JP2007508297A - 経皮の高分子量化合物及び低分子量化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は高分子量の医薬品及び化粧品を皮膚細胞に送達し得る経皮送達システムの発見に関する。治療上及び化粧上の適用を有する新規経皮送達システム並びに以上の使用の方法が開示される。

Description

本発明は低分子量化合物及び高分子量化合物、特に薬物及び化粧品を対象に送達する経皮送達システムの幾つかの製剤の発見に関する。治療用途及び化粧用途を有する新規経皮送達システムが開示される。

皮膚は外来物質及び感染に対する保護バリヤーを与える。哺乳類では、これが角質化エンベロープ(CE)と称される角膜細胞の表面に高度に不溶性のタンパク質及び脂質構造を形成することにより達成される（Downingら著“一般医療における皮膚学”, Fitzpatrickら編集, 210-221頁(1993)、Ponec. M.著“ケラチノサイトハンドブック”, Leighら編集, 351-363頁(1994)）。CEは極性脂質、例えば、セラミド、ステロール、及び脂肪酸、並びに架橋タンパク質の複雑な網状構造を含む。しかしながら、角質層細胞の細胞質は極性かつ水性のままである。CEは極めて薄い（10ミクロン）が、実質的なバリヤーを与える。皮膚の接近可能性及び大面積のために、それは皮膚、位置、又は全身の作用が所望されるかどうかを問わないで、薬物の投与に有望な経路と長く考えられていた。
薬物投与の局所経路が時折望ましい。何とならば、非経口治療のリスク及び不便を回避することができ、経口治療と関連する可変の吸収及び代謝を回避することができ、薬物投与を連続して行うことができ、それにより短い生物学的半減期を有する薬理学的に活性の薬剤の使用が可能となり、多くの化合物と関連する胃腸の刺激を回避することができ、また、疾患の皮膚の発現が全身のアプローチによるよりも有効に治療することができるからである。
殆どの経皮送達システムは皮膚浸透増進ビヒクルを使用することにより表皮浸透を達成する。このような化合物又は化合物の混合物が“浸透エンハンサー”又は“皮膚エンハンサー”として当業界で知られている。文献の皮膚エンハンサーの多くは経皮吸収を増進するが、幾つかは(i)幾つかが毒性と見なされ、(ii)幾つかが皮膚を刺激し、(iii)幾つかが延長使用後に皮膚に対する低粘稠化作用を有し、(iv)幾つかが皮膚の本来の構造を変化させて薬物の拡散性の変化をもたらし、また(v)全てが高分子量の医薬品及び化粧品を送達することができないという点で或る種の欠点を有する。明らかに、広範囲の医薬品及び化粧品を投与し得る安全かつ有効な経皮送達システムについての要望が存する。

本発明の局面はエトキシル化脂質を含む経皮送達システムに関する。幾つかの製剤が種々の分子量の医薬品、治療化合物、及び化粧品を送達するのに使用される。幾つかの実施態様において、経皮送達システムは100ダルトン未満から500,000ダルトンより大きい分子量を有する広範囲の医薬品及び化粧品を送達する浸透エンハンサー（その中に10-19のエトキシル化／分子を有するエトキシル化油又は脂肪酸、脂肪アルコール若しくは脂肪アミン）の特有の製剤を含む。例えば、経皮送達システムの実施態様は治療有効量の非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、カプサイシン又はボスウェリンを含む痛み軽減溶液、その他の薬物若しくは化学薬品、染料、低分子量ペプチド及び高分子量ペプチド（例えば、コラーゲン又はそのフラグメント）、ホルモン、核酸、抗生物質、ワクチン製剤、並びに免疫原性製剤を送達する製剤を含む。本明細書に記載された経皮送達システムの製造方法及び前記組成物の使用方法（例えば、望ましくないヒトの症状若しくは疾患の治療及び予防又は化粧用途）が実施態様である。
幾つかの経皮送達システム製剤はエトキシル化脂質（例えば、エトキシル化マカダミアナッツ油）を含む浸透エンハンサー及び送達される薬剤（例えば、アミノ酸、ペプチド、核酸、タンパク質、加水分解タンパク質、栄養剤、化学薬品、又は薬物）を含む。アルコール及び／又は水及び／又は水性アジュバントが特別な送達される薬剤の溶解性及び／又は輸送を改良するために浸透エンハンサーと混合し得る。幾つかの実施態様において、水性アジュバントはゆり科、例えば、アロエ・ベラ（Aloe Vera）からの植物エキスである。本明細書に記載される製剤中に使用し得るエトキシル化脂質は分子当り少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又はそれ以上のエトキシル化をその中に有する植物、ナット、動物、又は合成の油或いは脂肪酸、脂肪アルコール、若しくは脂肪アミンであってもよい。好ましい油として、マカダミアナッツ油又はメドウフォーム（リムナンテス・アルバ(limnanthes alba)）が挙げられる。

本発明の幾つかの局面において、約0.1％から99.0％以上まで（質量又は容量基準）がエトキシル化脂質、好ましくは油又はその成分である。油がエトキシル化されている場合、油の一種以上の成分がエトキシル化されていることが理解されるべきであり（例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、及び／又は脂肪アミン）、油及び成分についてのエトキシル化の平均数が得られ、それ故、提供されることがその分野で一般に認められている。即ち、測定された組成は混合物中の種の組成の代数的合計である。本発明の別の実施態様は約0.1％から15％まで（質量又は容量基準）がアルコールであり、若しくは0.1％から15％までが水であり、又はその両方であり、或いは約0.1％から85％まで（質量又は容量基準）が水若しくはアロエ・ベラ又は別の水性アジュバントである、上記経皮送達システムを含む。
アルコール、水、及びその他の水性アジュバントは本明細書に記載された経皮送達システムの幾つかの製剤中に存在しない。幾つかの送達される薬剤（例えば、ステロイド）はアルコール又は水の不在下でエトキシル化油に可溶性かつ安定であり、また幾つかの送達される薬剤はエトキシル化油／アルコールエマルション、エトキシル化油／水エマルション、エトキシル化油／アルコール／水エマルション、及びエトキシル化油／アルコール／水／アロエ・ベラエマルションに可溶性かつ安定であることが発見された。特に、特別なアロエ・ベラ、アルコール、又は水混合物は経皮送達システムを得るのに必須ではないことがわかった。但し、適当にエトキシル化された油が送達される薬剤と混合されたことを条件とする。即ち、アルコール、水、及びアロエ・ベラは約10-19のエトキシル化／分子、望ましくは11-19のエトキシル化／分子、さらに望ましくは12-18のエトキシル化／分子、さらに望ましくは13-17のエトキシル化／分子、好ましくは14-16のエトキシル化／分子、最も好ましくは15又は16のエトキシル化／分子までエトキシル化された軽質油（例えば、マカダミアナッツ油）を使用することにより製剤から除去し得る。例えば、幾つかのエトキシル化油（例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、又は19のエトキシル化／分子を含むマカダミアナッツ油）が低分子量ペプチド及び高分子量ペプチド（例えば、コラーゲン及びコラーゲンのフラグメント）又はアミノ酸をアルコール及びアロエ・ベラの不在下で送達し得る。しかしながら、幾つかの実施態様は1:1:4、1:1:14、3:4:3、及び1:10:25からなる群から選ばれたエトキシル化脂質：アルコール：水性アジュバントの比を有する。

望ましくは、本明細書に記載された経皮送達システムは約6,000ダルトン未満の分子量を有する分子である送達される薬剤を含む。幾つかの実施態様において、本明細書に記載された経皮送達システムはカプサイシン、ボスウェリン、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ペプチド、アミノ酸、核酸、アルファヒドロキシ酸、若しくはアルファケト酸又はこれらの酸の塩若しくはエステルからなる群から選ばれた一種以上の化合物である送達される薬剤を含む（米国特許公開第20040043047A1号を参照のこと）。その他の望ましい送達される薬剤として、ペプチド又は配列LKEKK（配列番号１）を含むペプチド、特に、米国特許公開第20020082196A1号に開示されたペプチドをコードする核酸が挙げられる。さらに望ましい送達される薬剤として、フェニトイン、バルプロ酸、シクロスポリンＡ、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミルHCl、及びアモルジピンが挙げられ、これらはコラーゲン合成を誘導するのに使用し得る（米国特許公開第20040052750A1号全部を参照のこと）。その他の送達される薬剤として、例えば、ヘプシル、アサイクロバー又はその他の坑ウイルス化合物、ステロイド、例えば、プロゲステロン、エストロゲン、テストステロン、アンドロスチエン、グルコサミン、コンドロイチンスルフェート、MSM、香料、メラシン、抗生物質、ニコチン、ニコチン類似体、坑はきけ薬、例えば、スコポラミン、及びインスリンが挙げられる。しかしながら、幾つかの実施態様において、送達される薬剤は6,000ダルトンより大きい分子量を有する分子（例えば、タンパク質、成長因子、又はコラーゲン）である。

本明細書に記載された経皮送達システムはまた香料、クリーム、ベース及び製剤を安定化し、送達を促進し、又は送達される薬剤を分解から保護するその他の成分（例えば、DNAse、RNAse、又はプロテアーゼを抑制する薬剤）を含み得る。本明細書に記載された製剤はアプリケーターに結合される容器に入れられ、その結果、活性成分が対象に容易に与えられる。アプリケーターとして、ロール-オン、びん、ジャー、チューブ、噴霧機、アトマイザー、ブラシ、綿棒、ゲル分配装置、及びその他の分配装置が挙げられるが、これらに限定されない。
経皮送達システムを使用する幾つかの方法がまた実施態様である。例えば、一つのアプローチは痛み又は炎症の軽減を要する対象に坑炎症性分子（例えば、NSAID又はMSM）を含む経皮送達システムを使用することにより痛み又は炎症を軽減する方法を伴う。炎症の軽減の監視がまたリハビリテーションプログラムの一部として所望されるかもしれない。
NSAID及びその他の化学治療薬がまた癌又はアルツハイマー病を有する対象の健康、厚生、又は生存を改善することが示されていた。それ故、幾つかの実施態様は癌又は高増殖性細胞疾患（例えば、基底細胞癌又は光線性角化症）を治療又は予防するための送達される薬剤（例えば、NSAID又はその他の化学治療薬、例えば、フルロウラシル）を含む経皮送達システムの使用方法に関する。例えば、癌又はアルツハイマー病を有する対象の健康、厚生、又は生存を改善するための方法又は前記対象の癌若しくはアルツハイマー病の治療若しくは予防方法はCOX酵素インヒビターを含む経皮送達システムを使用し、前記経皮送達システムを前記対象に与えることにより行ない得る。
経皮送達システムの幾つかの製剤は対象の細胞、組織及び生体に対する酸化ストレスを軽減するのに使用し得る。例えば、細胞、組織、又は生体に対する酸化ストレスの軽減を要する対象の健康、厚生、又は生存を改善するための方法は全体として前記対象に酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール若しくはトコトリエノール又は坑ストレス化合物、例えば、バコカルミン（セデルマ・ラボラトリィズから得られるバコパ・モニエラ(Bacopa Monniera)エキス）を含む経皮送達システムを与えることを伴う。酸化ストレス又はビタミン欠乏と関連する疾患又は症状の治療又は予防方法及び酸化ストレス又はビタミン欠乏の軽減を要する患者の酸化ストレス又はビタミン欠乏の軽減方法がまた実施態様である。

経皮送達システムのその他の製剤は乾癬若しくは湿疹又は関連症状を軽減するのに使用でき、或いは創傷治癒を要する対象の創傷治癒を促進するのに使用し得る。一つのアプローチにより、創傷治癒を促進するペプチド（例えば、配列LKEKK（配列番号１）を含むペプチド）を含む経皮送達システムが、乾癬若しくは湿疹又は乾癬若しくは湿疹と関連する症状（例えば、アレルギー）の治療若しくは軽減又は傷の治療を要する対象に与えられる。
経皮送達システムのその他の製剤は対象の筋肉を弛緩するのに使用し得る。一つのアプローチにより、筋肉を弛緩する化合物（例えば、クロルゾキサゾン又はイブプロフェン）を含む経皮送達システムが筋肉弛緩薬を要する対象に与えられる。それ故、筋肉痛の治療又は予防方法が実施態様である。
経皮送達システムのその他の製剤はホルモンのレベルの上昇を要する対象のホルモンのレベルを上昇するのに使用し得る。一つのアプローチにより、ホルモン（例えば、テストステロン若しくはエストロゲン又はこれらの誘導体若しくは機能性類似体）を含む経皮送達システムがそれを要する対象に与えられる。それ故、本明細書に記載された経皮送達システムの一種を使用する、ホルモン欠乏の治療若しくは予防方法又は対象のホルモンのレベルの上昇方法が実施態様である。
経皮送達システムのその他の製剤は成長因子のレベルの上昇を要する対象の成長因子のレベルを上昇するのに使用し得る。一つのアプローチにより、成長因子（例えば、バイオセルム（これはカナダのケベック市のアトリウム・バイオテクノロジィズにより得られる）に含まれる成長因子）を含む経皮送達システムがそれを要する対象に与えられる。その他の実施態様において、配列LKEKK（配列番号１）を含むペプチドを含む経皮送達システムが成長因子の増大を要する対象に与えられる。それ故、本明細書に記載された経皮送達システムの一種を使用する、成長因子欠乏の治療若しくは予防方法又は対象の成長因子のレベルの増大方法が実施態様である。

本明細書に記載された経皮送達システムのその他の製剤は皮膚を輝かせ、年齢斑点又は皮膚変色を減少し、伸びたマーク(stretch mark)を減少し、クモ状静脈を減少し、又は対象の皮膚に染料、インキ（例えば、入れ墨インキ）、香料、又は芳香剤を加えるのに使用される。幾つかの実施態様において、例えば、皮膚を輝かせ、又は年齢斑点若しくは皮膚変色を減少する化合物（例えば、シンガポール又はエチオラインのレビバー・ラボラトリィズから得られるシトラスをベースとするメラニン（チロシナーゼ）インヒビターであるメラスロウ、クロベル（米国）から得られるミトラカープ（Mitracarpe）の葉からのエキスからつくられた皮膚増白剤）、又は伸びたマークを減少する化合物（ストリアド・ラボラトリィズから得られる、カユプチ・ユーカリプタス（Kayuuputih Eucalyptus）油）又は染料、インキ（例えば、入れ墨インキ）、香料、若しくは芳香剤を加える化合物を含む経皮送達システムが対象の皮膚に与えられる。
10-20のエトキシル化／分子（即ち、10、11、12、13、14、15、16、17、18、又は19のエトキシル化／分子）を有するエトキシル化油それ自体、好ましくはマカダミアナッツ油が、治療特性及び化粧特性を有することがまた発見された。例えば、エトキシル化油（16のエトキシル化／分子を有するマカダミアナッツ油）の適用は伸びたマーク及びクモ状静脈の減少を要する対象のそれらを減少することがわかった。火傷（例えば、日焼け又は過熱された金属から得られる皮膚の火傷）へのエトキシル化油（16のエトキシル化／分子を有するマカダミアナッツ油）の適用はしばしばふくれを生じないで、火傷からの回復を有意に促進するとわかった。それ故、幾つかの実施態様はエトキシル化油（例えば、10-19のエトキシル化／分子、11-19のエトキシル化／分子、12-18のエトキシル化／分子、13-17のエトキシル化／分子、14-16のエトキシル化／分子、又は15のエトキシル化／分子を有する、エトキシル化されたマカダミアナッツ油）を含む経皮送達システムに関するものであり、これらの組成物は伸びたマーク及びクモ状静脈の出現を減少し、又は皮膚の火傷からの回復を促進するのに使用される。

低分子量及び中間分子量の送達される薬剤の送達に加えて、高分子量の送達される薬剤（例えば、コラーゲン）を有する幾つかの組成物及びこのような組成物の使用方法が本発明の実施態様である。経皮送達システムの好ましい製剤は長さが少なくとも２、４、６、８、10、12、14、16、18、20、24、30、40、50、100、250、500、1000、1500、2000、2500、3000、5000又はそれ以上のアミノ酸のコラーゲン（天然又は合成の）又はそのフラグメントを含み、これらの組成物は対象のしわ及び微細な線を減少するのに使用される。
例えば、幾つかの実施態様はエトキシル化油又はそのエトキシル化成分（例えば、10-19のエトキシル化／分子、11-19のエトキシル化／分子、12-18のエトキシル化／分子、13-17のエトキシル化／分子、14-16のエトキシル化／分子、又は15のエトキシル化／分子を有する、エトキシル化されたマカダミアナッツ油）及び治療有効量のコラーゲン又はそのフラグメント（例えば、海洋コラーゲン）を含む経皮送達システムに関する。本発明の幾つかの局面において、エトキシル化油及びコラーゲンを含む経皮送達システムはまた水及び／又はアルコール及び／又は水性アジュバント、例えば、アロエ・ベラを含む。
この経皮送達システムの異なる実施態様において、コラーゲンは6,000ダルトン以下又は6,000ダルトンより大きい分子量を有する。こうして、幾つかの実施態様において、コラーゲンは2,000ダルトン以下の程度に低いおよその分子量を有し得る。その他の実施態様において、その分子量は約300,000ダルトンから約500,000ダルトンまでである。さらに、これらの経皮送達システムは0.1％〜85.0％である治療有効量（質量又は容量基準）のコラーゲン又はそのフラグメントを有し得る。コラーゲンはあらゆる天然又は合成のコラーゲン、例えば、ヒドロコールEN-55、ウシコラーゲン、ヒトコラーゲン、コラーゲン誘導体、海洋コラーゲン、ソル-コール、又はプラントソール、組換え又は人造のコラーゲン或いはこれらの誘導体又は修飾別型（例えば、プロテアーゼ耐性コラーゲン）であってもよい。上記のように、コラーゲンを含む経皮送達システムを収容するアプリケーターに結合された容器を有する装置がまた実施態様であり、好ましいアプリケーター又は分配装置として、ロール-オン又は噴霧機が挙げられる。

それ故、具体化された方法の幾つかはエトキシル化油及びコラーゲン及び／又はそのフラグメントを含む経皮送達システムを使用することによるしわの減少及び／又は皮膚トーンの改善に関する。しわを減少し、皮膚トーンを改善するのに使用される幾つかの製剤はエトキシル化油（例えば、10-19のエトキシル化／分子、11-19のエトキシル化／分子、12-18のエトキシル化／分子、13-17のエトキシル化／分子、14-16のエトキシル化／分子、又は15のエトキシル化／分子を有する、エトキシル化されたマカダミアナッツ油）及び治療有効量のコラーゲン又はそのフラグメント（例えば、海洋コラーゲン）（これは長さが少なくとも２、４、６、８、10、12、14、16、18、20、24、30、又は40のアミノ酸である）を含む。上記方法を実施するのに使用し得る幾つかの製剤は上記のエトキシル化油及びコラーゲン又はそのフラグメント、そして必要により、水及び／又はアルコール及び／又は水性アジュバント、例えば、アロエ・ベラを含む経皮送達システムを含む。例えば、一つのアプローチにより、しわを減少し、又は皮膚トーンを改善する方法はそれを要する対象を同定し、前記対象に本明細書に記載された経皮送達システムを与え、そして必要により、対象を皮膚トーンの回復又は改善及びしわの減少について監視することにより実施される。

以下の開示において、有効量の医薬品又は化粧品を人体に投与し得る幾つかの経皮送達システムが記載される。本発明の実施態様は低分子量又は高分子量（又は低分子量と高分子量の両方）の医薬品及び化粧品を投与するのに使用し得るが、好ましい実施態様は6,000ダルトンより大きい分子量を有する化合物を投与し得る経皮送達システムを含む。一つの実施態様は、例えば、治療有効量の非ステロイド抗炎症薬(NSAID)を投与し得る経皮送達システムを含む。別の実施態様は新規痛み軽減溶液（例えば、カプサイシン若しくはボスウェリン又はその両方を含む製剤）を有する経皮送達システムに関する。本発明の別の局面はコラーゲン製剤（例えば、可溶性コラーゲン、加水分解コラーゲン、及びコラーゲンのフラグメント）を投与し得る経皮送達システムを伴う。さらに別の実施態様は核酸、ペプチド、免疫原性製剤、ヘプシル、アサイクロバー、リバビリン、又はその他の坑ウイルス化合物、ステロイド、例えば、プロゲステロン、エストロゲン、テストステロン、アンドロスチエン、グルコサミン、コンドロイチンスルフェート、MSM、香料、メラシン、抗生物質、及びインスリンを投与し得る経皮送達システムに関する。これらの例は本発明の実施態様が低分子量化合物及び高分子量化合物の両方を経皮送達し得ることを実証するために示され、多くのその他の分子が、治療、予防、又は化粧に有益である量で、本明細書に記載された実施態様を使用して、生体に有効に送達し得ることが理解されるべきである。
本明細書に記載された具体化された経皮送達システムはエトキシル化脂質を含む浸透エンハンサーを含む。エトキシル化脂質（例えば、エトキシル化油）はそれらが低分子量化合物及び高分子量化合物を皮膚を通って有効に輸送する点で経皮浸透エンハンサーとして使用し得ることが発見された。また、エトキシル化油、それら自体は、治療用途及び化粧用途（例えば、クモ状静脈及び伸びたマークの出現の減少又は皮膚の火傷からの促進された回復の促進）を有することが発見された。また、エトキシル化脂肪酸（例えば、パルミトレイン酸又はオレイン酸）が幾つかの実施態様で（例えば、エトキシル化マカダミアナッツ油を強化又は補充するために）使用し得ることが意図されている。
エトキシル化脂質は多くの方法でつくられるが、好ましいアプローチはエチレンオキサイドと植物油、ナッツ油（例えば、マカダミアナッツ油）、動物油、又は合成油の反応を伴う。親水性成分は脂質分子に存在するエトキシル化の数のためであり得る。さらに、アルコール、ノニオン性可溶化剤又は乳化剤が送達される薬剤の溶解性又は浸透エンハンサーの有効性若しくは流動性を改良するために添加されてもよい。好適な親水性成分として、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルポリシロキサン(DMPX)、オレイン酸、カプリル酸、イソプロピルアルコール、1-オクタノール、エタノール（変性又は無水）、及びその他の医薬等級のアルコール又は無水アルコールが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の実施態様はまた水性アジュバントを含み得る。水性アジュバントとして、水（蒸留水、脱イオン水、濾過水、又はそれ以外に調製された水）、アロエ・ベラジュース、及びその他の植物エキス、例えば、クロロフィル又はスピルリナ(Spirulina)が挙げられるが、これらに限定されない。こうして、本発明の幾つかの実施態様はエトキシル化油（例えば、マカダミアナッツ油、ココナッツ油、ユーカリ油、合成油、ヒマシ油、グリセロール、トウモロコシ油、ホホバ油、又はエミウ油）を含む疎水性成分／親水性成分を含む浸透エンハンサーを有し、アルコール、ノニオン性可溶化剤、又は乳化剤（例えば、イソプロピルアルコール）及び／又は、必要により、水性アジュバント、例えば、水及び／又はアロエ・ベラエキスを含む親水性成分を含んでもよい。
その他の物質はまた添加される成分が送達される薬剤の経皮送達に悪影響しない限り香料、クリーム、軟膏、着色剤、及びその他の化合物を含む本発明の経皮送達システムの成分であってもよい。アロエ・ベラ（これは6,000ダルトンより大きい平均分子量を有するコラーゲンを含む、高分子量の送達される薬剤の経皮送達を可能にする）は、10-19のエトキシル化／分子の範囲までエトキシル化された軽質油（例えば、マカダミアナッツ油）が使用される場合に製剤から除去し得ることがわかった。アロエ・ベラを欠いている製剤はこれらの製剤をアロエ・ベラを含む製剤よりも優れるようにする有効な経皮送達、一様な適用及び迅速な浸透の予期しない利益を与える。
同様に、アルコールを欠いている経皮送達システムの製剤はアルコールによりもたらされる乾燥又は刺激を生じないで有効な経皮送達、一様な適用、及び迅速な浸透の予期しない利益を与える。さらに、水又はその他の水性アジュバントを欠いている製剤は送達される薬剤の最高の可能な濃度を維持しながら有効な経皮送達を与え、そしてまたアルコールを含む幾つかの製剤で見られる皮膚乾燥作用を生じないで迅速な浸透を与える。

経皮送達システムの実施態様を使用して生体に送達される分子又は分子の混合物（例えば、医薬品、化学薬品、又は化粧品）は“送達される薬剤”と称される。本発明の実施態様を使用して生体に投与し得る送達される薬剤は、例えば、タンパク質若しくはペプチド、糖、核酸、化学薬品、又は脂質を含み得る。望ましい送達される薬剤として、糖タンパク質、酵素、遺伝子、薬物、及びセラミドが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい送達される薬剤として、コラーゲン又はそのフラグメント、NSAID、カプサイシン、及びボスウェリンが挙げられる。幾つかの実施態様において、経皮送達システムは上記送達される薬剤のいずれか二つの組み合わせを含む。その他の送達される薬剤として、例えば、ヘプシル、アサイクロバー又はその他の坑ウイルス化合物、ステロイド、例えば、プロゲステロン、エストロゲン、テストステロン、アンドロスチエン、グルコサミン、コンドロイチンスルフェート、MSM、香料、メラシン、抗生物質、インスリン、ニコチン、ニコチン類似体、ペプチド、アミノ酸、核酸、坑ウイルス化合物、及びペプチドミメティックスが挙げられる。
上記組成物に加えて、本発明の実施態様の製造方法及び使用方法が提供される。一般に、本発明の実施態様は親水性成分を疎水性成分及び水性アジュバントと混合することにより調製される。送達される薬剤の溶解性に応じて、送達される薬剤は混合の前にエトキシル化油、疎水性、親水性、若しくは水性のアジュバント又は水に可溶化し得る。物理的混合技術（例えば、磁気撹拌又はロッカー撹拌）に加えて、熱が混合物を融合することを助けるために適用し得る。望ましくは、温度が40℃より上に上昇されない。

経皮送達システムの幾つかの製剤が本発明の局面の範囲内である。一つの製剤は3:4:3の親水性成分：疎水性成分：水性アジュバントの比を含む。浸透エンハンサーに混入される送達される薬剤の量はその化合物、所望の用量、及び適用に依存する。特別な製剤中の送達される薬剤の量は質量％、容量％、又は濃度に関して表される。送達システムの幾つかの特別な製剤が本明細書に記載される実施例に示される。
痛み、炎症、及びヒト疾患の治療方法及び予防方法がまた提供される。幾つかの実施態様において、NSAID、カプサイシン、ボスウェリン又はこれらのあらゆる組み合わせを含む経皮送達システムが痛み及び／又は炎症の治療、例えば、その軽減を要する患者に与えられる。患者が経皮送達システムと接触され、治療が痛み若しくは炎症を軽減し、又はその疾患の進行を抑制するのに充分な時間にわたって続けられる。
さらに、しわを減少し、年齢斑点を除去し、また皮膚のしまり及び柔軟性を増大する方法が提供される。このアプローチにより、コラーゲン若しくはそのフラグメント又はメラスロウ或いはその他の皮膚増白剤を含む経皮送達システムがこれらを要する患者に与えられ、患者が経皮送達システムと接触され、治療が所望の皮膚トーンを回復する（例えば、しわ、年齢斑点を減少し、又は皮膚の輝き、しまり及び柔軟性を回復する）のに充分な時間にわたって続けられる。以下の開示において、本明細書に記載された経皮送達システムに混入し得る送達される薬剤の幾つかの記載が示される。

送達される薬剤
多くの異なる送達される薬剤が本明細書に記載された種々の経皮送達システムに混入され、実施態様の非排他的記載がこの節に示される。6000ダルトン付近の分子量を有する分子の経皮送達が報告されていたが、本発明まで、一層大きいサイズの分子を経皮投与することは可能ではなかった（D'Angeloらの米国特許第5,614,212号を参照のこと）。
記載される実施態様は低分子量又は高分子量の送達される薬剤を送達するそれらの能力に従って編成し得る。低分子量分子（例えば、6,000ダルトン未満の分子量を有する分子）は本発明の実施態様を使用して有効に送達され、また高分子量分子（例えば、6,000ダルトンより大きい分子量を有する分子）は本発明の実施態様を使用して有効に送達し得る。望ましくは、本明細書に記載された経皮送達システムは50ダルトンから6,000ダルトン未満の分子量を有する送達される薬剤の治療又は化粧上有益な量を与える。しかしながら、本明細書に記載された経皮送達システムは50ダルトンから2,000,000ダルトン以下の分子量を有する送達される薬剤の治療又は化粧上有益な量を与えることが好ましい。即ち、本明細書に記載された経皮送達システムは50, 100, 200, 500, 1,000, 1,500, 2,000, 2,500, 3,000, 3,500, 4,000, 4,500, 5,000, 5,500, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000, 29,000, 30,000, 31,000, 32,000, 33,000, 34,000, 35,000, 36,000, 37,000, 38,000, 39,000, 40,000, 41,000, 42,000, 43,000, 44,000, 45,000, 46,000, 47,000, 48,000, 49,000, 50,000, 51,000, 52,000, 53,000, 54,000, 55,000, 56,000, 57,000, 58,000, 59,000, 60,000, 61,000, 62,000, 63,000, 64,000, 65,000, 66,000, 67,000, 68,000, 69,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, 100,000, 125,000, 150,000, 175,000, 200,000, 225,000, 250,000, 275,000, 300,000, 350,000, 400,000, 450,000, 500,000, 600,000, 700,000, 800,000, 900,000, 1,000,000, 1,500,000, 1,750,000, 及び2,000,000 ダルトン未満又は以上の分子量を有する送達される薬剤を与えることが好ましい。
一局面において、低分子量化合物（例えば、痛みを軽減する物質又は痛みを軽減する物質の混合物）は本明細書に記載された実施態様を使用して生体の細胞に経皮送達される。送達される薬剤は、例えば、頻繁に全身投与される非ステロイド抗炎症薬(NSAID)を含む、幾つかの化合物のいずれか一種又はそれ以上であってもよい。これらとして、イブプロフェン（2-(イソブチルフェニル)-プロピオン酸）、メトトレキセート（N-〔4-(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル-メチル)メチルアミノ〕ベンゾイル）-L-グルタミン酸）、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、ジフェンヒドラミン（2-(ジフェニルメトキシ)-N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩）、ナプロキセン（2-ナフタレン酢酸, 6-メトキシ-9-メチル-, ナトリウム塩、(-)）、フェニルブタゾン（4-ブチル-1,2-ジフェニル-3,5-ピラゾリジンジオン）、スリンダク-(2)-5-フルオロ-2-メチル-1-〔〔p-(メチルスルフィニル)フェニル〕メチレン〕-1H-インデン-3-酢酸、ジフルニサール（2',4'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-ビフェニルカルボン酸）、ピロキシカム（4-ヒドロキシ-2-メチル-N-2-ピリジニル-2H-1,2-ベンゾチアジン-2-カルボキサミド1,1-ジオキシド）、オキシカム、インドメタシン（1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-H-インドール-3-酢酸）、メクロフェナメートナトリウム（N-(2,6-ジクロロ-m-トリル)アントラニル酸、ナトリウム塩、一水和物）、ケトプロフェン（2-(3-ベンゾイルフェニル)-プロピオン酸）、トルメチンナトリウム（ナトリウム1-メチル-5-(4-メチルベンゾイル-1H-ピロール-2-アセテート二水和物)、ジクロフェナックナトリウム（2-〔(2,6-ジクロロフェニル)アミノ〕ベンゼン酢酸、一ナトリウム塩）、ヒドロキシクロロキンスルフェート（2-{〔4-〔(7-クロロ-4-キノリル)アミノ〕ペンチル〕エチルアミノ}エタノールスルフェート（1:1））、ペニシラミン（3-メルカプト-D-バリン）、フルビプロフェン（〔1,1-ビフェニル〕-4-酢酸, 2-フルオロ-アルファメチル-, (+-)）、セトドラック（1,8-ジエチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ-〔3-4-13〕インドール-1-酢酸）、メフェナム酸（N-(2,3-キシリル)アントラニル酸）、及びジフェンヒドラミン塩酸塩（2-ジフェニルメトキシ-N,N-ジ-メチルエタミン塩酸塩）が挙げられる。

本明細書に記載された経皮送達システム（これらはNSAIDを含む）は疾患又は炎症の治療又は予防に治療上有益である量の化合物を含むことが望ましい。幾つかの研究が所定の治療又は症状に適したNSAIDの用量を決めていた（例えば、Woodin, RN, August: 26-33 (1993)及びAmadioら, Postgrduate Medicine, 93(4):73-97 (1993)を参照のこと）。幾つかのNSAIDについて推奨される毎日の最高用量が表１にリストされる。
充分な量のNSAIDが本明細書に記載された経皮送達システムに混入され、その結果、治療有効量のNSAIDが対象に有効に送達される。例えば、本明細書に記載された経皮送達システム約0.5mlが単一適用で適用される。イブプロフェンの治療有効量は約800mg/投薬である。それ故、経皮送達システム製剤及びイブプロフェンを含む30mlのびんはイブプロフェン48gを含むことができ、その結果、イブプロフェン800mgが夫々0.5ml中に与えられる。本明細書に記載された経皮送達システムは部位特異的様式で送達される薬剤を与え得るので、全身に与えられる量と較べて、少ない合計用量の治療薬が治療上の利益を与えるであろう。さらに、一層大きい治療上の利益が本明細書に記載された経皮送達システムを使用することにより得られる。何とならば、一層大きい濃度の治療薬（例えば、NSAID）が炎症の特別な部位に与えられるからである。即ち、全身投与（これは生体の全ての領域に同じ濃度の治療薬を適用する）とは対照的に、経皮送達システムが治療薬を部位特異的に与えることができ、それにより、同じ量の治療薬が全身投与された場合よりも極めて大きい位置濃度の薬剤を与えることができる。

付加的な実施態様はカプサイシン（例えば、オレオレジンカプシカム）若しくはボスウェリン又はその両方を含む痛みを軽減する混合物を与える経皮送達システムを含む。パプリカ及びコショウの刺激成分である、カプサイシン（8-メチル-N-バニリル-6-ノネンアミド）は、強力な鎮痛剤である（Toppoの米国特許第5,318,960号、Botknechtらの米国特許第5,885,597号、及びDavisらの米国特許第5,665,378号を参照のこと）。カプサイシンはモルヒネに匹敵するレベルの痛覚消失を生じるが、それはナロキソンの如き古典的麻酔性アンタゴニストにより拮抗作用されない。さらに、それは皮膚の痛覚過敏の発生を有効に防止するが、適度の用量では通常の痛み応答に最小の効果を有することが明らかである。高用量で、カプサイシンはまた深部の痛みの古典的モデルで鎮痛活性を与え、痛み閾値を通常の値より上に上昇する。カプサイシンはカプシカム・フルテセンス（Capsicum frutescens）又はカプシカム・アナム（Capsicum annum）の果実のエタノール抽出により容易に得られる。カプサイシン及びカプサイシンの類似体は種々の供給業者から市販されており、また公表された方法により合成で調製し得る。本発明の局面は合成及び天然のカプサイシン、カプサイシン誘導体、並びにカプサイシン類似体の使用を含む。
幾つかの望ましい実施態様に使用されるカプサイシンの形態はオレオレジンカプシカムである。オレオレジンカプシカムは主としてカプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、及びホモジヒドロカプサイシンを含む。“カプサイシン”という用語はカプサイシン、カプシカム、及びこれらの誘導体又は変性物の全ての形態を総称する。スコビル単位で表される、これらの５種の化合物の刺激性が、表２に示される。

カプサイシンを含むように製剤化される経皮送達システムは0.01％〜1.0％（質量又は容量基準）のカプサイシン又は1.0％〜10％のオレオレジンカプシカムを含むことが望ましい。この送達される薬剤の好ましい量は0.02％〜0.75％（質量又は容量基準）のカプサイシン又は2.0％〜7.0％のオレオレジンカプシカムを含む。例えば、カプサイシンを含む経皮送達システムは質量又は容量基準で0.01%, 0.015%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.035%, 0.04%, 0.045%, 0.05%, 0.055%, 0.06%, 0.065%, 0.07%, 0.075%, 0.08%, 0.085%, 0.09%, 0.095%, 0.1%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.375%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 及び1.0% 以下のカプサイシンを含み得る。カプサイシンを含む経皮送達システムはまた1.0％より大きい量（質量又は容量基準）、例えば、1.2％、1.5％、1.8％、2.0％、2.2％、2.5％、2.8％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、及び５％のカプサイシンを含む。同様に、オレオレジンカプシカムを含む経皮送達システムは1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、11.0％、12.0％、及び13.0％未満の量のオレオレジンカプシカムを含み得る。
ボスウェリン（またフランキンセンスとして知られている）は、ボスウェリア（Boswellia）科の樹木の薬草エキスである。ボスウェリンは、例えば、ボスウェリア・スリフェラ（Boswellia thurifera）、ボスウェリア・カルテリ（Boswellia carteri）、ボスウェリア・サクラ（Boswellia sacra）、及びボスウェリア・セラタ（Boswellia serrata）から得られる。ボスウェリンを抽出するのに多くの方法があり、ボスウェリンガム樹脂及びボスウェリン酸が幾つかの商業上の供給業者から得られる（ボスウェリン酸の65％溶液がネーチャーズ・プラスから得られる）。幾つかの供給業者がまたカプサイシン及びその他の成分を含み、また含まないでボスウェリンを有するクリーム及びピルを提供する。本発明の実施態様はボスウェリンを含み、“ボスウェリン”という用語はフランキンセンス、ボスウェリア科の一種以上の員からのエキス、ボスウェリン酸、合成ボスウェリン、又は変性若しくは誘導体化されたボスウェリンを総称する。

ボスウェリンを含む経皮送達システムは0.1％〜10％（質量又は容量基準）のボスウェリンを含むことが望ましい。この送達される薬剤の好ましい量は1.0質量％〜5.0質量％のボスウェリンを含む。例えば、ボスウェリンを含む経皮送達システムは質量又は容量基準で0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, and 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95%, 4.0%,. 4.1%, 4.15%, 4.2%, 4.25%, 4.3%, 4.35%, 4.4%, 4.45%, 4.4%, 4.45%, 4.5%, 4.55%, 4.6%, 4.65%, 4.7%, 4.75%, 4.8%, 4.85%, 4.9%, 4.95%, 及び5.0% 以下のボスウェリンを含み得る。ボスウェリンを含む経皮送達システムはまた質量基準で5.0％より大きい量、例えば、5.5％、5.7％、6.0％、6.5％、6.7％、7.0％、7.5％、7.7％、8.0％、8.5％、8.7％、9.0％、9.5％、9.7％、及び10.0％又はそれ以上のボスウェリンを含み得る。さらに、異なる源からのボスウェリンが合わされて実施態様のボスウェリン成分を構成し得る。例えば、一実施態様において、ボスウェリア・スリフェラからのエキスがボスウェリア・セラタからのエキスと合わされる。

本発明の付加的な実施態様はNSAID、カプサイシン、及びボスウェリンからなる群から選ばれた２種以上の員を含む痛みを軽減する溶液を投与し得る経皮送達システムを含む。NSAID、カプサイシン、及びボスウェリンからなる群から選ばれた２種以上の員を含む経皮送達システムはNSAID、カプサイシン、又はボスウェリンそれ自体を有する送達される薬剤に含まれる量の送達される薬剤を含むことが望ましい。例えば、送達される薬剤がNSAIDを含む場合、使用し得るNSAIDの量は文献で推奨された量（例えば、Woodin, RN, August: 26-33 (1993)及びAmadioら, Postgrduate Medicine, 93(4):73-97 (1993)を参照のこと）、又は表１にリストされた量であってもよい。同様に、カプサイシンが送達される薬剤の成分である場合、経皮送達システムは質量又は容量基準で0.01%, 0.015%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.035%, 0.04%, 0.045%, 0.05%, 0.055%, 0.06%, 0.065%, 0.07%, 0.075%, 0.08%, 0.085%, 0.09%, 0.095%, 0.1%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.375%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 及び1.0% 以下のカプサイシン又は1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 11.0%, 12.0%, 13.0%以下のオレオレジンカプシカムを含み得る。さらに、ボスウェリンが送達される薬剤の成分である場合、経皮送達システムは質量又は容量基準で0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95%, 4.0%, 4.1%, 4.15%, 4.2%, 4.25%, 4.3%, 4.35%, 4.4%, 4.45%, 4.4%, 4.45%, 4.5%, 4.55%, 4.6%, 4.65%, 4.7%, 4.75%, 4.8%, 4.85%, 4.9%, 4.95%, 5.0%, 5.5%, 5.7%, 6.0%, 6.5%%, 6.7%, 7.0%, 7.5%, 7.7%, 8.0%, 8.5%, 8.7%, 9.0%, 9.5%, 9.7%, 及び10.0% 以下のボスウェリンを含み得る。
低分子量の送達される薬剤に加えて、多くの中間分子量の送達される薬剤（例えば、フメート）が経皮送達システムの実施態様を使用することにより生体中の細胞に送達し得る。合成フメート（“ヘプシル”）は中間分子量化合物であり（1,000〜100,000ダルトン）、これらは強力な坑ウイルス薬及び抗菌薬であると知られている（Laubの国際特許出願公開番号WO 9834629を参照のこと）。ヘプシルは一般にヒドロキシル基、カルボキシル基、及びその他の共有結合官能基が結合されている共役芳香族系を含むポリマーのフェノール性物質として特徴づけられる。ヘプシルを生体の細胞に与え得る経皮送達システムは局所の細菌感染症及びウイルス感染症の治療を含むが、これらに限定されない幾つかの医薬上の使用を有する。
それ故、本発明の別の局面において、中間分子量化合物（例えば、ヘプシルの形態）を生体の細胞に与え得る経皮送達システムが提供される。上記のように、多くの異なる中間分子量化合物が本明細書に記載された経皮送達システムの実施態様を使用して与えられ、送達される薬剤としての中間分子量ヘプシルの使用は本発明の実施態様が多くの中間分子量化合物を生体の細胞に送達し得ることを実証することが意図されている。

幾つかの実施態様において、アミノ酸、ペプチド、ヌクレオチド、ヌクレオシド、及び核酸が本明細書に記載された経皮送達システムの実施態様を使用して生体中の細胞に経皮送達される。即ち、あらゆるアミノ酸又は少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、75、100、125、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、7000、若しくは10,000又はそれ以上のアミノ酸を有するペプチドが本明細書に記載された経皮送達システムに混入され、前記送達される薬剤が組成物の適用直後に生体中の細胞に送達し得る。これらの実施態様は、例えば、免疫応答を刺激し、創傷治癒を促進し、コラーゲン合成を誘導し、又はコラーゲンを補充するのに使用し得る。
同様に、あらゆるヌクレオチド若しくはヌクレオシド、修飾ヌクレオチド又は修飾ヌクレオシド、又は少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、75、100、125、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、7000、若しくは10,000又はそれ以上のヌクレオチドを有する核酸が本明細書に記載された経皮送達システムに混入され、前記の送達される薬剤が組成物の適用直後に生体中の細胞に送達し得る。これらの実施態様はまた、例えば、免疫応答を刺激し、創傷治癒を促進し、コラーゲン合成を誘導するのに使用し得る。

低分子量の送達される薬剤及び中間分子量の送達される薬剤に加えて、幾つかの高分子量の送達される薬剤（例えば、糖タンパク質）が経皮送達システムの実施態様を使用することにより生体中の細胞に送達し得る。糖タンパク質は高分子量化合物であり、これらは一般に人工の基として一つ以上のヘテロサッカリドを含む共役タンパク質として特徴づけられる。ヘテロサッカリドは通常分岐しているが、比較的少ない数の糖残基を有し、連続反復単位を欠いており、ポリペプチド鎖に共有結合される。糖タンパク質の幾つかの形態が生体中に見られる。例えば、多くの膜結合タンパク質が糖タンパク質であり、細胞間の間隙を充填する物質（例えば、細胞外のマトリックスタンパク質）が糖タンパク質であり、またコラーゲン、プロテオグリカン、ムコ多糖、グリコサミノグリカン、及び基質を構成する化合物が糖タンパク質である。糖タンパク質を生体の細胞に投与し得る送達システムは皮膚弾性及び堅さの回復（例えば、コラーゲンの経皮送達による微細な線及びしわの出現の減少）及び柔軟かつ強い関節の回復（例えば、関節中の水保持がプロテオグリカンの経皮送達により増大し得る）を含むが、これらに限定されない、幾つかの医薬及び化粧上の使用を有する。
それ故、本発明の別の局面において、高分子量化合物（例えば、コラーゲン又はそのフラグメントの形態）を生体の細胞に投与し得る経皮送達システムが提供される。上記のように、多くの異なる高分子量化合物が本発明の経皮送達システムの実施態様を使用することにより投与され、送達される薬剤としての高分子量コラーゲンの使用は本発明の実施態様が高分子量化合物を生体の細胞に送達し得ることを実証することが意図されている。
コラーゲンは多くの形態で存在し、幾つかの源から単離し得る。さらに、コラーゲンの幾つかの形態が商業上得られる（例えば、ニュージャージーにある、ブルックス・インダストリィズ社）。多くの低分子量コラーゲンが、例えば、加水分解によりつくられる。本発明の幾つかの経皮送達システムが6,000ダルトン以下の分子量を有するコラーゲンを送達し得る。さらに、幾つかの高分子量コラーゲンが存在する。幾つかが動物源又は植物源から単離され、幾つかが分子生物学で普通の技術により合成又は生成される。本発明の幾つかの経皮送達システムが1,000ダルトンから2,000,000ダルトン以上までの分子量を有するコラーゲンを送達し得る。即ち、経皮送達システムの実施態様は1,000, 1,500, 2,000, 2,500, 3,000, 3,500, 4,000, 4,500, 5,000, 5,500, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000, 29,000, 30,000, 31,000, 32,000, 33,000, 34,000, 35,000, 36,000, 37,000, 38,000, 39,000, 40,000, 41,000, 42,000, 43,000, 44,000, 45,000, 46,000, 47,000, 48,000, 49,000, 50,000, 51,000, 52,000, 53,000, 54,000, 55,000, 56,000, 57,000, 58,000, 59,000, 60,000, 61,000, 62,000, 63,000, 64,000, 65,000, 66,000, 67,000, 68,000, 69,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, 100,000, 125,000, 150,000, 175,000, 200,000, 225,000, 250,000, 275,000, 300,000, 350,000, 400,000, 450,000, 500,000, 600,000, 700,000, 800,000, 900,000, 1,000,000, 1,500,000, 1,750,000, 及び2,000,000 ダルトン以下又は以上の分子量を有するコラーゲンを送達し得る。

幾つかの実施態様において、市販のコラーゲン“ヒドロコールEN-55”が送達される薬剤として用意され、試験対象の細胞に送達された。コラーゲンのこの形態は加水分解コラーゲンであり、2,000ダルトンの分子量を有する。別の実施態様において、市販の“魚類コラーゲン”又は海洋コラーゲン（ニュージャージーにある、セデルマ又はパーシッパニイのクロダ）が送達される薬剤として用意され、試験対象に送達された。可溶性コラーゲンのこの形態は100,000ダルトンより大きい分子量を有する。別の実施態様において、市販のコラーゲン“ソル-コール”が送達される薬剤として用意され、試験対象の細胞に送達された。コラーゲンのこの形態は300,000ダルトンの分子量を有する可溶性コラーゲンである。付加的な実施態様は市販のコラーゲン“プラントソール”を含み、これは酵母から得られ、500,000ダルトンの分子量を有する。このコラーゲンがまた送達される薬剤として用意され、試験対象の細胞に送達された。
コラーゲン又はそのフラグメントの形態を含む経皮送達システムはコラーゲンの型及び形態、その溶解性、及び意図される用途に応じて質量又は容量基準で0.1％〜85.0％の送達される薬剤を含むことが望ましい。即ち、幾つかの経皮送達システムは質量又は容量基準で0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 又は85% 以下又は以上のコラーゲン又はそのフラグメントを含む。

例えば、ヒドロコール-EN55を有する実施態様は質量又は容量基準で1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 又は85% 以下又は以上のヒドロコール-EN55を含み得る。
海洋コラーゲンを有する実施態様は質量又は容量基準で1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 又は85% 以下又は以上の海洋コラーゲンを含み得る。

さらに、ソル-コールを含む経皮送達システムは質量又は容量基準で0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 又は2.0% 以下又は以上のソル-コールを含み得る。
さらに、プラントソールを含む経皮送達システムは質量又は容量基準で0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95%, 又は4.0% 以下又は以上のプラントソールを含み得る。
本発明のその他の実施態様において、コラーゲン（例えば、ヒドロ-コールEN-55、海洋コラーゲン、ソル-コール、又はプラントソール）の２種以上の形態を含むコラーゲン溶液を与え得る経皮送達システムが提供される。コラーゲンの２種以上の形態を含む経皮送達システムはコラーゲンそれ自体の特別な型を有する送達される薬剤中に含まれる量の送達される薬剤を含むことが望ましい。例えば、送達される薬剤の混合物がヒドロ-コールEN-55を含む場合、経皮送達システム中のヒドロ-コールEN55の量は質量又は容量基準で1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 又は85%以下又は以上のヒロドコール-EN-55を含み得る。

送達される薬剤の混合物が海洋コラーゲンを有する場合、送達システム中の海洋コラーゲンの量は質量又は容量基準で1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 又は85% 以下又は以上の海洋コラーゲンを含み得る。

同様に送達される薬剤の混合物がソル-コールを有する場合、送達システム中のソル-コールの量は質量又は容量基準で0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 又は2.0% 以下又は以上のソル-コールを含み得る。さらに、送達される薬剤の混合物がプラントソールを有する場合、送達システム中のプラントソールの量は質量又は容量基準で0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95%, 又は4.0% 以下又は以上のプラントソールを含み得る。
さらに、変性又は安定化されたコラーゲン又はコラーゲン誘導体が本明細書に記載された実施態様の幾つかにおける使用について意図されている。プロテアーゼに耐性であるコラーゲンが特に好ましい。組換え操作が、例えば、プロテアーゼ開裂部位を欠いているコラーゲン又はそのフラグメントを生成するのに使用し得る。耐性コラーゲン又はそのフラグメントはまたD-アミノ酸を合成により調製されたコラーゲン又はそのフラグメントにとり込むことにより調製し得る。架橋コラーゲンがまた使用し得る（例えば、Charulatha, Biomaterials Feb;24(5):759-67 (2003)を参照のこと）。さらに、アミド化コラーゲン又はコラーゲンフラグメントは合成化学を使用して調製され、これらのコラーゲン誘導体はコラーゲンを含む経皮送達システムを生成するように水又はアルコールを用いて、又は用いずにエトキシル化油と混合し得る。合成コラーゲン、組換えコラーゲン、又は架橋コラーゲンをつくるための幾つかの技術が当業者に知られており、多くが市販されている。

さらに、コラーゲンのプロテアーゼ耐性フラグメントが通常の技術を使用して調製され、単離し得る。一つのアプローチにより、海洋コラーゲン、プロコラーゲン、又はヒト胎盤から得られたコラーゲンが１時間にわたってウシ血清、ペプシン、又は細菌コラゲナーゼとともにインキュベートされ、次いでその製剤がゲル電気泳動、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、又はイオン交換クロマトグラフィー（例えば、FPLC又はHPLC）により分離される。コラーゲンのプロテアーゼ耐性フラグメント（例えば、15kDa又は30kDa；例えば、Tasabら, JBC 277(38):35007 (2002)を参照のこと又は38kDa；例えば、Odermattら, Biochem J. May 1;211(2):295-302 (1983)を参照のこと（これらの両方が参考として本明細書にそれらのまま明らかに含まれる））が加水分解生成物から分離され、これらのフラグメントがカラムから単離され、通常の技術を使用して濃縮され（例えば、セントリコンフィルター）、又は凍結乾燥される。次いでコラーゲンのプロテアーゼ耐性フラグメントが本明細書に記載された経皮送達システムに混入される。また、コラーゲンのプロテアーゼ耐性ドメインが合成により調製され、又は商業上得られる（例えば、ペプシン処理されたコラーゲンがまたCA、テメクラのケミコンから得られる）。
経皮送達システムに含まれる付加的な送達される薬剤はエチオリン（ニュージャージーのセデルマ又はパーシッパニイのクロダ）である。エチオリンはエキスミトラカープ及び皮膚を有効に白くするベアベリー(bearberry)からつくられたチロシナーゼインヒビターである。エチオリン（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、又は20％）を含む本明細書に記載された経皮送達システムの製剤がまた本発明の実施態様である。経皮送達システムの別の皮膚増白又は白色化製剤はメラスロウ（ニュージャージーのパーシッパニイのセデルマ）を含む。メラスロウはシトラス・レチキュレート・ブランコ(Citrus reticulate Blanco)変種ウンシウ(Unshiu)からつくられたエキスである。メラスロウはまたメラミン形成のインヒビターであり、メラスロウ（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、又は20％）を含む本明細書に記載された経皮送達システムの製剤がまた本発明の実施態様である。経皮送達システムに含まれる付加的な送達される薬剤はマトリキシル（ニュージャージーのセデルマ又はパーシッパニイのクロダ）である。マトリキシルはペプチドKTTKS（配列番号２）を含む化合物であり、これはコラーゲン合成を刺激することが示されていた（Katayamaら, J. Biol. Chem. 268, 9941 (1993)を参照のこと）。マトリキシル又はペプチドKTTKS（配列番号２）（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、又は20％）を含む本明細書に記載された経皮送達システムの製剤がまた本発明の実施態様である。以下の節は生体の細胞への低分子量分子及び高分子量分子の両方の送達を可能にする幾つかの浸透エンハンサーの製造及び使用を記載する。

浸透エンハンサー
本発明の多くの実施態様に含まれる浸透エンハンサーは２種の成分−疎水性成分及び親水性成分を含む。望ましくは、疎水性成分はポリエーテル化合物、例えば、エトキシル化植物油、ナッツ油、合成油、又は動物油を含み、これはそれに溶解される物質の表面張力を低下する能力を有する。いずれかの特別なメカニズム又は作用の様式に束縛されたくなく、またその分野における知識を拡大することのみを提案されたくないが、特別な油の成分へのポリ（エチレンオキサイド）の結合が特別な官能基で起こるのではないが、むしろポリエチレンオキサイド鎖が不飽和C=C結合及び時折のグリセロール単位から成長し始めることが意図されている。エトキシル化油、例えば、エトキシル化マカダミアナッツ油は種々の脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪アミンの混合物であるので、油の成分は種々の量のエトキシル化を有し得る。それ故、エトキシル化／分子（例えば、16のエトキシル化／分子）の測定は特別な成分それ自体ではなく油の成分に存在するエトキシル化の量の平均である。
好ましいエトキシル化油は、例えば、マカダミアナッツ油、メドウフォーム油、ヒマシ油、ホホバ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、ゴマ油、及びエミウ油から得られ、又はつくられる。これらの油の多くがギルバートのフロラテク、アリゾナ又はその他の供給業者から市販されている。また、エトキシル化油は油をエチレンオキサイドと反応させることにより調製し得る。本明細書に記載された経皮送達システムとの使用のための浸透エンハンサーをつくるようにエトキシル化に適している純粋なキャリヤー油が表3-17に含まれ、プレトリア・サウス・アフリカのエソテリック・オイルズPty.社から得られる。表3-17はまたこれらの油の成分脂肪酸をリストし、これらの全てがエトキシル化及び経皮送達システムの実施態様への混入に個々に適している。即ち、エトキシル化脂肪酸、エトキシル化脂肪アルコール、及びエトキシル化アミン、特に12、13、14、15、16、17、18、又は19のエトキシル化を含むエトキシル化脂肪酸、エトキシル化脂肪アルコール、及びエトキシル化アミンが本明細書に記載された経皮送達システム中の使用に適した浸透エンハンサーであることが意図されている。これらのエトキシル化油成分は浸透エンハンサー又はその他の浸透エンハンサー（例えば、エトキシル化マカダミアナッツ油）への補給として個々に使用し得る。

幾つかの実施態様において、エトキシル化油は35:1のエチレンオキサイド：油のモル比を含む。このような特性を有する99％純粋なエチレンオキサイド／ヒマシ油が商業上得られ（BASF）、又はこのようなエトキシル化化合物は通常の技術を使用して合成し得る。その他の実施態様において、エトキシル化油はそれ自体浸透エンハンサーである。即ち、10、11、12、13、14、15、16、17、18、又は19のエトキシル化／分子でエトキシル化された油は水、アルコール、又は水性アジュバントを含まないで種々の送達される薬剤の経皮送達を可能にするのに充分に疎水性かつ充分に親水性であることが発見された。エトキシル化油は分子当り少なくとも20-25又はそれ以上のエトキシル化を含み得るが、エトキシル化脂質は分子当り20未満のエトキシル化、例えば、分子当り19、18、17、16、15、14、13、12、11、又は10のエトキシル化を含むことが好ましい。

軽質の、エトキシル化油（例えば、約16のエトキシル化／分子を含むマカダミアナッツ油）を使用することにより、高分子量コラーゲンの有効な経皮送達がアロエ・ベラ及びアルコールの不在下で観察された。アロエ・ベラ及び20-30のエトキシル化／分子を有する油を含む経皮送達システムの製剤は10-19のエトキシル化／分子（例えば、16のエトキシル化／分子）を有する油を含むが、アロエ・ベラ及びアルコールを欠いている経皮送達システムの製剤ほど有効ではない。微細な線及びしわの一層大きい減少が、例えば、ヒマシ油（25のエトキシル化／分子）、水、アルコール、及びアロエ・ベラを含む経皮送達システムと較べてマカダミアナッツ油（16のエトキシル化／分子）及び水を含む経皮送達システムで観察された。
予期しないことに、軽質油のエトキシル化の数の減少が優れた経皮送達製品を生じることが発見された。これは予期されなかった。何とならば、油の分子のエトキシル化の数が減少するにつれて、送達システムの水性成分とのその混和性が低下するからである。驚くことに、10-19のエトキシル化／分子を含む製剤はわずかに混和性ではなかったが、アロエ・ベラの不在下で非常に有効な経皮送達を与えた。
本明細書に記載された幾つかの実施態様及び方法に有益であるエトキシル化油でしばしば見られる望ましい化合物はグリセロール-ポリエチレングリコールリシノレート、ポリエチレングリコールの脂肪エステル、ポリエチレングリコール、及びエトキシル化グリセロールである。これらの望ましい化合物の幾つかが親水性を示し、親水性-親油性バランス(HLB)が10〜18に維持されることが好ましい。幾つかの方法がHLBを特徴づけるように工夫されていたが、おそらく、最も広く使用されるものはオクタノール／水係数である（Albert J. Leo著“構造からのlog Poctの計算”, Chemical Revies, 93巻, 1281頁を参照のこと）。
それ故、上記表中の成分の幾つか並びに関連脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪アミンがエトキシル化され、浸透エンハンサーとして、又は別の浸透エンハンサー（例えば、エトキシル化マカダミアナッツ油）を増進するために使用し得る。例えば、幾つかの実施態様はエトキシル化パルミトレイン酸、エトキシル化オレイン酸、エトキシル化ゴンド酸、又はエトキシル化エルカ酸からなり、実質的にそれらからなり、又はそれらを含む浸透エンハンサーを含む。これらの化合物は合成により調製され、又は多量のこれらの脂肪酸を含む油から単離若しくは精製され、次いで合成され、単離され、又は精製された脂肪酸がエチレンオキサイドと反応させられる。

即ち、本発明の経皮送達システムは、例えば、エトキシル化パルミトレイン酸、エトキシル化オレイン酸、エトキシル化ゴンド酸、又はエトキシル化エルカ酸を含む浸透エンハンサーを含むことができ、一種以上の脂肪酸の量は組成物中の合計脂肪酸含量の少なくとも、0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.25%, 40.5%, 40.75%, 41.0%, 41.25%, 41.5%, 41.75%, 42.0%, 42.25%, 42.5%, 42.75%, 43.0%,. 43.25%, 43.5%, 43.75%, 44.0%, 44.25%, 44.5%, 44.75%, 45.0%, 45.25%, 45.5%, 45.75%, 46.0%, 46.25%, 46.5%, 46.75%, 47.0% 47.25%, 47.5%, 47.75%, 48.0%, 48.25%, 48.5%, 48.75%, 49.0%, 49.25%, 49.5%, 49.75%, 50.0%,. 50.25%, 50.5%, 50.75%, 51.0%, 51.25%, 51.5%, 51.75%, 52.0%, 52.25%, 52.5%, 52.75%, 53.0%, 53.25%, 53.5%, 53.75%, 54.0%, 54.5%, 54.0%, 54.5%, 55.0%, 55.5%, 56.0%, 56.5%, 57.0%, 57.5%, 58.0%, 58.5%, 59.0%, 59.5%, 60.0%, 60.5%, 61.0%, 61.5%, 62.0%, 62.5%, 63.0%, 63.5%, 64.0%, 64.5%, 65.0%, 65.5%, 66.0%, 66.5%, 67.0%, 67.5%, 68.0%, 68.5%, 69.0%, 69.5%, 70.0%, 70.5%, 71.0%, 71.5%, 72.0%, 72.5%, 73.0%, 73.5%, 74.0%, 74.5%, 75.0%, 75.5%, 76.0%, 76.5%, 77.0%, 77.5%, 78.0%, 78.5%, 79.0%, 79.5%, 80.0%, 80.5%, 81%, 81.5%, 82%, 82.5%, 83%, 83.5%, 84%, 84.5%, 85%. 85.5%, 86%, 86.5%, 87%, 87.5%, 88%, 88.5%, 89%, 89.5%, 90%, 90.5%, 91%, 91.5%, 92%, 92.5%, 93%, 93.5%, 94%, 94.5%, 95%, 95.5%, 96%, 96.5%, 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99%, 又は100% に等しい量、又はそれ以上である。幾つかの実施態様において、一種より多いエトキシル化化合物が添加され、又は別の疎水性化合物（例えば、Y-リング-Y-ラング油；ユタ、レールにあるヤング・リビング・エッセンシャル・オイルズ）が添加されて浸透エンハンサーをバランスさせ、又は増進する。好ましい実施態様はエトキシル化パルミトレイン酸、エトキシル化オレイン酸、エトキシル化ゴンド酸、又はエトキシル化エルカ酸で補充されたエトキシル化マカダミアナッツ油を含む。

送達される薬剤の型及び意図される適用に応じて、送達システム中の一種以上のエトキシル化脂質の量は変化し得る。例えば、本発明の送達システムは0.1％〜99％（質量又は容量基準）の一種以上のエトキシル化化合物を含み得る。即ち、本発明の実施態様は質量又は容量基準で0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 又は99% 以下又は以上の一種以上のエトキシル化脂質、好ましくはエトキシル化油若しくは脂肪酸又は脂肪酸の組み合わせを含み得る。

浸透エンハンサーの親水性成分はアルコール、ノニオン性可溶化剤、又は乳化剤を含み得る。エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルポリシロキサン(DMPX)、オレイン酸、カプリル酸、イソプロピルアルコール、1-オクタノール、エタノール（変性又は無水）、及びその他の医薬等級又は無水のアルコール（メタノールを除く）の如き化合物が使用し得る。好ましい実施態様は市販されているアルコール（例えば、無水イソプロピルアルコール）を含む。上記のように、浸透エンハンサー中の親水性成分の量は送達される薬剤の型及び意図される適用に依存する。本発明の浸透エンハンサーの親水性成分は0.1％〜50％（質量又は容量基準）を含み得る。即ち、本発明の送達システムは質量又は容量基準で0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 又は50.0% 以下又は以上の親水性成分を含み得る。
送達される薬剤及び浸透エンハンサーに加えて、本明細書に記載された経皮送達システムは水性アジュバントを含み得る。以下の節は経皮送達システムの製剤中の水性アジュバント、特に、アロエ・ベラ（これは生体の皮膚への低分子量分子及び高分子量分子の両方の送達を増進し得る）の混入を記載する。

水性アジュバント
本明細書に記載された経皮送達システムの幾つかの実施態様は水性アジュバント、例えば、アロエ・ベラジュース若しくは水又はその両方を含む。“アロエ”という用語はゆり科の南アフリカ植物の属を表し、そのうちのアロエ・バルバデンシス（Aloe barbadensis）植物が種である。アロエは複雑な植物であり、それは多くの生物学的に活性な物質を含む（Cohenら著“創傷治癒／生化学的特徴及び臨床上の特徴”, 第１編, WB Saunders, Philadelphia (1992)）。アロエの300以上の種が知られており、その殆どがアフリカに土着している。研究は生物学的に活性な物質がアロエ葉の三つの別々の切片−葉の中央、葉の果皮又は皮層そして葉果皮と内部のゲル細帯の間に位置される、脈管束の内鞘細胞に含まれる黄色の液体（ラテックスと称される）中に位置される透明なゲル細帯中に位置される。歴史的に、アロエ製品は火傷、ただれ及びその他の傷の治療のための皮膚適用に使用されていた。これらの使用は臨床上の活性、特に坑炎症活性を有するアロエ植物からの化合物を同定するのに多くの研究を刺激していた（例えば、Grindlay及びReynolds (1986) J. of Ethnopharmacology 16:117-151; Hartら (1988) J. of Ethynopharmacology 23:61-71を参照のこと）。これらの研究の結果として、坑腫瘍活性、坑胃潰瘍活性、坑糖尿病活性、坑チロシナーゼ活性（例えば、Yagiら (1977) Z. Naturforsch. 32c:731-734を参照のこと）、及び酸化防止活性（国際特許出願PCT/US95/07404）を含む、多様な生物学的活性を有するアロエ化合物の多くの論文があった。

最近の研究はまたアロエ・ベラ（アロエのアロエ・ベラ種から単離された、全体の葉を加工することから得られたエキスを記載するのに使用される用語）がヒドロコルチゾン、エストラジオール、及びテストステロンプロピオネートを送達するためのビヒクルとして使用し得ることを示していた（Davisら, JAPMA 81:1 (1991)及びDavisの米国特許第5,708,038号を参照のこと）。Davisの米国特許第5,708,308号に示されたように、“アロエ・ベラ”の一実施態様はアロエ・バルバデンシス植物の全体の葉の“全体の葉の加工”により調製し得る。簡単に言えば、アロエ・バルバデンシス植物から得られた全体の葉が粉砕され、濾過され、セルラーゼ（任意）及び活性炭で処理され、凍結乾燥される。次いで凍結乾燥された粉末が使用の前に水で再生される。
アロエ・ベラは、例えば、アロエ・ラボラトリィズにより商業的に得られる。別の実施態様において、アロエ・ベラは以下のようにつくられる。最初に、葉が手で回収される。次に、葉が水洗され、両端のとげが切断される。次いで葉が葉の内部を抽出するように手で切り身にされる。内部ゲルが粉砕機及びセパレーターに通されて繊維をゲルから除去する。次いでゲルが殺菌タンクに入れられ、そこにL-アスコルビン酸（ビタミンＣ）及び防腐剤が添加される。ゲルが85℃で30分間殺菌される。殺菌後に、ゲルが約１日又は２日にわたって保持タンクに入れられ、その後にゲルが1/2ミクロンのフィルターに送られる。最後に、ゲルが熱交換機中で冷却され、スチーム処理され、衛生的にされ、かつきれいな55ガロンのドラム中で貯蔵される。アロエ・ベラの上記源及び製造方法が例として示され、本発明の範囲を限定することが意図されていない。当業者はアロエ・ベラが当業界で公知の用語であること、及びアロエ・ベラが種々の源から入手でき、種々の方法に従って製造されることを認めるであろう。
無水アロエ・ベラ（100％純粋）はまた商業的供給業者（テキサス、アービングにあるリリイ・オブ・ザ・デザート）から得られる。ゲル細帯から調製された、アロエ・ベラジュースは、200,000〜1,400,000ダルトンのおよその分子量を有する。全体の葉のアロエ・ベラゲルは製剤の純度に応じて200,000〜3,000,000の分子量を有する。アロエ・ベラを有する本発明の実施態様はアロエ・ベラジュースを含むことが好ましいが、幾つかのゆり科からのその他のエキス（例えば、別のアロエ種からのエキス）が使用し得る。

アロエ・ベラを有する経皮送達システムは0.1％〜85.0％（質量又は容量基準）のアロエ・ベラを含み得る。即ち、本発明の実施態様は質量又は容量基準で0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.25%, 40.5%, 40.75%, 41.0%, 41.25%, 41.5%, 41.75%, 42.0%, 42.25%, 42.5%, 42.75%, 43.0%,. 43.25%, 43.5%, 43.75%, 44.0%, 44.25%, 44.5%, 44.75%, 45.0%, 45.25%, 45.5%, 45.75%, 46.0%, 46.25%, 46.5%, 46.75%, 47.0% 47.25%, 47.5%, 47.75%, 48.0%, 48.25%, 48.5%, 48.75%, 49.0%, 49.25%, 49.5%, 49.75%, 50.0%,. 50.25%, 50.5%, 50.75%, 51.0%, 51.25%, 51.5%, 51.75%, 52.0%, 52.25%, 52.5%, 52.75%, 53.0%, 53.25%, 53.5%, 53.75%, 54.0%, 54.5%, 54.0%, 54.5%, 55.0%, 55.5%, 56.0%, 56.5%, 57.0%, 57.5%, 58.0%, 58.5%, 59.0%, 59.5%, 60.0%, 60.5%, 61.0%, 61.5%, 62.0%, 62.5%, 63.0%, 63.5%, 64.0%, 64.5%, 65.0%, 65.5%, 66.0%, 66.5%, 67.0%, 67.5%, 68.0%, 68.5%, 69.0%, 69.5%, 70.0%, 70.5%, 71.0%, 71.5%, 72.0%, 72.5%, 73.0%, 73.5%, 74.0%, 74.5%, 75.0%, 75.5%, 76.0%, 76.5%, 77.0%, 77.5%, 78.0%, 78.5%, 79.0%, 79.5%, 80.0%, 80.5%, 81%, 81.5%, 82%, 82.5%, 83%, 83.5%, 84%, 84.5%, 及び85% 以下又は以上のアロエ・ベラを含み得る。
送達システム中の水の量は一般にその他の試薬（例えば、送達される薬剤、浸透エンハンサー、及びその他の水性アジュバント又は充填剤）の量に依存する。水が幾つかの実施態様で唯一の水性アジュバントとして使用されるが、好ましい実施態様は浸透エンハンサー、水性アジュバント、及び送達される薬剤中の試薬の所望の濃度が得られるように送達システムの特別な製剤の合計容量をつくるのに充分な水を使用する。水の好適な形態は脱イオン水、蒸留水、濾過水又はそれ以外の精製水である。しかしながら、明らかに、水のあらゆる形態が水性アジュバントとして使用し得る。

水を有する経皮送達システムは0.1％〜85.0％（質量又は容量基準）の水を含み得る。即ち、本発明の実施態様は質量又は容量基準で0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.25%, 40.5%, 40.75%, 41.0%, 41.25%, 41.5%, 41.75%, 42.0%, 42.25%, 42.5%, 42.75%, 43.0%,. 43.25%, 43.5%, 43.75%, 44.0%, 44.25%, 44.5%, 44.75%, 45.0%, 45.25%, 45.5%, 45.75%, 46.0%, 46.25%, 46.5%, 46.75%, 47.0% 47.25%, 47.5%, 47.75%, 48.0%, 48.25%, 48.5%, 48.75%, 49.0%, 49.25%, 49.5%, 49.75%, 50.0%,. 50.25%, 50.5%, 50.75%, 51.0%, 51.25%, 51.5%, 51.75%, 52.0%, 52.25%, 52.5%, 52.75%, 53.0%, 53.25%, 53.5%, 53.75%, 54.0%, 54.5%, 54.0%, 54.5%, 55.0%, 55.5%, 56.0%, 56.5%, 57.0%, 57.5%, 58.0%, 58.5%, 59.0%, 59.5%, 60.0%, 60.5%, 61.0%, 61.5%, 62.0%, 62.5%, 63.0%, 63.5%, 64.0%, 64.5%, 65.0%, 65.5%, 66.0%, 66.5%, 67.0%, 67.5%, 68.0%, 68.5%, 69.0%, 69.5%, 70.0%, 70.5%, 71.0%, 71.5%, 72.0%, 72.5%, 73.0%, 73.5%, 74.0%, 74.5%, 75.0%, 75.5%, 76.0%, 76.5%, 77.0%, 77.5%, 78.0%, 78.5%, 79.0%, 79.5%, 80.0%, 80.5%, 81%, 81.5%, 82%, 82.5%, 83%, 83.5%, 84%, 84.5%, 及び85% 以下又は以上の水を含み得る。上記組成物に加えて、経皮送達システムの製造方法及び使用方法が以下の節に記載される。

経皮送達システムの調製
一般に、経皮送達システムは浸透エンハンサーを送達される薬剤及び、必要により、水性アジュバントと合わせることにより調製される。送達される薬剤の溶解性に応じて、送達される薬剤は浸透エンハンサーの疎水性成分又は親水性成分中に可溶化し得る。幾つかの製剤（例えば、ステロイドホルモンの如き油溶性の送達される薬剤を含む製剤）では、送達される薬剤が水、アルコール、又は水性アジュバントを含まないエトキシル化油に容易に溶解する。その他の製剤では、送達される薬剤（例えば、NSAID又はコラーゲン若しくはそのフラグメント）が水に容易に溶解し、次いでそれがエトキシル化油と混合される。さらに、幾つかの送達される薬剤は浸透エンハンサーと混合する前に水性アジュバントに可溶化し得る。望ましくは、混合物のpHが３〜11、好ましくは５〜９に維持される。即ち、調製中及び調製後に、溶液のpHが3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、4.25、4.5、4.75、5.0、5.25、5.5、5.75、６、6.25、6.5、6.75、7.0、7.25、7.5、7.75、8.0、8.25、8.5、8.75、9.0、9.25、9.5、9.75、10.0、10.25、10.5、10.75、又は11.0以下に維持されることが望ましい。
幾つかの物理混合技術は送達システムが融合することを助けるために使用し得る。例えば、磁気撹拌プレート及び棒が使用し得るが、撹拌の速度が空気を混合物に誘導しないように、かつ／又は送達される薬剤を分解しないように（例えば、送達される薬剤がペプチド又はタンパク質である場合）最小にされることが好ましい。さらに、ロッカーが送達システムの成分を一緒にするのに使用し得る。熱がまた混合物を融合することを助けるために適用し得るが、不安定な水性アジュバント又は不安定な送達される薬剤が分解されないように温度が40℃より上に上昇されないことが望ましい。好ましくは、送達システムが一旦融合されると、香料及び着色剤の如きその他の成分が添加され、又は送達システムがクリーム若しくは軟膏又は送達システムを適用するための装置に混入される。

送達システムの幾つかの製剤が本発明の局面の範囲内である。親水性成分：疎水性成分：水性アジュバントの比が3:4:3であることが望ましいが、好ましい製剤は1:1:4、1:1:14、及び1:10:25を含む。上記のように、意図される目的に適するのに充分な量の送達される薬剤が送達システムに混入される。浸透エンハンサーに混入される送達される薬剤の量は化合物、所望の用量、及び適用に依存する。
幾つかの実施態様において、経皮送達システムが前もって測定された量の送達される薬剤を含む単一投薬適用で提供される。例えば、前もって測定された量の送達される薬剤（例えば、イブプロフェン400mg、海洋コラーゲン0.6mg、又はアスピリン1g）を含む前もって測定された量の経皮送達システム（例えば、0.5ml）を含むアプリケーター（例えば、綿棒）を含み、又は含まない栓でシールされたバイアルが本発明の実施態様である。これらの実施態様は有意な実用性を有する。何とならば、前もって決められた用量の或る種の送達される薬剤が適当な治療養生法を促進し、送達される薬剤を含む経皮送達システムの個々のシールされた用量が適用の間の組成物の無菌性を維持するからである。
幾つかの実施態様において、経皮送達システムはエトキシル化油を用意し、浸透エンハンサーを生成するようにエトキシル化油をアルコール、ノニオン性可溶化剤、又は乳化剤と混合し、浸透エンハンサーを水性アジュバント（例えば、ゆり科の植物からのエキス）と混合し、浸透エンハンサー及び水性アジュバントを送達される薬剤と混合し、それにより経皮送達システムをつくることによりつくられる。例えば、痛みを軽減する溶液を含む経皮送達システムの実施態様は以下のように製造される。2.0％〜7.0％のオレオレジンカプシカムの溶液、ボスウェリン2.5gが無水カルピリック(carpilic)アルコール又はイソプロピルアルコール400ml、エトキシル化ヒマシ油300ml、及びアロエ・ベラの100％溶液300mlと混合される。この経皮送達システムは標的領域でこすられた時に痛みを軽減することが観察された。
送達される薬剤としてヘプシルの形態を有する経皮送達システムは、ヘプシルの型、その溶解性、及び意図される適用に応じて、質量又は容量基準で0.005％〜12.0％のヘプシルを含むことが望ましい。例えば、ヘプシルCA 1501C、ヘプシルCGA 1501K、及びヘプシルRA 150Kを有する実施態様は質量又は容量基準でヘプシル送達される薬剤0.01-2g、疎水性浸透エンハンサー（例えば、エトキシル化ヒマシ油、ホホバ油等）0-50mL、親水性浸透エンハンサー、ノニオン性可溶化剤、又は乳化剤（例えば、イソプロピルアルコール、DMSO等）0-50mL、及び水性アジュバント（水、アロエ・ベラエキス等）0-50mLを含み得る。本発明の特に望ましい実施態様はヘプシル0.1-0.5g、エトキシル化ヒマシ油5-10mL、イソプロピルアルコール5-10mL、及びアロエ・ベラエキス5-10mLを含む。これらの製剤を使用することにより、その他の送達される薬剤が経皮送達システムに混入し得る。コラーゲンを有する経皮送達システムの製剤が実施例に記載される。以下の節は幾つかの治療適用、予防適用及び化粧適用を記載する。

治療適用、予防適用及び化粧適用
多くの実施態様が予防手段として（例えば、痛み又は皮膚疾患を回避するため）、又は既に皮膚疾患で冒された対象若しくは痛みを患っている対象を治療するための治療薬として対象の治療に適している。一般に、医薬品又は化粧品に混入し得る殆どの薬物、化学薬品、及び化粧品が本発明の経皮送達システムに製剤化し得る。本明細書に記載された経皮送達システムの製剤が疎水性特徴及び親水性特徴のかなりの範囲を有するので、殆どの薬物、化学薬品、及び化粧製剤がその中に混入し得る。即ち、特別な製剤中のエトキシル化、アルコール、及び水の量を調節することにより、殆どの医薬品及び化粧品が少しの努力で経皮送達システムに可溶化される。さらに、本明細書に記載された経皮送達システムが高分子量及び低分子量の両方の広範囲の物質を皮膚細胞に送達し得るので、本明細書に記載された経皮送達システムの実用性は途方もなく広い。以下の本発明の局面は例示目的のみのためであり、当業者は本明細書に記載された経皮送達システムの広い塗布適用可能性を容易に認めることができ、経皮送達システムの製剤へのその他の送達される薬剤の混入が直接的である。
一実施態様において、例えば、炎症、痛み、又はヒト疾患、例えば、癌、関節炎、及びアルツハイマー病の治療又は予防方法が、NSAIDで製剤化された本明細書に記載された経皮送達システムを使用することを含む。送達される薬剤、例えば、NSAID、カプサイシン、及びボスウェリンがシクロオキシゲナーゼ酵素（COX-1及びCOX-2）を阻害し、かつ／又は抑制するので、それらは本明細書に記載された経皮送達システムにより投与された時に癌及びアルツハイマー病に治療上有益な処置を与える（Ducharmeらの米国特許第5,840,746号、及びTangらの米国特許第5,861,268号を参照のこと）。

一つのアプローチにより、痛み又は炎症を軽減するのに有効である送達される薬剤（例えば、NSAID、カプサイシン、ボスウェリン、又はこれらのあらゆる組み合わせ）を含む経皮送達システムがそれを要する対象に投与され、痛み又は炎症の軽減が監視される。付加的なアプローチはCOX酵素インヒビターを要する対象（例えば、癌又はアルツハイマー病を患っている対象）を同定し、COX酵素を抑制する送達される薬剤（例えば、NSAID、カプサイシン、ボスウェリン、又はこれらのあらゆる組み合わせ）を含む経皮送達システムを投与することを伴う。多くの個体は癌又はアルツハイマー病にかかるリスクがあり得るが、家族履歴又はこれらの病気と関連する遺伝子マーカーを有するものが同定されることが好ましい。これらの疾患を発生するリスクのある人を同定するための幾つかの診断アプローチが報告されていた（例えば、米国特許第5,891,857号、同第5,744,368号、同第5,891,651号、同第5,837,853号、及び同第5,571,671号を参照のこと）。経皮送達システムは炎症の領域又は痛み若しくは特別な症状と関連する領域で皮膚に適用されることが好ましく、治療が炎症、痛みを軽減し、又は疾患の進行を抑制するのに充分な時間にわたって続けられる。典型的には、痛み及び炎症は適用の5-10分後に軽減されるであろう。癌及びアルツハイマー病が延長された使用により抑制又は阻止し得る。
別法では、しわを減少し、皮膚の締まり及び柔軟性を増大するためのアプローチ（“皮膚トーンの回復”と総称される）が提供される。それ故、送達される薬剤としてコラーゲン又はそのフラグメントの形態を含む経皮送達システムが与えられ、治療を要する対象の皮膚と接触させられる。一つのアプローチにより、皮膚トーン回復を要する対象が同定され、コラーゲン又はそのフラグメントを含む経皮送達システムが対象に投与され、皮膚トーンの回復が監視される。皮膚回復を要する人の同定は目視検査並びに締まりがあり、滑らか、かつ柔軟な皮膚をもちたいとの要望のみに基づき得る。送達システムによる治療は所望の皮膚トーンが得られるまで続けられる。典型的には、皮膚トーンの変化は15日で明らかに見られるであろうが、延長された使用が皮膚の締まり及び柔軟性を保持するために必要とされるかもしれない。送達される薬剤中のコラーゲンの形態は種々の源からのものであってもよく、先に詳述されたように、多くの異なる分子量を有し得る。高分子量天然コラーゲンが使用されることが好ましいが、組換えコラーゲン、変性コラーゲン、プロテアーゼ耐性コラーゲン、及びこれらのフラグメントが本明細書に記載された経皮送達システムの幾つかとともに使用されてもよい。

本明細書に記載された経皮送達システムは患者、例えば、ヒトを含む哺乳類への投与のための医薬品及び化粧品を製造するための通常の薬理学的方法及び化粧学的方法に従って加工し得る。本明細書に記載された経皮送達システムが変性して、又は変性しないで医薬品又は化粧品に混入し得る。本発明の組成物は通常の賦形剤、例えば、送達システムを構築する分子と有害に反応しない局所適用に適した医薬上許される有機又は無機担体物質と混合して使用し得る。製剤が滅菌でき、所望により助剤、例えば、滑剤、防腐剤、安定剤、着色剤、芳香族物質等（これらは活性化合物と有害に反応しない）と混合し得る。それらはまた所望される場合にその他の活性薬剤と合わせられる。
担体系製剤の有効用量及び投与の方法は個々の患者及び疾患の段階だけでなく、当業者に知られているその他の因子に基づいて変化し得る。送達される薬剤の幾つかの用量が先に示されたが、本発明の送達システム中のこのような化合物の治療効力及び毒性は実験動物による通常の医薬操作又は化粧学的操作、例えば、ED50（集団の50％に治療有効な用量）及びLD50（集団の50％に致死性の用量）により測定し得る。毒性作用対治療効果の用量比が治療指数であり、それは比、LD50/ED50として表し得る。大きい治療指数を示す医薬組成物及び化粧組成物が好ましい。動物研究から得られたデータがヒト用のための或る範囲の用量を製剤化するのに使用される。このような化合物の用量は毒性を殆ど又は全く有しないED50を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は使用される投薬形態、患者の感受性、及び投与の経路に応じてこの範囲内で変化する。

正確な用量は治療すべき患者に鑑みて個々の医師により選ばれる。用量及び投与は活性部分の充分なレベルを得、又は所望の効果を維持するように調節される。考慮されてもよい付加的な因子として、患者の症状の重度、年齢、体重及び性別；食事、投与の時間及び頻度、一種以上の薬物組み合わせ、反応感受性、及び治療に対するトレランス／応答が挙げられる。短い作用の組成物は毎日投与され、一方、長い作用の医薬組成物は２日毎、３日毎〜４日毎、毎週、又は２週毎に１回投与される。特別な製剤の半減期及びクレアランス速度に応じて、本発明の医薬組成物は毎日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、10回又はそれ以上の回数で投与される。
本発明の送達システムの投与の経路は主として局所であるが、幾つかの実施態様を深部の皮膚層にある細胞に投与することが所望される。局所投与は本発明の送達システムを含む局所に適用されるクリーム、ゲル、リンス等により達成される。局所適用に適した化合物を含む送達システムの組成物として、生理学上許される軟膏、クリーム、リンス、及びゲルが挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施態様において、浸透エンハンサー、水性アジュバント、及び送達される薬剤の混合物が適用を促進する装置に混入される。これらの装置は一般にアプリケーターに結合された容器を有し、本発明の経皮送達システムがその容器に混入される。例えば、幾つかの装置が混合物の気化を促すことにより送達を促進する。これらの装置は噴霧器（例えば、ポンプ駆動噴霧器）の如きアプリケーターに結合されている容器に混入された本発明の経皮送達システムを有する。これらの実施態様はまた混入された経皮送達システムを容器から追い出すための噴射剤を含み得る。その他の装置は一層集中された適用を可能にするように設計し得る。本発明の経皮送達システムの集中された適用を促進する装置は経皮送達システムを収容する容器に結合されたロール-オンアプリケーター又は綿棒のようなアプリケーターを有し得る。本発明の経皮送達システムの投与を促進する幾つかの装置は広範囲の化粧適用又は治療適用を有する。以下の実施例はカプサイシンを含む経皮送達システムの効力を評価するために行なわれた臨床研究を記載する。

この実施例では、本発明の経皮送達システムが治療有効量の低分子量の送達される薬剤（例えば、0.225％のオレオレジンカプシカム）を投与し得るという証拠を示す。臨床研究を行なってボスウェリン、10％のサリチル酸メチル、及び0.25％のカプサイシンを含む市販のクリーム（ネイチャーズ・ハーブス）と較べて0.225％のカプサイシンを含む本発明の経皮送達システム（“EPRS”）の有効性を評価した。２種の痛み軽減製剤を変性関節炎、衰弱性の背中痛、及び／又は滑液包炎を患っている６人の対象について試験した。研究の最初の５日にわたって、対象が市販のクリームを１日３回適用した。６日目に、市販のクリームの適用を停止し、対象がEPRS経皮送達システムを適用した。また、EPRS痛み軽減溶液を５日にわたって、１日３回適用した。特別な痛み軽減製剤の効力の毎日のデータを対象により採取し、投与の時点、臭気、及び治療上の利益の如き観察を夫々の投与後に記録した。
市販クリームの５日の使用はほんの最小の治療上の利益を与えることがわかった。そのクリームは皮膚を刺激し、有害な臭いを有し、痛みの軽減又は柔軟性若しくは運動の範囲の増大を殆ど与えないと報告された。対照的に、EPRSの５日の使用はNSAIDの経口消費から得られる軽減に対し、有意な痛み軽減を与えると報告された。さらに、EPRSは適用の５〜20分以内に柔軟性及び運動の範囲を増大すると報告された。さらに、EPRSは重大な臭気を与えなかったし、またそれは皮膚刺激を生じなかった。この研究の結果は低分子量化合物、カプサイシンを含む送達システムが送達される薬剤を生体の細胞に有効に投与することができ、そこでそれが治療上の利益を与えることを実証する。次の実施例は低分子量コラーゲン及び高分子量コラーゲンを含む経皮送達システムの幾つかの異なる製剤の効力を評価するために行なわれた臨床研究を記載する。

この実施例では、本発明の経皮送達システムが治療有効量の低分子量及び高分子量の送達される薬剤（例えば、低分子量及び高分子量のコラーゲン）を投与し得るという証拠を示す。臨床研究を行なって種々の浸透エンハンサー、水性アジュバント、及びコラーゲン送達される薬剤を含む幾つかの経皮送達システムの有効性を評価した。評価された種々の経皮送達システムを表18に示す。最初にスクリーニングされた製剤のうち、３種を単一盲検研究で10人の対象（３人の男性及び７人の女性）により広範に評価した。単一盲検研究で分析された製剤をダガーにより表18に示す。即ち、３種の異なる製剤（“P1”、“P2”及び“F4”）を評価した。
P1製剤は約0.73％〜1.46％のソル-コール、300,000ダルトンの分子量を有する可溶性コラーゲンを含んでいた。P2製剤は約1.43％〜2.86％のプラントソール、500,000ダルトンの分子量を有する酵母から得られた植物コラーゲンを含んでいた。F4製剤は約11.0％のヒドロコールEN-55、2,000ダルトンの分子量を有する加水分解コラーゲンを含んでいた。P1製剤、P2製剤、及びF4製剤の評価は以下のとおりであった。左、右、及び中央のマグ-ショット(mug-shot)写真を、研究を開始する前にズーム60Xレンズ及びコダック-ゴールド100フィルムを有するペンタックスカメラで撮影した。直後に、夫々の対象に経皮送達システムの製剤を有するびんを与え、その溶液を15日にわたって毎日２回顔及び首の右側に適用し、左側を治療せずに残すように指示した。F4製剤を最初に試験し、その適用をシャワー又は洗浄後かつ顔の治療領域へのその他の製品の適用の前に行なった。15日の期間後に、三つのマグ-ショット写真を再度撮影し、対象が製剤の有効性に関するそれらの観察をアンケートに記録し、コラーゲン製品の適用のない７日の期間を与えた。アンケートは対象に経皮送達システム製剤の特性にスコアー（有効性を表す数値）を指定するように要求した。評価された特性として、粘着性、臭気、市場性、及び製剤の総合の有効性だけでなく、製剤が皮膚を締まらせ、線を減少し、皮膚をコンディショニング又は軟化し、負の副作用を有するか否かが挙げられた。スコアリングについてのスケールは1-10であり、１は最悪のレーティングであり、10は最良のレーティングであった。

F4の試験に続いて、先に詳述した評価をP1製剤について行なった。再度、写真を第二の15日のプロトコルの前及び後に撮影し、その特別な製剤の効力を評価するアンケートを完成し、コラーゲン製品の適用のない７日の期間を与えた。さらに、P1の試験後に、同じ評価をP2製剤について行ない、写真を試験の前及び後に撮影し、その特別な製剤の効力を評価するアンケートを完成した。
三つの評価アンケートからのデータをプールし、“t表”を使用して分析し、標準偏差計算を行なった。表19を参照のこと。夫々の特別な製剤についての総合のレーティングを指定した。この系による完全スコアーは7.875総合レーティングであった。P1は4.25総合レーティング（約54％有効）を有するとわかり、P2は4.625総合レーティング（約59％有効）を有するとわかり、F4は5.625総合レーティング（約71％有効）を有するとわかった。
また、治療の前後の写真は３種の試験した経皮送達システムが治療上の利益を与えることを明らかにした。しわの減少が観察され、皮膚の締まり及び弾力性の増大が見られる。即ち、P1、P2、及びF4の全てはそれらが試験された対象で皮膚トーンを回復した点で治療上かつ／又は化粧上の利益を与えた。先に示された結果はまた本発明の経皮送達システムが高分子量の送達される薬剤を投与するのに使用し得ることを実証する。

略号：
ECO−エトキシル化ヒマシ油(BASF)
アロエ−アロエ・ベラ（アロエ・ラブズ；(800)-258-5380）
IPA−無水イソプロピルアルコール（オレンジ・カウンティ・ケミカル、サンタ・アナ、カリフォルニア）
プラントソール−酵母エキスコラーゲン（ブルックス・インダストリイズ社、コード番号06485）
EN-55−加水分解ウシコラーゲン（ブルックス・インダストリイズ社、コード番号01000）
ソルコール−可溶性コラーゲン（ブルックス・インダストリイズ社、コード番号01029）
DMPX−ジメチルポリシロキサン（５センチストークス）（シグマ）
YYO−Y-リング-Y-ラング油（ヤング・リビング・エッセンシャル・オイルズ、レール、ユタ）
ID−同定番号
＊％は容量対容量を反映する。
†45日の臨床試験で使用されたサンプル

幾つかのin vitro技術が送達される薬剤の皮膚吸収を分析するのに現在広く使用されている（例えば、Bronaugh及びCollier著“in vitro皮膚吸収研究：原理、基礎、及び適用”, Bronaugh及びMaibach編集, Boca Raton, F1, CRC Press, 237-241頁(1991)並びにNelsonら, J. Invest. Dermatol. 874-879 (1991)を参照のこと）。吸収速度、及び皮膚代謝が全身代謝プロセスからの妨害なく生きている皮膚で研究し得る。次の実施例は特別な送達される薬剤を送達する経皮送達システムの特別な製剤の能力を評価するのに使用し得る幾つかのアプローチを記載する。

皮膚バリヤー機能がヌードマウス又はブタの皮膚を横切る種々の分子量の蛍光タンパク質及び着色タンパク質並びにデキストラン（“マーカー”）の拡散を調べることにより分析し得る。ブタの皮膚が多くの研究に好ましい。何とならば、それが安価であり、-20℃で管理でき、ヒトの皮膚と同様に応答するからである。使用前に、凍結されたブタの皮膚を解凍し、毛髪を除去し、皮下の脂肪組織を切開する。バリヤー層の厚さを正確に反映する膜を調製するように、ヒトの皮膚の厚さに近似する皮膚の厚さを得ることが好ましい。残留真皮を除去し、ヒトの皮膚を正確に反映する皮膚製剤を調製するように、真皮節を皮膚の表面を横切って押し付けることができる。また、温度の上昇を使用して真皮と無毛の皮膚の表皮の間の結合をゆるめることができる。それ故、切除された皮膚をホットプレート又は加熱された水に約50℃-60℃の温度で２分間入れ、真皮をブラント切開により除去する。また、化学的アプローチ（例えば、2Mの塩溶液）が真皮を若いげっ歯類の表皮から分離するのに使用されていた。
多くの異なる緩衝液又は受容体液体が先に調製された切除された皮膚を横切る送達される薬剤の経皮送達を研究するのに使用し得る。緩衝液は等張性であることが好ましく、例えば、通常の生理塩溶液又は等張性の緩衝溶液である。更なる生理学的緩衝液（これらは皮膚により代謝し得る試薬を含む）がまた使用し得る（例えば、Collierら, Toxicol. Appl. Pharmacol. 99:522-533 (1989)を参照のこと）。
1,000ダルトンから2,000,000ダルトンまでの分子量を有する幾つかの異なるマーカーが市販されており、本発明の経皮送達システムを分析するのに使用し得る。例えば、広範囲の分子量（6,500〜205,000ダルトン）を有する異なる着色タンパク質マーカー及びFITC複合タンパク質マーカー（6,500〜205,000ダルトンのFITC複合マーカー）がシグマから入手し得る（C3437、M0163、G7279、A2065、A2190、C1311、T9416、L8151、及びA2315）。さらに、高分子量FITC複合デキストラン（例えば、250,000ダルトン、500,000ダルトン及び2,000,000ダルトン）がシグマから得られる（FD250S、FD500S、及びFD2000S）。

それ故、一つのアプローチにおいて、先に記載されたようにして得られた、ブタ皮膚製剤を、送達される薬剤を欠いている送達システムで処理し、対照ブタ皮膚製剤を水で処理する。続いて、皮膚を37℃のリンゲル溶液（pH 7.4）中に懸濁された既知の分子量を有するマーカーの1mM溶液と接触させる。１時間後に、皮膚を凍結し、５μｍの厚さに細断した。切片を５μg/mlのプロピジウムで対比染色し、マーカーがFITC複合されている場合に、切片を蛍光顕微鏡により分析する。マーカーが着色マーカーである場合、マーカーの拡散が光学顕微鏡により測定し得る。マーカーは未処理マウスでは角質層の上層中に保持されるが、送達システムで処理されたマウスは角質層及び残りの皮膚層中に分布された色素を有することがわかるであろう。
さらに、上記実験の改良が種々の分子量のマーカーを含む送達システムを使用することにより行ない得る。それ故、皮膚製剤を一種以上のマーカーを含む送達システムで処理し、対照皮膚製剤を水で処理する。１時間後に、皮膚を凍結し、５μｍの厚さで細断する。切片を５μg/mlのヨウ化プロピジウムで対比染色することができ、蛍光顕微鏡により分析することができ（例えば、蛍光マーカーが使用される場合）、又は切片を光学顕微鏡で分析する。種々のマーカーは未処理マウスでは角質層の上層中に保持されるが、送達システムで処理されたマウスは角質層及び残りの皮膚層中に分布されたマーカーを有することがわかるであろう。
別法では、浸透エンハンサーで処理された皮膚製剤の経皮の水損失(TEWL)が未処理の皮膚製剤のそれと比較し得る。それ故、皮膚製剤を上記のようにして得、送達される薬剤（例えば、浸透エンハンサー）を欠いている本発明の送達システムで処理する。対照皮膚製剤は処理されない。TEWLを分析するために、蒸発計を使用して皮膚製剤を分析する。二つの湿度センサー及び温度センサーを備えたオープンチャンバーシステムである、Courage及びKhazakaテワメーターTM210を使用して皮膚の表面で水蒸発勾配を測定することができる。その装置を較正するためのパラメーター及び装置の使用がBarel及びClarys Skin Pharmacol. 8: 186-195 (1995)及び製造業者の指示に記載されている。対照では、TEWLが低いであろう。対照的に、浸透エンハンサーで処理された皮膚製剤におけるTEWLは有意に大きいであろう。

さらに、皮膚バリヤー機能は拡散チャンバー中で皮膚製剤を横切って標識マーカー（例えば、放射能標識、蛍光標識、又は着色）の経皮吸収を調べることにより分析し得る。種々の分子量のマーカー、例えば、上記タンパク質及びデキストランを有する本発明の送達システムを、ブタの皮膚製剤に投与する。ブタの皮膚製剤を並んだ拡散チャンバーに取り付け、浸透エンハンサーの種々の製剤とともに37℃で安定化する。ドナー及びレシーバー液体容量は1.5mlである。１時間のインキュベーション後に、標識マーカーを表皮ドナー液体に添加して本発明の実施態様で皮膚に適用される量を反映する最終濃度を得る。500μlのレシーバー液体を種々の時点で除去し、等容量の浸透エンハンサーを系に添加する。次いで除去されたレシーバー液体のアリコートを標識マーカーの存在について分析する（例えば、蛍光検出、分光分析、又はシンチレーションカウンティング）。対照のブタの皮膚製剤を37℃のリンゲル溶液（pH 7.4）中で平衡にする。実験グループに使用されたのと同じ濃度の標識マーカーを１時間の平衡後にドナー液体に適用し、レシーバー液体500μlをマーカーの存在について分析する。実験グループでは、皮膚中の標識マーカーの定常状態のフラックスが対照グループのそれより有意に大きいであろう。これらのアプローチを使用することにより、幾つかの経皮送達システムが皮膚を横切って低分子量及び高分子量の送達される薬剤を輸送するそれらの能力について評価し得る。次の実施例は種々の送達される薬剤を含むようにつくられた経皮送達システムの幾つかの異なる製剤を記載し、本発明の局面の広範囲の実用性を実証する。

この実施例では、種々の送達される薬剤を含む経皮送達システムの幾つかの異なる製剤を得る。記載された製剤として、年齢斑点を減少し、皮膚の輝きを回復するための組成物、進行した痛み軽減のための組成物、筋肉弛緩薬、ホルモン置換製品、創傷治癒製剤、線及びしわを減少するための製品、伸びたマークを減少する製品、成長因子製品、及び坑乾癬製品が挙げられる。
皮膚増白又は年齢斑点減少製品：

この製剤は30日にわたって毎日の量の製品を適用した対象における年齢斑点の出現を迅速に減少するとわかった。
伸びたマークを減少する製品：
製剤＃１

製剤＃２

製剤＃３

これらの製剤は30日にわたって毎日の量の製品を適用した対象における伸びたマークの出現を迅速に減少するとわかった。
テストステロン補充製品：
製剤＃１

製剤＃２

製剤＃３

製剤＃４

これらの製剤は製品約0.5mlを毎日適用した対象の血液中のテストステロンの量を迅速に増大するとわかった。
痛み軽減製品
製剤＃１

製剤＃２

化合物をわずかに加熱して溶液にした。







製剤＃３

製剤＃４

製剤＃５

製剤＃６

これらの製剤は適用後の5-20分以内に幾つかの対象の痛みを軽減するとわかった。製剤に応じて、痛み軽減の期間は45分（例えば、アセチルサリチル酸製剤）から数時間（例えば、イブプロフェン含有製剤）まで持続した。
皮膚ケアー／坑乾癬／坑湿疹／創傷治癒製品


製剤＃１

Dmaeビタートレート及びアルファリポ酸を溶液にし、エトキシル化マカダミアナッツ油との混合の前に濾過した。
製剤＃２

製剤＃３

これらの製剤は創傷（裂傷）の治癒を改善するとわかり、冒された対象の乾癬及び湿疹を軽減するとわかった。
微細な線及びしわの出現を減少する製品











製剤＃１

製剤＃２

製剤＃３

製剤＃４

製剤＃５

製剤＃６

製剤＃７

製剤＃８

製剤＃９

これらの製剤は製剤を30日にわたって毎日適用した対象における微細な線及びしわの出現を減少するとわかった。バイオセルム（これはアトリウム・バイオシンセシス、オンタリオ、カナダから得られる）は下記の一種以上を含んでもよいことが注目されるべきである：胎盤タンパク質、アンモニア性液体、ウシ皮膚エキス、及び血清タンパク質。また、フェノケムは下記の一種以上を含んでもよい：メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、及びイソブチルパラベン、並びにナトリウムメチルパラベンイミダゾリジニル尿素。微細な線及びしわの出現を減少する製品の幾つかの製剤中に含まれてもよい付加的な化合物として、蒸留されたイゲパールセフェン、シナゾール、エトキシル化グリセリド、三ナトリウムEDTA、ソルビン酸カリウム、クエン酸、アスコルビン酸、及び蒸留水が挙げられる。例えば、一種の製剤はコラーゲン（海洋）、蒸留水、蒸留されたイゲパールセフェン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、シナソール、血清タンパク質、精製水、アンモニア性液体、胎盤タンパク質、ウシ皮膚エキス、加水分解コラーゲン、ナトリウムメチルパラベンイミダゾリジニル尿素、エトキシル化グリセリド、三ナトリウムEDTA、ソルビン酸カリウム、クエン酸、及びアスコルビン酸を含む。下記の実施例は２種の異なる皮膚細胞モデル系を使用してコラーゲンを皮膚細胞に輸送するコラーゲンを含む経皮送達システムの能力を評価した実験を記載する。

この実施例では、海洋型１コラーゲン又は天然コラーゲンを含む本発明の経皮送達システムが送達される薬剤を皮膚細胞に有効に輸送したことが示される。２種の異なるin vitro皮膚細胞モデル系、ヒト死体皮膚モデル系及び酢酸セルロース皮膚細胞モデル系を使用した。皮膚の生理学に基づいて、三つの可能な経路が皮膚を通っての血管網状構造への分子の受動輸送について存在する：(1)脂質層中の細胞間の拡散、(2)ケラチノサイト及び脂質層の両方中の経細胞拡散、及び(3)附属器（毛のう及び汗管）中の拡散。酢酸セルロース皮膚モデルは最初の二つの経路を使用して輸送する送達される薬剤の能力を評価し、またヒト死体皮膚は全ての三つの経路を使用する能力を評価する。
簡単に言えば、コラーゲンを含む経皮送達システムを拡散チャンバー中で酢酸セルロース及びヒト死体皮膚に適用し、結果を10分後、30分後及び１時間後に記録した。拡散された物質を分光光度計（日立U2000マルチスキャン分光光度計）により分析した。また、拡散された物質の一部を電気泳動によりゲルで分離し、コラーゲン特異性色素を使用してコラーゲンを染色した。また、コラーゲン型1-7に特異性のポリクローナル抗体を使用して、拡散された物質の一部を免疫沈殿し、免疫沈殿を免疫拡散により分析した。
下記の表は試験された経皮送達システムの種々のサンプル中のコラーゲン濃度を示す。微量タンパク質アッセイ（バイオ-ラド）を使用してタンパク質濃度を測定した。

浸透分析
海洋コラーゲン又は天然コラーゲンを含む経皮送達システムをヒト死体皮膚モデル系及び酢酸セルロース皮膚モデル系に適用した。浸透研究を拡散チャンバー中で行ない、結果を10分後、30分後及び１時間後に記録した。皮膚又は酢酸セルロースの切片をコラーゲン特異性色素で染色し、光学顕微鏡を使用して輸送されたコラーゲンを視覚化した。表21はこれらの実験の結果を示す。天然コラーゲンが海洋コラーゲンよりも少ない時間で皮膚に浸透することが明らかであったことに注目されたい。これは経皮送達システム中に使用されたコラーゲンの異なる濃度のためであるかもしれない（即ち、天然コラーゲンの濃度は0.40mg/mlであり、海洋コラーゲンの濃度は1.14mg/mlであった）。それにもかかわらず、１時間までに、コラーゲンの両方の型の殆ど全てが使用されたモデル系で皮膚に浸透した。

天然コラーゲン及び海洋コラーゲンの同様の濃度を経皮送達システム中で使用した場合、天然コラーゲン及び海洋コラーゲンが約１時間で表皮の上の三層に浸透した。コラーゲン特異性色素を使用して、海洋コラーゲン及び天然コラーゲンをヒト死体表皮の上の三層に局在化した。コラーゲンの同様の分布を酢酸セルロース皮膚モデルにより確かめた。表22及び23を参照のこと。

注：（√）は製品適用の１時間後に光学顕微鏡により観察されたコラーゲン特殊染色により測定された表皮の上記層中の製品の存在を示す。（−）は表皮のこれらの層中の製品の不在を示す。

注：（√）は製品適用の１時間後に光学顕微鏡により観察されたコラーゲン特殊染色により測定された表皮の上記層中の製品の存在を示す。（−）は表皮のこれらの層中の製品の不在を示す。
分光光度分析
拡散された物質の分光光度分析は経皮送達システムがコラーゲンの両方の型の有意な輸送を可能にすることを明らかにした。表24を参照のこと。

電気泳動分析
拡散された物質の一部をその後に電気泳動により分離し、コラーゲン特異性色素による染色により視覚化した。浸透された海洋コラーゲンはその分析中及びその後に無傷で残った。何とならば、拡散された物質中で検出された標識海洋コラーゲンがその分析を受けなかった海洋コラーゲン（対照サンプル）と同じ分子量を有することが観察されたからである。結果は浸透研究の前及び浸透研究後の海洋コラーゲンが500キロダルトン(KD)付近でその分子構造を維持することを示した。また、天然コラーゲンが表皮の浸透の前及び後に500KD付近に分子量を維持し、経皮送達システムにより送達された天然コラーゲンが、海洋コラーゲンのように、表皮中に無傷で残ることを実証した。
免疫沈殿分析
コラーゲン型1-7に特異性のポリクローナル抗体を使用して海洋コラーゲンを含む経皮送達システムを浸透研究の前及び後に免疫沈殿した場合、海洋コラーゲンが経皮送達後に無傷で残るという更なる証拠が得られた。免疫拡散研究は皮膚の浸透前及び皮膚の浸透後の海洋コラーゲンが主として型Ｉコラーゲンからなることを確かめた。これはコラーゲンが浸透後に無傷で残ることをさらに確かめた。
上記浸透研究は本明細書に記載された経皮送達システムが高分子量の分子を皮膚細胞に輸送するのに有効であるという強力な証拠を与えた。例えば、海洋コラーゲン型１（約500kD）は表皮の上の３層に有効に浸透し、１時間以内に無傷で残ることがわかった。これらの知見が組織学、分光光度分析、電気泳動分離分析、免疫沈殿分析、及び免疫拡散分析により支持された。下記の実施例は行なわれた臨床研究を記載し、それは本明細書に記載された経皮送達システムがしわを有効に減少し、それを要するヒトの皮膚トーンを改善することを確かめた。

臨床研究を行なって、本明細書に記載されたように調製された、コラーゲンを含む経皮送達システムがしわ及び微細な線を減少し、それ以外にそれを要する対象の皮膚トーンを回復する能力を評価した。首及び上部胸領域を含む顔の領域の内側半分を研究下の領域と指定した。１日３回の、製品の対象のルーチン適用中に、製品が適用されなかった顔の対称領域を含む顔の研究下の領域のデジタル写真を０日、３日、７日、14日及び21日に撮影した。次いでしわのマイクロメートル測定をデジタル写真そしてまた研究下の顔領域から行なった。
その研究に参加するように招待された対象は顔のしわを有し、25才以上の年齢であった。また、顔のしわのない個人を招待し、対照グループとして利用できた。その研究のための対象の源を25才から88才までの範囲の年齢の民族学的に多様な集団グループからランダムに選んだ。

研究同意を署名した対象が海洋コラーゲンを含む経皮送達システム30mlを受けた。10倍の対物接眼レンズを使用してしわのマイクロメートル測定を行なった。測定を記録し、製品の適用前及びその後のデジタル写真と一緒に表にした。しわ測定を研究の３週の期間内に測定した。表にされた結果が表26（これは製品を利用する対象による一般観察を示す）及び表27（これはしわ測定を示す）に示された。表28はコラーゲンを含む経皮送達システムの適用の21日後に生じたしわ減少データの平均％を示す。

注 ** は対象が製品の使用を停止したことを示す

この研究から生じたデータはしわ減少剤としての海洋コラーゲンを含む経皮送達システムの総合の有効性が21日にわたって毎日２回適用された場合に10.29％であることを示す。表28により示されるように、しわの減少％はそれが適用された顔の種々の領域で変化し、眼の領域付近で17.4％減少であり、高端部の側頭頬で15.20％であり、またおとがい及び口の領域で９％付近である。次の実施例は20未満のエトキシル化／分子のエトキシル化油を含む経皮送達システムが20以上のエトキシル化／分子のエトキシル化油を含む経皮送達システムよりも有効に送達される薬剤を皮膚に移入することを実証する実験を示す。

コラーゲン（1.2mg/ml）及び異なる量のエトキシル化／分子を有するエトキシル化油を含む幾つかの経皮送達システム製剤を調製する。12、16、18、20、24、及び30のエトキシル化／分子のエトキシル化油、水、及び海洋コラーゲン（1.2mg/ml）を含む製剤をつくる。これらの製剤の夫々約0.5mlを拡散チャンバー中でヒト死体皮膚に適用し、コラーゲンの浸透を経時監視する（例えば、10分、30分、45分及び１時間）。皮膚の切片を採取し、コラーゲン特異性色素で染色し、染色された切片を光学顕微鏡の下で分析する。
コラーゲン特異的染色の大きい量が20以上のエトキシル化／分子を含む製剤よりも20未満のエトキシル化／分子を含む製剤で種々の時点で集められた染色された皮膚切片で見られるであろう。また、20未満のエトキシル化／分子を含む製剤は20以上のエトキシル化／分子を含む製剤よりも速く皮膚に浸透するであろう。
実験の第二の組では、先に種々の時点で皮膚に浸透したコラーゲンを拡散チャンバーから集め、分光光度計で分析する。上記のように、コラーゲンの大きい量が20以上のエトキシル化／分子を含む製剤よりも20未満のエトキシル化／分子を含む製剤で種々の時点で集められたサンプルで検出されるであろう。また、20未満のエトキシル化／分子を含む製剤は20以上のエトキシル化／分子を含む製剤よりも速く皮膚に浸透することが観察されるであろう。
本発明が実施態様及び実施例を参照して記載されたが、種々の改良が本発明の精神から逸脱しないでなし得ることが理解されるべきである。それ故、本発明は特許請求の範囲のみにより限定される。

Claims (105)

1. エトキシル化油、及び
   前記エトキシル化油と混合された送達される薬剤
   を含み、前記エトキシル化油が10〜19のエトキシル化／分子を含むことを特徴とする経皮送達システム。
2. 前記エトキシル化油がエトキシル化マカダミアナッツ油を含む、請求項１記載の経皮送達システム。
3. 前記エトキシル化油が16のエトキシル化／分子を有するエトキシル化マカダミアナッツ油を含む、請求項１記載の経皮送達システム。
4. 前記エトキシル化油がエトキシル化合成油を含む、請求項１記載の経皮送達システム。
5. 前記エトキシル化油がエトキシル化メドウフォーム油を含む、請求項１記載の経皮送達システム。
6. 水をさらに含む、請求項１記載の経皮送達システム。
7. アルコールをさらに含む、請求項１記載の経皮送達システム。
8. 前記の送達される薬剤が1,000ダルトン未満である、請求項１記載の経皮送達システム。
9. 前記の送達される薬剤が1,000ダルトン以上である、請求項１記載の経皮送達システム。
10. 前記の送達される薬剤が10,000ダルトン以上である、請求項１記載の経皮送達システム。
11. 前記の送達される薬剤が100,000ダルトン以上である、請求項１記載の経皮送達システム。
12. 前記の送達される薬剤が300,000ダルトン以上である、請求項１記載の経皮送達システム。
13. 前記の送達される薬剤が500,000ダルトン以上である、請求項１記載の経皮送達システム。
14. 前記の送達される薬剤が2,000,000ダルトン未満である、請求項１記載の経皮送達システム。
15. 前記の送達される薬剤がステロイドである、請求項１記載の経皮送達システム。
16. 前記の送達される薬剤が坑ウイルス化合物である、請求項１記載の経皮送達システム。
17. 前記の送達される薬剤が核酸である、請求項１記載の経皮送達システム。
18. 前記の送達される薬剤がペプチドである、請求項１記載の経皮送達システム。
19. 前記ペプチドが1,000ダルトン未満である、請求項１８記載の経皮送達システム。
20. 前記ペプチドが1,000ダルトン以上であるが、2,000,000ダルトン未満である、請求項１８記載の経皮送達システム。
21. 前記ペプチドが100,000ダルトン以上である、請求項１８記載の経皮送達システム。
22. 前記ペプチドが300,000ダルトン以上である、請求項１８記載の経皮送達システム。
23. 前記ペプチドが500,000ダルトン以上である、請求項１８記載の経皮送達システム。
24. 前記の送達される薬剤が非ステロイド抗炎症薬(NSAID)である、請求項１記載の経皮送達システム。
25. 前記非ステロイド抗炎症薬(NSAID)がイブプロフェン（2-(イソブチルフェニル)-プロピオン酸）、メトトレキセート（N-〔4-(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル-メチル)メチルアミノ〕ベンゾイル）-L-グルタミン酸）、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、ジフェンヒドラミン（2-(ジフェニルメトキシ)-N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩）、ナプロキセン（2-ナフタレン酢酸, 6-メトキシ-9-メチル-, ナトリウム塩、(-)）、フェニルブタゾン（4-ブチル-1,2-ジフェニル-3,5-ピラゾリジンジオン）、スリンダク-(2)-5-フルオロ-2-メチル-1-〔〔p-(メチルスルフィニル)フェニル〕メチレン〕-1H-インデン-3-酢酸、ジフルニサール（2',4'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-ビフェニルカルボン酸）、ピロキシカム（4-ヒドロキシ-2-メチル-N-2-ピリジニル-2H-1,2-ベンゾチアジン-2-カルボキサミド1,1-ジオキシド）、オキシカム、インドメタシン（1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-H-インドール-3-酢酸）、メクロフェナメートナトリウム（N-(2,6-ジクロロ-m-トリル)アントラニル酸、ナトリウム塩、一水和物）、ケトプロフェン（2-(3-ベンゾイルフェニル)-プロピオン酸）、トルメチンナトリウム（ナトリウム1-メチル-5-(4-メチルベンゾイル-1H-ピロール-2-アセテート二水和物)、ジクロフェナックナトリウム（2-〔(2,6-ジクロロフェニル)アミノ〕ベンゼン酢酸、一ナトリウム塩）、ヒドロキシクロロキンスルフェート（2-{〔4-〔(7-クロロ-4-キノリル)アミノ〕ペンチル〕エチルアミノ}エタノールスルフェート（1:1））、ペニシラミン（3-メルカプト-D-バリン）、フルビプロフェン（〔1,1-ビフェニル〕-4-酢酸, 2-フルオロ-アルファメチル-, (+-)）、セトドラック（1,8-ジエチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ-〔3-4-13〕インドール-1-酢酸）、メフェナム酸（N-(2,3-キシリル)アントラニル酸）、及びジフェンヒドラミン塩酸塩（2-ジフェニルメトキシ-N,N-ジ-メチルエタミン塩酸塩）からなる群から選ばれる、請求項２４記載の経皮送達システム。
26. 前記の送達される薬剤がコラーゲン又はそのフラグメントである、請求項１記載の経皮送達システム。
27. 前記コラーゲンが約2,000ダルトンから約500,000ダルトンまでのおよその平均分子量を有する、請求項２６記載の経皮送達システム。
28. コラーゲンの治療有効量（質量又は容量基準）が0.1％〜50.0％である、請求項２６記載の経皮送達システム。
29. コラーゲンが約2,000ダルトンのおよその平均分子量を有し、かつ治療有効量（質量又は容量基準）が0.1％〜50.0％である、請求項２６記載の経皮送達システム。
30. コラーゲンが約300,000ダルトンのおよその平均分子量を有し、かつ治療有効量が0.1％〜2.0％である、請求項２６記載の経皮送達システム。
31. コラーゲンが約500,000ダルトンのおよその平均分子量を有し、かつ治療有効量（質量又は容量基準）が0.1％〜4.0％である、請求項２６記載の経皮送達システム。
32. 送達される薬剤の経皮送達を要する対象を同定し、そして
    前記対象に請求項１記載の経皮送達システムを与えることを特徴とする送達される薬剤の経皮送達方法。
33. 前記経皮送達システムがエトキシル化マカダミアナッツ油を含む、請求項３２記載の方法。
34. 前記経皮送達システムが16のエトキシル化／分子を有するエトキシル化マカダミアナッツ油を含む、請求項３２記載の方法。
35. 前記経皮送達システムがエトキシル化合成油を含む、請求項３２記載の方法。
36. 前記経皮送達システムがエトキシル化メドウフォーム油を含む、請求項３２記載の方法。
37. 前記経皮送達システムが水をさらに含む、請求項３２記載の方法。
38. 前記経皮送達システムがアルコールをさらに含む、請求項３２記載の方法。
39. 前記経皮送達システムが1,000ダルトン未満である送達される薬剤を含む、請求項３２記載の方法。
40. 前記経皮送達システムが1,000ダルトン以上である送達される薬剤を含む、請求項３２記載の方法。
41. 前記経皮送達システムが10,000ダルトン以上である送達される薬剤を含む、請求項３２記載の方法。
42. 前記経皮送達システムが100,000ダルトン以上である送達される薬剤を含む、請求項３２記載の方法。
43. 前記経皮送達システムが300,000ダルトン以上である送達される薬剤を含む、請求項３２記載の方法。
44. 前記経皮送達システムが500,000ダルトン以上である送達される薬剤を含む、請求項３２記載の方法。
45. 前記経皮送達システムが2,000,000ダルトン未満である送達される薬剤を含む、請求項３２記載の方法。
46. 前記経皮送達システムがステロイドである送達される薬剤を含む、請求項３２記載の方法。
47. 前記経皮送達システムが坑ウイルス化合物である送達される薬剤を含む、請求項３２記載の方法。
48. 前記経皮送達システムが核酸である送達される薬剤を含む、請求項３２記載の方法。
49. 前記経皮送達システムがペプチドである送達される薬剤を含む、請求項３２記載の方法。
50. 前記ペプチドが1,000ダルトン未満である、請求項４９記載の方法。
51. 前記ペプチドが1,000ダルトン以上であるが、2,000,000ダルトン未満である、請求項４９記載の方法。
52. 前記ペプチドが100,000ダルトン以上である、請求項４９記載の方法。
53. 前記ペプチドが300,000ダルトン以上である、請求項４９記載の方法。
54. 前記ペプチドが500,000ダルトン以上である、請求項４９記載の方法。
55. 前記の送達される薬剤が非ステロイド抗炎症薬(NSAID)である、請求項４９記載の方法。
56. 前記非ステロイド抗炎症薬(NSAID)がイブプロフェン（2-(イソブチルフェニル)-プロピオン酸）、メトトレキセート（N-〔4-(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル-メチル)メチルアミノ〕ベンゾイル）-L-グルタミン酸）、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、ジフェンヒドラミン（2-(ジフェニルメトキシ)-N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩）、ナプロキセン（2-ナフタレン酢酸, 6-メトキシ-9-メチル-, ナトリウム塩、(-)）、フェニルブタゾン（4-ブチル-1,2-ジフェニル-3,5-ピラゾリジンジオン）、スリンダク-(2)-5-フルオロ-2-メチル-1-〔〔p-(メチルスルフィニル)フェニル〕メチレン〕-1H-インデン-3-酢酸、ジフルニサール（2',4'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-ビフェニルカルボン酸）、ピロキシカム（4-ヒドロキシ-2-メチル-N-2-ピリジニル-2H-1,2-ベンゾチアジン-2-カルボキサミド1,1-ジオキシド）、オキシカム、インドメタシン（1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-H-インドール-3-酢酸）、メクロフェナメートナトリウム（N-(2,6-ジクロロ-m-トリル)アントラニル酸、ナトリウム塩、一水和物）、ケトプロフェン（2-(3-ベンゾイルフェニル)-プロピオン酸）、トルメチンナトリウム（ナトリウム1-メチル-5-(4-メチルベンゾイル-1H-ピロール-2-アセテート二水和物)、ジクロフェナックナトリウム（2-〔(2,6-ジクロロフェニル)アミノ〕ベンゼン酢酸、一ナトリウム塩）、ヒドロキシクロロキンスルフェート（2-{〔4-〔(7-クロロ-4-キノリル)アミノ〕ペンチル〕エチルアミノ}エタノールスルフェート（1:1））、ペニシラミン（3-メルカプト-D-バリン）、フルビプロフェン（〔1,1-ビフェニル〕-4-酢酸, 2-フルオロ-アルファメチル-, (+-)）、セトドラック（1,8-ジエチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ-〔3-4-13〕インドール-1-酢酸）、メフェナム酸（N-(2,3-キシリル)アントラニル酸）、及びジフェンヒドラミン塩酸塩（2-ジフェニルメトキシ-N,N-ジ-メチルエタミン塩酸塩）からなる群から選ばれる、請求項５５記載の方法。
57. 前記経皮送達システムがコラーゲン又はそのフラグメントを含む、請求項３２記載の方法。
58. 前記コラーゲンが約2,000ダルトンから約500,000ダルトンまでのおよその平均分子量を有する、請求項５７記載の方法。
59. コラーゲンの治療有効量（質量又は容量基準）が0.1％〜50.0％である、請求項５７記載の方法。
60. コラーゲンが約2,000ダルトンのおよその平均分子量を有し、かつ治療有効量（質量又は容量基準）が0.1％〜50.0％である、請求項５７記載の方法。
61. コラーゲンが約300,000ダルトンのおよその平均分子量を有し、かつ治療有効量が0.1％〜2.0％である、請求項５７記載の方法。
62. コラーゲンが約500,000ダルトンのおよその平均分子量を有し、かつ治療有効量（質量又は容量基準）が0.1％〜4.0％である、請求項５７記載の方法。
63. 送達される薬剤の経皮送達を監視することをさらに含む、請求項３２記載の方法。
64. 痛み又は炎症の軽減を要する対象を同定し、そして
    前記対象に請求項２４記載の経皮送達システムを与えることを特徴とする痛み又は炎症の軽減方法。
65. COX酵素インヒビターを要する対象を同定し、前記対象に請求項２４又は２５記載の経皮送達システムを投与する工程を含むことを特徴とする癌及びアルツハイマー病の治療又は予防方法。
66. 皮膚中の微細な線又はしわの減少を要する対象を同定し、前記対象に請求項１記載の経皮送達システムを与えることを特徴とする皮膚中の微細な線又はしわの減少方法。
67. 前記経皮送達システムがコラーゲン又はそのフラグメントを含む、請求項６６記載の方法。
68. 前記コラーゲンが約2,000ダルトンから約500,000ダルトンまでのおよその平均分子量を有する、請求項６７記載の方法。
69. コラーゲンの治療有効量（質量又は容量基準）が0.1％〜50.0％である、請求項６７記載の方法。
70. コラーゲンが約2,000ダルトンのおよその平均分子量を有し、かつ治療有効量（質量又は容量基準）が0.1％〜50.0％である、請求項６７記載の方法。
71. コラーゲンが約300,000ダルトンのおよその平均分子量を有し、かつ治療有効量が0.1％〜2.0％である、請求項６７記載の方法。
72. コラーゲンが約500,000ダルトンのおよその平均分子量を有し、かつ治療有効量（質量又は容量基準）が0.1％〜4.0％である、請求項６７記載の方法。
73. 送達される薬剤の経皮送達を監視することをさらに含む、請求項６７記載の方法。
74. 送達される薬剤がコラーゲン又はそのフラグメントである、請求項７３記載の方法。
75. エトキシル化脂肪酸、エトキシル化脂肪アルコール、又はエトキシル化脂肪アミン、及び前記エトキシル化脂肪酸、エトキシル化脂肪アルコール、又はエトキシル化脂肪アミンと混合された送達される薬剤を含み、前記エトキシル化脂肪酸、エトキシル化脂肪アルコール、又はエトキシル化脂肪アミンが10〜19のエトキシル化／分子を含むことを特徴とする経皮送達システム。
76. 水をさらに含む、請求項７５記載の経皮送達システム。
77. アルコールをさらに含む、請求項７５記載の経皮送達システム。
78. 前記の送達される薬剤が1,000ダルトン未満である、請求項７５記載の経皮送達システム。
79. 前記の送達される薬剤が1,000ダルトン以上である、請求項７５記載の経皮送達システム。
80. 前記の送達される薬剤が10,000ダルトン以上である、請求項７５記載の経皮送達システム。
81. 前記の送達される薬剤が100,000ダルトン以上である、請求項７５記載の経皮送達システム。
82. 前記の送達される薬剤が300,000ダルトン以上である、請求項７５記載の経皮送達システム。
83. 前記の送達される薬剤が500,000ダルトン以上である、請求項７５記載の経皮送達システム。
84. 前記の送達される薬剤が2,000,000ダルトン未満である、請求項７５記載の経皮送達システム。
85. 前記の送達される薬剤がステロイドである、請求項７５記載の経皮送達システム。
86. 前記の送達される薬剤が坑ウイルス化合物である、請求項７５記載の経皮送達システム。
87. 前記の送達される薬剤が核酸である、請求項７５記載の経皮送達システム。
88. 前記の送達される薬剤がペプチドである、請求項７５記載の経皮送達システム。
89. 前記ペプチドが1,000ダルトン未満である、請求項８８記載の経皮送達システム。
90. 前記ペプチドが1,000ダルトン以上であるが、2,000,000ダルトン未満である、請求項８８記載の経皮送達システム。
91. 前記ペプチドが100,000ダルトン以上である、請求項８８記載の経皮送達システム。
92. 前記ペプチドが300,000ダルトン以上である、請求項８８記載の経皮送達システム。
93. 前記ペプチドが500,000ダルトン以上である、請求項８８記載の経皮送達システム。
94. 前記の送達される薬剤が非ステロイド抗炎症薬(NSAID)である、請求項７５記載の経皮送達システム。
95. 前記非ステロイド抗炎症薬(NSAID)がイブプロフェン（2-(イソブチルフェニル)-プロピオン酸）、メトトレキセート（N-〔4-(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル-メチル)メチルアミノ〕ベンゾイル）-L-グルタミン酸）、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、ジフェンヒドラミン（2-(ジフェニルメトキシ)-N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩）、ナプロキセン（2-ナフタレン酢酸, 6-メトキシ-9-メチル-, ナトリウム塩、(-)）、フェニルブタゾン（4-ブチル-1,2-ジフェニル-3,5-ピラゾリジンジオン）、スリンダク-(2)-5-フルオロ-2-メチル-1-〔〔p-(メチルスルフィニル)フェニル〕メチレン〕-1H-インデン-3-酢酸、ジフルニサール（2',4'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-ビフェニルカルボン酸）、ピロキシカム（4-ヒドロキシ-2-メチル-N-2-ピリジニル-2H-1,2-ベンゾチアジン-2-カルボキサミド1,1-ジオキシド）、オキシカム、インドメタシン（1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-H-インドール-3-酢酸）、メクロフェナメートナトリウム（N-(2,6-ジクロロ-m-トリル)アントラニル酸、ナトリウム塩、一水和物）、ケトプロフェン（2-(3-ベンゾイルフェニル)-プロピオン酸）、トルメチンナトリウム（ナトリウム1-メチル-5-(4-メチルベンゾイル-1H-ピロール-2-アセテート二水和物)、ジクロフェナックナトリウム（2-〔(2,6-ジクロロフェニル)アミノ〕ベンゼン酢酸、一ナトリウム塩）、ヒドロキシクロロキンスルフェート（2-{〔4-〔(7-クロロ-4-キノリル)アミノ〕ペンチル〕エチルアミノ}エタノールスルフェート（1:1））、ペニシラミン（3-メルカプト-D-バリン）、フルビプロフェン（〔1,1-ビフェニル〕-4-酢酸, 2-フルオロ-アルファメチル-, (+-)）、セトドラック（1,8-ジエチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ-〔3-4-13〕インドール-1-酢酸）、メフェナム酸（N-(2,3-キシリル)アントラニル酸）、及びジフェンヒドラミン塩酸塩（2-ジフェニルメトキシ-N,N-ジ-メチルエタミン塩酸塩）からなる群から選ばれる、請求項９４記載の経皮送達システム。
96. 前記の送達される薬剤がコラーゲン又はそのフラグメントである、請求項７５記載の経皮送達システム。
97. 前記コラーゲンが約2,000ダルトンから約500,000ダルトンまでのおよその平均分子量を有する、請求項９６記載の経皮送達システム。
98. コラーゲンの治療有効量（質量又は容量基準）が0.1％〜50.0％である、請求項９６記載の経皮送達システム。
99. コラーゲンが約2,000ダルトンのおよその平均分子量を有し、かつ治療有効量（質量又は容量基準）が0.1％〜50.0％である、請求項９６記載の経皮送達システム。
100. コラーゲンが約300,000ダルトンのおよその平均分子量を有し、かつ治療有効量が0.1％〜2.0％である、請求項９６記載の経皮送達システム。
101. コラーゲンが約500,000ダルトンのおよその平均分子量を有し、かつ治療有効量（質量又は容量基準）が0.1％〜4.0％である、請求項９６記載の経皮送達システム。
102. 送達される薬剤を含む経皮送達システムを調製するためのエトキシル化油の使用であって、前記エトキシル化油が10〜19のエトキシル化／分子を含むことを特徴とする使用。
103. 前記エトキシル化油が分子当り16のエトキシル化を有するマカダミアナッツ油である、請求項１０２記載の使用。
104. 前記の送達される薬剤がコラーゲン又はそのフラグメントである、請求項１０３記載の使用。
105. 前記コラーゲン又はそのフラグメントが魚類コラーゲンである、請求項１０４記載の使用。