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンC、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、緑茶抽出物、N−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態86の方法。
88.前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態82の方法。
89.前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態88の方法。
90.前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態82の方法。
91.前記有効成分が、ホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態82の方法。
92.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体が、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)である、実施形態91の方法。
93.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン(hGH)である、実施形態91の方法。
94.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン(EPO)である、実施形態91の方法。
95.順に下記のステップ:
(a)ある量の有効成分とアルコールとを、このようなアルコールの最小量が、このような有効成分を可溶化するために使用され、このようなアルコールが、経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の1%〜75%の最終濃度で存在するように混合するステップ、
(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ、ならびに
(c)場合により、ある量の水を、(a)および(b)の混合物に加えるステップ
を含み、
前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が動的光散乱により決定した場合、平均して100ナノメートル以下である粒子を含む、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の製造方法。
96.1以上の増粘剤を加えるステップをさらに含む、実施形態95の方法。
97.前記1以上の増粘剤が、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を含む、実施形態96の方法。
98.芳香剤および着色剤の1以上を、(a)、(b)および(c)の混合物に加えるステップをさらに含む、実施形態95の方法。
99.前記アルコールが、1%〜70%の最終濃度で存在する、実施形態95の方法。
100.前記アルコールが30%〜70%の最終濃度で存在する、実施形態95の方法。
101.前記アルコールが40%〜60%の最終濃度で存在する、実施形態95の方法。
102.前記アルコールが45%〜55%の最終濃度で存在する、実施形態95の方法。
103.前記アルコールが46%〜54%の最終濃度で存在する、実施形態95の方法。
104.前記アルコールが47%〜53%の最終濃度で存在する、実施形態95の方法。
105.前記アルコールが48%〜52%の最終濃度で存在する、実施形態95の方法。
106.前記アルコールが49%〜51%の最終濃度で存在する、実施形態95の方法。
107.前記アルコールが50%の最終濃度で存在する、実施形態95の方法。
108.前記エトキシル化油が2%〜20%の最終濃度で存在する、実施形態95〜107のいずれかの方法。
109.前記エトキシル化油が4%〜20%の最終濃度で存在する、実施形態95〜107のいずれかの方法。
110.前記エトキシル化油が4%〜16%の最終濃度で存在する、実施形態95〜107のいずれかの方法。
111.前記エトキシル化油が5%〜15%の最終濃度で存在する、実施形態95〜107のいずれかの方法。
112.前記エトキシル化油が6%〜14%の最終濃度で存在する、実施形態95〜107のいずれかの方法。
113.前記エトキシル化油が7%〜13%の最終濃度で存在する、実施形態95〜107のいずれかの方法。
114.前記エトキシル化油が8%〜12%の最終濃度で存在する、実施形態95〜107のいずれかの方法。
115.前記エトキシル化油が9%〜l1%の最終濃度で存在する、実施形態95〜107のいずれかの方法。
116.前記エトキシル化油が10%の最終濃度で存在する、実施形態95〜107のいずれかの方法。
117.前記エトキシル化油がペグ化(またはPEG)材料を含む、実施形態95〜116のいずれかの方法。
118.前記エトキシル化油が植物油を含む、実施形態117の方法。
119.前記エトキシル化油が植物ナッツ油を含む、実施形態118の方法。
120.前記植物ナッツ油がマカダミアナッツ油である、実施形態119の方法。
121.前記PEGがPEG−16を含む、実施形態117〜120のいずれかの方法。
122.前記PEG−16がPEG−16マカダミア(Macadamie)グリセリドを含む、実施形態117〜121のいずれかの方法。
123.前記有効成分が非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を含む、実施形態95〜122のいずれかの方法。
124.前記NSAIDが、少なくとも1つのアスピリン(アセチルサリチル酸)、ナプロキセン(2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロパン酸)、ジクロフェナク(2−(2,6−ジクロルアニリノ)フェニル酢酸)(ナトリウムおよび/またはエポラミン)、イブプロフェン(イソ−ブチル−プロパンフェノール酸)またはケトプロフェン((RS)2−(3−ベンゾイルフェニル)−プロピオン酸)および/またはアセトアミノフェン(N−アセチル−パラ−アミノフェノール)である、実施形態123の方法。
125.前記NSAIDがアスピリンである、実施形態123の方法。
126.前記有効成分が、1以上のオピオイド、抗鬱剤、抗てんかん薬、補助薬剤、筋弛緩薬、神経アブレーション薬、脊髄刺激薬、機能性食品、栄養改善のためのビタミン、ミネラル、神経障害治療薬、男性ホルモンバランス薬、女性ホルモンバランス薬およびバイオアイデンティカルホルモンを含む、実施形態95〜122のいずれかの方法。
127.前記有効成分がポリペプチドを含む、実施形態95〜122のいずれかの方法。
128.前記ポリペプチドがインスリンである、実施形態127の方法。
129.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して90ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
130.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して80ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
131.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して70ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
132.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して60ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
133.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して50ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
134.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して40ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
135.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して30ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
136.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して25ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
137.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して20ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
138.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して19ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
139.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して18ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
140.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して17ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
141.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して16ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
142.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して2ナノメートル以上である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
143.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して3ナノメートル以上である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
144.前記経皮および/または皮膚用組成物が、粒子の90%が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して4ナノメートル以上である粒子を含む、実施形態95〜128のいずれかの方法。
145.順に下記のステップ:
(a)ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ、
(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在するように(a)の混合物に加えるステップ、
(c)場合により、ある量の水を、組成物をその最終体積にするように、混合物(a)および(b)に加えるステップ、ならびに
(d)ステップ(a)から(c)の後で、有効成分の粒径を分析するステップ
を含む、水を含む薬剤送達組成物中の有効成分の粒径を縮小する方法。
146.前記有効成分が薬剤を含む、実施形態145の方法。
147.前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態145の方法。
148.前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態147の方法。
149.前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態145の方法。
150.前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンC、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、緑茶抽出物、N−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態149の方法。
151.前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態145の方法。
152.前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態151の方法。
153.前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態145の方法。
154.前記有効成分が、ホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態145の方法。
155.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体が、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)である、実施形態154の方法。
156.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン(hGH)である、実施形態154の方法。
157.前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン(EPO)である、実施形態154の方法。
図1Aは、基板として水晶板を使用した水に対する接触角である。
図1Bは、基板として水晶板を使用したDermX(登録商標)Directである「液体アスピリン」に対する接触角である。
図2Aは、基板として水晶板を使用した拡水の顕微鏡写真である。各格子分割は2mmである。
図2Bは、基板として水晶板を使用したDermX(登録商標)Directである「液体アスピリン」の拡散の顕微鏡写真である。各格子分割は2mmである。
図3Aは、アセトアミノフェン乾燥粉末の光学画像である(倍率400×)。
図3Bは、アセトアミノフェン懸濁液の粒径分布である。
図3Cは、「液体アセトアミノフェン」の粒径分布である。
図3Dは、DermX(登録商標)Megaspheres(商標)担体系(「プラセボ」)の粒径分布である。
図3Eは、ラマンスペクトルの比較である。
図4Aは、イブプロフェン乾燥粉末の光学画像である(倍率400×)。
図4Bは、イブプロフェン懸濁液の粒径分布である。
図4Cは、「液体イブプロフェン」の粒径分布である。
図4Dは、ラマンスペクトルの比較である。
図5Aは、インスリン溶液の粒径分布である。
図5Bは、インスリン懸濁液の粒径分布である。
図5Cは、「液体イブプロフェン」の粒径分布である。
図6Aは、ケトプロフェン乾燥粉末の光学画像である(倍率400×)。
図6Bは、ケトプロフェン懸濁液の粒径分布である。
図6Cは、「液体ケトプロフェン」の粒径分布である。
図6Dは、ラマンスペクトルの比較である。
図7Aは、ナプロキセン乾燥粉末の光学画像である(倍率400×)。
図7Bは、ナプロキセン懸濁液の粒径分布である。
図7Cは、「液体ナプロキセン」の粒径分布である。
図7Dは、ラマンスペクトルの比較である。
図8Aは、倍率100×における乾燥アスピリンである。
図8Bは、倍率100×における製剤1である。
図8Cは、倍率100×における製剤1Cである。
図8Dは、倍率100×における製剤2である。
図8Eは、倍率100×における製剤3である。
図8Fは、倍率400×における乾燥アスピリン懸濁液である。
図8Gは、水中2.2%の乾燥アスピリンのレーザー回折結果である。
発明の詳細な説明
製剤中の有効成分、例えば、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェンおよび/またはタンパク質もしくはポリペプチド(例えば、インスリン)の粒径を安定化する、および/または、縮小する経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)が開発されている。NSAID、アセトアミノフェンおよび/またはタンパク質、例えば、インスリンを含み、有効成分の粒子の90%より多くが、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱(DLS)により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値の粒径を有する、経皮および/または皮膚用製剤を調製可能であるという証拠を本明細書に提供する。これらの経皮および/または皮膚用製剤が、液体中の有効成分を長期間安定化するという証拠を本明細書においてさらに提供する。本明細書に記載の製剤によりもたらされるNSAID、アセトアミノフェンおよび/またはインスリンの粒径の縮小および液体における安定性により、有効成分の経皮および/または皮膚送達の改善ならびに製品の有効保存期間の改善が企図される。
本発明の態様は、アルコール(例えば、無水エタノール)、NSAID(例えば、アスピリン)、アセトアミノフェンおよび/またはタンパク質(例えば、インスリン、コラーゲンまたはエラスチン)水、およそ重量または体積で4%〜25%の、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22のエトキシル化/分子を有するエトキシル化油(例えば、16のエトキシル化/分子を有するエトキシル化マカダミアナッツ油)ならびに、場合により芳香剤を含み、組成物(例えば、液体)中のNSAID、アセトアミノフェンおよび/またはインスリンの粒子の90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%以上またはこれらの間の任意の数値が、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱(DLS)により決定した場合、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5または4ナノメートル以下の粒径を有する、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)を含む。
アルコールの多数の異なるタイプが、本明細書に記載のように調製された経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)に使用可能である(例えば、イソプロパノール、アミル、エタノールまたはエトキシル化アルコール、例えば、ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル(BRIJ)、これらは単独または、前述の他のアルコールの1つに加えて使用可能である)。望ましくは、本明細書に記載の経皮および/または皮膚用液体製剤中のアルコール(例えば、200プルーフのエチルアルコール)の量は、経皮および/または皮膚用液体の全体積または重量の30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%もしくは60%以上またはこれらの間の任意の数値である。好ましくは、前述の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中のアルコール(例えば、200プルーフのエチルアルコール)の量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全体積または重量の48%、49%、50%、51%もしくは52%以上またはこれらの間の任意の数値である。最も好ましくは、前述の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中のアルコール(例えば、200プルーフのエチルアルコール)の量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全体積または重量の49%、50%もしくは51%以上またはこれらの間の任意の数値である。いくつかの好ましい実施形態において、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中のアルコール(例えば、200プルーフのエチルアルコール)の量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全体積または重量の50%である。
さまざまな有効成分が、本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の1以上に使用可能である。記載の実施形態は、低分子量または高分子量の有効成分を送達するそれらの能力に従って構築することができる。低分子量分子(例えば、6,000ダルトン未満の分子量を有する分子)は、本発明の実施形態を使用して効率的に送達可能であり、高分子量分子(例えば、6,000ダルトン以上の分子量を有する分子)も、本発明の実施形態を使用して効率的に送達可能である。望ましくは、本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)は、50ダルトンから6,000ダルトン未満の分子量を有する有効成分を含む。しかし、好ましくは、本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)は、50ダルトンから2,000,000ダルトン以下の分子量を有する有効成分を含む。すなわち、本明細書に記載の好ましい経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)は、50、100、200、500、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500、4,000、4,500、5,000、5,500、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、26,000、27,000、28,000、29,000、30,000、31,000、32,000、33,000、34,000、35,000、36,000、37,000、38,000、39,000、40,000、41,000、42,000、43,000、44,000、45,000、46,000、47,000、48,000、49,000、50,000、51,000、52,000、53,000、54,000、55,000、56,000、57,000、58,000、59,000、60,000、61,000、62,000、63,000、64,000、65,000、66,000、67,000、68,000、69,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000、100,000、125,000、150,000、175,000、200,000、225,000、250,000、275,000、300,000、350,000、400,000、450,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000、1,000,000、1,500,000、1,750,000、および2,000,000ダルトン以下またはこれらの間の任意の数値の分子量を有する有効成分を含む。
低分子量有効成分に関して、さまざまなNSAIDを、本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の1以上に提供することができる。いくつかの実施形態において、下記のNSAID:イブプロフェン(2−(イソブチルフェニル)−プロピオン酸);メトトレキサート(N−[4−(2,4ジアミノ6−プテリジニル−メチル]メチルアミノ]ベンゾイル)−L−グルタミン酸);アスピリン(アセチルサリチル酸);サリチル酸;ジフェンヒドラミン(2−(ジフェニルメトキシ)−NN−ジメチルエチルアミン塩酸塩);ナプロキセン(2−ナフタレン酢酸、6−メトキシ−9−メチル−、ナトリウム塩、(−));フェニルブタゾン(4−ブチル−1,2−ジフェニル−3,5−ピラゾリジンジオン);スリンダク−(2)−5−フルオロ(fuoro)−2−メチル−1−[[p−(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン−]−lH−−インデン−3−酢酸;ジフルニサル(2’,4’,−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ビフェニルカルボン酸;ピロキシカム(4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジニル−2H−1,2−ベンゾチアジン−2−カルボキサミド1、1−二酸化物、オキシカム;インドメタシン(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−H−インドール−3−酢酸);メクロフェナム酸ナトリウム(N−(2,6−ジクロロ−m−トリル)アントラニル酸、ナトリウム塩、一水和物);ケトプロフェン(2−(3−ベンゾイルフェニル)−プロピオン酸;トルメチンナトリウム(ナトリウム1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル−lH−ピロール−2−酢酸塩・二水和物);ジクロフェナクナトリウム(2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 acid)、一ナトリウム塩);ヒドロキシクロロキン硫酸塩(2−{[4−[(7−クロロ−4−キノリル)アミノ]ペンチル]エチルアミノ}エタノール硫酸塩(1:1);ペニシラミン(3−メルカプト−D−バリン);フルルビプロフェン([1,1−ビフェニル]−4−酢酸、2−フルオロ−アルファメチル−、(+−));エトドラク(1−8−ジエチル−13,4,9、テトラヒドロピラノ−[3−4−13]インドール−1−酢酸;メフェナム酸(N−(2,3−キシリル)アントラニル酸;およびジフェンヒドラミン塩酸塩(2−ジフェニルメトキシ−N、N−ジメチルエタミン塩酸塩)の1以上が、経皮組成物(例えば、液体)中に含まれる。好ましくは、本明細書に記載のように調製された経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)は、下記のNSAID:イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、サリチル酸、インドメタシン、フェノプロフェン、トルメチン、スリンダク、メクロフェナム酸、ピロキシカム(proxicam)、フルルビプロフェンまたはジクロフェナク(ナトリウムまたはエポラミン)の1以上を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のように調製された経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)は、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アスピリンまたはサリチル酸の1以上を含む。
いくつかの実施形態において、有効成分が乾燥試薬である場合、例えば、望ましくは、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中の有効成分(例えば、低分子量有効成分、NSAIDまたはアセトアミノフェンなど)の量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全体積または重量の0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.25%、5.5%、5.8%、6.0%、6.25%、6.5%、6.8%、7.0%、7.25%、7.5%、7.8%、8.0%、8.25%、8.5%、8.8%、9.0%、9.25%、9.5%、9.8%、10.0%、10.25%、10.5%、10.8%、11.0%、11.25%、11.5%、11.8%、または12.0%以上、またはこれらの間の任意の数値である。好ましくは、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中の有効成分(例えば、NSAIDまたはアセトアミノフェンなど)の量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全体積または重量の1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.25%、5.5%、5.8%、6.0%、6.25%、6.5%、6.8%、7.0%、7.25%、7.5%、7.8%、8.0%8.25%、8.5%、8.8%、9.0%、9.25%、9.5%、9.8%、10.0%、10.25%、10.5%、10.8%、11.0%、11.25%、11.5%、11.8%もしくは12.0%以上またはこれらの間の任意の数値である。より好ましくは、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中の有効成分(例えば、NSAIDまたはアセトアミノフェンなど)の量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全体積または重量の2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.25%、5.5%、5.8%、6.0%、6.25%、6.5%、6.8%、7.0%、7.25%、7.5%、7.8%、8.0%8.25%、8.5%、8.8%、9.0%、9.25%、9.5%、9.8%、10.0%、10.25%、10.5%、10.8%、11.0%、11.25%、11.5%、11.8%もしくは12.0%以上またはこれらの間の任意の数値である。最も好ましくは、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中の有効成分(例えば、NSAIDまたはアセトアミノフェンなど)の量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全体積または重量の2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.25%、5.5%、5.8%、6.0%、6.25%、6.5%、6.8%、7.0%、7.25%、7.5%、7.8%、8.0%8.25%、8.5%、8.8%、9.0%、9.25%、9.5%、9.8%、10.0%、10.25%、10.5%、10.8%、11.0%、11.25%、11.5%、11.8%もしくは12.0%以上またはこれらの間の任意の数値である。いくつかの好ましい実施形態において、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)製剤中の有効成分(例えば、NSAIDまたはアセトアミノフェンなど)の量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全体積または重量の2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、または2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.25%、5.5%、5.8%、6.0%、6.25%、6.5%、6.8%、7.0%、7.25%、7.5%、7.8%、8.0%、8.25%、8.5%、8.8%、9.0%、9.25%、9.5%、9.8%、10.0%、10.25%、10.5%、10.8%、11.0%、11.25%、11.5%、11.8%、または12.0%以上またはこれらの間の任意の数値である。
多数のポリペプチドおよび/またはタンパク質もまた、本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)製剤の1以上に組み込むことができる。コラーゲンおよびエラスチンは数多くの形態で存在し、多数の供給源から単離することができる。さらに、コラーゲンのいくつかの形態は、市販品として入手可能である(例えば、Sederma、New Jersey)。多くの低分子量コラーゲンおよびエラスチンは、例えば、加水分解またはプロテアーゼ消化により作製可能である。本明細書に記載のいくつかの経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)は、6,000ダルトン以下の分子量を有するコラーゲンおよび/またはエラスチン(例えば、制限酵素消化または加水分解により達成可能)を含む。さらに、いくつかの高分子量コラーゲンおよびエラスチンが存在する。いくつかは、動物または植物供給源から単離され、いくつかは、分子生物学において一般的な技術により合成または作製される。本明細書に記載のいくつかの経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)は、1,000ダルトン以上から2,000,000ダルトンを超える分子量を有するコラーゲンおよび/またはエラスチンを含む。すなわち、本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の実施形態は、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500、4,000、4,500、5,000、5,500、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、26,000、27,000、28,000、29,000、30,000、31,000、32,000、33,000、34,000、35,000、36,000、37,000、38,000、39,000、40,000、41,000、42,000、43,000、44,000、45,000、46,000、47,000、48,000、49,000、50,000、51,000、52,000、53,000、54,000、55,000、56,000、57,000、58,000、59,000、60,000、61,000、62,000、63,000、64,000、65,000、66,000、67,000、68,000、69,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000、100,000、125,000、150,000、175,000、200,000、225,000、250,000、275,000、300,000、350,000、400,000、450,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000、1,000,000、1,500,000、1,750,000、および2,000,000ダルトン以上またはこれらの間の任意の数値の分子量を有するコラーゲンおよび/またはエラスチンを含む。
限定するものではないが、ヒトインスリン、組換えインスリン、ブタインスリン、ウシインスリンおよび/または修飾インスリン(例えば、ヘキシル−インスリンモノコンジュゲート2(HIM2))を含むさまざまなインスリンが、本明細書において提供される経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の1以上に提供可能である。本明細書に記載のように調製された経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中のインスリンの量は、治療される患者および患者に送達される望ましいインスリン量に依存して、大幅に変動してよい。望ましくは、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中のインスリンの量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の1ミリリットル当たり、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119もしくは120ユニット以上またはこれらの間の任意の数値である。好ましくは、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)製剤中のインスリンの量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の1ml当たり、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104もしくは105ユニット以上またはこれらの間の任意の数値である。もっとも好ましくは、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中のインスリンの量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の1ml当たり、195、96、97、98、99、100、101もしくは102ユニット以上またはこれらの間の任意の数値である。いくつかの好ましい実施形態において、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中のインスリンの量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の1ml当たり、100ユニットである。
言い換えれば、本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中のインスリンの量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全体積または重量の0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.2%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%もしくは2.0%以上またはこれらの間の任意の数値であってよい。好ましくは、本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中のインスリンの量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全体積または重量の0.1%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.2%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%もしくは0.3%以上またはこれらの間の任意の数値であってよい。より好ましくは、本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中のインスリンの量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全体積または重量の0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.2%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%もしくは0.25%以上またはこれらの間の任意の数値であってよい。好ましい実施形態において、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中のインスリンの量は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の全体積または重量の0.2%である。
さらに別の言い方をすれば、本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中のインスリンの量は、患者の体重および/または必要な治療に従って調整される。例えば、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中のインスリンの量は、1、2、3またはそれ以上の適用において、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g、1.0g、1.1g、1.2gもしくは1.3g以上またはこれらの間の任意の数値のインスリン/患者の体重1kg/日の量のインスリンを患者に提供する量であってよい。
前述の製剤を指導原理として使用して、さらなるタンパク質を、本明細書に提供された経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の1以上に提供することができる。すなわち、例えば、本明細書に記載の経皮用組成物(例えば、液体)の1以上に含まれ得るポリペプチドおよび/またはタンパク質としては、バソプレシン、バソプレシンポリペプチド類似体、デスモプレシン、グルカゴン、コルチコトロピン(ACTH)、ゴナドトロピン、カルシトニン、インスリンのC−ペプチド、副甲状腺ホルモン(PTH)、肝細胞増殖因子(HGF)、成長ホルモン(HG)、ヒト成長ホルモン(hGH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、オキシトシン、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)、ソマトスタチンもしくはソマトスタチンポリペプチド類似体、ゴナドトロピンアゴニストもしくはゴナドトロピンアゴニストポリペプチド類似体、ヒト心房性ナトリウム利尿−ペプチド(ANP)、ヒトチロキシン放出ホルモン(TRH)、濾胞刺激ホルモン(FSH)、プロラクチン、インスリン様成長因子−I(IGF−I)ソマトメジン−C(SM−C)、カルシトニン、レプチンおよびレプチン由来短鎖ペプチドOB−3、メラトニン、GLP−1もしくはグルカゴン様ペプチド−1、GiP、神経ペプチド下垂体アデニル酸シクラーゼ、GM−1ガングリオシド、神経成長因子(NGF)、ナファレリン、D−tryp6)−LHRH、FGF、VEGFアンタゴニスト、ロイプロリド、インターフェロン(例えば、アルファ、ベータもしくはガンマ)低分子量ヘパリン、PYY、LHRHアンタゴニスト、ケラチノサイト成長因子(KGF)、グリア由来神経栄養因子(GDNF)、グレリンおよびグレリンアンタゴニストが挙げられる。
前述の製剤を指導原理として使用して、さらなる分子を、本明細書に提供された経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の1以上に提供することができる。すなわち、例えば、本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の1以上に含まれ得るさらなる有効成分としては、性ホルモン、例えば、エストラジオール、ジエチルスチルベストロール、結合型エストロゲン、エストロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、ノルゲストレル、テストステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロンもしくはチモシンベータ−4;タンパク質同化ステロイド、例えば、アンドロステンジオール メタンドロステノロン、アンドロステンジオン メテノロン、ボルデノン、メチルテストステロン、クロロテストステロン(4−クロルテストステロン)ミボレロン、クロステボル、メタンドリオール、デヒドロクロルメチルテストステロンナンドロロン、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)ノルアンドロステンジオール、ジヒドロテストステロン(DHT)ノルアンドロステンジオン、ドロモスタノロン ノルエタンドロロン、ドロスタノロン オキサンドロロン、エピトレンボロン(epitrenbolone)、オキシメステロン、エチルエストレノールオキシメトロン、フルオキシメステロン スタノロン、フォルメブロン(formebulone)、スタノゾロール、ゲストリノン テストラクトン、メステロロン テストステロン、メタンジエノン、テトラヒドロゲストリノン(THG)もしくはメタンドラノン(methandranone)トレンボロン;ステロイド系抗炎症薬、例えば、コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロンアルファメチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン、酢酸デソキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジフロラゾン二酢酸エステル、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン(fluadrenolone)、フルクラロロンアセトニド(fluclarolone acetonide)、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル(flucortine butylester)、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン(フルプレドニリデン)、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド(flucetonide)、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルアドレナロンアセトニド(fluradrenalone acetonide)、メドリゾン、amc、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルのバランス(the balance)、クロルプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルトロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド(flucloronide)、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロンおよびこれらの組み合わせ;抗生剤、例えば、クロラムフェニコール;合成および半合成ペニシリン;ベータラクタム系;キノロン系;フルオロキノロン系;マクロライド系抗生物質;ペプチド系抗生物質;シクロスポリン;エリスロマイシン;クリンダマイシン(clinndamycin);リンコマイシンファミリーの抗生物質;テトラサイクリンファミリーの抗生物質;ならびにイオウ系抗生物質、例えばスルホンアミドが挙げられる。リンコマイシンファミリーの例示的抗生物質としては、リンコマイシン(6,8−ジデオキシ−6−[[(1−メチル−4−プロピル−2−ピロリジニル)−カルボニル]アミノ]−1−チオ−L−トレオ−アルファ−D−ガラクト−オクトピラノシド)、クリンダマイシン、リンコマイシンの7−デオキシ、7−クロロ誘導体(すなわち、7−クロロ−6,7,8−トリデオキシ−6−[[(1−メチル−4−プロピル−2−ピロリジニル)カルボニル]アミノ]−1−チオ−L−トレオ−アルファ−D−ガラクト−オクトピラノシド)および他の公知の類似体および/または関連物質が挙げられる。本明細書に記載の製剤中に含まれ得るテトラサイクリンファミリーの例示的抗生物質としては、テトラサイクリン(4−(ジメチルアミノ)1,4,4−アルファ−,5,5−アルファ−,6,11,12アルファ−オクタヒドロ−3,−6,12−,12−アルファ−ペンタヒドロキシ−6−メチル−1,11−ジオキソ−2ナフタセンカルボキサミド)−クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイクリン、メタサイクリンおよびドキシサイクリンならびにこれらの医薬として許容される塩およびエステルが挙げられる。本明細書に記載の1以上の製剤中に含まれ得る例示的イオウ系抗生物質としては、スルホンアミドスルファセタミド、スルファベンザミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメタジン(sulfanethazine)、スルファメチゾール、スルファメトキサゾールおよびこれらの薬学的に許容される塩およびエステル、例えば、スルファセタミドナトリウムが挙げられる。本明細書に記載の製剤に使用するための抗ウイルス剤としては、逆転写酵素阻害剤、例えば、ネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツ;ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(ヌクレオシド類似体)、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビルおよびエムトリシタビン;プロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、サクイナビルおよびネルフィナビル;ならびにヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤(NtARTIまたはNtRTI)、例えば、テノホビルおよびアデホビルが挙げられる。本明細書に記載の製剤に組み込まれ得る紫外線(UV)遮断剤または日焼け止め剤としては:UVB遮断剤、例えば、サリチル酸誘導体、ケイ皮酸誘導体、リキッドベータ、ベータ’−ジフェニルアクリレート誘導体、p−アミノ安息香酸誘導体、4−メチルベンジリデンショウノウ、2−フェニルベンズイミダゾール−5−スルホン酸および1,3,5−トリアジン誘導体;UVA遮断剤、例えば、ジベンゾイルメタン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、ベンゾフェノン基を含有するシラン誘導体またはポリオルガノシロキサン、アントラニレート、N−置換ベンズイミダゾリルベンザゾールもしくはベンゾフリルベンザゾールのケイ素誘導体およびトリアジン誘導体;ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。本明細書に記載の製剤に使用するための抗しわ剤としては、レチノールおよびレチノイン酸誘導体、例えば、13−トランスレチノイン酸および13−シスレチノイン酸およびレチノイルエステル;ヒドロキシ酸類、例えばヒドロキシ酸、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、グリコール酸および乳酸;エクスフォリアント;コエンザイムQ10銅ペプチド;キネチン;ヒアルロン酸および茶抽出物;ならびに前述のコラーゲンおよびエラスチンが挙げられる。本明細書に記載の製剤に使用するための抗マラリア剤としては、キニーネ;キニマックス;キニジン;クロロキンおよび誘導体、例えば、リン酸クロロキンおよびヒドロキシクロロキン;アモジアキン;ピリメタミン;スルファドキシン;プログアニル;メフロキン;アトバコン;プリマキン;アルテミシニン;ハロファトリン;ドキシサイクリン;ならびにクリンダマイシンが挙げられる。いくつかの実施形態において、有効成分は、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンまたはベータ−シクロデキストリンを含む。本明細書に記載の製剤に使用するための疼痛処理およびさらなる薬剤としては、オピオイド、抗鬱剤、抗てんかん薬、補助薬剤、筋弛緩薬、神経アブレーション(nerve abalation)、脊髄刺激薬、機能性食品、栄養改善のためのビタミン、ミネラル、神経障害治療薬、ホルモンバランス薬(男性および女性)ならびにバイオアイデンティカルホルモンが挙げられる。
多数の異なるエトキシル化油を使用して、本明細書に記載のように経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)を調製することができる(例えば、マカダミアナッツ油、メドウフォーム油、ホホバ油、エミュー油、および/または合成油)。好ましくは、これらのエトキシル化油は、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22のエトキシル化/分子を有するようにエトキシル化されている。好ましくは、本明細書に記載の調製物に使用されるエトキシル化油は、16、17または18のエトキシル化/分子を有し、最も好ましいエトキシル化油は、16のエトキシル化/分子を有するものである。いくつかの実施形態において、16のエトキシル化/分子を有するマカダミアナッツ油が本明細書に記載の経皮用組成物(例えば、液体)に使用される。
経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)に含まれる前述エトキシル化油の量は、好ましくは、全重量または体積の2%〜25%以上またはこれらの間の任意の数値である。すなわち、経皮用組成物(例えば、液体)に組み込むことができるエトキシル化油の量は、本明細書に記載のように、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%、3.0%、3.25%、3.5%、3.75%、4.0%、4.25%、4.5%、4.75%、5.0%、5.25%、5.5%、5.75%、6.0%、6.25%、6.5%、6.75%、7.0%、7.25%、7.5%、7.75%、8.0%、8.25%、8.5%、8.75%、9.0%、9.25%、9.5%、9.75%、10.0%、10.25%、10.5%、10.75%、11.0%、11.25%、11.5%、11.75%、12.0%、12.25%、12.5%、12.75%、13.0%、13.25%、13.5%、13.75%、14.0%、14.25%、14.5%、14.75%、15.0%、15.5%、16.0%、16.5%、17.0%、17.5%、18.0%、18.5%、19.0%、19.5%、20.0%、20.5%、21.0%、21.5%、22.0%、22.5%、23.0%、23.5%、24.0%、24.5%、または25.0%以上またはこれらの間の任意の数値であり得る。
経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中の水の量は、存在するアルコール、有効成分およびエトキシル化油の量に従って変動する。すなわち、例えば、本明細書に記載のように100mlの経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)を製造する場合、水は、アルコール、エトキシル化油および有効成分を含み、芳香剤を含む、または含まないエマルジョンの体積を、全体積が100mlになるように使用される。
下記により詳細に記載するように、有効成分を分解力(例えば、加水分解)から保護し、安定性および皮膚透過を改善する有効成分の粒径縮小のために、有効成分をアルコールおよび/またはエトキシル化油に加えた後に、水が、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)に加えられなければならないことが企図される。さまざまな芳香剤を、本明細書に記載の経皮用液体に加えてもよい(例えば、Peace and Calming oil、サンダルウッド油またはタンジェリン油)。芳香剤は、水の添加後に経皮用組成物(例えば、液体)に加えられることが好ましい。
本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)を製造する1つの取り組みは、ある量(例えば、上記のように、全重量または体積の1%〜70%、例えば、30%〜70%もしくは30%〜60%またはこの範囲の間の任意の数値)のアルコール(例えば、200プルーフのエチルアルコール)と、ある量(例えば、上記のように、全重量または体積の0.5%〜12.0%またはこの範囲の間の任意の数値)の有効成分、例えばNSAID(例えば、アスピリン)、アセトアミノフェンまたはタンパク質、例えば、インスリンとを、アルコールを撹拌プレートおよび磁気撹拌子により連続的に撹拌しながら混合するステップを伴う。インスリンが有効成分である場合、製剤に加えるインスリンの量は、上記のように、80〜120ユニットのインスリン/mlまたはこの範囲の間の任意の数値の最終濃度を達成するために十分な量であってよい。ひとたび有効成分をアルコールと混合したら、ある量(例えば、上記のように、全重量または体積の2%〜25%またはこれらの範囲のいずれかの間の任意の数値)のエトキシル化油(例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22エトキシル化/分子を有するマカダミアナッツ油)を、アルコールおよび有効成分混合物に、連続的に撹拌しながら加え、ナノエマルジョンが作製される。ひとたびナノエマルジョンが形成されたら、水(例えば、蒸留水)を、好ましくは滴下して加え、残りの体積を調製物の全体積にする。
例えば、このような調製物の1つの取り組みにより、100mlの経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の調製物は、50mlの無水エタノールと、2.2グラムのアスピリン粉末を、連続して撹拌しながら混合するステップ、10mlのエトキシル化マカダミアナッツ油(16のエトキシル化/分子)を、アルコールおよびアスピリン混合物に、エマルジョンが生成されるように撹拌しながら加えるステップ、ならびに、蒸留水を滴下して加えることにより残りの全体積を100mlにするステップにより調製される。場合により、芳香剤が、水を加えた後で加えられる。さらなるステップのカラムクロマトグラフィー(例えば、サイズ排除または逆相HPLCまたはFPLC)を、比較的均一なサイズの有効成分を有する経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)(例えば、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱(DLS)により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値のサイズの有効成分を有する経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体))を分離、単離および/または精製するように、用いることもできる。
本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)を製造するために使用可能な別の取り組みは、ある量(例えば、上記のように、全重量または体積の2%〜25%またはこの範囲の間の任意の数値)のエトキシル化油(例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22のエトキシル化/分子を有するマカダミアナッツ油)と、ある量(例えば、上記のように全重量または体積の0.5%〜12.0%またはこの範囲の間の任意の数値)の有効成分、例えばNSAID(例えば、アスピリン)、アセトアミノフェンまたはタンパク質、例えばインスリンとを、エトキシル化油を、(例えば、撹拌プレートおよび磁気撹拌子により)連続的に撹拌しながら混合するステップを伴う。インスリンが有効成分である場合、例えば、製剤に加えるインスリンの量は、上記のように、80〜120ユニットのインスリン/mlまたはこの範囲の間の任意の数値の最終濃度を達成するために十分な量であってよい。次に、ある量(例えば、上記のように、全重量または体積の1%〜70%、例えば、30%〜70%またはこの範囲の間の任意の数値)のアルコール(例えば、200プルーフのエチルアルコール)を、エトキシル化油および有効成分混合物に、連続して撹拌しながら加える。ひとたびナノエマルジョンが形成されたら、水(例えば、蒸留水)を、好ましくは滴下して加え、残りの体積を調製物の全体積にする。
例えば、このような調製物の1つの取り組みにより、100mlの経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の調製物は、10mlのエトキシル化マカダミアナッツ油(16のエトキシル化/分子)と、2.2グラムのアスピリン粉末とを、連続して撹拌しながら混合するステップ、50mlの無水エタノールを、エトキシル化油およびアスピリン混合物に、ナノエマルジョンが生成されるように撹拌しながら加えるステップ、ならびに、蒸留水を滴下して加えることにより残りの全体積を100mlにするステップにより調製される。場合により、芳香剤が、水を加えた後で加えられる。さらなるステップのカラムクロマトグラフィー(例えば、サイズ排除または逆相HPLCまたはFPLC)を、比較的均一なサイズの有効成分を有し、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱(DLS)により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値のサイズの有効成分を有する経皮用組成物(例えば、液体)を分離、単離および/または精製するように用いることもできる。
本明細書に記載の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)は、容器、例えば、好ましくは簡便なアプリケーター(例えば、噴霧器、ローラーボールまたはロールオンアプリケーター)を有するボトルに導入することができる。アプリケーターは、有効用量の有効成分が投与され得るような計量された量の経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)が、適用ごとに提供されるように構成されてもよい。
本明細書の教示に従って製造された経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)は、有効成分の粒子の90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%以上またはこれらの間の任意の数値を、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱(DLS)により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値の粒径で含み、この粒径は、本明細書に記載の方法に従った製剤化前の有効成分の粒径より明確に小さい。いずれの理論にも縛られることを望むものではないが、有効成分とアルコールおよび/またはエトキシル化油とを、有効成分が水と接触する前に混合することにより、有効成分の粒径の縮小が促進されることが企図される。このことは粒径を縮小し、本明細書に提供された方法論により作製されたナノエマルジョンが、有効成分を分解、例えば加水分解から保護し、それによって、有効成分のより優れた安定性を提供し、製品の有効保存期間および有効成分の皮膚および/または経皮送達を改善することが想定される。
実験の第1のセットにおいて、本明細書の教示に従って調製された経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)が、有効成分が製剤内に希釈される前の有効成分の粒径と比較して、実質的に縮小された有効成分の粒径を有することが、予期せずに発見された。実施例4および8に示すように、NSAID:イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンおよびアスピリン、鎮痛剤のアセトアミノフェンならびにインスリンが、本明細書の教示に従った経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)内に製剤化された場合、製剤化前のNSAID、アセトアミノフェンおよびインスリンと比較してNSAID、アセトアミノフェンおよびインスリンの粒径の有意な縮小が検出された。
例えば、アセトアミノフェンでは、DLS測定に基づき、本明細書に記載の方法に従った製剤化の後でアセトアミノフェン粒子の99%より多くが、体積重量粒径分布計算を使用した場合、10nm未満のサイズであったことが見出された。製剤化前に、アセトアミノフェン(乾燥粉末)の粒径は、極めて可変(1〜100ミクロンサイズ)であった。同様に、本明細書の教示に従って調製されたイブプロフェン含有経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)をDLSにより分析した場合、イブプロフェン粒子の99.5%より多くが、体積重量粒径分布計算を使用した場合、10nm未満であったことが見出された。しかし、製剤化前に、イブプロフェン(乾燥粉末)の粒径は、極めて可変(10〜100ミクロンサイズ)であった。本明細書の教示に従って調製されたケトプロフェン含有経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)をDLSにより分析した場合もまた、ケトプロフェン粒子の90%より多くが、体積重量粒径分布計算を使用した場合、6nm未満であったことが見出された。しかし製剤化前に、ケトプロフェン(乾燥粉末)の粒径は著しく可変(10〜100ミクロンサイズ)であった。本明細書の教示に従って調製されたナプロキセン含有経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)をDLSにより分析した場合もまた、ナプロキセン粒子の99.9%より多くが、体積重量粒径分布計算を使用した場合、12nm未満であったことが見出された。しかし製剤化前に、ナプロキセン(乾燥粉末)の粒径は極めて可変(およそ100ミクロンサイズ)であった。本明細書の教示に従って調製されたアスピリン含有経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)をDLSにより分析した場合もまた、製剤化後のアスピリン粒子がおよそ12.3ナノメートルサイズであったことが見出されたが、製剤化前に、アスピリン(乾燥)の粒径は平均670ミクロンであった。実験の別のセットにおいて、本明細書の教示に従って調製されたインスリン含有経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)をDLSにより分析した場合、インスリン粒子の90%より多くが、体積重量粒径分布計算を使用した場合、3nm未満であることが見出されたが、製剤化前に、インスリンの99.9%は約6nmサイズの粒径を有した。
有効成分と、アルコールまたはエトキシル化油または両方とを混合する前に、水を有効成分と接触させる別の方法により調製された製剤が、本明細書の教示に従って調製された製剤より、相当大きなサイズの有効成分粒子を有し、粒子のサイズの不均一性が大きく、これらの製剤の安定性が低く、有効保存期間が短いことが企図される。
本発明のさらなる態様は、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)中の有効成分(例えば、アスピリンなどのNSAID、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのポリペプチドもしくはタンパク質)の粒径を縮小させる方法に関する。これらの方法は、ある量(例えば、上記のように、全重量または体積の0.5%〜12.0%またはこの範囲の間の任意の数値)の有効成分、例えばNSAID(例えば、アスピリン)、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質と、ある量(例えば、上記のように、全重量または体積の1%〜70%、例えば、30%〜70%またはこの範囲の間の任意の数値)のアルコール(例えば、200プルーフのエチルアルコール)またはある量の(例えば、上記のように、全重量または体積の2%〜25%またはこの範囲の間の任意の数値)のエトキシル化油(例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22のエトキシル化/分子を有するマカダミアナッツ油)とを、(例えば、撹拌プレートおよび磁気撹拌子により)連続して撹拌しながら接触させるステップにより実行可能である。インスリンが有効成分である場合、製剤に加えるインスリンの量は、上記のように、80〜120ユニットのインスリン/mlまたはこの範囲の間の任意の数値の最終濃度を達成するために十分な量であってよい。場合により、ひとたびエマルジョンが形成されたら、水(例えば、蒸留水)を、好ましくは滴下して加えて、残りの体積を所望の調製物の全体積にしてよい。有効成分と、アルコールおよび/またはエトキシル化油との混合は、経皮および/または皮膚用液体中の有効成分の粒径の縮小を誘導することが企図される。場合により、上記の方法は、製剤が調製された後、または有効成分がアルコールおよび/またはエトキシル化油と混合された後で、粒径を測定するステップを含んでもよい。実施例4および8を参照されたい。これらの方法と一緒に実行可能な別の任意選択のステップとしては、(例えば、製剤および/または有効成分とアルコールおよび/またはエトキシル化油との混合物を、HPLCまたはFPLCカラムクロマトグラフィー(例えば、サイズ排除クロマトグラフィー)により分離することによって)調製された製剤および/または有効成分とアルコールおよび/またはエトキシル化油との混合物を、分離、単離および/または精製するステップが挙げられる。
同様に、本発明の別の態様は、経皮および/または皮膚または経口もしくは注射用組成物(例えば、液体)中の有効成分(例えば、NSAID、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質)の安定性改善または分解もしくは加水分解の予防の方法に関する。これらの方法は、ある量(例えば、上記のように、全重量または体積の0.5%〜12.0%またはこの範囲の間の任意の数値)の有効成分、例えば、NSAID(例えば、アスピリン)、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質と、ある量(上記のように、全重量または体積の1%〜70%、例えば、30%〜70%またはこの範囲の間の任意の数値)のアルコール(例えば、200プルーフのエチルアルコール)またはある量(例えば、上記のように、全重量または体積の2%〜25%またはこの範囲の間の任意の数値)のエトキシル化油(例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22のエトキシル化/分子を有するマカダミアナッツ油)とを、(例えば、撹拌プレートおよび磁気撹拌子により)連続して撹拌しながら接触させるステップにより実行可能である。インスリンが有効成分である場合、製剤に加えるインスリンの量は、上記のように、80〜120ユニットのインスリン/mlまたはこの範囲の間の任意の数値の最終濃度を達成するために十分な量であってよい。場合により、ひとたびエマルジョンが形成されたら、水(例えば、蒸留水)を、好ましくは滴下して加えて、残りの体積を所望の調製物の全体積にしてよい。有効成分と、アルコールおよび/またはエトキシル化油との混合は、組成物(例えば、液体)中の有効成分を安定化し、分解(例えば、タンパク質分解)および/または加水分解を防止することが企図される。場合により、上記の方法は、調製後に、製剤または有効成分、アルコールおよび/またはエトキシル化油の混合物の安定性を測定するステップを含んでもよい(例えば、高温および高湿度ステレス試験の後で、HPLCにより有効成分の分解または加水分解を測定する)。
本発明のまたさらなる態様は、経皮および/または皮膚用または経口もしくは注射用組成物(例えば、液体)中の有効成分(例えば、NSAID、アセトアミノフェンまたはタンパク質、例えばインスリン)の溶解性および/またはバイオアベイラビリティを改善する方法に関する。これらの方法は、ある量(例えば、上記のように、全重量または体積の0.5%〜12.0%またはこの範囲の間の任意の数値)の有効成分、例えば、NSAID(例えば、アスピリン)、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質と、ある量(例えば、上記のように、全重量または体積の1%〜70%または30%〜70%またはこの範囲の間の任意の数値)のアルコール(例えば、200プルーフのエチルアルコール)またはある量(例えば、上記のように、全重量または体積の2%〜25%またはこの範囲の間の任意の数値)のエトキシル化油(例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22のエトキシル化/分子を有するマカダミアナッツ油)とを、(例えば、撹拌プレートおよび磁気撹拌子により)連続して撹拌しながら接触させるステップにより実行可能である。インスリンが有効成分である場合、製剤に加えられるインスリンの量は、上記のように、80〜120ユニットのインスリン/mlまたはこの範囲の間の任意の数値の最終濃度を達成するために十分な量であってよい。場合により、ひとたびエマルジョンが形成されたら、水(例えば、蒸留水)を、好ましくは滴下して加えて、残りの体積を所望の調製物の全体積にしてよい。有効成分と、アルコールおよび/またはエトキシル化油との混合は、組成物(例えば、液体)中の有効成分を安定化し、分解(例えば、タンパク質分解)および/または加水分解を防止することが企図される。場合により、上記の方法は、調製後に、製剤または有効成分、アルコールおよび/またはエトキシル化油の混合物の溶解性および/またはバイオアベイラビリティを測定するステップを含んでもよい。
さらなる実施形態は、本明細書に記載の組成物(例えば、液体)を使用して、対象(例えば、ヒト、動物および/または飼いならされたペット)に治療利益を提供する方法に関する。いくつかの実施形態において、疼痛、熱および/または炎症の軽減の方法は、本明細書に記載のNSAIDおよび/またはアセトアミノフェンを含む経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の1以上を、疼痛、熱および/または炎症を軽減する医薬品を必要とする対象(ヒトまたは動物)(例えば、急性疼痛、慢性疼痛、関節炎、炎症または熱を有すると診断されている患者、これらはすべて、日常の臨床的または診断的評価により確認可能である)に提供することによって実行される。したがって、いくつかの実施形態において、対象(ヒトまたは動物)は、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値であるNSAID(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸)および/またはアセトアミノフェンの粒径を提供する経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)(例えば、NSAIDおよび/またはアセトアミノフェンの粒子の90%より多くを、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値の粒径で有する皮膚および/または経皮用組成物(例えば、液体))を必要とする対象として同定される。このような対象は、前記対象が、疼痛、熱および/または炎症を経験していること、およびこのような対象が、安定化されたNSAIDまたはアセトアミノフェンを提示する皮膚および/または経皮用組成物(例えば、液体)、または小型の粒径のために深く浸透する皮膚および/または経皮用液体を必要としていることを評価することによって同定可能である。対象はその後、本明細書に記載のように調製されたNSAID−および/またはアセトアミノフェン−含有経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の1以上を提供される。場合により、NSAIDおよび/またはアセトアミノフェンを含む経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の投与後、対象は、疼痛軽減、熱軽減および/または炎症の軽減に関して評価される。
同様に、いくつかの実施形態において、インスリンを対象に投与または提供する方法は、本明細書に記載の、ある量のインスリンを含む経皮および/または皮膚または経口もしくは注射用組成物(例えば、液体)の1以上を、糖尿病もしくは糖尿病に伴う病態またはインスリン欠乏を治療、寛解または軽減する医薬品を必要とする対象(例えば、インスリン欠乏または糖尿病と診断された患者、これらは全て、日常の臨床的または診断的評価により確認可能である)に提供することにより実行される。したがって、いくつかの実施形態において、対象は、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、16ナノメートル以下の粒径のインスリンまたは修飾インスリンを提供する組成物(例えば、液体)(例えば、インスリンまたは修飾インスリンの粒子の90%より多くを、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、16nm未満の粒径で有する皮膚および/または経皮組成物(例えば、液体))を必要とする対象として同定される。このような対象は、前記対象がインスリン産生の減少を経験していること、およびこのような対象が、安定化されたインスリンもしくは修飾インスリンを提示する経皮および/または皮膚または経口もしくは注射用組成物(例えば、液体)、またはインスリンの小型の粒径のために深く浸透する経皮および/または皮膚用液体を必要としていることを評価することによって同定可能である。対象はその後、本明細書に記載のように調製されたインスリンおよび/または修飾インスリン含有組成物(例えば、液体)の1以上を提供される。場合により、インスリンおよび/または修飾インスリンを含む組成物(例えば、液体)の投与後、対象は、インスリンの増加および/または耐糖能に関して評価される。
同様に、本明細書において提供される、有効成分の送達に有用な組成物は、1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、51nm、52nm、53nm、54nm、55nm、56nm、57nm、58nm、59nm、60nm、61nm、62nm、63nm、64nm、65nm、66nm、67nm、68nm、69nm、70nm、71nm、72nm、73nm、74nm、75nm、76nm、77nm、78nm、79nm、80nm、81nm、82nm、83nm、84nm、85nm、86nm、87nm、88nm、89nm、90nm、91nm、92nm、93nm、94nm、95nm、96nm、97nm、98nm、99nm、100nm以下またはこれらの間の任意の数値、例えば1nm−100nm、1nm−75nm、1nm−50nm、1nm−30nm、1nm−25nm、1nm−24nm、1nm−23nm、1nm−22nm、1nm−21nm、1nm−20nm、1nm−19nm、1nm−18nm、lnm−17nm、2nm−20nm、3nm−20nm、4nm−20nm、4nm−19nm、4nm−18nm、4nm−17nm、または4nm−16nmの動的光散乱により測定されたZ−Avg粒径を有する。これらの組成物において、アルコール(例えば、エチルアルコールなど)の量は、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、または65%を含むまたはこれらの間の任意の数値以下、例えば20%〜60%、25%〜55%、30%〜55%、35%〜55%、40%〜55%、45%〜55%、または50%の最終濃度であってよい。これらの組成物において、製剤中の有効成分(NSAID(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン)、アセトアミノフェン、または、インスリン、コラーゲンもしくはエラスチンなどのタンパク質を含む))の量は、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、10.5%、11.0%、11.5%もしくは12%以下またはこれらの間の任意の数値の最終濃度であってよい。これらの組成物において、エトキシル化油(例えば、PEG−16マカダミアグリセリド)の量は、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%または25%以下またはこれらの間の任意の数値、例えば、5%〜20%、5%〜15%、6%〜14%、7%〜13%、8%〜12%、9%〜11%もしくは10%の最終濃度で存在してよい。いくつかの実施形態において、水は、経皮および/または皮膚用組成物を、その最終体積またはその最終体積に近くするために、下記のさらなる添加剤、例えば芳香剤に適応するためのわずかな誤差内で、例えば、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、もしくは70%、例えば、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%もしくは45%または例えば、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%もしくは45%加えられる。場合により、1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を加えてもよく、場合により、芳香剤もしくは着色剤または芳香剤および着色剤を、例えば、全重量または体積の約0.1%から約1%(すなわち、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0%または1.1%まで)で加えてもよく、加えられる水の量と併せて計算して、最終体積を100%とする。
同様に、動的光散乱により測定して1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、51nm、52nm、53nm、54nm、55nm、56nm、57nm、58nm、59nm、60nm、61nm、62nm、63nm、64nm、65nm、66nm、67nm、68nm、69nm、70nm、71nm、72nm、73nm、74nm、75nm、76nm、77nm、78nm、79nm、80nm、81nm、82nm、83nm、84nm、85nm、86nm、87nm、88nm、89nm、90nm、91nm、92nm、93nm、94nm、95nm、96nm、97nm、98nm、99nm、100nm以下またはこれらの間の任意の数値、例えば1nm−100nm、1nm−75nm、1nm−50nm、1nm−30nm、1nm−25nm、1nm−24nm、1nm−23nm、1nm−22nm、1nm−21nm、1nm−20nm、1nm−19nm、1nm−18nm、1nm−17nm、2nm−20nm、3nm−20nm、4nm−20nm、4nm−19nm、4nm−18nm、4nm−17nm、または4nm−16nmのZ−平均粒径を有する、本明細書に提供される有効成分の送達に有用な組成物の製造に有用な方法を本明細書に提供する。これらの組成物において、アルコール(例えば、エチルアルコールなど)の量は、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、または65%を含むまたはこれらの間の任意の数値以下、例えば20%〜60%、25%〜55%、30%〜55%、35%〜55%、40%〜55%、45%〜55%、または50%の最終濃度であってよい。これらの組成物において、製剤中の有効成分(NSAID(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン)、アセトアミノフェンまたはタンパク質(例えば、インスリン、コラーゲンもしくはエラスチン))の量は、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、10.5%、11.0%、11.5%または12%以下またはこれらの間の任意の数値の最終濃度であってよい。これらの組成物において、エトキシル化油(例えば、PEG−16マカダミアグリセリド)の量は、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%または25%以下またはこれらの間の任意の数値、例えば、5%〜20%、5%〜15%、6%〜14%、7%〜13%、8%〜12%、9%〜11%もしくは10%の最終濃度で存在してよい。いくつかの実施形態において、水は、経皮および/または皮膚用組成物を、その最終体積またはその最終体積に近くするために、下記のさらなる添加剤、例えば芳香剤に適応するためのわずかな誤差内で、例えば、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%もしくは70%、例えば、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%もしくは45%または、例えば、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%もしくは45%加えられる。場合により、1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を加えてもよく、場合により、芳香剤もしくは着色剤または芳香剤および着色剤を、例えば、全重量または体積の約0.1%から約1%(すなわち、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0%または1.1%まで)で加えてもよく、加えられる水の量と併せて計算して、最終体積を100%とする。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される方法は前記組成物の製造に有用であり、順に下記のステップ:ある量の上記の有効成分と、上記のアルコールとを混合するステップ、上記のエトキシル化油を加えるステップ、場合によりある量の水を、経皮および/または皮膚用組成物をその最終体積、または実質的にその最終体積にするように加えるステップ、ならびに場合により、1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を加えるステップ、および/または芳香剤もしくは着色剤または芳香剤および着色剤を加えるステップを含む。
同様に、順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分とアルコールとを、このようなアルコールが経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の1%〜70%、例えば、30%〜70%の最終濃度で存在するように混合するステップ;(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ;(c)場合により、ある量の水を、経皮および/または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ;ならびに(d)場合により、1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体および/または1以上の芳香剤もしくは着色剤を加えるステップを含む、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の製造方法を本明細書において開示する。
同様に、順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分とアルコールとを、このようなアルコールが経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の1%〜70%、例えば、30%〜70%の最終濃度で存在するように混合するステップ;(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ;(c)場合により、ある量の水を、経皮および/または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ、および/または1以上の芳香剤もしくは着色剤を、(a)および(b)の混合物に加えるステップ;ならびに(d)場合により、1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体および/または1以上の芳香剤もしくは着色剤を(a)、(b)および(c)の混合物に加えるステップを含む、経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の製造方法を本明細書において開示する。
これらの方法のいくつかの実施形態において、経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在し得るエトキシル化油(例えば、PEG−16マカダミアグリセリドを10%)の添加は、動的光散乱により測定された最終Z−Avg値により示されるように、粒径に実質的な影響を与える。経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在するエトキシル化剤(例えばPEG−16マカダミアグリセリドが10%)が加えられた場合、加えられなかった場合の製剤と比較して、粒径は100倍以上小さくなり得る。このことは、経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在するエトキシル化油の添加が、最終の粒径または粒子体積に実質的な影響を与えることを示している。
これらの方法のいくつかの実施形態において、成分の添加の順番は、動的光散乱により測定された最終Z−Avg値により示されるように、粒径に実質的影響を与える。本明細書の方法に開示された成分の下記の連続的組み合わせにより構成された(順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分とアルコールとを、このようなアルコールが経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の1%〜70%、例えば、30%〜70%の最終濃度で存在するように混合するステップ;(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ;(c)ある量の水を、経皮および/または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ;ならびに(d)場合により、1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体および/または1以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップを含む経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の製造方法を実行することにより構成された)組成物の粒径は、同じ構成要素を含むが、構成要素の添加が異なる順番で組み立てられた組成物の製剤に関して見られるサイズより実質的に小さい粒径を有する組成物を生み出す。例えば、添加の順番が改変された製剤の粒径は、100nmを超える粒径をもたらすことがあり、一方、本明細書に示された構成要素の連続添加により作製された組成物は、動的光散乱により測定されたZ−Avg値により示されるように、100nm、100nm未満、90nm未満、80nm未満、70nm未満、60nm未満、40nm未満、30nm未満または20nm未満の粒径をもたらす。
同様に、成分の連続添加の順番が組成物の特性に関係があることを、本明細書において開示する。有効成分の送達に有用な製剤は、本明細書に開示の成分を使用して調製されたが、成分を加える順番が異なっていた。
製剤1において、製剤は、順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の30〜70%の最終濃度で存在するように混合するステップ;(b)エトキシル化油のPEG−16マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2〜25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ、;(c)ある量の水を、経皮および/または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ、ならびに、場合により、最少比率の体積の芳香剤を加えるステップ、ならびに場合により、1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体および/または1以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップにより構成された。
製剤1cにおいて、製剤は、順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の30〜70%の最終濃度で存在するように混合するステップ;(b)ある量の水を、経皮および/または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ、ならびに、場合により、最少比率量の芳香剤を加えるステップ、ならびに場合により、1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体および/または1以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップにより構成された。製剤1cは製剤1に対する対照であり、PEG−16マカダミアグリセリドを欠いている。
製剤2において、製剤は、順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分とある量の水とを混合するステップ;(b)アルコールを、アルコールが経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の30〜70%の最終濃度で存在するように加えるステップ;(c)エトキシル化油のPEG−16マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2〜25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ、ならびに場合より、最少比率の量の芳香剤を加えるステップ、ならびに場合により、1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体、および/または、1以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップにより構成された。
製剤3において、製剤は、順に下記のステップ:(a)ある量の水とエトキシル化油のPEG−16マカダミアグリセリドとを、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2〜25%の最終濃度で存在するように混合するステップ;(b)ある量の有効成分を混合するステップ、;(c)場合により、最少比率の量の芳香剤を加えるステップ;ならびに(d)アルコールを、アルコールが経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の30〜70%の最終濃度で存在するように加えるステップ、ならびに場合により、1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体、および/または、1以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップにより構成された。
製剤4において、製剤は、順に下記のステップ:(a)ある量のアルコールを、アルコールが経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の30〜70%の最終濃度で存在するように提供するステップ;(b)エトキシル化油のPEG−16マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2〜25%の最終濃度で存在するように、(a)のアルコールに加えるステップ;(c)ある量の水を、経皮および/または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ、ならびに、場合により、最少比率の量の芳香剤を加えるステップ、ならびに場合により、1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体、および/または、1以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップにより構成された。
上記の製剤が、上記のように任意選択でない構成要素の順序で構成される場合、製剤1に関するナノメートルのZ−avg値が、製剤2、3および4より実質的に小さいことが、動的光散乱により観察される。例えば、製剤1の粒子は、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱(DLS)により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値の粒径を有し、製剤2、3および4の粒子は、100nmより大きい。いくつかの実施形態において、製剤2、3および4の粒子は、製剤1の粒子の少なくとも2×、5×、6×、7×、8×、9×、10×、20×、またはそれより大きい。
製剤1cの粒径は、製剤2、3および4の粒径より実質的に大きい。
いくつかの実施形態において、水は、場合により本明細書に開示の組成物から除外される。すなわち、「乾燥」製剤1が、順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ;(b)エトキシル化油のPEG−16Macを、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全体積の2〜25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ;(c)ならびに、場合により、最少比率の体積の芳香剤を加えるステップ、ならびに場合により、1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体および/または1以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップにより構成可能である。
同様に、直前の段落に列挙された構成要素を有するが、有効成分、アルコールおよび経皮および/または皮膚用組成物の全体積の2〜25%の最終濃度で存在するエトキシル化油のPEG−16Macの添加の順番が、上記の「乾燥」製剤とは変更された「乾燥」製剤は、得られた粒子が、上記の「乾燥」製剤1に関するnmのZ−avg値を測定するために動的光散乱により観察された粒子より実質的に大きい。
本発明を実施形態および例を参照して記載してきたが、さまざまな変更が、本発明の精神から逸脱することなく実施可能であることは理解されるべきである。
この実施例において、NSAID、アセトアミノフェンまたはインスリンを含み、NSAID、アセトアミノフェンまたはインスリンの粒子の90%より多くが、体積重量粒径分布計算により決定した場合、13ナノメートル以下のサイズである経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)を調製する取り組みを提供する。例示的製剤を下記に示すが、別のNSAID、アセトアミノフェンまたはインスリンを、アスピリンの代わりに用いることによって別の製剤を製造することが可能である(下記を参照されたい)。さらに、上記のように、アルコール、有効成分および/またはエトキシル化油の量は、加える水の量を調節して、アルコール、有効成分および/またはエトキシル化油の量を改変することによってもたらされる重量または体積の増減に適応する限り、本開示に提供された範囲内で改変可能である。
液体アスピリン2.2%製剤(分量=100g、これはおよそ100mLである)。
順に下記のステップを実行する:
1.50gの200プルーフのエチルアルコール(およそ50%)を提供する。
2.調製の間、撹拌子で連続して混合する。
3.2.2±0.1gのUSPグレードのアスピリンをゆっくりと加える。
4.ひとたびアスピリンをアルコールと混合したら、10g(およそ10%)の16のエトキシル化/分子を有するマカダミアナッツ油をゆっくりと加える。
5.ひとたびエマルジョンが形成されたら、37.7mlの蒸留水または脱イオン水を滴下して加える(およそ38%)。
6.0.13gのPeace&Calming Oil(芳香剤)を加える。
7.瓶詰まで撹拌し続ける。
8.場合により、得られた製剤をサイズ排除クロマトグラフィー(例えば、HPLCまたはFPLC)により分離し、縮小された粒径(例えば、13nm、12nm、11nm、10nm、9nm、8nm、7nm、6nmまたは5nm以下の粒径)を有する、皮膚および/または経皮用液体中の可溶化されたアスピリンを提示する分画を、非可溶化アスピリン(13nm、12nm、11nm、10nm、9nm、8nm、7nm、6nmまたは5nmより大きい粒径を有する)から単離する。
9.場合により、クリーム、リンス、ヒドロゲル、セラム(serum)、ローション、ゲル、ペーストまたはプディ(puddy)が、適切な量の1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を加えることによって得ることができる。
さらなるNSAID、アセトアミノフェンおよびインスリン製剤を、下記の変更を加え、上記の取り組みを使用して製造した:
アセトアミノフェン2.2%製剤:2.2%のアセトアミノフェンを2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
ナプロキセン2.2%製剤:2.2%のナプロキセンを2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
ケトプロフェン2.2%製剤:2.2%のケトプロフェンを2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
イブプロフェン2.2%製剤:2.2%のイブプロフェンを2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
インスリン2.2%製剤:2.2%のインスリンを2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
2.2%液体アスピリン製剤の試料の粘度を、(周囲室温において)Brookfield Model LV粘度計(スピンドル#6、速度3)を使用して測定した。製剤の粘度は、わずか20cPである事が見出された。参考までに、水の粘度は、およそ1cPである。2.2%液体アスピリン製剤に関する粘度の値を、Thermazene(商標)の試料(192,000cPの粘度を有する)と、TA Instruments Rheometer Model AR1000を使用して比較した。Thermazene(商標)は、Ascend Kendall Healthcareにより製造されている、店頭薬(またはOTC)の局所抗菌薬製品である。Thermazene(商標)は、1%のスルファジアジン銀(微粒子化されていると謳われている)を含有する、柔らかい、水分散性クリームとして販売されており、2度および3度のやけどを有する患者において膿創の予防および治療に補助剤として使用される。2.2%液体アスピリン製剤の並外れて低い粘度は、皮膚への適用において、製剤が薄膜のように分散し、有効成分(すなわち、アスピリン)を急速に拡散させるという証拠を提供する。
別のセットの実験において、水晶板の基板上の蒸留水/脱イオン水の(周囲室温における)接触角を、Kruss Model DSA 10接触角ゴニオメーターを使用して上記の液体アスピリン2.2%製剤の接触角と比較した(図1Aおよび1Bを参照されたい)。これら条件下の水の接触角は、約15°であることが見出されたが、上記の液体アスピリン2.2%製剤の接触角は、水晶板をぬらし、あまりに急速にその上に広がり、あまりに薄い膜をもたらしたので、測定できなかった。この結果は拡散実験によっても確認でき、各液体(すなわち、水および上記の液体アスピリン2.2%製剤)の0.02mLの液滴を、ガラスの注射器を使用して、水平水晶板の上に配置した(図2Aおよび2Bを参照されたい)。液体アスピリンが純水の4×拡散することは、顕微鏡写真から明らかであった。
したがって、これらの結果は、上記の液体アスピリン2.2%製剤が、(i)製剤の低粘度特性、(ii)有意に粒径を縮小し(実施例4を参照されたい)、分散を強化する(例えば、アスピリンの溶解性を劇的に増加させる)その能力、ならびに(iii)表面上を効率的(および急速)に濡らし、拡散するその能力のため、ヒトの皮膚への深部透過を促進するという証拠を提供している。
さらなるNSAID経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)は、下記の変更を加え、実施例1に記載の取り組みに従って容易に調製可能である:
ジクロフェナクナトリウム2.2%製剤:2.2%のジクロフェナクナトリウムを、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
ジクロフェナクエポラミン2.2%製剤:2.2%のジクロフェナクエポラミンを、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
サリチル酸2.2%製剤:2.2%のサリチル酸を、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
インドメタシン2.2%製剤:2.2%のインドメタシンを、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
エトドラク2.2%製剤:2.2%のエトドラクを、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
ケトロラック2.2%製剤:2.2%のケトロラックを、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
メロキシカム2.2%製剤:2.2%のメロキシカムを、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
ピロキシカム2.2%製剤:2.2%のピロキシカムを、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
ナブメトン2.2%製剤:2.2%のナブメトンを、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
より高濃度のNSAID、アセトアミノフェンまたはインスリン、例えば、4.4%もしくは6.6%またはそれより高濃度の有効成分を含む経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)に関して、加える水の量は、それに応じて減少するが、混合物中の追加の成分は、記載のように同じ量で加えられる。同様に、より高濃度または低濃度のアルコールまたはエトキシル化油を所望すべき場合、体積の差は、先に述べたように、同じ合計体積を維持するように、加える水の量を変更することによって適応可能である。
粒径および安定性の比較研究に使用するための、先行技術の皮膚および/または経皮用組成物(液体)を、下記のように調製する:
液体アスピリン2.2%(先行技術)製剤(分量=100g、これはおよそ100mLである)。
順に下記のステップを実行する:
1.2.2±0.1gのUSPグレードのアスピリンを、37.7ml(およそ38%)の蒸留水または脱イオン水(deonized water)に入れる。
2.50gの200プルーフのエチルアルコール(およそ50%)を、撹拌子で連続して混合しながら加える。
3.10g(およそ10%)の、16のエトキシル化/分子を有するマカダミアナッツ油を、混合しながらゆっくりと加える。
4.ひとたびエマルジョンが形成されたら、0.13gのPeace & Calming Oil(芳香剤)を滴下しながら加える。
5.瓶詰まで撹拌し続ける。
6.場合により、クリーム、リンス、ヒドロゲル、セラム(serum)、ゲル、ローション、ペーストまたはプディ(puddy)が、適切な量の1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を加えることによって得ることができる。
さらなる先行技術のNSAID、アセトアミノフェンおよびインスリン製剤が、下記の変更を加え、上記の取り組みを使用して製造可能である:
アセトアミノフェン2.2%製剤:2.2%のアセトアミノフェンを、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
ナプロキセン2.2%製剤:2.2%のナプロキセンを、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
ケトプロフェン2.2%製剤:2.2%のケトプロフェンを、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
イブプロフェン2.2%製剤:2.2%のイブプロフェンを、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
インスリン2.2%製剤:2.2%のインスリンを、2.2%のアスピリンの代わりに用いる。
これらの先行技術の製剤を使用して、実施例1および2に提供された本発明の製剤の粒径、安定性および有効性を比較することができる。
アスピリン(乾燥粉末)および実施例1に示す皮膚および/または経皮用液体製剤中に希釈されたアスピリンの粒径を比較した。2種の研究を実施して、(i)アスピリンだけを欠いた実施例1の製剤、(送達系対照)、(ii)アスピリンを含む実施例1の製剤(実験)および(iii)純粋(乾燥)アスピリン(対照)の試料の粒径(および分布)を決定した。この分析により、アスピリンを含有する実施例1の製剤に関する、動的光散乱(DLS)測定により決定されたZ−平均(Z−Avg)径が、12.3ナノメートル(10-9)であり、アスピリンだけを欠いた実施例1の製剤(送達系対照、これは15.9ナノメートルと測定された)に関して得られた測定と非常に類似していたことが明らかにされた。対照的に、純粋(乾燥)アスピリンは、平均「粒径」が670ミクロン(10-6)と測定され、これは、実施例1に示された製剤(アスピリンを含有する製剤)中に存在するアスピリンより10,000倍大きい。これらの結果は、アスピリンが、エタノール、エトキシル化油および水を含む担体系内に(分子レベルで)可溶化されたという証拠を提供している。
実施例1に示した液体アスピリン2.2%製剤を、有効保存期間/安定性に関して分析する。アスピリンは非常に加水分解されやすいので、液体中に置かれた場合のアスピリンの安定性は、アスピリン系液体製剤にとって特に問題である。実施例1の製剤は、アスピリンの安定性にとって好ましい環境を作り出す。製造方法の最後に水を加えるので、アスピリンが組み込まれる乳化粒子の内部から水を排除できる。実施例1に示した方法論はアスピリンの加水分解を軽減し、したがって、製剤の安定性を増加させ、製品の有効保存期間を改善することが企図される。
ヒトにおける液体NSAIDの安全性。NSAIDを含む液体製剤の局所投与は、NSAIDの局所経口用量と比較して、必要なNSAIDの投薬量が非常に少量である。5人の対象に、2.2%液体アスピリン(実施例1による製剤)の単回の1グラム(およそ1ml)を与え、対象の血中アスピリン量を、局所適用の15および30分後、ならびに1および3時間後に再度(3連に)決定した。これらの条件下で、アスピリンまたはサリチル酸塩は、5人の対象すべての血漿中において検出されず、あったとしても、非常に低い全身曝露を示した。実施例1に示した液体アスピリン2.2%製剤を、ヒト連続パッチテスト(HRIPT)により皮膚刺激性およびアレルゲン性に関してさらに試験した。刺激性およびアレルゲン性は、別々に、それぞれ50人のヒト対象に対して6週間にわたって試験した。皮膚刺激性またはアレルギー反応は、50人の被験ヒト対象のいずれに対しても、試験クールの間に観察されなかった。
ヒトにおける液体NSAIDの有効性。臨床研究を実施して、治療有効量のNSAIDおよび/またはアセトアミノフェンを対象の皮膚を通して、治療利益を提供するように効率的に送達する、実施例1に示したNSAIDおよび/またはアセトアミノフェン製剤の能力を評価する。実施例1に示したNSAIDおよび/またはアセトアミノフェン製剤を、変形性関節炎を患う対象に10日にわたって投与する。試験群は、下記のように分割する:(i)NSAIDまたはアセトアミノフェンを含まない、対照の局所薬剤;(ii)実施例1に示したNSAIDおよび/またはアセトアミノフェン製剤、(iii)実施例3に従って調製されたNSAIDおよび/またはアセトアミノフェン製剤(先行技術対照)、ならびに(vi)経口NSAIDまたはアセトアミノフェン投薬。参加者は、鎮痛および顕著な副作用の量を詳細に述べる毎日の調査に必要事項を書き入れるために質問される。実施例1に示したNSAIDおよび/またはアセトアミノフェン製剤が、実施例3に示したNSAIDおよび/またはアセトアミノフェン製剤よりも迅速な鎮痛および長期間の疼痛の大幅な軽減を提供することが予想される。
この実施例において、実施例1の教示に従って調製された皮膚および/または経皮用液体(「液体アセトアミノフェン」、「液体イブプロフェン」、「液体インスリン」、「液体ケトプロフェン」、および「液体ナプロキセン」)中におけるアセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンおよびインスリンの粒径を、乾燥アセトアミノフェン、乾燥イブプロフェン、乾燥ケトプロフェンおよび乾燥ナプロキセン粉末ならびに蒸留水中のインスリン懸濁液の粒径と比較した。下記により詳細に記載するように、動的光散乱測定に基づき、実施例1に記載の方法に従った製剤化の後で、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンおよびインスリン粒子の90%より多くが、重量体積粒径分布計算を使用した場合、13nm未満のサイズであった。
材料:
評価される有効成分(未希釈API)は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インスリン、ケトプロフェン、ナプロキセンであった。
すべての有効成分は、インスリンを除いて乾燥粉末として供給され、インスリンは、水溶液/水性懸濁液として供給された。実施例1に記載のように調製されたアセトアミノフェン、イブプロフェン、インスリン、ケトプロフェンおよびナプロキセンを含む対応する液体製剤(液体API)は、ローラーボトル中に供給された。
方法:
試料調製
未希釈API:光学顕微鏡/画像分析試験のために、材料を、受け取ったまま使用した。少量のアリコートを、清潔な顕微鏡スライドグラスに載せ、清潔なガラスカバーを上に載せた。
レーザー回折(LD)による粒径分析のために、乾燥粉末の少量の試料を、超音波処理によりシクロヘキサン中に分散させ、次いで適切なシグナルレベルに希釈した。
液体API:動的光散乱(DLS)による粒径分析のために、試料をローラーボトルから取り出し、直接測定した。
器具類
光学顕微鏡は、40×対物レンズを取り付けたZeiss Model Std 25であった。粒径分析器は、Horiba LA 950(LD)およびMalvern NanoSizer 90Z(DLS)であった。ラマン分光計は、Horiba XploRA Raman Microscopeであった。
結果および考察
試料1:アセトアミノフェン
(A)未希釈API:
光学顕微鏡検査
視覚像(図3A)を得、この視覚像から、アセトアミノフェン乾燥粉末材料の粒径分布(PSD)が、測定範囲に依存して、ほぼ1または2ミクロン(μm)から100μm以上のサイズ範囲という非常に広い推定値であることが明らかにわかる。
レーザー回折による粒径分析
粒径分布測定の結果を、図3Bに示し、表1Aに要約する。
図3Bは、約1μmから約400μmに及ぶ非常に広い不規則分布を示す。LD法が「球相当径」サイズだけを提供することを前提として、このようにして得られたPSDデータは、顕微鏡検査による推定値と一致している。
(B)液体API
動的光散乱による粒径分析
DLS測定において、生の光「強度」データは、粒子直径の6乗により荷重(すなわち、影響および強調)されている。したがって、粒径分布(PSD)内の任意の大型の粒子に対して非常に感度が高い。液体アセトアミノフェンに関する強度データは複数のピークを明らかにし、6.5μmサイズほどの粒子の存在を示している。測定された多分散指数(PDI)(分散として考えることができる)は1.00であり、極めて広い粒径分布を示唆しており、これは、表1Bのサイズデータと明白に合致している。PDI値を大局的にみるために、「狭い」分布は、通常PDI<0.03を有するものである。しかし、これらのより大きい分画の実際の量は、下記に例示されるように実に非常に小さい。
医薬用途のためには、投薬量が普通は質量または体積によるので、粒径の結果を「体積重量」サイズで表すことが普通である。DLS強度データは、数学的に体積データに変換することができ、そのようにして得られたPSDを図3Cに示す。ここで本発明者らは、データを体積重量に変換した場合、これらのより大きい「分画」が消失することを見ることができ、これは、非常にわずかしか存在しないという事実と一致する。実際、体積重量に基づき、>99%のアセトアミノフェン粒子が<10nmサイズである。生データをさらに数重量に変換した場合、>8nmの粒子は統計的にカウントできないほど少数である事を見ることができる。
2つの結論を、DLSデータの調査から引き出すことができる。第1は、実施例1に示したように調製された液体アセトアミノフェン製剤の「サイズ」が、送達系単独(例えば、エタノール、エトキシル化油および水を含み、有効成分を含まない液体)の試料の先行測定により見出されたサイズと同様なことである。
元の送達系単独(例えば、エタノール、エトキシル化油および水を含み、有効成分を含まない液体、または本明細書において、「DermX(登録商標)Megaspheres(商標)」と称される)に関して決定された強度−重量データは、より大きな粒子がごく少量存在することをさらに示した。したがって、DermX(登録商標)Megaspheres(商標)単独の第2の試料を再評価することが決定された。結果を表1Cに要約し、体積−重量PSDを図3Dに示す。
この場合も同様に、送達系単独(DermX(登録商標)Megaspheres(商標))の「サイズ」が、実施例1に示したように調製された液体アセトアミノフェン製剤のサイズと一致することが見出された。
第2の結論は、結果として(バルク乾燥粉末試料におけるサイズ測定と比較して)アセトアミノフェン粉末材料が、DermX(登録商標)Megaspheres(商標)担体系内で可溶化されていることである。これは、アセトアミノフェンのさらにより効率的な送達をもたらすものである。
「液体アセトアミノフェン」が、実際にDermX(登録商標)Megaspheres(商標)内で可溶化された医薬品有効成分(またはAPI)であると考えられる。このことを確認するために、未希釈アセトアミノフェン、DermX(登録商標)Megaspheres(商標)単独(APIは存在しない)および「液体アセトアミノフェン」のラマン分光検査を実施した。図3Eに示す3つのスペクトル(赤:未希釈アセトアミノフェン;青:DermX(登録商標)Megaspheres(商標)だけ;緑:液体API)の比較により、液体APIが可溶化アセトアミノフェンであることが明確に示されている。
試料2:イブプロフェン
(A)未希釈API:
光学顕微鏡検査
視覚像(図4A)を得、この視覚像から、乾燥粉末イブプロフェンのPSDが、測定範囲に依存して、ほぼ10μmから100μm以上のサイズ範囲という非常に広い推定値であることを見ることができる。
レーザー回折による粒径分析
粒径分布測定の結果を図4Bに示し、表2Aに要約する。
図4Bは、約2μmから約300μmに及ぶ非常に広い不規則分布を示す。LD法が「球相当径」サイズだけを提供することを前提として、このようにして得られたPSDデータは、上記の顕微鏡検査による推定値と一致している。
(B)液体API
動的光散乱による粒径分析
データを表2Bに要約する。
液体イブプロフェンに関する強度データは複数のピークを明らかにし、5.5μmサイズほどの粒子の存在を示している。測定されたPDIは0.94であり、極めて広いPSDを示唆しており、これは、表2Bのサイズデータと明白に合致している。これらのより大きい分画の実際の量は、体積−重量PSD(図4C)から見ることができるように非常に少量であり、イブプロフェン粒子の99.5%が<10nmサイズである。数−重量に基づき、>8nmの粒子は統計的にカウントできないほど少数である。
2つの結論を、DLSデータの調査から引き出すことができる。第1は、液体イブプロフェンの「サイズ」が、DermX(登録商標)Megaspheres(商標)単独(APIを含まない)の測定により見出されたサイズと同様なことである(図3D)。第2の結論は、イブプロフェン粉末が、DermX(登録商標)Megaspheres(商標)担体系内で可溶化されていることである(ラマン分光分析により確認−図4D)。これは、イブプロフェンのさらにより効率的な送達をもたらすものである。
試料3:インスリン
(A)未希釈API:
光学顕微鏡検査
インスリンは溶液/懸濁液として供給されたので、視覚像化は試みなかったが、粒径は、ヒトの眼による検出限界より低い(約1μm)と推測された。
動的光散乱による粒径分析
初回調査の後で、レーザー回折が、このインスリン溶液/懸濁液に関する粒径の測定に最も適切な技術であるとは思われないことが決定された。したがって、DLSを選択し、分析の結果を図5Aおよび5Bに示し、表3Aに要約する。
供給されたインスリン溶液/懸濁液に関する強度データは、複数のピークを明らかにし、5μmサイズほどの粒子の存在を示している。測定された多分散指数(PDI)は0.97であり、極めて広いPSDを示唆しており、これは、表3Aのサイズデータと明白に合致している。これらのより大きい分画の実際の量は、体積−重量PSD(図4C)から見ることができるように少量であり、インスリン粒子の99.9%がほぼ6nmサイズである。
これらの測定されたサイズを考慮して、本発明者らは、供給された「未希釈インスリン」が、いくらかの懸濁された粒子物質を含有する、実質的に溶液(糖分子が3nmの大きさを有する)であると仮定する。インスリンは、かなり水溶性であることが公知なので、懸濁された粒子物質が、インスリン粒子であるとは思われない。
(B)液体API
動的光散乱による粒径分析
データを表3Bに要約する。
液体インスリンに関する強度データは複数のピークを明らかにし、5μmサイズほどの粒子の存在を示している。測定された多分散指数(PDI)は0.26であり、非常に広いPSDを示唆しており、これは、表3Bのサイズデータと明白に合致している。これらのより大きい分画の実際の量は、体積−重量PSD(図5C)から見ることができるように少量である。数−重量に基づき、インスリン「粒子」の>90%が<3nmである。
2つの結論を、DLSデータの調査から引き出すことができる。第1は、液体インスリンの「サイズ」が、DermX(登録商標)Megaspheres(商標)単独(APIを含まない)の測定により見出されたサイズと同様なことである(図3D)。未希釈のインスリンは基本的に溶液なので、これは驚くべきことでもない。第2の結論は、インスリンが、DermX(登録商標)Megaspheres(商標)担体系内でより有効に可溶化されていることであり、これは、インスリンのさらにより効率的な送達をもたらすものである。
「未希釈インスリン」であってもそこからのシグナルは弱すぎるので、おそらく、インスリンの濃度が非常に低かったので、ラマンスペクトル分析は実施できなかった。にもかかわらず、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンに関する先行する結果からの類推により、「液体インスリン」がAPIを含有することは合理的と思われる。
試料4:ケトプロフェン
(A)未希釈API:
光学顕微鏡検査
視覚像(図6A)を得、この視覚像から、乾燥粉末ケトプロフェンのPSDが、ほぼ10μmの単一粒子から50μmから100μmの間の凝集体のサイズ範囲の広い推定値であることを明確に見ることができる。
レーザー回折による粒径分析
粒径分布測定の結果を図6Bに示し、表4Aに要約する。
図6Bは、約1μmから約200μmに及ぶサイズを有する非常に広い分布を示し、大部分は約30μmである。LD法が「球相当径」サイズだけを提供することを前提として、このようにして得られたPSDデータは、上記の顕微鏡検査による推定値と一致している。
(B)液体API
動的光散乱による粒径分析
液体ケトプロフェンに関する強度データは複数のピークを明らかにし、6μmサイズほどの粒子の存在を示している。測定された多分散指数(PDI)は0.73であり、広いPSDを示唆しており、これは、表4Bのサイズデータと明白に合致している。これらのより大きい分画の実際の量は、体積−重量PSD(図6C)から見ることができるように少量である。数−重量に基づき、ケトプロフェン「粒子」の>90%が<6nmである。
2つの結論を、DLSデータの調査から引き出すことができる。第1は、液体ケトプロフェンの「サイズ」が、DermX(登録商標)Megaspheres(商標)単独(APIを含まない)の測定により見出されたサイズと同様なことである(図3D)。第2の結論は、ケトプロフェン粉末が、DermX(登録商標)Megaspheres(商標)担体系内で可溶化されていることである(ラマン分光分析により確認、図6D)。これは、ケトプロフェンのさらにより効率的な送達をもたらすものである。
試料5:ナプロキセン
(A)未希釈API:
光学顕微鏡検査
視覚像(図7A)を得、この視覚像から、乾燥粉末ナプロキセンのPSDが広いことを明確に見ることができる。わずか数ミクロンの多数の単一粒子および100μmほどの凝集体が存在する。
レーザー回折による粒径分析
粒径分布測定の結果を図7Bに示し、表5Aに要約する。
図7Bは、約2μmから200μm以上に及ぶ非常に広い対称的分布を示し、大部分はほぼ20μmである。LD法が「球相当径」サイズだけを提供することを前提として、このようにして得られたPSDデータは、上記の顕微鏡検査による推定値と一致している。
(B)液体API
動的光散乱による粒径分析
液体ナプロキセンに関する強度データは複数のピークを明らかにし、600nmサイズほどの粒子の存在を示している。測定された多分散指数(PDI)は0.50であり、広いPSDを示唆しており(しかし、すべての液体API系の中で最も狭い)、これは、表5Bのサイズデータと明白に合致している。これらの大きい分画の実際の量は、体積−重量PSD(図6C)から見ることができるように非常に少量である。数−重量に基づき、粒子の99.9%が<12nmである。
2つの結論を、DLSデータの調査から引き出すことができる。第1は、液体ナプロキセンの「サイズ」が、DermX(登録商標)Megaspheres(商標)単独(APIを含まない)の測定により見出されたサイズと同様なことである(図3D)。第2の結論は、ナプロキセン粉末が、DermX(登録商標)Megaspheres(商標)担体系内で十分可溶化されていることである(ラマン分光分析により確認、図7D)。これは、ナプロキセンのさらにより効率的な送達を明らかにもたらすものである。
上記のように、研究された液体API系に関するDLS粒径測定は、先行するバッチおよびさらにDermX(登録商標)Megaspheres(商標)担体系単独の現在のバッチの両方から得られたデータと非常に類似していた。すべての事例において、問題のAPIは、DermX(登録商標)Megaspheres(商標)担体系内で可溶化された。これは、各APIのさらにより効率的な送達をもたらすものである。
1セットの実験において、実施例1および2の教示に従って調製された経皮および/または皮膚用液体製剤を、実施例3の教示に従って調製された先行技術の液体製剤ならびに実施例4、5および8に詳細に記載した粒径および安定性評価と比較する。これらの実験において、実施例1および2に示した教示に従って調製された経皮および/または皮膚用液体製剤は、有効成分の粒子の90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%以上を、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、13nm、12nm、11nm、10nm、9nm、8nm、7nm、6nmもしくは5nm以下の粒径で有することが見出されている。実施例1および2に示した教示に従って調製された経皮および/または皮膚用液体製剤は、例えば、40℃/75%相対湿度に90日、次いで25℃において30日曝露後、有効成分のHPLC分析により決定した場合、分解および加水分解に対する長期安定性をさらに有する。
対照的に、実施例3に示した教示に従って調製された液体製剤は、有効成分の粒子の90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%未満を、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、13nm、12nm、11nm、10nm、9nm、8nm、7nm、6nmもしくは5nm以下の粒径で有することが企図される。実施例3に示した教示に従って調製された液体製剤は、40℃/相対湿度75%に90日、次いで25℃において30日曝露後、有効成分のHPLC分析により決定した場合、実施例1および2に示した教示に従って調製された経皮および/または皮膚用液体製剤より、分解および加水分解に対して安定性が低いことがさらに予想される。したがって、これらの実験は、経皮および/または皮膚用液体の製造の間に、有効成分と水との接触を減らすことが、有効成分の粒径を縮小し、液体中の粒子の集団のサイズの均一性を改善し、液体中の有効成分の安定性を改善することを実証している。
NSAID(例えば、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、および/またはケトプロフェン)、アセトアミノフェン、および/またはインスリンを含有するさらなる経皮および/または皮膚用液体製剤は、実施例1および2に示した手順に従って作り出されるが、製剤中に使用されるエトキシル化油(例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22のエトキシル化/分子を有するマカダミアナッツ油)の量は、変動する。これらの実験に関して作製される経皮および/または皮膚用液体製剤は、例えば、全体積または重量の3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0%、10.0%、11.0%、12.0%、13.0%、14.0%、15.0%、16.0%、17.0%、18.0%、19.0%、20.0%、21.0%、22.2%、23.0%、24.0%または25.0%のこのようなエトキシル化油を有することができる。製剤に加えられる水の量は、したがって、調製物中のエトキシル化油の量の増減に適応するように変動するものである。これらの経皮および/または皮膚用液体製剤は、次いで、実施例4、5および8に詳細に記載した、粒径および安定性試験において評価される。
調製物中のエトキシル化油を、経皮および/または皮膚用液体の全体積または重量の10.0%、11.0%、12.0%、13.0%、14.0%、15.0%、16.0%、17.0%、18.0%、19.0%もしくは20.0%の量で有する経皮および/または皮膚用液体製剤は、有効成分の粒子の90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%以上を、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、13nm、12nm、11nm、10nm、9nm、8nm、7nm、6nmもしくは5nm以下の粒径で有することが見出される。これらの経皮および/または皮膚用液体製剤は、40℃/相対湿度75%において90日、次いで25℃において30日曝露後、有効成分のHPLC分析により決定した場合、分解および加水分解に対して長期安定性を例えばさらに有する。
対照的に、調製物中のエトキシル化油を、経皮および/または皮膚用液体の全体積または重量の7.0%、8.0%、9.0%または21.0%、22.0%、23.0%、24.0%もしくは25.0%の量で有する経皮および/または皮膚用液体製剤は、有効成分の粒子の90%、91、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%未満を、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、13nm、12nm、11nm、10nm、9nm、8nm、7nm、6nmもしくは5nm以下の粒径で有することが予想される。調製物中のエトキシル化油を、経皮および/または皮膚用液体の全体積または重量の3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0%または21.0%、22.2%、23.0%、24.0%もしくは25.0%の量で有する経皮および/または皮膚用液体製剤は、40℃/相対湿度75%において90日曝露後、有効成分のHPLC分析により決定した場合、調製物中のエトキシル化油を、経皮および/または皮膚用液体の全体積または重量の10.0%、11.0%、12.0%、13.0%、14.0%、15.0%、16.0%、17.0%、18.0%、19.0%もしくは20.0%の量で有する経皮および/または皮膚用液体製剤より安定性が低く、分解および加水分解を受けやすいこともまた予想される。したがって、これらの実験は、実施例1および2に記載のように調製された経皮および/または皮膚用液体中のエトキシル化油の量が10.0%、11.0%、12.0%、13.0%、14.0%、15.0%、16.0%、17.0%、18.0%、19.0%もしくは20.0%である場合、エトキシル化油の量が、経皮および/または皮膚用液体の全体積または重量の7.0%、8.0%、9.0%または21.0%、22.0%、23.0%、24.0%もしくは25.0%である、実施例1および2の方法に従って調製された経皮および/または皮膚用液体と比較して、有効成分の粒径の縮小が起こり、経皮および/または皮膚用液体中の粒子の集団のサイズの均一性が改善され、液体中の有効成分の安定性が改善されることを実証している。
ラットにおける液体インスリンの有効性。正常なラット(これらの背面部分を剃毛)に、キシラジンおよびケタミンの混合物で麻酔をかけ、これらの血糖レベルを評価する。麻酔に応じて起こるd−グルコースの上昇レベルは、局所送達インスリンの有効性を測定するための最適なモデル系を提供する。この動物モデルは、糖尿病の動物およびヒトに見られる高血糖状態を模倣する。麻酔をかけたラットは、3種の群:(i)実施例1の教示に従って調製された液体インスリン製剤により治療されたラット、(ii)インスリンを欠いた対照製剤(インスリンを含まないDermX(登録商標)送達系)を与えられたラット、ならびに(iii)実施例3の教示に従って調製された液体インスリン製剤(先行技術の製剤)により治療されたラットに分割される。
各群に、同じ局所「用量」を与え、動物において検出された血糖レベルの変化は、インスリンの経皮吸収の効果(すなわち、全身循環に吸収されたインスリンの量)を反映している。実施例1の教示にしたがって調製された液体インスリン製剤を提供されたラットは、インスリンを欠いた対照製剤(インスリンを含まないDermX(登録商標)送達系)を与えられたラット、および実施例3の教示に従って調製された液体インスリン製剤(先行技術の製剤)により治療されたラットより、ラットの体内で検出されたインスリンの量が多く、血糖レベルの大きな降下を体験することが予想される。
成分の連続添加の妥当性。有効成分の送達に有用な調製物を、下記のように調製した。製剤1、2、3および4は、アルコール(50%)、アスピリン(2.2%)、PEG−16マカダミアグリセリド(10%)、水(37.67%)および芳香剤(0.13%)で、合計100%を含んだ。製剤1Cは、アルコール(50%)、アスピリン(2.2%)、PEG−16マカダミアグリセリド(0%)、水(47.67%)および芳香剤(0.13%)で、合計100%を含み、PEG−16マカダミアグリセリドを含まなかった。製剤1、2、3および4は、同じ構成要素を含むが、各構成要素を加え、製剤を組み立てる順番が異なる。
製剤1において、調製物は順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分(アスピリン、最終製剤の2.2%)とアルコールとを、アルコールが、経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の30〜70%(本実施例において50%)の最終濃度で存在するように混合するステップ、(b)エトキシル化油のPEG−16マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2〜25%(本実施例において10%)の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ、(c)ある量の水(37.67%)を、経皮および/または皮膚用組成物をその最終体積にするように、(a)および(b)の混合物に加えるステップ、ならびに(d)最少比率の体積(0.13%)の芳香剤を、(a)、(b)および(c)の混合物に加えるステップにより構成された。
製剤1cにおいて、製剤は、順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分(アスピリン、最終製剤の2.2%)とアルコールとを、アルコールが、経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の30〜70%の最終濃度(本実施例において50%)で存在するように混合するステップ、(b)ある量の水(本実施例において47.67%)を、経皮および/または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ、ならびに最少比率の量(0.13%)の芳香剤を加えるステップにより構成された。製剤1cはPEG−16マカダミアグリセリドを欠いている。
製剤2において、製剤は、順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分(アスピリン、最終製剤の2.2%)とある量の水(37.67%)とを混合するステップ、(b)アルコールを、アルコールが、経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の30〜50%(本実施例において50%)の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ、(c)エトキシル化油のPEG−16マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2〜25%(本実施例において10%)の最終濃度で存在するように、(a)および(b)の混合物に加えるステップ、ならびに最少比率の量(0.13%)の芳香剤を加えるステップにより構成された。
製剤3において、製剤は、順に下記のステップ:(a)ある量の水(37.67%)とエトキシル化油のPEG−16マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2〜25%(本実施例において10%)の最終濃度で存在するように混合するステップ、(b)ある量の有効成分(アスピリン、最終製剤の2.2%)を(a)の混合物に混合するステップ、(c)最少比率の量(0.13%)の芳香剤を、(a)および(b)の混合物に加えるステップ、ならびに(d)アルコールを、アルコールが、経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の30〜70%の最終濃度(本実施例において50%)で存在するように、(a)、(b)および(c)の混合物に加えるステップにより構成された。
製剤4において、製剤は、順に下記のステップ:(a)ある量のアルコールを、アルコールが、経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の30〜70%の最終濃度(本実施例において50%)で存在するように提供するステップ、(b)エトキシル化油のPEG−16マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2〜25%(本実施例において10%)の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ、(c)ある量の水(39.87%)を、経皮および/または皮膚用組成物をその最終体積にするように、(a)および(b)の混合物に加えるステップ、ならびに(d)最少比率の量(0.13%)の芳香剤を(a)、(b)および(c)の混合物に加えるステップにより構成された。製剤4はアスピリンを欠いている。
各製剤は、上記の順番で連続製剤化ステップを使用して構成された。これらの製剤の画像は、光学顕微鏡により倍率100×で撮影され、図8A−8Fに提示する。粒径分布は、動的光散乱により各製剤の試料に関して決定し、ナノメートル(nm)のZ−avgを決定した。同様の測定を、乾燥アスピリンに対しても行った。
Z−Avg(nm)は、動的光散乱結果の産物であり、各粒径の粒子の強度重量調和平均サイズを表す。
表6に示すように、経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2〜25%の最終濃度で存在するエトキシル化油の添加(本実施例において10%のPEG−16マカダミアグリセリド)は、動的光散乱により測定された最終Z−Avg値により示される粒径に実質的な影響を与える。製剤1cに関する粒径は、製剤1の粒径より100倍以上大きく、製剤2、3および4の粒径より6から18倍大きかった。これは、経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2〜25%の最終濃度で存在するエトキシル化油の添加が、最終の粒子のサイズまたは体積に実質的な影響を与えることを示した。
さらに上記のように、この実施例は、成分の添加の順番が、動的光散乱により測定された最終Z−Avg値により示される粒径に実質的な影響を与えるという証拠を提供する。
。製剤1(順に下記のステップ:(a)ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の1%〜70%(またはより例示的には30%〜70%、30%〜60%または40%〜60%または45%〜55%または50%)の最終濃度で存在するように混合するステップ、(b)エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および/または皮膚用組成物の全重量または全体積の2%〜25%の最終濃度で存在するように、(a)の混合物に加えるステップ、(c)場合により、ある量の水を、経皮および/または皮膚用組成物をそれらの最終体積にするように、混合物(a)および(b)に加えるステップ、ならびに(d)場合により、芳香剤および/または1以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を、混合物(a)、(b)および(c)に加えるステップを含む経皮および/または皮膚用組成物(例えば、液体)の製造方法を実行することにより構成される)に関する粒径は、同じ構成要素を含むが、構成要素の添加が異なる順番で組み立てられた製剤2、3および4に関する粒径より実質的に小さかった。製剤2、3および4に関する粒径は、動的光散乱により測定された最終Z−Avg値により示されるサイズにおいて、製剤1に関する粒径より、それぞれ、7倍、20倍および7倍より大きかった。アッセイされた製剤の中で、製剤1だけが、各粒径の粒子のZ−avg、強度重量調和平均サイズにより測定された場合、100nm以下のサイズを有する粒子を生成した。