CN1874740A - 经皮高分子量和低分子量化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可将高分子量药物和美容剂传递至皮肤细胞的经皮传递系统的发现。揭示具有治疗和美容应用的新颖经皮传递系统和使用上述系统的方法。

Description

经皮高分子量和低分子量化合物

技术领域

本发明涉及经皮传递系统的若干配方的发现，所述系统将低分子量和高分子量化合物，特别是药物和美容剂传递至受检者。揭示一种具有治疗和美容应用的新颖经皮传递系统。

背景技术

皮肤提供抵抗异物和感染的保护障壁。在哺乳动物中，这是通过在称为角质化包膜(CE)的角化细胞表面上形成高度不溶蛋白和脂质结构来达成的。(Downing等人的Dermatology in General Medicine，Fitzpatrick等人编，第210-221页(1993)；Ponec，M.， The Keratinocyte Handbook，Leigh等人编，第351-363页(1994))。CE包含诸如神经酰胺、固醇和脂肪酸的极性脂质与交联蛋白的复杂网络；然而，角质层细胞的细胞质保持为极性并含水的。CE极度薄(10微米)，但是提供坚固的障壁。由于皮肤的可接近性和大面积，人们一直在考虑有前途的给药途径，希望达到真皮、局部或全身作用。

给药的局部途径有时为理想的，因为可避免非经肠治疗的风险和不方便；可避开与口服治疗相关的可变吸收和新陈代谢；可连续给药，藉此允许使用具有短暂生物半衰期的药理学活性剂；可避免与许多化合物相关的胃肠刺激；且可比全身方法更有效地治疗疾病的皮肤表征。

通过使用皮肤渗透增强媒剂，大多数经皮传递系统达成表皮渗透。所述化合物或化合物的混合物在所属领域中称作“渗透增强剂”或“皮肤增强剂”。虽然文献中许多皮肤增强剂增强经皮吸收，但是若干增强剂具有特定缺点，是因为(i)有些被认为是有毒的；(ii)有些刺激皮肤；(iii)在长期使用之后，有些对皮肤具有稀释作用；(iv)有些改变皮肤结构的完整性，导致药物可扩散性的改变；和(v)所有增强剂都不能传递高分子量药物和美容剂。清楚的是，仍需要可投与各种药物和美容剂的安全和有效的经皮传递系统。

发明内容

本发明某些方面涉及包含乙氧基化脂质的经皮传递系统。某些配方是用于传递各种分子量的药物、治疗化合物和美容剂。在若干实施例中，经皮传递系统包含传递具有小于100道尔顿至大于500,000道尔顿的分子量的各种药物和美容剂的渗透增强剂(乙氧基化油或脂肪酸、脂肪醇或脂肪胺，其中具有每个分子10-19个乙氧基化)的独特配方。举例而言，经皮传递系统的实施例包括传递治疗有效剂量的非类固醇消炎药(NSAID)、辣椒碱或含乳香的疼痛缓解溶液、其它药物或化学药品、染料、低分子量和高分子量肽(例如，胶原蛋白或其片段)、激素、核酸、抗生素、疫苗制剂和免疫原制剂的配方。制备本文中描述的经皮传递系统的方法和使用所述组合物的方法(例如，不良人类病症或疾病或美容应用的治疗和预防)是实施例。

某些经皮传递系统配方包含包含乙氧基化脂质(例如，乙氧基化澳洲坚果油)和传递剂(例如，氨基酸、肽、核酸、蛋白、水解蛋白、营养药物、化学药品或药物)的渗透增强剂。可将醇和/或水和/或含水佐剂与渗透增强剂混合以改良特定传递剂的可溶性和/或传输。在某些实施例中，含水佐剂为来自百合科(Liliaceae)家族的植物萃取物，诸如库拉索芦荟(Aloe Vera)。可用于本文中描述的配方中的乙氧基化脂质可以是蔬菜、坚果、动物或合成油或脂肪酸、脂肪醇或脂肪胺，其中具有每个分子至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或更多个乙氧基化。优选油包括澳洲坚果油或白芒花(limnanthesalba)。

在本发明的某些方面中，以重量或体积计约0.1％至大于99.0％为乙氧基化脂质，优选油或其组份。应了解当油经乙氧基化时，所述油的组份中的一个或一个以上组份经乙氧基化(例如，脂肪酸、脂肪醇和/或脂肪胺)且通常在所属领域中认识到获得且因此提供了油和组份的乙氧基化的平均数目。也就是说，所测量的组合物为所述混合物中的物质的组合物的代数和。本发明的其它实施例包括上述经皮传递系统，其中以重量或体积计约0.1％至15％为醇或0.1％至15％为水或二者，或其中以重量或体积计约0.1％至85％为水或库拉索芦荟或其它含水佐剂。

本文中描述的经皮传递系统的某些配方中不存在醇、水和其它含水佐剂。已发现某些传递剂(例如，类固醇)在醇或水不存在下在乙氧基化油中为可溶且稳定的，而某些传递剂在乙氧基化油/醇乳液、乙氧基化油/水乳液、乙氧基化油/醇/水乳液和乙氧基化油/醇/水/库拉索芦荟乳液中为可溶且稳定的。特定而言，已发现特定库拉索芦荟、醇或水混合物不是获得经皮传递系统所必须的，其限制条件为将适当乙氧基化油与所述传递剂混合。也就是说，通过使用轻油(例如，澳洲坚果油)可自配方中移除醇、水和库拉索芦荟，所述轻油已经乙氧基化至大约10-19个乙氧基化/分子，希望11-19个乙氧基化/分子，更希望12-18个乙氧基化/分子，甚至更希望13-17个乙氧基化/分子，优选地14-16个乙氧基化/分子且更优选地15或16个乙氧基化/分子。举例而言，在醇和库拉索芦荟不存在下某些乙氧基化油(例如，含有10、11、12、13、14、15、16、17、18或19个乙氧基化/分子的澳洲坚果油)可传递低分子量和高分子量肽(例如，胶原蛋白和胶原蛋白的片段)或氨基酸。然而，某些实施例具有选自由1∶1∶4、1∶1∶14、3∶4∶3和1∶10∶25组成的群组的乙氧基化脂质∶醇∶含水佐剂的比例。

希望本文中描述的经皮传递系统含有作为分子量小于约6,000道尔顿的分子的传递剂。在某些实施例中，本文中描述的经皮传递系统含有传递剂，所述传递剂为选自由下列各物组成的群组的化合物中的一种或一种以上：辣椒碱、乳香、非类固醇消炎药(NSAID)、胶原蛋白、水解胶原蛋白、肽、氨基酸、核酸、α羟基酸或α酮酸或所述酸的盐或酯。(参看美国专利公开案第20040043047A1号)。其它需要的传递剂包括肽或编码包含序列LKEKK(SEQ.ID.No.1)的肽的核酸，特别是揭示于美国专利公开案第20020082196A1号中的肽。更需要的传递剂包括可用于诱发胶原蛋白合成的苯妥英(Phenytoin)、丙戊酸、环孢素A(Cyclosporin A)、硝苯地平(Nifedipine)、地尔硫卓(Diltiazem)、盐酸维拉帕米(Verapamil HCl)和氨氯地平(Amoldipine)。(参看美国专利公开案第20040052750A1号全文)。其它传递剂包括(例如)亥帕西(hepsyl)、阿昔洛韦(acyclovir)或其它抗病毒化合物、诸如孕酮、雌激素、睾固酮、雄烯的类固醇、葡糖胺、硫酸软骨素、MSM、香料、麦拉辛(melasin)、抗生素、烟碱、烟碱类似物、诸如东莨菪碱的抗恶心药和胰岛素。然而，在某些实施例中，传递剂为分子量大于6,000道尔顿的分子(例如，蛋白、生长因子或胶原蛋白)。

本文中描述的经皮传递系统也可包括芳香剂、乳霜、碱和其它稳定配方、促进传递或防止传递剂降解的成份(例如，抑制DNAse、RNAse或蛋白酶的试剂)。将本文中描述的配方置于一连接至一涂药器的容器中以便可容易地将活性成份提供给受检者。涂药器包括(但不限于)滚擦式容器、瓶、罐、管子、喷雾器、雾化器、刷子、药签、凝胶分散装置和其它分散装置。

使用经皮传递系统的若干方法也是实施例。举例而言，一种方法涉及通过在需要减轻疼痛或发炎的受检者上使用包含消炎分子(例如，NSAID或MSM)的经皮传递系统来减轻疼痛或发炎的方法。也希望监控发炎的减轻可作为康复程序的一部分。

NSAID和其它化学治疗剂也已展示出改良患有癌症或阿兹海默氏疾病(Alzheimer′sdisease)的受检者的健康、安康或生存。因此，某些实施例涉及使用包含传递剂(例如，NSAID或诸如氟脲嘧啶的其它化学治疗剂)的经皮传递系统以治疗或预防癌症或高增生细胞病症(例如，基底细胞癌或光化性角化症)的方法。举例而言，可通过使用包含COX酶抑制剂的经皮传递系统和向所述受检者提供所述经皮传递系统来实施一种改良患有癌症或阿兹海默氏疾病的受检者的健康、安康或生存的方法或治疗或预防所述受检者中的癌症或阿兹海默氏疾病的方法。

经皮传递系统的某些配方可用于减轻对受检者的细胞、组织和身体的氧化压力。举例而言，一种总体上改良需要减轻对细胞、组织和身体的氧化压力的受检者的健康、安康或生存的方法涉及向所述受检者提供包含诸如抗坏血酸、生育酚和生育三烯酚的抗氧化剂和诸如巴可卡(Bacocalmine)(自Sederma实验室获得的假马齿苋萃取物(BacopaMonniera Extract))的抗压化合物的经皮传递系统。治疗或预防与氧化压力或维生素缺乏相关的疾病或病症的方法和减轻有需要的受检者中的氧化压力或维生素缺乏的方法也是实施例。

经皮传递系统的其它配方可用于减少牛皮癣或湿疹或相关病症或可用于促进有需要的受检者中的伤口愈合。通过一种方法向需要治疗或减少牛皮癣或湿疹或与牛皮癣或湿疹相关的病症(例如，过敏)或治疗伤口的受检者提供包含促进伤口愈合的肽(例如，包含序列LKEKK(SEQ.ID.No.1)的肽)的经皮传递系统。

经皮传递系统的其它配方可用于使受检者的肌肉放松。通过一种方法向需要放松肌肉的受检者提供包含使肌肉放松的化合物(例如，氯唑沙宗(chlorzoxazone)或布洛芬(ibuprofen))的经皮传递系统。因此，治疗或预防肌肉酸痛的方法是实施例。

经皮传递系统的其它配方可用于提高有需要的受检者中的激素含量。通过一种方法，向有需要的受检者提供包含激素(例如，睾固酮或雌激素或其衍生物或功能类似物)的经皮传递系统。因此，治疗或预防激素缺乏的方法或使用本文中描述的经皮传递系统中的一种来增加受检者中的激素含量的方法是实施例。

经皮传递系统的其它配方也可用于提高有需要的受检者中的生长因子含量。通过一种方法，向有需要的受检者提供包含生长因子(例如，可自Atrium Biotechnologies ofQuebec City，Canada获得的生化血清蛋白(Bioserum)中含有的生长因子)的经皮传递系统。在其它实施例中，向需要增加生长因子的受检者提供包含肽(包含序列LKEKK(SEQ.ID.No.1))的经皮传递系统。因此，治疗或预防生长因子缺乏的方法或使用本文中描述的经皮传递系统中的一种来增加受检者中的生长因子含量的方法是实施例。

本文中描述的经皮传递系统的其它配方是用于使皮肤变亮、减少老人斑或皮肤色素、减少妊娠纹、减少微丝(spider vein)或向受检者的皮肤中添加染料、墨水(例如，纹身墨水)、香料或芳香剂。在某些实施例中，举例而言，向受检者的皮肤提供包含使皮肤变亮或减少老人斑或皮肤色素的化合物(例如，酵素抑制剂(Melaslow)，可自Revivre实验室(Singapore)获得的基于柑橘的黑色素(酪氨酸酶)抑制剂；或闭联茄定二烯二醇(Etioline)，由可自Krobell，USA获得的Mitracarpe叶子萃取物制得的皮肤增亮剂)或减少妊娠纹的化合物(可自Striad实验室获得的Kayuuputih桉树油(Eucalyptus Oil))或添加染料、墨水(例如，纹身墨水)、香料或芳香剂的化合物的经皮传递系统。

也已发现乙氧基化油，优选地具有10-20个乙氧基化/分子(例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18或19个乙氧基化/分子)的澳洲坚果油单独地具有治疗和美容特性。举例而言，已发现施用乙氧基化油(具有16个乙氧基化/分子的澳洲坚果油)来减少有需要的受检者上的妊娠纹和微丝。已发现乙氧基化油(具有16个乙氧基化/分子的澳洲坚果油)对烧伤(例如，阳光烧伤或过热金属导致的皮肤烧伤)的施用显著地加快烧伤的恢复，通常不起泡。因此，某些实施例涉及包含乙氧基化油(例如，每个分子10-19个乙氧基化、每个分子11-19个乙氧基化、每个分子12-18个乙氧基化、每个分子13-17个乙氧基化、每个分子14-16个乙氧基化或每个分子15个乙氧基化的澳洲坚果油)的经皮传递系统且所述组合物是用于减少妊娠纹和微丝的出现或促进皮肤烧伤的恢复。

除低分子量和中等分子量传递剂的传递之外，具有高分子量传递剂(例如，胶原蛋白)的若干组合物和使用所述组合物的方法是本发明的实施例。经皮传递系统的优选配方包含至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、24、30、40、50、100、250、500、1000、1500、2000、2500、3000、5000或更多个氨基酸长度的胶原蛋白(天然或合成的)或其片段且所述组合物是用于减少受检者上的皱纹和细纹。

举例而言，某些实施例涉及包含乙氧基化油或其乙氧基化组份(例如，每个分子10-19个乙氧基化、每个分子11-19个乙氧基化、每个分子12-18个乙氧基化、每个分子13-17个乙氧基化、每个分子14-16个乙氧基化或每个分子15个乙氧基化的澳洲坚果油)和治疗有效剂量的胶原蛋白或其片段(例如，海洋胶原蛋白)的经皮传递系统。在本发明的某些方面，包含乙氧基化油和胶原蛋白的经皮传递系统也含有水和/或醇和/或诸如库拉索芦荟的含水佐剂。

在所述经皮传递系统的不同实施例中，胶原蛋白的分子量小于或等于6,000道尔顿或大于6,000道尔顿。因此，在某些实施例中，胶原蛋白的近似分子量可低达2,000道尔顿或更低。在其它实施例中，分子量为约300,000道尔顿至约500,000道尔顿。另外，所述经皮传递系统可具有以重量或体积计为0.1％至85.0％的治疗有效剂量的胶原蛋白或其片段。胶原蛋白可以是任何天然或合成的胶原蛋白，例如，康舒钙EN-55(HydrocollEN-55)、牛胶原蛋白、人类胶原蛋白、胶原蛋白衍生物、海洋胶原蛋白、Solu-Coll或Plantsol、重组体或另外的人造胶原蛋白或其衍生物或改质变体(例如，抗蛋白酶胶原蛋白)。如上所述，一具有一连接至一容纳含有胶原蛋白的经皮传递系统的涂药器的容器的装置也为一实施例且优选涂药器或分配器包括一滚擦式容器或一喷雾器。

因此，某些实施的方法涉及通过使用包含乙氧基化油和胶原蛋白和/或其片段的经皮传递系统来减少皱纹和/或改善肤色。某些待用于减少皱纹或改善肤色的配方包括乙氧基化油(例如，每个分子10-19个乙氧基化、每个分子11-19个乙氧基化、每个分子12-18个乙氧基化、每个分子13-17个乙氧基化、每个分子14-16个乙氧基化或每个分子15个乙氧基化的澳洲坚果油)和治疗有效剂量的至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、24、30或40个氨基酸长度的胶原蛋白和/或其片段(例如，海洋胶原蛋白)。可用于实施上述方法的某些配方包括包含如上所述的乙氧基化油和胶原蛋白或其片段且视情况包含水和/或醇和/或诸如库拉索芦荟的含水佐剂的经皮传递系统。举例而言，根据一方法，通过识别需要减少皱纹或改善肤色的受检者并向所述受检者提供如本文中描述的经皮传递系统且视情况监控受检者肤色的恢复或改善和皱纹的减少来实施减少皱纹或改善肤色的方法。

具体实施方式

在以下揭示内容中，描述可向人体投与有效剂量的药物或美容剂的若干经皮传递系统。虽然本发明的实施例可用于投与低或高(或低和高)分子量药物和美容剂，但是优选实施例包括可投与分子量大于6,000道尔顿的化合物的经皮传递系统。举例而言，一实施例包括可投与治疗有效剂量的非类固醇消炎药(NSAID)的经皮传递系统。另一实施例涉及具有新颖疼痛缓解溶液(例如，包含辣椒碱或乳香或二者的配方)的经皮传递系统。本发明的另一方面涉及可投与胶原蛋白制剂(例如，可溶胶原蛋白、水解胶原蛋白和胶原蛋白的片段)的经皮传递系统。其它实施例涉及可投与核酸、肽、免疫原制剂、亥帕西、阿昔洛韦、病毒唑或其它抗病毒化合物、诸如孕酮、雌激素、睾固酮、雄烯的类固醇、葡糖胺、硫酸软骨素、MSM、香料、麦拉辛、抗生素和胰岛素的经皮传递系统。提供所述实例以表明本发明的实施例可用于经皮传递低分子量和高分子量化合物且应了解使用本文中描述的实施例可将许多其它分子以治疗、预防或美容有益的量有效地传递至身体。

本文中描述的实施的经皮传递系统包含包括乙氧基化脂质的渗透增强剂。已发现乙氧基化脂质(例如，乙氧基化油)可用作经皮渗透增强剂，是因为乙氧基化脂质有效地经皮肤传输低分子量和高分子量化合物。也发现乙氧基化油本身具有治疗和美容应用(例如，减少微丝和妊娠纹的出现或促进皮肤烧伤加速恢复)。也希望乙氧基化脂肪酸(例如，棕榈烯酸或油酸)可用于某些实施例(例如，加强或补充乙氧基化澳洲坚果油)中。

虽然可以许多方式形成乙氧基化脂质，但是一优选方法涉及使环氧乙烷与蔬菜、坚果(例如，澳洲坚果)、动物或合成油反应。亲水组份可根据脂质分子上存在的乙氧基化数目。另外，可添加醇、非离子增溶剂或乳化剂以促进传递剂的可溶解性或渗透增强剂的效能或流动性。合适的亲水组份包括(但不限于)乙二醇、丙二醇、二甲亚砜(DMSO)、二甲基聚硅氧烷(DMPX)、油酸、辛酸、异丙醇、1-辛醇、乙醇(变性的或无水的)和其它医药级或无水醇。

本发明的实施例也可包含含水佐剂。含水佐剂包括(但不限于)水(蒸馏、去离子、过滤或另外制备的)、库拉索芦荟汁和其它诸如叶绿素或螺旋藻属(Spirulina)的植物萃取物。因此，本发明的若干实施例具有包括包含乙氧基化油(例如，澳洲坚果油、椰子油、桉树油、合成油、蓖麻油、甘油、玉米油、荷荷芭油或鸸鹋油)的疏水/亲水组份的渗透增强剂且可含有包含醇、非离子增溶剂或乳化剂(例如，异丙醇)和/或视情况含有诸如水和/或库拉索芦荟萃取物的含水佐剂的亲水组份。

其它物质也可以是本发明经皮传递系统的组份，所述物质包括芳香剂、乳霜、软膏、着色剂和其它化合物，只要添加的组份不有害地影响传递剂的经皮传递。已发现如果使用已经乙氧基化至10-19个范围内的乙氧基化/分子的轻油(例如，澳洲坚果油)，那么可自配方中移除允许经皮传递高分子量传递剂(包括平均分子量大于6,000道尔顿的胶原蛋白)的库拉索芦荟。不含库拉索芦荟的配方提供有效经皮传递、均一施用和快速渗透的意外益处，这使得所述配方优于含有库拉索芦荟的配方。

类似地，不含醇的经皮传递系统的配方提供有效经皮传递、均一施用和快速渗透的意外益处，而没有醇所导致的干燥或刺激。另外，不含水或其它含水佐剂的配方在保持传递剂的最高可能浓度的同时提供有效的经皮传递，且同样在没有某些含有醇的配方中所见的皮肤干燥作用的情况下提供快速渗透。

使用经皮传递系统的一实施例传递至身体的分子或分子的混合物(例如，药物、化学药品或美容剂)称作“传递剂”。可使用本发明的一实施例投与身体的传递剂可包括(例如)蛋白或肽、糖、核酸、化学药品或脂质。所要传递剂包括(但不限于)糖蛋白、酶、基因、药物和神经酰胺。优选传递剂包括胶原蛋白或其片段、NSAID、辣椒碱和乳香。在某些实施例中，经皮传递系统包含前述传递剂中的任何两个的组合。其它传递剂包括(例如)亥帕西、阿昔洛韦(acyclovir)或其它抗病毒化合物、诸如孕酮、雌激素、睾固酮、雄烯的类固醇、葡糖胺、硫酸软骨素、MSM、香料、麦拉辛、抗生素、胰岛素、烟碱、烟碱类似物、肽、氨基酸、核酸、抗病毒化合物和模拟肽。

除前述组合物之外，提供制备和使用本发明实施例的方法。通常而言，本发明的一实施例是通过将亲水组份与疏水组份和含水佐剂混合来制备的。依据传递剂的溶解性，在混合之前传递剂可溶解于乙氧基化油、疏水、亲水或含水佐剂或水中。除物理混合技术(例如，磁力搅拌或振荡搅拌)之外可使用加热来帮助聚结混合物。希望温度不升高至40℃C以上。

经皮传递系统的若干配方在本发明某些方面的范畴内。一配方包含亲水组份∶疏水组份∶含水佐剂为3∶4∶3的比例。并入渗透增强剂中的传递剂的量视所述化合物、所要剂量和应用而定。一特定配方中的传递剂的量可依据重量百分比、体积百分比或浓度来表达。本文中描述的实例中提供传递系统的若干特定配方。

也提供治疗和预防疼痛、发炎和人类疾病的方法。在某些实施例中，向需要治疗的患者提供包含NSAID、辣椒碱、乳香或其任何组合的经皮传递系统以便缓解疼痛和/或发炎。可使患者与经皮传递系统接触且使治疗持续一段足以减轻疼痛或发炎或抑制疾病发展的时间。

另外，提供减少皱纹、移除老人斑和增加皮肤紧致和弹性的方法。通过所述方法，向需要的患者提供包含胶原蛋白或其片段或酵素抑制剂或其它皮肤增亮剂的经皮传递系统，使所述患者与所述经皮传递系统接触，并使治疗持续一段足以恢复所要肤色(例如，减少皱纹、老人斑或恢复皮肤明亮、紧致和弹性)的时间。在下文揭示内容中，提供可并入本文中描述的经皮传递系统中的若干传递剂的说明。

传递剂

多种不同的传递剂可并入本文中描述的各种经皮传递系统中且在这部分中提供实施例的不详尽说明。虽然已报导了分子量大约为6000道尔顿的分子的经皮传递，但是直到本发明，经皮传递更大尺寸的分子还未成为可能。(参看D′Angelo等人的美国专利第5,614,212号)。

根据描述的实施例传递低或高分子量传递剂的能力可组织这些实施例。使用本发明的一实施例可有效地传递低分子量分子(例如，分子量小于6,000道尔顿的分子)且使用本发明的一实施例可有效地传递高分子量分子(例如，分子量大于6,000道尔顿的分子)。希望本文中描述的经皮传递系统提供治疗或美容有益量的分子量为50道尔顿至小于6,000道尔顿的传递剂。然而，本文中描述的经皮传递系统优选提供治疗或美容有益量的分子量为50道尔顿至2,000,000道尔顿或更小的传递剂。也就是说，本文中描述的经皮传递系统有效地提供分子量小于或等于或大于50、100、200、500、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500、4,000、4,500、5,000、5,500、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、26,000、27,000、28,000、29,000、30,000、31,000、32,000、33,000、34,000、35,000、36,000、37,000、38,000、39,000、40,000、41,000、42,000、43,000、44,000、45,000、46,000、47,000、48,000、49,000、50,000、51,000、52,000、53,000、54,000、55,000、56,000、57,000、58,000、59,000、60,000、61,000、62,000、63,000、64,000、65,000、66,000、67,000、68,000、69,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000、100,000、125,000、150,000、175,000、200,000、225,000、250,000、275,000、300,000、350,000、400,000、450,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000、1,000,000、1,500,000、1,750,000和2,000,000道尔顿的传递剂。

一方面，使用本文中描述的一实施例将低分子量化合物(例如，疼痛缓解物质或疼痛缓解物质的混合物)经皮传递至身体细胞。传递剂可以是(例如)包括频繁地全身投与的非类固醇消炎药(NSAID)的大量化合物中的任一种或多种。所述传递剂包括布洛芬(ibuprofen；2-(异丁基苯基)-丙酸)；甲氨蝶呤(methotrexate；N-[4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基-甲基)甲氨基]苯甲酰基)-L-谷氨酸}；阿斯匹林(aspirin；乙酰水杨酸)；水杨酸；苯海拉明(diphenhydramine；2-(二苯基甲氧基)-NN-二甲基乙胺盐酸盐)；萘普生(naproxen；2-萘乙酸，6-甲氧基-9-甲基-，钠盐，(-))；苯基丁氮酮(phenylbutazone；4-丁基-1，2-二苯基-3，5-吡唑啶二酮)；舒林酸(sulindac)-(2)-5-氟-2-甲基-1-[[对(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基-]-1H-茚-3-乙酸；双氟尼酸(diflunisal；2′，4′-二氟-4-羟基-3-联苯甲酸)；吡罗昔康(piroxicam；4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-2-甲酰胺-1，1-二氧化物，昔康(oxicam))；吲哚美辛(indomethacin；1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-H-吲哚-3-乙酸)；甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium；N-(2，6-二氯-间甲苯基)邻氨基苯甲酸，钠盐，单水合物)；酮洛芬(ketoprofen；2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸)；痛灭定钠(tolmetin sodium；1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基-1H-吡咯-2-乙酸钠二水合物)；双氯芬酸钠(diclofenac sodium；2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸，单钠盐)；硫酸羟基氯喹(hydroxychloroquine sulphate；2-{[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基)乙醇硫酸盐(1∶1))；青霉胺(penicillamine；3-巯基-D-缬氨酸)；氟比洛芬(flurbiprofen；[1，1-联苯]-4-乙酸，2-氟-α-甲基-，(+-.))；西托朵拉(cetodolac；1-8-二乙基-13，4，9-四氢哌喃-[3-4-13]吲哚-1-乙酸)；甲灭酸(mefenamic acid；N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸；和盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride；2-二苯基甲氧基-N，N-二-甲基乙胺盐酸盐)。

希望本文中描述的含有NSAID的经皮传递系统包含许多对于治疗或预防疾病或发炎治疗有益的化合物。若干研究已确定出适于给定治疗或病症的NSAID剂量。(参看例如，Woodin，RN，August：26-33(1993)和Amadio等人的Postgrduate Medicine，93(4)：73-97(1993))。若干NSAID的最大推荐日常剂量列于表1中。

足量的NSAID可并入本文中描述的经皮传递系统中以便将治疗有效剂量的NSAID有效地传递至受检者。举例而言，在单一应用中施用约0.5ml的本文中描述的经皮传递系统。布洛芬的治疗有效剂量为约800毫克/剂量。因此，含有经皮传递系统配方和布洛芬的30ml瓶可含有48克布洛芬以便每0.5ml中提供800mg布洛芬。由于本文中描述的经皮传递系统可以定位方式提供传递剂，与全身提供的量相比，较低总剂量的治疗剂将提供治疗益处。另外，由于可向发炎的特定部位提供更大浓度的治疗剂(例如，NSAID)，通过使用本文中描述的经皮传递系统可获得更大的治疗益处。也就是说，与向身体所有区域施用相同浓度的治疗剂的全身给药相反，经皮传递系统可在特定部位提供治疗剂，且藉此提供比全身投与相同量的治疗剂时具有更大的局部浓度的药剂。

表1

药剂	最大推荐的日常剂量
		吲哚美辛布洛芬萘普生非诺洛芬痛灭定舒林酸甲氯芬那酸酮洛芬吡罗昔康氟比洛芬双氯芬酸	100mg3200mg1250mg3200mg2000mg400mg400mg300mg10mg300mg200mg

另外的实施例包括提供包含辣椒碱(例如，辣椒油树脂)或乳香或二者的疼痛缓解混合物的经皮传递系统。辣椒碱(8-甲基-N-香草基-6-壬酰胺)是红辣椒和胡椒的刺激性组份，其为有效的止痛剂。(参看Toppo之美国专利第5,318,960号、Botknecht等人的美国专利第5,885,597号和Davis等人的美国专利第5,665,378号)。辣椒碱产生可比得上吗啡碱的止痛程度，然而它并不为诸如纳洛酮的典型麻醉拮抗剂所拮抗。另外，辣椒碱有效地防止皮肤痛觉过敏的发展，但看起来似乎以适当剂量对正常疼痛反应造成最小的作用。高剂量的辣椒碱在深度疼痛的典型模型中也发挥止痛活性，将疼痛临限值提高至正常值以上。通过小米辣(Capsicum frutescens)或辣椒(Capsicum annum)的果实的乙醇萃取可容易地获得辣椒碱。辣椒碱和辣椒碱的类似物可购自各种供应商，并可由公开的方法合成地制备。本发明的方面涵盖合成和天然辣椒碱、辣椒碱衍生物和辣椒碱类似物的用途。

用于若干所要实施例的辣椒碱的一种形式为辣椒油树脂。辣椒油树脂主要含有辣椒碱、二氢辣椒碱、非二氢辣椒碱、高辣椒碱和高二氢辣椒碱。术语“辣椒碱”总体来说是指辣椒碱、辣椒和其衍生物或改质物的所有形式。以史高维耳(Scoville)单位表达的所述五种化合物的刺激性提供于表2中。

表2

化合物	刺激性×100,000SU
		辣椒碱二氢辣椒碱非二氢辣椒碱高辣椒碱高二氢辣椒碱	160160918686

希望配制成含有辣椒碱的经皮传递系统包含以重量或体积计0.01％至1.0％的辣椒碱或1.0％至10％的辣椒油树脂。所述传递剂的优选量包括以重量或体积计0.02％至0.75％的辣椒碱或2.0％至7.0％的辣椒油树脂。举例而言，含有辣椒碱的经皮传递系统可包含以重量或体积计小于或等于0.01％、0.015％、0.02％、0.025％、0.03％、0.035％、0.04％、0.045％、0.05％、0.055％、0.06％、0.065％、0.07％、0.075％、0.08％、0.085％、0.09％、0.095％、0.1％、0.15％、0.175％、0.2％、0.225％、0.25％、0.275％、0.3％、0.325％、0.35％、0.375％、0.4％、0.425％、0.45％、0.475％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％和1.0％的辣椒碱。含有辣椒碱的经皮传递系统也可包含以重量或体积计大于1.0％的量的辣椒碱，诸如1.2％、1.5％、1.8％、2.0％、2.2％、2.5％、2.8％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％和5.0％。类似地，含有辣椒油树脂的经皮传递系统可包含小于1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、11.0％、12.0％和3.0％的量的辣椒油树脂。

也称作乳香(Frankincense)的乳香(Boswellin)为乳香属(Boswellia)家族的树的草本萃取物。乳香(例如)可自乳香木(Boswellia thurifera)、玛格丽娜乳香(Boswelliacarteri)、阿拉伯乳香(Boswellia sacra)和印度乳香(Boswellia serrata)获得。存在许多萃取乳香和乳香胶树脂的方法且乳香酸可自若干商业供应商获得(乳香酸的65％溶液可获自Nature′s Plus)。在有和没有辣椒碱和其它成份的情况下，某些供应商也提供具有乳香的乳霜和丸剂。本发明实施例包含乳香且术语“乳香(Boswellin)”总体来说是指乳香(Frankincense)，其是乳香属(Boswellin)家族的一个或一个以上成员、乳香酸、合成乳香或经改质或衍生的乳香的萃取物。

希望含有乳香的经皮传递系统包含以重量或体积计0.1％至10％的乳香。所述传递剂的优选量包括以重量计1.0％至5.0％的乳香。举例而言，含有乳香的经皮传递系统可包含以重量或体积计小于或等于0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％、1.7％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％和2.0％、2.1％、2.15％、2.2％、2.25％、2.3％、2.35％、2.4％、2.45％、2.5％、2.55％、2.6％、2.65％、2.7％、2.75％、2.8％、2.85％、2.9％、2.95％、3.0％、3.1％、3.15％、3.2％、3.25％、3.3％、3.35％、3.4％、3.45％、3.5％、3.55％、3.6％、3.65％、3.7％、3.75％、3.8％、3.85％、3.9％、3.95％、4.0％、4.1％、4.15％、4.2％、4.25％、4.3％、4.35％、4.4％、4.45％、4.4％、4.45％、4.5％、4.55％、4.6％、4.65％、4.7％、4.75％、4.8％、4.85％、4.9％、4.95％和5.0％的乳香。含有乳香的经皮传递系统也可包含以重量计大于5.0％的乳香的量，诸如5.5％、5.7％、6.0％、6.5％％、6.7％、7.0％、7.5％、7.7％、8.0％、8.5％、8.7％、9.0％、9.5％、9.7％和10.0％或更多。另外，来自不同来源的乳香可经组合以构成一实施例的乳香组份。举例而言，在一实施例中，使来自乳香木的萃取物与来自印度乳香的萃取物组合。

本发明的其它实施例包含可投与包含选自由NSAID、辣椒碱和乳香组成的群组的两个或两个以上成员的疼痛缓解溶液的经皮传递系统。希望包括选自由NSAID、辣椒碱和乳香组成的群组的两个或两个以上成员的经皮传递系统包含单独具有NSAID、辣椒碱或乳香的传递剂可包括的量的传递剂。举例而言，如果传递剂包含NSAID，那么可使用的NSAID的量可以是文献中推荐的量(参看例如，Woodin，RN，August：26-33(1993)和Amadio等人的Postgrduate Medicine，93(4)：73-97(1993))或表1中列出的量。类似地，如果辣椒碱为传递剂的组份，那么经皮传递系统可包含以重量或体积计小于或等于0.01％、0.015％、0.02％、0.025％、0.03％、0.035％、0.04％、0.045％、0.05％、0.055％、0.06％、0.065％、0.07％、0.075％、0.08％、0.085％、0.09％、0.095％、0.1％、0.15％、0.175％、0.2％、0.225％、0.25％、0.275％、0.3％、0.325％、0.35％、0.375％、0.4％、0.425％、0.45％、0.475％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％和1.0％的辣椒碱或小于1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、70％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、11.0％、12.0％、13.0％的辣椒油树脂。另外，如果乳香为传递剂的组份，那么经皮传递系统可包含以重量或体积计小于或等于0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％、1.7％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％、2.0％、2.1％、2.15％、2.2％、2.25％、2.3％、2.35％、2.4％、2.45％、2.5％、2.55％、2.6％、2.65％、2.7％、2.75％、2.8％、2.85％、2.9％、2.95％、3.0％、3.1％、3.15％、3.2％、3.25％、3.3％、3.35％、3.4％、3.45％、3.5％、3.55％、3.6％、3.65％、3.7％、3.75％、3.8％、3.85％、3.9％、3.95％、4.0％、4.1％、4.15％、4.2％、4.25％、4.3％、4.35％、4.4％、4.45％、4.4％、4.45％、4.5％、4.55％、4.6％、4.65％、4.7％、4.75％、4.8％、4.85％、4.9％、4.95％、5.0％、5.5％、5.7％、6.0％、6.5％％、6.7％、7.0％、7.5％、7.7％、8.0％、8.5％、8.7％、9.0％、9.5％、9.7％和10.0％的乳香。

除低分子量传递剂之外，使用经皮传递系统的一实施例可将许多中等分子量传递剂(例如，腐殖酸盐)传递至身体细胞中。合成腐殖酸盐(“亥帕西”)为中等分子量化合物(1,000至100,000道尔顿)，已知它为强抗病毒和抗菌药物。(参看Laub的国际申请案公开案第WO 9834629号)。亥帕西通常表征为包含连接有羟基、羧基和其它共价键官能基的共轭芳族体系的聚合酚物质。可向身体细胞提供亥帕西的经皮传递系统具有若干医药用途，其包括(但不限于)治疗局部细菌和病毒感染。

因此，在本发明的另一方面中提供可向身体细胞提供中等分子量化合物(例如亥帕西形式)的经皮传递系统。如上所述，使用本文中描述的经皮传递系统的一实施例可提供许多不同中等分子量化合物且作为传递剂的中等分子量亥帕西的用途是用以表明本发明的实施例可向身体细胞传递许多中等分子量化合物。

在某些实施例中，使用本文中描述的经皮传递系统的一实施例向身体细胞经皮传递氨基酸、肽、核苷酸、核苷和核酸。也就是说，任一氨基酸或具有至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、75、100、125、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、7000或10,000或更多氨基酸的肽可并入本文中描述的经皮传递系统中且在施用所述组合物之后，所述传递剂可立刻传递至身体细胞。所述实施例可用于(例如)刺激免疫反应、促进伤口愈合、诱发胶原蛋白合成或补充胶原蛋白。

类似地，任一核苷酸或核苷、经改质核苷酸或核苷或具有至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、75、100、125、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、7000或10,000或更多核苷酸的核酸可并入本文中描述的经皮传递系统中且在施用所述组合物之后，所述传递剂可立刻传递至身体细胞。所述实施例也可用于(例如)刺激免疫反应、促进伤口愈合或诱发胶原蛋白合成。

除低分子量传递剂和中等分子量传递剂之外，使用经皮传递系统的一实施例可将若干高分子量传递剂(例如，糖蛋白)传递至身体细胞。糖蛋白为高分子量化合物，其通常表征为含有一个或一个以上作为辅基的杂醣的共轭蛋白。杂醣通常为分枝的，但具有相对低数量的糖残基，没有连续的重复单元，且共价地结合至多肽链。在身体中发现若干形式的糖蛋白。举例而言，许多膜结合蛋白为糖蛋白，填充细胞间空间的物质(例如，细胞外基质蛋白)为糖蛋白，且构成胶原蛋白、蛋白聚糖、粘多糖、葡糖胺聚糖和基质的化合物为糖蛋白。可向身体系统投与糖蛋白的传递系统具有若干医药和美容用途，所述用途包括(但不限于)恢复皮肤弹性和坚实(例如，通过胶原蛋白的经皮传递来减少细纹和皱纹的出现)和恢复柔软和坚固关节(例如，通过蛋白聚糖的经皮传递可使关节中的水份保持性增加)。

因此，在本发明的另一方面中提供可向身体细胞提供高分子量化合物(例如胶原蛋白或其片段的形式)的经皮传递系统。如上所述，通过使用本发明的经皮传递系统的一实施例可投与许多不同的高分子量化合物且作为传递剂的高分子量胶原蛋白的用途是用以表明本发明的实施例可向身体细胞传递许多高分子量化合物。

以许多形式存在的胶原蛋白可自大量来源分离。另外，若干形式的胶原蛋白可商业地获得(例如，Brooks Industries Inc.，New Jersey)。许多低分子量胶原蛋白可(例如)由水解制得。本发明的若干经皮传递系统可传递分子量小于6,000道尔顿的胶原蛋白。另外，存在若干高分子量胶原蛋白。有些是分离自动物或植物来源，而有些是通过分子生物学中普通的技术合成或产生的。本发明的若干经皮传递系统可传递分子量为1,000道尔顿至大于2,000,000道尔顿的胶原蛋白。也就是说，经皮传递系统的实施例可传递分子量小于或等于或大于1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500、4,000、4,500、5,000、5,500、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、26,000、27,000、28,000、29,000、30,000、31,000、32,000、33,000、34,000、35,000、36,000、37,000、38,000、39,000、40,000、41,000、42,000、43,000、44,000、45,000、46,000、47,000、48,000、49,000、50,000、51,000、52,000、53,000、54,000、55,000、56,000、57,000、58,000、59,000、60,000、61,000、62,000、63,000、64,000、65,000、66,000、67,000、68,000、69,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000、100,000、125,000、150,000、175,000、200,000、225,000、250,000、275,000、300,000、350,000、400,000、450,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000、1,000,000、1,500,000、1,750,000和2,000,000道尔顿的胶原蛋白。

在某些实施例中，可市售的胶原蛋白“Hydrocoll EN-55”作为传递剂而提供且传递至测试受检者的细胞。所述形式的胶原蛋白为水解胶原蛋白且分子量为2,000道尔顿。在另一实施例中，可市售的“Ichtyocollagene”或海洋胶原蛋白(Sederma或Croda(Parsippany，New Jersey))作为传递剂而提供且传递至测试受检者。所述形式的可溶胶原蛋白的分子量大于100,000道尔顿。在另一实施例中，可市售的胶原蛋白“Solu-Coll”作为传递剂而提供且传递至测试受检者的细胞。所述形式的胶原蛋白为分子量为300,000道尔顿的可溶胶原蛋白。另一实施例包括自酵母获得且分子量为500,000道尔顿的可市售胶原蛋白“Plantsol”。所述胶原蛋白也作为传递剂而提供且传递至测试受检者的细胞。

视胶原蛋白的类型和形式、其溶解性和期望的应用而定，希望含有胶原蛋白或其片段形式的经皮传递系统包含以重量或体积计介于0.1％至85.0％之间的传递剂。也就是说，某些经皮传递系统包含以重量或体积计小于或等于或大于0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％、5.0％、5.25％、5.5％、5.75％、6.0％、6.25％、6.5％、6.75％、7.0％、7.25％、7.5％、7.75％、8.0％、8.25％、8.5％、8.75％、9.0％、9.25％、9.5％、9.75％、10.0％、10.25％、10.5％、10.75％、11.0％、11.25％、11.5％、11.75％、12.0％、12.25％、12.5％、12.75％、13.0％、13.25％、13.5％、13.75％、14.0％、14.25％、14.5％、14.75％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22.0％、22.5％、23.0％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、41.0％、42.0％、43.0％、44.0％、45.0％、46.0％、47.0％、48.0％、49.0％、50.0％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或85％的胶原蛋白或其片段。

举例而言，具有Hydrocoll-EN55的实施例可包含以重量或体积计小于或等于或大于1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％、5.0％、5.25％、5.5％、5.75％、6.0％、6.25％、6.5％、6.75％、7.0％、7.25％、7.5％、7.75％、8.0％、8.25％、8.5％、8.75％、9.0％、9.25％、9.5％、9.75％、10.0％、10.25％、10.5％、10.75％、11.0％、11.25％、11.5％、11.75％、12.0％、12.25％、12.5％、12.75％、13.0％、13.25％、13.5％、13.75％、14.0％、14.25％、14.5％、14.75％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22.0％、22.5％、23.0％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、41.0％、42.0％、43.0％、44.0％、45.0％、46.0％、47.0％、48.0％、49.0％、50.0％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或85％的Hydrocoll-EN55。

具有海洋胶原蛋白的实施例可包含以重量或体积计小于或等于或大于1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％、5.0％、5.25％、5.5％、5.75％、6.0％、6.25％、6.5％、6.75％、7.0％、7.25％、7.5％、7.75％、8.0％、8.25％、8.5％、8.75％、9.0％、9.25％、9.5％、9.75％、10.0％、10.25％、10.5％、10.75％、11.0％、11.25％、11.5％、11.75％、12.0％、12.25％、12.5％、12.75％、13.0％、13.25％、13.5％、13.75％、14.0％、14.25％、14.5％、14.75％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22.0％、22.5％、23.0％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、41.0％、42.0％、43.0％、44.0％、45.0％、46.0％、47.0％、48.0％、49.0％、50.0％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或85％的海洋胶原蛋白。

另外，含有Solu-Coll的经皮传递系统可包含以重量或体积计小于或等于或大于0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％、1.7％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％或2.0％的Solu-Coll。

另外，含有Plantsol的经皮传递系统可包含以重量或体积计小于或等于或大于0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％、1.7％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％、2.0％、2.1％、2.15％、2.2％、2.25％、2.3％、2.35％、2.4％、2.45％、2.5％、2.55％、2.6％、2.65％、2.7％、2.75％、2.8％、2.85％、2.9％、2.95％、3.0％、3.1％、3.15％、3.2％、3.25％、3.3％、3.35％、3.4％、3.45％、3.5％、3.55％、3.6％、3.65％、3.7％、3.75％、3.8％、3.85％、3.9％、3.95％或4.0％的Plantsol。

在本发明的其它实施例中，提供可提供包含两种或两种以上形式的胶原蛋白(例如，Hydro-Coll EN-55、海洋胶原蛋白、Solu-coll或Plantsol)的胶原蛋白溶液的经皮传递系统。希望包括两种或两种以上形式的胶原蛋白的经皮传递系统包含单独具有特定类型胶原蛋白的传递剂可包括的量的传递剂。举例而言，如果传递剂的混合物包含Hydrocoll-EN55，那么经皮传递系统中的Hydrocoll-EN55的量可包含以重量或体积计小于或等于或大于1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％、5.0％、5.25％、5.5％、5.75％、6.0％、6.25％、6.5％、6.75％、7.0％、7.25％、7.5％、7.75％、8.0％、8.25％、8.5％、8.75％、9.0％、9.25％、9.5％、9.75％、10.0％、10.25％、10.5％、10.75％、11.0％、11.25％、11.5％、11.75％、12.0％、12.25％、12.5％、12.75％、13.0％、13.25％、13.5％、13.75％、14.0％、14.25％、14.5％、14.75％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22.0％、22.5％、23.0％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、41.0％、42.0％、43.0％、44.0％、45.0％、46.0％、47.0％、48.0％、49.0％、50.0％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或85％的Hydrocoll-EN55。

如果传递剂的混合物具有海洋胶原蛋白，那么传递系统中的海洋胶原蛋白的量可包含以重量或体积计小于或等于或大于1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％、5.0％、5.25％、5.5％、5.75％、6.0％、6.25％、6.5％、6.75％、7.0％、7.25％、7.5％、7.75％、8.0％、8.25％、8.5％、8.75％、9.0％、9.25％、9.5％、9.75％、10.0％、10.25％、10.5％、10.75％、11.0％、11.25％、11.5％、11.75％、12.0％、12.25％、12.5％、12.75％、13.0％、13.25％、13.5％、13.75％、14.0％、14.25％、14.5％、14.75％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22.0％、22.5％、23.0％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、41.0％、42.0％、43.0％、44.0％、45.0％、46.0％、47.0％、48.0％、49.0％、50.0％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或85％的海洋胶原蛋白。

类似地，如果传递剂的混合物具有Solu-coll，那么传递系统中的Solu-coll的量可包含以重量或体积计小于或等于或大于0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％、1.7％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％或2.0％的Solu-Coll。另外，如果传递剂的混合物具有Plantsol，那么传递系统中的Plantsol的量可包含以重量或体积计小于或等于或大于0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％、1.7％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％、2.0％、2.1％、2.15％、2.2％、2.25％、2.3％、2.35％、2.4％、2.45％、2.5％、2.55％、2.6％、2.65％、2.7％、2.75％、2.8％、2.85％、2.9％、2.95％、3.0％、3.1％、3.15％、3.2％、3.25％、3.3％、3.35％、3.4％、3.45％、3.5％、3.55％、3.6％、3.65％、3.7％、3.75％、3.8％、3.85％、3.9％、3.95％或4.0％的Plantsol。

另外，希望经改质或稳定的胶原蛋白或胶原蛋白衍生物用于本文中描述的某些实施例中。特别优选的是抵抗蛋白酶的胶原蛋白。重组工程可用于产生(例如)没有蛋白酶断裂部位的胶原蛋白或其片段。抵抗胶原蛋白或其片段也可通过在合成制备的胶原蛋白或其片段中并入D-氨基酸来制备。也可使用交联的胶原蛋白。(参看例如，Charulatha，Biomaterials Feb；24(5)：759-67(2003))。另外，酰胺化胶原蛋白或胶原蛋白片段可使用合成化学来制备且在具有或没有水或醇的条件下可使所述胶原蛋白衍生物与乙氧基化油混合以便形成含胶原蛋白的经皮传递系统。产生合成、重组或交联的胶原蛋白的若干技术为所属领域的技术人员已知且许多胶原蛋白为市售的。

另外，胶原蛋白的抗蛋白酶片段可使用传统技术制备和分离。通过一种方法，用牛血清、胃蛋白酶或细菌胶原酶将海洋胶原蛋白、前胶原或自人类胎盘获得的胶原蛋白培养1小时且接着通过凝胶电泳、尺寸排除、反相或离子交换层析法(例如，FPLC或HPLC)来分离所述制剂。自水解产物分离胶原蛋白的抗蛋白酶片段(例如15kDa或30kDa；参看例如，Tasab等人的JBC 277(38)：35007(2002)；或38kDa，参看例如，Odermatt等人的BiochemJ.5月1日；211(2)：295-302(1983)，二者均以引用的方式全部清楚地并入本文中)且自管柱分离所述片段并使用传统技术将其浓缩(例如，centricon过滤器)或冻干。如本文中所描述，接着将胶原蛋白的抗蛋白酶片段并入经皮传递系统中。或者，胶原蛋白的抗蛋白酶区域可合成地制备或可商业地获得(例如，胃蛋白酶化的(pepsinized)胶原蛋白也可自Chemicon of Temecula，CA获得)。

经皮传递系统可包括的另一传递剂是闭联茄定二烯二醇(Sederma或Croda(Parsippany，New Jersey))。闭联茄定二烯二醇是自有效增白皮肤的萃取物Mitracarpe和熊果制得的酪氨酸酶抑制剂。含有闭联茄定二烯二醇(例如，为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％)的本文中描述的经皮传递系统的配方也是本发明的实施例。经皮传递系统的另一皮肤增亮或增白配方包含酵素抑制剂(Sederma(Parsippany，New Jersey))、酵素抑制剂是自芸香科植物橘温州蜜柑(Citrus reticulate Blanco var.Unshiu)制成的萃取物。酵素抑制剂也是黑素生成的抑制剂且本文中描述的含酵素抑制剂(例如，为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％)的经皮传递系统的配方也是本发明的实施例。经皮传递系统可包括的另一传递剂是戊胜月太(Matrixyl)(Sederma或Croda(Parsippany，New Jersey))。戊胜月太是包含肽KTTKS(SEQ.ID.No.2)的化合物，其已展示出促进胶原蛋白合成。参看Katayama等人的J.Biol.Chem.268，9941(1993)。含有戊胜月太或肽KTTKS(SEQ.ID.No.2)(例如，为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％)的本文中描述的经皮传递系统的配方也是本发明的实施例。以下部分描述能够向身体细胞传递低分子量和高分子量分子的若干渗透增强剂的制备和用途。

渗透增强剂

本发明的许多实施例包括的渗透增强剂包含两个组份：疏水组份和亲水组份组成。希望疏水组份包含聚醚化合物，诸如乙氧基化蔬菜、坚果、合成或动物油，所述疏水组份能够减少溶解于其中的物质的表面张力。不打算束缚至任一特定机制或作用模式，而仅意欲扩大所属领域的知识，希望聚(氧化乙烯)与特定油的组份的连接不出现在特定官能基上，而是聚氧化乙烯链开始自不饱和C＝C键和临时甘油单元生长。由于诸如乙氧基化澳洲坚果油的乙氧基化油是各种脂肪酸、脂肪醇和脂肪胺的混合物，所述油的组份可具有改变数目的乙氧基化。因此，乙氧基化/分子的测量(例如，16个乙氧基化/分子)是所述油的组份而不是任一特定组份本身上存在的乙氧基化的数目的平均值。

优选乙氧基化油可自(例如)澳洲坚果油、白芒花、蓖麻油、荷荷芭油、玉米油、向日葵油、芝麻油和鸸鹋油获得或产生。所述油中的多种可自Floratech of Gilbert，Arizona或其它供应商购得。或者，乙氧基化油可通过使所述油与环氧乙烷反应而制备。适用于乙氧基化以便产生与本文中描述的经皮传递系统一起使用的渗透增强剂的纯载油包括于表3-17中且可自Esoteric oils Pty.Ltd.，Pretoria South Africa获得。表3-17也列出了所述油的组份脂肪酸，所有组份单独地适用于乙氧基化且并入经皮传递系统的实施例中。也就是说，希望乙氧基化脂肪酸、乙氧基化脂肪醇和乙氧基化脂肪胺，特别是含有12、13、14、15、16、17，、18或19个乙氧基化的乙氧基化脂肪酸、乙氧基化脂肪醇和乙氧基化脂肪胺是用于本文中描述的经皮传递系统中的合适的渗透增强剂。所述乙氧基化油组份可单独地用作渗透增强剂或用作其它渗透增强剂(例如，乙氧基化澳洲坚果油)的补充。

表3

澳洲坚果油

脂肪酸		范围
			肉豆蔻酸	C14	0.6-1.6％
棕榈酸	C16	7.0-11.0％
			棕榈烯酸	C16:1	18.0-25.0％
硬脂酸	C18	2.0-4.0％
			油酸	C18:1	55.0-62.0％
亚油酸	C18:2	1.0-4.0％
			花生酸	C20	2.0-4.0％
二十碳烯酸(Eicosenoic)	C20:1	2.0-4.0％

表4

杏仁油

脂肪酸		范围	典型
				棕榈酸	C16:0	3.0-6.0％	4.28％
棕榈烯酸	C16:1	痕量-1.4％	0.70％
				硬脂酸	C18:0	痕量-2.0％	1.12％
油酸	C18:1	55.0-70.0％	69.62％
				亚油酸	C18:2	20.0-35.0％	23.34％
亚麻酸	C18:3	痕量-1.0％	0.22％
				二十碳烯酸(Eicosenoic)	C20:1	痕量-1.0％	0.18％

表5

鳄梨油

脂肪酸		范围	典型
				棕榈酸	C16:0	12.0-20.0％	14.25％
棕榈烯酸	C16.-1	2.0-10.0％	5.84％
				硬脂酸	C18:0	0.1-2.0％	0.1％
油酸	C18:1	55.0-75.0％	65.4％
				亚油酸	C18:2	9.0-17.0％	14.74％
亚麻酸	C18:3	0.1-2.0％	0.8％

表6

月见草油(Evening Primrose oil)

脂肪酸		范围	典型
				棕榈酸	C16:0	5.5-7.0％	5.9％
硬脂酸	C18:0	1.5-2.5％	1.7％
				油酸	C18:1	5.0-11.0％	5.8％
亚油酸	C18:2	70.0-77.0％	75.1％
				γ亚麻酸	C18:3	9.0-10.9％	10.6％
α亚麻酸	C18:3	最大值1.0％	0.4％
				二十烷酸	C20:0	最大值1.0％	0.2％
二十碳烯酸	C20:1	最大值1.0％	.01％

表7

葡萄子油(Grape seed oil)

脂肪酸		范围	典型
				棕榈酸	C16:0	6.0-9.0％	6.5％
棕榈烯酸	C16:1	小于1％	0.2％
				硬脂酸	C18:0	3.0-6.0％	3.7％
油酸	C18:1	12.0-25.0％	23.4％
				亚油酸	C18:2	60.0-75.0％	65.3％
α亚麻酸	C18:3	小于1.5％	0.2％
				二十烷酸	C20:0	小于0.5％	0.2％
二十碳烯酸	C20:1	小于0.5％	0.2％
				二十二烷酸	C22:0	小于0.3％	0.2％

表8

榛子油(Hazelnut oil)

脂肪酸		范围
			棕榈酸	C16:0	4.0-8.0％
棕榈烯酸	C16:1	0.1-0.6％
			硬脂酸	C18:0	1.5-3.5％
油酸	C18:1	68.0-85.0％
			亚油酸	C18:2	7.0-15.0％
亚麻酸	C18:3	0.1-0.5％
			花生酸	C20:0	0.1-0.5％
二十碳烯酸(Gadoleic)	C20:1	0.1-0.3％
			二十二烷酸	C22:0	最大值3.0％

表9

荷荷芭油(Jojoba oil)

脂肪酸		范围
			棕榈酸	C16:0	最大值3.0％
棕榈烯酸	C16:1	最大值1.0％
			硬脂酸	C18:0	最大值1.0％
油酸	C18:1	5.0-15.0％
			亚油酸	C18:2	最大值5.0％
亚麻酸	C18:3	最大值1.0％
			花生酸	C20:0	最大值0.5％
二十碳烯酸(Eicosenoic)	C20:1	最大值65.0-80.0％
			二十二烷酸	C22:0	最大值0.5％
芥酸	C22:1	最大值10.0-20.0％
			二十四烷酸	C24:0	最大值5.0％

表10

橄榄油

脂肪酸		范围
			棕榈酸	C16:0	5.0-12.0％
棕榈烯酸	C16:1	最大值1.0％
			硬脂酸	C18:0	最大值3.5％
油酸	C18:1	65.0-80.0％
			亚油酸	C18:2	6.0-25.0％
亚麻酸	C18:3	最大值1.0％
			花生酸	C20:0	最大值0.6％
二十碳烯酸(Gadoleic)	C20:1	最大值0.5％
			二十二烷酸	C22:0	最大值0.3％
芥酸	C22:1	最大值0.2％

表11

南瓜子油

脂肪酸		范围
			棕榈酸	C16:0	6.0-21.0％
硬脂酸	C18:0	3.0-8.0％)
			油酸	C18:1	24.0-41.0％
亚油酸	C18:2	42.0-60.0％
			亚麻酸	C18:3	最大值2.0％
其它		最大值2.0％

表12

玫瑰果油(Rose hip oil)

脂肪酸		范围
			肉豆蔻酸(Mirystic)	C14:0	0.0-0.3％
棕榈酸	C16:0	3.4-4.4％
			棕榈烯酸	C16:1	0.1-0.18％
硬脂酸	C18:0	1.5-2.5％
			油酸	C18:1	14.0-16.0％
亚油酸	C18:2	43.0-46.0％
			亚麻酸	C18:3	31.0-34.0％
花生酸	C20:0	0.1-0.9％
			二十碳烯酸(Gadoleic)	C20:1	0.0-0.5％
二十碳烯酸(Eicosenoic)	C20:2	0.0-0.5％
			二十二烷酸	C22:0	0.1-0.4％

表13

红花油(Safflower oil)

脂肪酸		范围
			棕榈酸	C16:0	4.0-9.0％
棕榈烯酸	C16:1	痕量
			硬脂酸	C18:0	痕量-2.5％
油酸	C18:1	72.0-80.0％
			亚油酸	C18:2	12.0-16.0％
亚麻酸	C18:3	痕量-0.5％

表14

芝麻油

脂肪酸		范围
			棕榈酸	C16:0	7.0-12.0％
棕榈烯酸	C16:1	痕量-0.5％
			硬脂酸	C18:0	3.5-6.0％
油酸	C18:1	35.0-50.0％
			亚油酸	C18:2	35.0-50.0％
亚麻酸	C18:3	痕量-1.0％
			二十碳烯酸(Eicosenoic)	C20:1	痕量-1.0％

表15

向日葵油

脂肪酸		范围
			棕榈酸	C16:0	5.8％
棕榈烯酸	C16:1	0.1％
			硬脂酸	C18:0	3.9％
油酸	C18:1	15.9％
			亚油酸	C18:2	71.7％
α亚麻酸	C18:3	0.6％
			γ亚麻酸	C18:3	0.1％
花生酸	C20:0	0.3％
			二十碳烯酸(Gadoleic)	C20:1	0.2％
二十四碳酸	C24:0	0.5％
			二十二烷酸	C22:0	0.7％

表16

胡桃油

脂肪酸		范围	典型
				棕榈酸	C16:0	5.0-8.0％	6.0％
棕榈烯酸	C16:1	小于1.0％	0.1％
				硬脂酸	C18:0	3.0-7.0％	4.0％
油酸	C18:1	25.0-35.0％	29.8％
				亚油酸	C18:2	45.0-60.0％	58.5％
α亚麻酸	C18:3	小于0.8％	0.4％
				花生酸	C20:0	小于0.5％	0.3％
二十碳烯酸(Eicosenoic)	C20:1	小于0.5％	0.2％

表17

小麦胚芽油

脂肪酸		范围	典型
				棕榈酸	C16:0	11.0-16.0％	12.5％
棕榈烯酸	C16:1	最大值1.0％	0.2％
				硬脂酸	C18:0	2.0-6.0％	2.5％
油酸	C18:1	12.0-39.0％	27.3％
				亚油酸	C18:2	30.0-57.0％	53.7％
亚麻酸	C18:3	2.0-10.0％	3.0％
				花生酸	C20:0	最大值1.0％	0.4％
二十碳烯酸(Gadoleic)	C20:1	最大值0.5％	0.2％
				二十二烷酸	C22:0	最大值1.0％	0.1％

在某些实施例中，乙氧基化油包含环氧乙烷∶油为35∶1的摩尔比率。具有所述特征的99％纯环氧乙烷/蓖麻油可商业地获得(BASF)，或此种乙氧基化化合物可使用传统技术合成。在其它实施例中，乙氧基化油本身为渗透增强剂。也就是说，已发现10、11、12、13、14、15、16、17、18或19个乙氧基化/分子的乙氧基化油是充分疏水及充分亲水的以允许在没有水、醇或含水佐剂的情况下经皮传递各种传递剂。虽然乙氧基化油可包含至少20-25个乙氧基化/分子或更多，但是优选地乙氧基化脂质包含每个分子小于20个乙氧基化，例如每个分子19、18、17、16、15、14、13、12、11或10个乙氧基化。

通过使用轻、乙氧基化油(例如，含有大约16个乙氧基化/分子的澳洲坚果油)，在没有库拉索芦荟和醇的情况下观察到高分子量胶原蛋白的有效经皮传递。含有库拉索芦荟和具有20-30个乙氧基化/分子的油的经皮传递系统的配方并不与含有具有10-19个乙氧基化/分子(例如，16个乙氧基化/分子)的油但是不含库拉索芦荟和醇的经皮传递系统的配方一样有效。举例而言，与包含蓖麻油(25个乙氧基化/分子)、水、醇和库拉索芦荟的经皮传递系统相比，用包含澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)和水的经皮传递系统观察到更大地减少了细纹和皱纹。

出乎意料地是，已发现轻油上乙氧基化个数目的减少产生优越的经皮传递产物。这种情况是出乎意料的，因为当油分子上的乙氧基化的量减少时，其与传递系统的含水组份的混溶性也减少了。令人吃惊的是，含有10-19个乙氧基化/分子的配方不仅可混溶，而且在不存在库拉索芦荟的情况下提供非常有效的经皮传递。

通常在有益于本文中描述的某些实施例和方法的乙氧基化油中发现的所要化合物是甘油-聚乙二醇蓖麻油酸酯、聚乙二醇的脂肪酸酯、聚乙二醇和乙氧基化甘油。所述的所要化合物中的某些显示亲水特性且亲水性亲脂性平衡(HLB)优选地保持在10与18之间。已设计出许多方法来表征HLB，但可能最广泛使用的是辛醇/水系数。(参看AlbertJ.Leo的“Calculating log Poet from Structures”，Chemical Reviews，第93卷，第1281页)。

因此，上表中的油的某些组份和相关的脂肪酸、脂肪醇和脂肪胺可经乙氧基化并用作渗透增强剂或用于增强另一渗透增强剂(例如，乙氧基化澳洲坚果油)。举例而言，某些实施例包含由下列各物组成的、大体上由下列各物组成的或包含下列各物的渗透增强剂：乙氧基化棕榈烯酸、乙氧基化油酸、乙氧基化二十碳烯酸(gondoic acid)或乙氧基化芥酸。所述化合物可合成地制备或可自含有大量所述脂肪酸的油分离或纯化，且所述经合成、分离或纯化的脂肪酸可接着与环氧乙烷反应。

也就是说，本发明的经皮传递系统可包含含有(例如)乙氧基化棕榈烯酸、乙氧基化油酸、乙氧基化二十碳烯酸或乙氧基化芥酸的渗透增强剂，其中所述脂肪酸中的一种或一种以上的量为至少、大于或等于组合物中的总脂肪酸含量的0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％、5.0％、5.25％、5.5％、5.75％、6.0％、6.25％、6.5％、6.75％、7.0％、7.25％、7.5％、7.75％、8.0％、8.25％、8.5％、8.75％、9.0％、9.25％、9.5％、9.75％、10.0％、10.25％、10.5％、10.75％、11.0％、11.25％、11.5％、11.75％、12.0％、12.25％、12.5％、12.75％、13.0％、13.25％、13.5％、13.75％、14.0％、14.25％、14.5％、14.75％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22.0％、22.5％、23.0％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、40.25％、40.5％、40.75％、41.0％、41.25％、41.5％、41.75％、42.0％、42.25％、42.5％、42.75％、43.0％，、43.25％、43.5％、43.75％、44.0％、44.25％、44.5％、44.75％、45.0％、45.25％、45.5％、45.75％、46.0％、46.25％、46.5％、46.75％、47.0％47.25％、47.5％、47.75％、48.0％、48.25％、48.5％、48.75％、49.0％、49.25％、49.5％、49.75％、50.0％、50.25％、50.5％、50.75％、51.0％、51.25％、51.5％、51.75％、52.0％、52.25％、52.5％、52.75％、53.0％、53.25％、53.5％、53.75％、54.0％、54.5％、54.0％、54.5％、55.0％、55.5％、56.0％、56.5％、57.0％、57.5％、58.0％、58.5％、59.0％、59.5％、60.0％、60.5％、61.0％、61.5％、62.0％、62.5％、63.0％、63.5％、64.0％、64.5％、65.0％、65.5％、66.0％、66.5％、67.0％、67.5％、68.0％、68.5％、69.0％、69.5％、70.0％、70.5％、71.0％、71.5％、72.0％、72.5％、73.0％、73.5％、74.0％、74.5％、75.0％、75.5％、76.0％、76.5％、77.0％、77.5％、78.0％、78.5％、79.0％、79.5％、80.0％、80.5％、81％、81.5％、82％、82.5％、83％、83.5％、84％、84.5％、85％.85.5％、86％、86.5％、87％、87.5％、88％、88.5％、89％、89.5％、90％、90.5％、91％、91.5％、92％、92.5％、93％、93.5％、94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％或100％。在某些实施例中，添加一种以上乙氧基化化合物或添加另一疏水化合物(例如，伊兰伊兰油(Y-Ling-Y-Lang oil)；Young LivingEssential Oils，Lehl，Utah)以平衡或增强渗透增强剂。优选实施例包括已经乙氧基化棕榈烯酸、乙氧基化油酸、乙氧基化二十碳烯酸或乙氧基化芥酸补充的乙氧基化澳洲坚果油。

视传递剂的类型和期望的应用而定，传递系统中的乙氧基化脂质的量可改变。举例而言，本发明的传递系统可包含以重量或体积计介于0.1％与99％之间的乙氧基化化合物。也就是说，本发明的实施例可包含以重量或体积计小于或等于或大于0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％、5.0％、5.25％、5.5％、5.75％、6.0％、6.25％、6.5％、6.75％、7.0％、7.25％、7.5％、7.75％、8.0％、8.25％、8.5％、8.75％、9.0％、9.25％、9.5％、9.75％、10.0％、10.25％、10.5％、10.75％、11.0％、11.25％、11.5％、11.75％、12.0％、12.25％、12.5％、12.75％、13.0％、13.25％、13.5％、13.75％、14.0％、14.25％、14.5％、14.75％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22.0％、22.5％、23.0％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的乙氧基化脂质，优选乙氧基化油或脂肪酸或脂肪酸的组合。

渗透增强剂的亲水组份可包含醇、非离子增溶剂或乳化剂。除甲醇之外，可使用诸如乙二醇、丙二醇、二甲亚砜(DMSO)、二甲基聚硅氧烷(DMPX)、油酸、辛酸、异丙醇、1-辛醇、乙醇(变性的或无水的)和其它医药级或无水醇的化合物。优选实施例包含可市售的醇(例如，无水异丙醇)。如上所述，渗透增强剂中的亲水组份的量视传递剂的类型和期望的应用而定。本发明的渗透增强剂的亲水组份可包含以重量或体积计介于0.1％与50％之间。也就是说，本发明的传递系统可包含以重量或体积计小于或等于或大于0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、.8％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％、5.0％、5.25％、5.5％、5.75％、6.0％、6.25％、6.5％、6.75％、7.0％、7.25％、7.5％、7.75％、8.0％、8.25％、8.5％、8.75％、9.0％、9.25％、9.5％、9.75％、10.0％、10.25％、10.5％、10.75％、11.0％、11.25％、11.5％、11.75％、12.0％、12.25％、12.5％、12.75％、13.0％、13.25％、13.5％、13.75％、14.0％、14.25％、14.5％、14.75％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22.0％、22.5％、23.0％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、41.0％、42.0％、43.0％、44.0％、45.0％、46.0％、47.0％、48.0％、49.0％或50.0％的亲水组份。

除传递剂和渗透增强剂之外，本文中描述的经皮传递系统可包含无水佐剂。以下部分描述经皮传递系统的配方中添加无水佐剂(特定而言，库拉索芦荟)，其可增强低分子量和高分子量分子向身体皮肤细胞的传递。

无水佐剂

本文中描述的经皮传递系统的若干实施例包含诸如库拉索芦荟汁或水或二者的含水佐剂。术语“芦荟(Aloe)”是指百合科家族的南非植物的属，其中巴巴多斯芦荟(Aloebarbadensis)植物为一物种。芦荟是一种复杂的植物，其含有许多生物活性物质。(Cohen等人，Wound Healing/Biochemical and Clinical Aspects，第1版，WB Saunders，Philadelphia(1992))。已知超过300种芦荟，其中大多数是非洲所产。研究已表明生物活性物质位于芦荟叶子的三个分开的部分中——位于叶子中央、位于叶子的叶皮或外皮中和位于维管束的中柱鞘细胞含有的黄色流体中的清晰的凝胶带，维管束位于叶皮与内部凝胶带之间，所述黄色流体称为乳胶。在历史上，芦荟产品已用于治疗烧伤、疮和其它伤口的皮肤病学应用中。这些用途已促进了自具有临床活性，特别是消炎活性的芦荟植物中识别化合物的大量研究。(参看例如，Grindlay和Reynolds(1986)，J.of Ethnopharmacology16：117-151；Hart等人的(1988)，J.of Ethnopharmacology 23：61-71)。作为所述研究的结果，已存在具有包括抗肿瘤活性、抗胃溃疡、抗糖尿病、抗酪氨酸酶活性(参看例如，Yagi等人(1977)Z.Naturforsch.32c：731-734)和抗氧化活性(国际申请案序列第PCT/US95/07404号)的多样生物活性的芦荟化合物的许多报导。

最近的研究也已表明库拉索芦荟(用于描述自处理整个叶子获得、自芦荟的库拉索芦荟物中分离的萃取物的术语)可用作传递氢化可的松(hydrocortisone)、雌二醇和丙酸睾酮的媒剂。(参看Davis等人的JAPMA 81：1(1991)和Davis的美国专利第5,708,038号)。如同Davis(美国专利第5,708,038号)中的陈述，“库拉索芦荟”的一实施例可通过巴巴多斯芦荟植物的整个叶子的“全叶子处理(whole-leafprocessing)”而制备。概括地说，将自巴巴多斯芦荟植物获得的全叶子磨碎、过滤、用纤维素酶(视情况)和活性碳处理并冻干。接着，在使用之前用水使冻干粉末复水。

举例而言，库拉索芦荟可经Aloe实验室商业地获得。在其它实施例中，库拉索芦荟制备如下。首先，人工收获叶子。其次，用水洗涤叶子并将两端的刺切除。接着将叶子手工切成薄片以便萃取叶子的内部部分。使内部凝胶穿过研磨机和分离器以自凝胶中移除纤维。接着将凝胶置于巴氏杀菌槽中，其中添加L-抗坏血酸(维生素C)和防腐剂。在85℃下将凝胶进行巴氏杀菌，历时30分钟。在巴氏杀菌之后，将凝胶置于储料槽中约一或两天，其后使凝胶穿过1/2微米过滤器。最后，通过热交换器将凝胶冷却并储存在一经蒸汽处理、消毒和清洁的55加仑鼓室中。上文描述的库拉索芦荟的来源或制备方法是作为实例给出，而不希望限制本发明的范畴。所属领域的技术人员应了解库拉索芦荟是所属领域的熟知术语，且库拉索芦荟可自各种来源获得且可根据各种方法制备。

无水库拉索芦荟(100％纯)也可自商业供应商(Lily of the Desert，Irving，Texas)获得。自凝胶带获得的芦荟蕨(Aloe Fern)汁的近似分子量为200,000至1,400,000道尔顿。视制剂的纯度而定，全叶子库拉索芦荟凝胶的分子量为200,000至3,000,000。虽然具有库拉索芦荟的本发明实施例优选包含库拉索芦荟汁，但是也可使用来自百合科家族的成员的其它萃取物(例如，来自另一芦荟物种的萃取物)。

具有库拉索芦荟的经皮传递系统可包含以重量或体积计介于0.1％与85.0％之间的库拉索芦荟。也就是说，本发明的实施例可包含以重量或体积计小于或等于或大于0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％、5.0％、5.25％、5.5％、5.75％、6.0％、6.25％、6.5％、6.75％、7.0％、7.25％、7.5％、7.75％、8.0％、8.25％、8.5％、8.75％、9.0％、9.25％、9.5％、9.75％、10.0％、10.25％、10.5％、10.75％、11.0％、11.25％、11.5％、11.75％、12.0％、12.25％、12.5％、12.75％、13.0％、13.25％、13.5％、13.75％、14.0％、14.25％、14.5％、14.75％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22.0％、22.5％、23.0％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％和85％的库拉索芦荟。

传递系统中的水的量通常视其它试剂(例如，传递剂、渗透增强剂和其它含水佐剂或填充剂)的量而定。虽然在某些实施例中使用水作为唯一含水佐剂，但是优选实施例使用足以获得传递系统的特定制剂的总体积的水，以便达成渗透增强剂、含水佐剂和传递剂中的试剂的所要浓度。水的适当形式为去离子、蒸馏、过滤或其它纯化的形式。然而，清楚的是，任何形式的水都可用作含水佐剂。

具有水的经皮传递系统可包含以重量或体积计介于0.1％与85.0％之间的水。也就是说，本发明的实施例可包含以重量或体积计小于或等于或大于0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％、5.0％、5.25％、5.5％、5.75％、6.0％、6.25％、6.5％、6.75％、7.0％、7.25％、7.5％、7.75％、8.0％、8.25％、8.5％、8.75％、9.0％、9.25％、9.5％、9.75％、10.0％、10.25％、10.5％、10.75％、11.0％、11.25％、11.5％、11.75％、12.0％、12.25％、12.5％、12.75％、13.0％、13.25％、13.5％、13.75％、14.0％、14.25％、14.5％、14.75％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22.0％、22.5％、23.0％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％和85％的水。除上述组合物之外，制备和使用经皮传递系统的方法也描述于以下部分中。

制备经皮传递系统

通常来说，经皮传递系统是通过将渗透增强剂与传递剂和(视情况)含水佐剂组合而制备。视传递剂的溶解性而定，传递剂可溶解于渗透增强剂的疏水或亲水组份中。在某些配方(例如，含有诸如类固醇激素的油可溶传递剂的配方)中，在没有水、醇或含水佐剂的条件下传递剂易于溶解于乙氧基化油中。在其它配方中，传递剂(例如，NSAID或胶原蛋白或其片段)易于溶解于水中，接着将其与乙氧基化油混合。另外，在与渗透增强剂混合之前可将某些传递剂溶解于含水佐剂中。希望地，混合物的pH值保持在3与11之间且优选地在5与9之间。也就是说，在制备期间和制备之后希望溶液的pH值保持小于或等于3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、4.25、4.5、4.75、5.0、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7.0、7.25、7.5、7.75、8.0、8.25、8.5、8.75、9.0、9.25、9.5、9.75、10.0、10.25、10.5、10.75或11.0。

可采用若干物理混合技术以帮助传递系统聚结。举例而言，可使用磁力搅拌盘和棒，然而，优选地使搅拌速度最小化以不将空气打入混合物中和/或破坏传递剂(例如，当传递剂是肽或蛋白时)。另外，可使用振荡器以使传递系统的组份聚集。也可使用加热来帮助聚结混合物，但希望温度不升至高于40℃以使不稳定含水佐剂或不稳定传递剂不分解。优选地，一旦传递系统已聚结，即添加诸如芳香剂和着色剂的其它组份或将传递系统并入乳霜或软膏或施用所述传递系统的装置中。

传递系统的若干配方在本发明某些方面的范畴内。希望亲水组份∶疏水组份∶含水佐剂的比率是3∶4∶3，但优选配方包含1∶1∶4、1∶1∶14和1∶10∶25。如上所述，将适于达成期望目的的足量传递剂并入传递系统中。并入渗透增强剂中的传递剂的量视化合物、所要剂量和应用而定。

在某些实施例中，以含有预测量的传递剂的单一剂量应用来提供经皮传递系统。举例而言，具有或没有含有预测量的经皮传递系统(含有预测量的传递剂，例如400mg布洛芬、0.6mg海洋胶原蛋白或1g阿斯匹林)(例如，0.5ml)的涂药器(例如，药签)的隔膜密封瓶是本发明的实施例。所述实施例具有显著的效用，因为预定剂量的特定传递剂有利于治疗方案且单独密封剂量的具有传递剂的经皮传递系统保持施用之间的组合物的无菌性。

在某些实施例中，经皮传递系统是通过下列步骤而制得：提供乙氧基化油；将乙氧基化油与醇、非离子增溶剂或乳化剂混合以便形成渗透增强剂；将渗透增强剂与含水佐剂(例如，来自百合科家族的植物的萃取物)混合；及将渗透增强剂和含水佐剂与传递剂混合；及藉此制备经皮传递系统。举例而言，包含疼痛缓解溶液的经皮传递系统的一实施例是如下制备的。将2.0％至7.0％辣椒油树脂的溶液、2.5克乳香与400ml无水carpilic醇或异丙醇、300ml乙氧基化蓖麻油和300ml库拉索芦荟的100％溶液混合。已观察到当将所述经皮传递系统擦到目标区域上时，疼痛得以减轻。

视亥帕西的类型、其溶解性和期望的应用而定，希望具有亥帕西的一种形式作为传递剂的经皮传递系统包含以重量或体积计介于0.005％与12.0％之间的亥帕西。举例而言，具有亥帕西CA 1501C、亥帕西CGA 1501K和亥帕西RA 150K的实施例可包含以重量或体积计0.01-2克亥帕西传递剂、0-50mL疏水渗透增强剂(例如，乙氧基化蓖麻油、荷荷芭油等)、0-50mL亲水渗透增强剂、非离子增溶剂或乳化剂(例如，异丙醇、DMSO等)和0-50mL含水佐剂(例如，水、库拉索芦荟萃取物等)。本发明的特别希望的实施例包含0.1-0.5克亥帕西、5-10mL乙氧基化蓖麻油、5-10mL异丙醇和5-10mL库拉索芦荟萃取物。通过使用这些配方，其它传递剂可并入经皮传递系统中。具有胶原蛋白的经皮传递系统的配方描述于实例中。以下部分描述若干治疗、预防和美容应用。

治疗、预防和美容应用

许多实施例适合于治疗受检者，作为预防措施(例如，以避免疼痛或皮肤病症)或作为治疗已受皮肤病症折磨或正经受疼痛的受检者的治疗剂。通常而言，可并入医药或美容剂中的大多数药物、化学药品和美容剂可配制至本发明的经皮传递系统中。由于本文中描述的经皮传递系统的各种配方具有相当大范围的疏水和亲水特征，大多数药物、化学药品和美容制剂可并入其中。也就是说，通过调节特定配方中的乙氧基化、醇和水的量使大多数医药和美容剂不费力地溶解于经皮传递系统中。另外，由于本文中描述的经皮传递系统可向皮肤细胞传递各种高分子量和低分子量物质，本文中描述的经皮传递系统的效用惊人的广泛。本发明的以下方面仅为达成例示性目的，且所属领域的技术人员可容易地了解本文中描述的经皮传递系统的广泛适用性及将其它传递剂直接并入经皮传递系统的配方中。

举例而言，在一实施例中，治疗或预防发炎、疼痛或诸如癌症、关节炎和阿兹海默氏疾病的人类疾病的方法包含使用已与NSAID一起配制的本文中描述的经皮传递系统。由于诸如NSAID、辣椒碱和乳香的传递剂干扰和/或抑制环加氧酶(COX-1和COX-2)，当通过本文中描述的经皮传递系统投药时，所述传递剂对癌症和阿兹海默氏疾病提供治疗有益的治疗。(参看Ducharme等人的美国专利第5,840,746号和Tang等人的美国专利第5,861,268号)。

通过一种方法，向有需要的受检者投与包含有效减轻疼痛或发炎的传递剂(例如，NSAID、辣椒碱、乳香或其任何组合)的经皮传递系统并监控疼痛或发炎的减轻。另一方法包括识别需要COX酶抑制剂的受检者(例如，患癌症或阿兹海默氏疾病的受检者)及投与包含抑制COX酶的传递剂(例如，NSAID、辣椒碱、乳香或其任何组合)的经皮传递系统。虽然许多个体可具有感染癌症或阿兹海默氏疾病的风险，但是优选地识别那些具有与这些疾病相关的家族病史或遗传标记的人。已报导了识别具有感染这些疾病的风险的人的若干诊断方法。(参看例如，美国专利第5,891,857、5,744,368、5,891,651、5,837,853和5,571,671号)。将经皮传递系统优选地涂覆至发炎区域或与疼痛或特定病症相关的区域中的皮肤上并使治疗持续一段足以减轻发炎、疼痛或抑制疾病发展的时间。通常，施用之后疼痛和发炎将在5-20分钟内减轻。通过长时间使用可抑制或预防癌症和阿兹海默氏疾病。

在另一方法中，提供一种减少皱纹并增加皮肤紧致和弹性(共同地称为“恢复肤色”)的方法。因此，提供包含作为传递剂的一种形式的胶原蛋白或其片段的经皮传递系统并使其与需要治疗的受检者的皮肤接触。通过一种方法，识别需要肤色恢复的受检者，向所述受检者投与包含胶原蛋白或其片段的经皮传递系统，并监控肤色的恢复。识别需要皮肤恢复的人可仅基于可视观察和对拥有紧致、光滑和弹性皮肤的希望。持续以传递系统进行治疗，直到达到所要的肤色。通常，肤色的改变将在15天内明显表现，但为保持皮肤紧致和弹性需要长时间的使用。如上所述，传递剂中的胶原蛋白的形式可来自各种来源并可具有许多不同的分子量。优选使用高分子量天然胶原蛋白，然而，重组胶原蛋白、经改质胶原蛋白、抗蛋白酶胶原蛋白和其片段可与本文中描述的某些经皮传递系统一起使用。

可根据传统药理学和美容学方法处理本文中描述的经皮传递系统以产生用于投与患者(例如，包括人类的哺乳动物)的医药剂和美容剂。在进行或不进行改质的情况下都可将本文中描述的经皮传递系统并入医药或美容产品中。可与传统赋形剂混合使用本发明的组合物，所述赋形剂为(例如)适用于局部施用的医药学上可接受的有机或无机载剂物质，其不与组装传递系统的分子发生有毒反应。可将这些制剂杀菌且必要时使其与助剂混合，例如，不与活性化合物发生有毒反应的润滑剂、防腐剂、稳定剂、着色剂、芳香物质和其类似物。必要时，其也可与其它活性剂组合。

载剂系统配方的有效剂量和投与方法可基于个别患者和疾病的阶段以及所属领域的技术人员已知的其它因素而改变。虽然已在上文中指出传递剂的若干剂量，但是本发明传递系统中的所述化合物的治疗功效和毒性可通过以实验动物进行的标准医药或美容程序来测定，例如，ED50(对群体的50％治疗有效的剂量)和LD50(对群体的50％致命的剂量)。有毒与治疗效果的剂量比例是治疗指数，且其可表达为比例LD50/ED50。呈现大的治疗指数的医药和美容组合物是优选的。从动物研究获得的资料用于配制一系列用于人类使用的剂量。所述化合物的剂量优选地处于包括极少或没有毒性ED50的循环浓度的范围内。视采用的剂型、患者的敏感性和给药途径而定，剂量在这个范围内改变。

各个医生视待治疗的患者来选择精确的剂量。调节剂量和给药方式来提供活性部分的足够含量或保持所要效果。可能考虑的其它因素包括疾病状况的严重性、患者的年龄、体重和性别、饮食、给药的时间和频率、药物组合、反应敏感性和对治疗的耐受性/反应。短效型组合物每日给药，而长效型医药组合物每2、3至4天、每周或每两周一次地给药。视特定配方的半衰期和消除率而定，本发明的医药组合物每天一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次地给药。

虽然希望向位于深层皮肤层的细胞投与某些实施例，但是本发明的传递系统的给药途径主要是局部的。局部给药是通过局部地施用含本发明的传递系统的乳霜、凝胶、漂洗剂等来达成。含有适用于局部施用的化合物的传递系统组合物包括(但不限于)生理学上可接受的软膏、乳霜、漂洗剂和凝胶。

在某些实施例中，将渗透增强剂、含水佐剂和传递剂的混合物并入促进施用的装置中。这些装置通常具有连接至涂药器的容器，其中本发明的经皮传递系统并入这个容器中。举例而言，某些装置通过促进混合物的蒸发来促进传递。这些装置具有并入连接至诸如喷雾器(例如，泵驱动喷雾器)的涂药器的容器中的本发明经皮传递系统。所述实施例也可包含用于将并入的经皮传递系统驱逐出容器的推进剂。可设计其它装置以允许更集中的涂覆。促进本发明的经皮传递系统的集中涂覆的装置可具有连接至容纳这个经皮传递系统的容器的滚擦式容器或药签状涂药器。促进本发明传递系统投与的若干装置具有各种美容或治疗应用。以下实例描述为评估包含辣椒碱的经皮传递系统的功效而进行的临床研究。

实例1

在这个实例中，提供本发明的经皮传递系统可投与治疗有效剂量的低分子量传递剂(例如，0.225％辣椒油树脂)的证据。进行临床研究以评估与包含乳香、10％水杨酸甲酯和0.25％辣椒碱的市售乳霜相比包含0.225％辣椒碱(“EPRS”)的本发明经皮传递系统的效能。(Nature′s Herbs)。对六个罹患退变性关节炎、衰老性背疼和/或滑囊炎的受检者进行所述两种疼痛缓解制剂的测试。对研究的第一个五天而言，向受检者每天施用市售乳霜三次。在第六天，停止施用市售乳霜且向受检者施用EPRS经皮传递系统。也施用EPRS疼痛缓解溶液5天，每天3次。对受检者进行特定疼痛缓解配方的每日功效分析且在每次给药之后记录观察资料，诸如给药时间、气味和治疗益处。

发现使用5天市售乳霜仅提供最小的治疗益处。据报导，所述乳霜刺激皮肤、具有有毒气味且不减轻疼痛或增加移动的灵活性或范围。与此相反，据报导使用5天EPRS提供相对于通过经口消耗NSAID所产生的缓解明显的疼痛缓解。另外，据报导在施用之后5至20分钟内EPRS增加移动的灵活性和范围。另外，EPRS不表现出显著的气味，也不造成皮肤刺激。这个研究的结果表明包含低分子量化合物辣椒碱的传递系统可向身体细胞有效地投与提供治疗益处的传递剂。下一实例描述为评估包含低分子量和高分子量胶原蛋白的经皮传递系统的若干不同配方的功效而进行的临床研究。

实例2

在这个实例中，提供本发明的经皮传递系统可投与治疗有效剂量的低分子量和高分子量传递剂(例如，低分子量和高分子量胶原蛋白)的证据。进行临床研究以评估包含各种渗透增强剂、含水佐剂和胶原蛋白传递剂的若干经皮传递系统的效能。所评估的各种经皮传递系统提供于表18中。在最初筛选的配方中，由10位受检者(3位男性和7位女性)以单盲样研究进行了广泛地评估。以单盲样研究分析的配方在表18中以剑号(dagger)指出。也就是说，评估3个不同的配方(“P1”、“P2”和“F4”)。

P1配方包含大约0.73％至1.46％的Solu-Coll，一种分子量为300,000道尔顿的可溶胶原蛋白。P2配方包含大约1.43％至2.86％的Plantsol，一种分子量为500,000道尔顿的自酵母获得的植物胶原蛋白。F4配方包含大约11.0％的HydroColl EN-55，一种分子量为2,000道尔顿的水解胶原蛋白。P1、P2和F4配方的评估如下。在开始研究之前用具有变焦距60×透镜和柯达金(Kodak-Gold)100胶卷的Pentax照相机拍摄左侧、右侧和中心入案照片(mug-shot photograph)。不久，给每位受检者一具有经皮传递系统的配方的瓶子，并指示其将溶液涂覆至脸部和脖子右侧，让另一侧不经治疗，每日两次，持续15天。首先测试F4配方并在淋浴或洗脸之后且在施用任何其它产品之前对脸部的经治疗区域进行涂覆。在15天时期之后，再次拍摄3张入案照片，受检者在问卷中记录其关于配方效能的观察资料，且提供不施用胶原蛋白产品的7天时期。问卷要求受检者对经皮传递系统配方的特征指定一分值(例如，表示效能的数值)。评估的特征包括配方的粘性、气味、市场性和总效能以及配方是否紧致皮肤、减少皱纹、调湿或软化皮肤和具有任何不良副作用。记分的范围是1-10，其中1是最差等级且10是最好等级。

根据F4的测试，对P1配方进行上文详述的评估。再次，在第二个15天实验程序之前和之后拍照片，完成评估特定配方功效的问卷，且提供不施用胶原蛋白产品的7天时期。另外，在P1测试之后，对P2配方进行相同评估，在试验之前和之后拍照片，且完成评估特定配方功效的问卷。

将来自三次评估问卷的资料组合，使用“t-表”分析并进行标准偏差计算。参看表19。对每一特定配方的总等级赋值。这个系统的理想分值是7.875总等级。发现P1具有4.25总等级(大约54％有效)，发现P2具有4.625总等级(大约59％有效)，且发现F4具有5.625总等级(大约71％有效)。

治疗之前和之后的照片也揭示出三次测试的经皮传递系统提供治疗益处。观察到皱纹减少且可看见皮肤紧致和坚实得以增加。也就是说，P1、P2和F4都提供治疗和/美容益处，因为其恢复了经测试的受检者的肤色。上文呈现的结果也表明本发明的经皮传递系统可用于投与高分子量传递剂。

表18

EC0	芦荟	IPA	Plantsol	EN-55	Solu-coll	DMPX	YYO	分值	ID
9.7％*	50.0％*	5.0％*	0*	8.3％*	0*	0*	0*	2	F-1
										0.4％	79.0％	5.3％	0	8.7％	0	0	0	3	F-2
5.2％	63.0％	5.3％	0	17.4％	0	0	0	3	F-3
										5.0％	70.0％	5.0％	0	11.0％	0	0	0	3+	F-4
4.5％	18.2％	4.6％	0	0	0.7％至1.5％	0	0	3+	P-1
										8.3％	8.3％	8.3％	0.7％至1.4％	4.6％	0.3％至0.7％	0	0	2	Y-500
0.7％	22.2％	11.1％	1.3％至2.7％	0	0	0	0	3+	P-501
										0.4％	35.7％	3.6％	1.1％至2.1％	0	0	0	0	2	P-502
0.9％	8.7％	0	0	0	2.3％至4.6％	0	0	1	SC-1
										1.8％	18.5％	0	0	44.8％	0	0	0	3+	SC-2
1.8％	17.9％	7.1％	0	43.2％	0	0	0	3	SC-3
										0.9％	9.4％	4.7％	0	34.3％	0.3％至0.6％	0	0	1	PSCEN
1.8％	31.3％	6.3％	1.3％至2.5％	0	0	0	0	3+	P-1A
										0.8％	19.2％	3.8％	1.5％至3.1％	0	0	7.7％	0.3％	5	P-1C
0.7％	17.9％	7.1％	1.4％至2.9％	0	0	1.1％	0.3％	5	P-2
										0.7％	22.2％	11.1％	1.3％至2.7％	0	0	0	0	3+	P-501

缩写：

ECO——乙氧基化蓖麻油(BASF)

Aloe——库拉索芦荟(Aloe Labs；(800)-258-5380)

IPA——无水异丙醇(Orange County Chemical，Santa Ana，California)

Plantsol——酵母萃取物胶原蛋白(Brooks Industries Inc.，编号06485)

EN-55——水解牛胶原蛋白(Brooks Industries Inc.，编号01000)

SoluColl——可溶胶原蛋白(Brooks Industries Inc.，编号01029)

DMPX——二甲基聚硅氧烷(5厘沲)(Sigma)

YYO——伊兰伊兰油(Young Living Essential Oils，Lehl，Utah)

ID——标识号

^*百分比反映体积比体积。

^45天临床试验中使用的样品。

表19

胶原蛋白T表

配方	P1	P2	F4	标准偏差
					粘性	5	3	10	2.94
皮肤紧致	7	5	8	1.25
					气味	2	8	8	2.83
减少皱纹	2	2	1	0.47
					软化皮肤	8	7	4	1.7
总皮肤恢复	5	5	6	0.47
					市场购买力	5	7	8	1.25
副作用	0	0	0	0
					总分值(平均)	4.25	4.63	5.63	1.36

现在，若干活体外技术已广泛地用于评定传递剂的经皮吸收。(参看例如，Bronaugh和Collier， In vitro Percutaneous absorption studies：Principle，Fundamentals，and Applications，编辑Bronaugh和Maibach，Boca Raton，F1，CRC Press，第237-241页(1991)；和Nelson等人，J.Invest.Dermatol.874-879(1991))。在不受全身新陈代谢过程干扰的情况下，吸收速率和皮肤新陈代谢可在可存活皮肤中进行研究。下一实例描述可用于评估经皮传递系统的特定配方传递特定传递剂的能力的若干方法。

实例3

通过检查穿过裸小鼠或猪的皮肤的荧光扩散和各种分子量的有色蛋白和葡聚糖(“标记”)来分析皮肤障碍功能。对多次研究而言，猪皮是优选的，因为其不贵、可在-20℃下保存且反应类似于人类皮肤。在使用之前，将冷冻的猪皮解冻，移除毛发，并切除皮下脂肪组织。优选地，获得类似人类皮肤厚度的皮肤厚度以便制备精确地反映障碍层的厚度的薄膜。可在整个皮肤表面推动皮刀以便移除任何残留的真皮并制备精确地反映人类皮肤的皮肤制剂。也可使温度升高以用于使无毛皮肤的真皮与表皮之间的结合松弛。因此，在大约50℃-60℃的温度下将切除的皮肤置于热板上或热水中2分钟并通过钝器解剖来移除真皮。也已使用化学方法(例如，2M盐溶液)以自年轻啮齿动物的表皮分离真皮。

许多不同的缓冲液或受体流体可用于研究在如上所述而制备的整个经切除皮肤上的传递剂的经皮传递。优选地，缓冲液是等张的，例如生理盐水溶液或等张缓冲溶液。也可使用含有可经皮肤新陈代谢的试剂的更多生理缓冲液。(参看例如，Collier等人的Toxicol.Appl.Pharmacol.99：522-533(1989))。

分子量为1,000道尔顿至2,000,000道尔顿的若干不同标记可商业地购得并可用于分析本发明的经皮传递系统。举例而言，具有各种分子量(6,500至205,000道尔顿)的不同有色蛋白标记和经FITC共轭的蛋白标记(例如，分子量为6,500至205,000道尔顿的经FITC共轭的标记)可自Sigma购得(C3437、M0163、G7279、A2065、A2190、C1311、T9416、L8151和A2315)。另外，高分子量的经FITC共轭的葡聚糖(例如，250,000、500,000和2,000,000道尔顿)可自Sigma获得。(FD250S、FD500S和FD2000S)。

因此，在一种方法中，用没有传递剂的传递系统处理如上所述而获得的猪皮制剂并用水处理对照猪皮制剂。随后，在37℃下使皮肤与悬浮于林格氏溶液(Ringer′s solution)(pH7.4)中的具有已知分子量的标记的1mM溶液接触。一小时之后，将皮肤冷冻并以5μm厚度将其切片。用5μg/ml碘化丙啶使这些切片对比染色且如果标记是经FITC共轭的，那么通过荧光显微镜法来分析这些切片。如果标记是染色标记，那么所述标记的扩散可通过光显微镜法测定。在未经处理的小鼠中，标记将保持在角质层的上层中，然而应发现经传递系统处理的小鼠具有遍及角质层和任何残余的真皮层分布的染料。

另外，上述实验的修改可通过使用包含各种分子量标记的传递系统来进行。因此，用包含一个或一个以上标记的传递系统处理皮肤制剂并用水处理对照皮肤制剂。1小时之后，将皮肤冷冻并以5μm厚度将其切片。可用5μg/ml碘化丙啶使这些切片对比染色且并可通过荧光显微镜法分析(例如，当使用荧光标记时)，或者在光显微镜下分析所述切片。在未经处理的小鼠中，各种标记将保持在角质层的上层中，然而应发现经传递系统处理的小鼠具有遍及角质层和任何残余的真皮层分布的标记。

在另一方法中，可将经渗透增强剂处理的皮肤制剂的经皮水份丢失(TEWL)与未经处理的皮肤制剂的经皮水份丢失相比较。因此，如上所述获得皮肤制剂，并用没有传递剂(例如，渗透增强剂)的本发明传递系统进行处理。对照皮肤制剂未经处理。为评定TEWL，使用蒸发计来分析皮肤制剂。可使用Courage and Khazaka Tewameter TM210(一种具有两个湿度和温度感应器的开放腔室系统)来测量皮肤表面的水蒸发梯度。用于校准仪器的参数和仪器的用途描述于Barel和Clarys的Skin Pharmacol.8：186-195(1995)和生产商说明书中。在对照组中，TEWL将是低的。相比而言，经渗透增强剂处理的皮肤制剂中的TEWL将明显更大。

另外，可通过检查扩散室中整个皮肤制剂中的标记标签(例如，放射性同位素标记的、荧光标记的或有色的)的经皮吸收来分析皮肤障碍功能。将具有(例如)上述蛋白和葡聚糖的各种分子量标记的本发明传递系统投与猪皮制剂。将猪皮制剂安装在并行的扩散室中并允许在37℃下用渗透增强剂的各种配方使其稳定。供体和受体流体体积是1.5ml。在培养1小时之后，向表皮供体流体中添加标记标签以产生反映将在本发明的一实施例中涂覆至皮肤的量的最终浓度。在各种时间点移除500微升受体流体，向系统中添加相同体积的渗透增强剂。接着，分析经移除的受体流体的等分试样看是否存在标签标记(例如，荧光探测、光谱分析或闪烁计数)。在37℃下，在林格氏溶液(pH7.4)中使对照猪皮制剂平衡；在平衡1小时之后将相同浓度的如实验组中所使用的标记标签施加至供体流体；并分析500μl受体流体看是否存在该标签。在实验组中，皮肤中的标记标签的稳定状态通量将明显地大于对照组的通量。通过使用所述方法，可评估若干经皮传递系统的传输低分子量和高分子量传递剂的能力。下一实例描述所制得的包含各种传递剂的经皮传递系统的若干不同配方，从而表明本发明某些方面的广泛效用。

实例4

在这个实例中，提供含有各种传递剂的经皮传递系统的若干不同配方。描述的配方包括：用于移除老人斑和恢复皮肤亮度的组合物、用于提高疼痛缓解的组合物、肌肉松弛剂、激素替代产品、伤口愈合配方、用于减少细纹和皱纹的产品、妊娠纹减少产品、生长因子产品和抗牛皮癣产品。

皮肤明亮或老人斑减少产品

酵母抑制剂(10％)	30ml
		乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	160ml
乙醇	80ml
		水	40ml
海洋胶原蛋白(1％)	40ml
		闭联茄定二烯二醇(5％)	30ml

发现这个配方使施用日常量的所述产品30天的受检者中的老人斑出现快速减少。妊娠纹减少产品：

配方#1

桉树油	400ml
		乙醇	180ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	180ml
		蒸馏水	40ml
添加各种香料，包括柠檬油或熏衣草或甜橙或	30滴30滴1ml

配方#2

桉树油	500ml
		乙醇	225ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	225ml
		蒸馏水	50ml

配方#3

桉树油(Kavuuputih oil)	400ml
		乙醇	220ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	180ml
		蒸馏水	40ml
伊兰伊兰	22滴
		椰子油	3ml

发现这些配方使施用日常量的所述产品30天的受检者中的妊娠纹出现快速减少。睾固酮补充产品：

配方#1

乙醇	30ml
		乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	30ml
水	20ml
		睾固酮	10ml(200mg/ml)
椰子油	10滴

配方#2

乙醇	40ml
		乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	40ml
水	5ml
		睾固酮	5ml(200mg/ml)
椰子油	10滴
		伊兰伊兰油	10滴

配方#3

睾固酮	10ml(200mg/ml)
		乙醇	40ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	40ml
		椰子油	10滴
伊兰伊兰油	10滴
		水	3ml

配方#4

睾固酮	5ml中为1,000mg
		乙醇	50ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	40ml
		水	5ml
伊兰伊兰油	15滴
		雨水	15滴

发现这些配方使每日施用大约0.5ml所述产品的受检者的血液中的睾固酮量快速增加。

疼痛缓解产品：

配方#1

乙醇	10.4g
		白柳皮	10.4g
盐酸葡糖胺	10g
		MSM硫酸软骨素钠	10g10g
海洋胶原蛋白(1％)	100ml
		库拉索芦荟(整个叶子)浓缩物	100ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	300ml
		伊兰伊兰油	28滴
椰子油	3ml
		布洛芬	16g

配方#2

布洛芬	3g
		美索巴莫(Methocarbanol)	3g
氯唑沙宗	5g
		乙醇	75ml
澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	75ml
		库拉索芦荟(整个叶子)浓缩物	5ml
伊兰伊兰油	10滴

在微热下，化合物成为溶液。

配方#3

乙酰水杨酸	22g
		布洛芬	8.5g
乙醇(未变性的)	500ml
		乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	400ml
蒸馏水	100ml
		薄荷油	20滴

配方#4

乙酰水杨酸	44g
		未变性的乙醇	800ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	200ml
		蒸馏水	40滴
伊兰伊兰油	40滴
		薄荷油	40滴

配方#5

乙酰水杨酸	44g
		未变性的乙醇	900ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	1000ml
		蒸馏水	100ml
伊兰伊兰油	40滴
		薄荷油	40滴

配方#6

液体阿斯匹林	44g
		未变性的乙醇	800ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	200ml
		蒸馏水	40滴
伊兰伊兰油	20滴
		薄荷油	40滴

发现这些配方使若干受检者的疼痛在施用之后5-20分钟内减少。视配方而定，疼痛减少的周期持续45分钟(例如，乙酰水杨酸制剂)至若干小时(例如，含布洛芬的制剂)。

皮肤护理/抗牛皮癣/抗湿疹/伤口愈合产品：

配方#1

二甲氨基乙醇(Dmae)酒石酸氢盐	22.5g
		α-硫辛酸	5g
乙醇	25ml
		海洋胶原蛋白(1％)	25ml
库拉索芦荟	25ml
		澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)

使二甲氨基乙醇酒石酸氢盐和α-硫辛酸成为溶液并在与乙氧基化澳洲坚果油混合之前进行过滤。

配方#2

鱼胶原蛋白(1％)	500ml
		蒸馏水	248ml
LKEKK(SEQ.ID.No.1)	1瓶(约1ml-10μg)
		乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	150ml
乙醇	25ml
		二苯氧基乙醇(Phenochem)(也就是，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸异丁酯的混合物)	39ml

配方#3

蒸馏水	100ml
		LKEKK(SEQ.ID.No.1)	5瓶(约50μg)
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	40ml
		乙醇	5ml

发现这些配方促进伤口(裂口)的愈合，并发现这些配方使受折磨的受检者的牛皮癣和湿疹减少。

减少细纹和皱纹出现的产品

配方#1

鱼胶原蛋白(1％)	2,990ml
		蒸馏水	1,483ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	922ml
		乙醇	150ml
戊胜月太(8％)	236ml
		二苯氧基乙醇	236ml
乙氧基二乙二醇	33ml

配方#2

鱼胶原蛋白(6％)	250ml
		蒸馏水	124ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	78ml
		二苯氧基乙醇	20ml
Bio-ten(Atrium Biotechnologies，Inc.，Quebec，Canada)	1ml
		乙醇	10ml

配方#3

鱼胶原蛋白(1％)	500ml
		蒸馏水	250ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	125ml
		乙醇	2ml
Bio-ten	3ml
		二苯氧基乙醇	40ml

配方#4

鱼胶原蛋白(1％)	2,990ml
		蒸馏水	1,483ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	922ml
		乙醇	150ml
戊胜月太	236ml
		二苯氧基乙醇	236ml

配方#5

鱼胶原蛋白(1％)	1,994ml
		蒸馏水	999ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	675ml
		乙醇	100ml
生化血清蛋白(Bioserum)(AtriumBiotechnologies，Inc.，Quebec，Canada)	24ml
		二苯氧基乙醇	157ml

配方#6

鱼胶原蛋白(1％)	500ml
		蒸馏水	250ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	168.75ml
		乙醇	25ml
生化血清蛋白	10ml
		二苯氧基乙醇	43.75ml

配方#7

鱼胶原蛋白(1％)	1,000ml
		乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	338ml
蒸馏水	500ml
		乙醇	50ml
戊胜月太	76ml
		二苯氧基乙醇	76ml

配方#8

鱼胶原蛋白(1％)	22.55ml
		蒸馏水	11.7ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	7ml
		二苯氧基乙醇	0.5ml
乙醇	1.5ml
		生化血清蛋白	1ml
		总计	44.25ml

配方#9

鱼胶原蛋白(1％)	15.03ml
		蒸馏水	7.8ml
乙氧基化澳洲坚果油(16个乙氧基化/分子)	4.67ml
		二苯氧基乙醇	0.333ml
乙醇	1ml
		生化血清蛋白	0.67ml
		总计	29.5ml

发现所述配方减少了每日施用配方历时30天的受检者中的细纹和皱纹的出现。应注意可自Atrium Biosciences，Ontario Canada获得的生化血清蛋白可含有以下物质中的一种或一种以上：胎盘蛋白、羊水、小牛皮萃取物和血清蛋白。同样，二苯氧基乙醇可含有以下物质中的一种或一种以上：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸异丁酯以及甲基对羟基苯甲酸甲酯钠、咪唑烷基脲。减少细纹和皱纹出现的某些产品配方中可包括的其它组分包括：苯氧基乙醇(igepal cephene distilled)；西纳索尔溶剂(synasol)；乙氧基化甘油酯；EDTA三钠；山梨酸钾；柠檬酸；抗坏血酸；和蒸馏水。举例而言，一配方含有：胶原蛋白(海洋)；蒸馏水；苯氧基乙醇；对羟基苯甲酸甲酯；对羟基苯甲酸乙酯；对羟基苯甲酸丙酯；对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸异丁酯；西纳索尔溶剂；血清蛋白；纯水；羊水；胎盘蛋白；小牛皮萃取物；水解胶原蛋白；甲基对羟基苯甲酸甲酯钠；咪唑烷基脲；乙氧基化甘油酯；EDTA三钠；山梨酸钾；柠檬酸；和抗坏血酸。以下实例描述采用两种不同的皮肤细胞模型系统以评估含有胶原蛋白的经皮传递系统向皮肤细胞传输胶原蛋白的能力的实验。

实例5

在这个实例中，展示出包含海洋1类型胶原蛋白或天然胶原蛋白的本发明经皮传递系统将传递剂有效地传递至皮肤细胞。使用两个不同的活体外皮肤细胞模型系统：人类尸体皮肤和乙酸纤维素皮肤细胞模型系统。基于皮肤生理学，对于分子通过皮肤向血管网络的被动传递而言存在三种可能的途径：(1)通过脂质薄片层的细胞间扩散；(2)通过角化细胞和脂质薄片层的细胞间扩散；和(3)通过附属物(毛囊和汗管)的扩散。乙酸纤维素皮肤细胞模型评估传递剂使用第一批两种途径传递的能力，而人类尸体皮肤评估使用所有三种途径的能力。

概括而言，将包含胶原蛋白的经皮传递系统施用至扩散室中的乙酸纤维素和人类尸体皮肤细胞，并在10分钟、30分钟和1小时之后记录结果。用分光光度计(Hitachi U2000multiscan分光光度计)分析扩散的物质。也通过电泳法在凝胶上分离一部分扩散的物质并使用胶原蛋白特定染料对胶原蛋白进行染色。也使用特定用于1-7型胶原蛋白的多株抗体使一部分扩散的物质免疫沉淀，并通过免疫扩散分析免疫沉淀物。

下表提供所测试的经皮传递系统的各种样品中的胶原蛋白浓度。使用微蛋白检定(Bio-Rad)来测定蛋白浓度。

表20

样品号	蛋白浓度
				天然1型胶原蛋白	海洋1型胶原蛋白
样品1	0.40mg/ml	1.14mg/ml
			样品2	0.44mg/ml	1.09mg/ml
样品3	0.42mg/ml	1.14mg/ml
			平均值	0.42	1.12
标准误差	0.011	0.017
			变量	0.0004	0.0008
标准偏差	0.02	0.03

渗透分析

将含有海洋胶原蛋白或天然胶原蛋白的经皮传递系统施用于人类尸体皮肤和乙酸纤维素皮肤模型系统。在扩散室中进行渗透研究并在10分钟、30分钟和1小时之后记录结果。用胶原蛋白特定染料对皮肤切片或乙酸纤维素染色并使用光显微镜来显现所传输的胶原蛋白。表21提供所述实验的结果。注意，看起来天然胶原蛋白比海洋胶原蛋白在更短的时间内渗透皮肤。这可能是由于用于经皮传递系统中的胶原蛋白的不同浓度(也就是说，天然胶原蛋白的浓度是0.40mg/ml，且海洋胶原蛋白的浓度是1.14mg/ml)。然而，经1小时，在采用的模型系统中几乎所有两种类型的胶原蛋白都已渗透皮肤。

表21

产品海卓达	每段时间间隔的渗透百分比
					海洋胶原蛋白瓶A	10分钟	20分钟	30分钟	60分钟
样品A1	40％	60％	75％	95％
					样品A2	40％	60％	75％	95％
样品A3	40％	60％	75％	95％
					海洋胶原蛋白瓶B
样品B1	40％	60％	75％	95％
					样品B1	40％	60％	75％	95％
样品B1	40％	60％	75％	95％
					海洋胶原蛋白瓶C
样品C1	40％	60％	75％	95％
					样品C1	40％	60％	75％	95％
样品C1	40％	60％	75％	95％
					天然胶原蛋白
样品1	80％	95％
					样品2	80％	95％
样品3	80％	95％

当在经皮传递系统中使用类似浓度的天然胶原蛋白和海洋胶原蛋白时，在大约1小时内天然胶原蛋白和海洋胶原蛋白渗透表皮的上三层。使用胶原蛋白特定染料使海洋胶原蛋白和天然胶原蛋白位于人类尸体皮肤表皮的上三层中。通过乙酸纤维素皮肤模型来证实胶原蛋白的类似分布。参看表22和23

表22

人类皮肤表皮层中的渗透率

	皮肤表皮层的渗透率(人类皮肤扩散室研究)
						海洋胶原蛋白瓶A	角质层	透明层(Stratumlucidum)	颗粒层(StratumGranulosum)	棘层(StratumSpinosum)	基底层(StratumBasale)
样品A1	√	√	√	-	-
						样品A2	√	√	√	-	-
样品A3	√	√	√	-	-
						海洋胶原蛋白瓶B
样品B1	√	√	√	-	-
						样品B1	√	√	√	-	-
样品B1	√		√	-	-
						海洋胶原蛋白瓶C
样品C1		√	√	-	-
						样品C1	√	√	√	-	-
样品C1	√	V	√	-	-
						天然胶原蛋白					-
样品1	√	√	√	-	-
						样品2	√	√	√	-	-
样品3	√	√	√	-	-

注意：(√)表示在施用产品1小时之后，如通过由光显微镜观察到的胶原蛋白特定染料所测定，在表皮的上述层中存在产品。

(-)表示表皮的这些层中不存在产品。

表23

	皮肤表皮层的渗透海卓达(乙酸纤维素模型皮肤扩散室研究)
						海洋胶原蛋白瓶A	角质层	透明层	颗粒层	棘层	基底层
样品A1	√		√	-	-
						样品A2	√	√	√	-	-
样品A3	√	√		-	-
						海洋胶原蛋白瓶B
样品B1	√	√	√	-	-
						样品B1	√	√	√	-	-
样品B1	√	√	√	-	-
						海洋胶原蛋白瓶C
样品C1	√		√	-	-
						样品C1	√	√	√	-	-
样品C1	√	√	√	-	-
						天然胶原蛋白
样品1				-	-
						样品2	√		√		-
样品3	√		√	-	-

注意：(√)表示在施用产品1小时之后，如通过由光显微镜观察到的胶原蛋白特定染色所测定，在表皮的上述层中存在产品。

(-)表示表皮的这些层中不存在产品。

分光光度计分析

扩散物质的分光光度计分析揭示出经皮传递系统能够明显传输两种类型的胶原蛋白。参看表24.

表24

样品号	波长280nm处的光谱吸光率
				天然1类型胶原蛋白	海洋1类型胶原蛋白
样品1	2.35	2.832
			样品2	2.766	2.772
样品3	2.751	2.683
			平均值	2.622	2.762
标准误差	0.136	0.043
			变量	0.0557	0.0056
标准偏差	0.24	0.07

电泳法分析

接着，由电泳法分离一部分扩散物质并通过用胶原蛋白特定染料染色来进行目测。在分析期间和之后渗透的海洋胶原蛋白保持完整，因为观察到在扩散物质中侦测的经标记胶原蛋白与未经分析的海洋胶原蛋白(对照样品)具有相同的分子量。结果表明在渗透研究之前和在渗透研究之后，海洋胶原蛋白保持其分子结构为大约500千道尔顿(KD)。在表皮渗透之前和之后，天然胶原蛋白也保持分子量为大约500KD，这表明由经皮传递系统传递的天然胶原蛋白如海洋胶原蛋白一样保持完整进入表皮中。

免疫沉淀分析

当在渗透研究之前或之后使用特定用于1-7型胶原蛋白的多株抗体使含有海洋胶原蛋白的经皮传递系统免疫沉淀时，获得海洋胶原蛋白在经皮传递之后保持完整的证据。免疫扩散研究表明在皮肤渗透之前和在皮肤渗透之后，海洋胶原蛋白主要由I类型胶原蛋白组成。

这又表明在渗透之后，胶原蛋白保持完整。

上文所述的渗透研究提供更有力的证据：本文中描述的经皮传递系统有效地向皮肤细胞传递高分子量分子。举例而言，发现海洋胶原蛋白1类型(约500kD)有效地渗透表皮的上3层并在1小时内保持完整。由病史、分光光度计分析、电泳分离分析、免疫沉淀分析和免疫扩散分析来支持所述发现。以下实例描述进行的临床研究，这表明本文中描述的经皮传递系统有效地减少皱纹并改善有需要的人的肤色。

实例6

进行临床研究以评估如本文中描述所制备的含有胶原蛋白的经皮传递系统减少皱纹和细纹和对有需要的受检者恢复肤色的能力。将包括脖子和上胸部区域的面部区域的中间一半指定为研究区域。在受检者每日3次地常规施用产品期间，在第0、3、7、14和21天对包括没有施用产品的面部对称区域的面部的研究区域拍摄数字图片。接着，自数字图片并自进行研究的面部区域进行皱纹的微米测量。

邀请参加研究的受检者具有面部皱纹并是25岁或更大。也邀请非面部皱纹个体并充当对照组。研究受检者的来源是自年龄在25岁至88岁之间的种族不同的人口组群随机选择的。

表25

参加研究的受检者的描述

标识号	性别	种族	年龄	普通描述
					F101601	女性	西班牙裔美国人	88	明显的面部皱纹
F101602	女性	西班牙裔美国人	67	明显的面部皱纹
					F101603	女性	西班牙裔美国人	25	眼睛周围的明显的面部皱纹
F101604	女性	高加索人	28	眼睛周围的明显的面部皱纹
					M101605	男性	亚洲人	40	眼睛周围的明显的面部皱纹

签署研究同意书的受检者接收30ml包含海洋胶原蛋白的经皮传递系统。使用10×放大率物镜目镜进行皱纹的微米测量。记录测量值并在施用产品之前和之后与数字照片一起列表。在研究的3周持续时间内测定皱纹测量。列表结果提供于指出由利用产品的受检者的普通观察的表26和展示皱纹测量的表27中。表28展示在施用包含胶原蛋白的经皮传递系统21天之后产生的皱纹减少资料的平均百分比。

表26

标识号	在包括上胸部和脖子区域的一半面部上施用产品的天数
						第3天	第7天	第14天	第21天
F101601	当与没有施用产品的另一半相比时，皮肤感觉柔软及干净，在施用产品期间有3-5分钟轻微的灼烧感。	右半边脸干净并感觉光滑，仍存在3-5分钟轻微的灼烧感。	右半边脸干净并感觉光滑，不再有轻微的灼烧感。	右半边脸干净并感觉光滑，不再有轻微的灼烧感。
					F101602	当与没有施用产品的另一半相比时，皮肤感觉柔软及干净，在施用产品期间有3-5分钟轻微的灼烧感。	右半边脸干净并感觉光滑，仍存在3-5分钟轻微的灼烧感。	右半边脸干净并感觉光滑，不再有轻微的灼烧感。	右半边脸干净并感觉光滑，不再有轻微的灼烧感。
F101603	当与没有施用产品的另一半相比时，皮肤感觉柔软及干净，在施用产品期间有3-5分钟轻微的灼烧感。	右半边脸干净并感觉光滑，仍存在3-5分钟轻微的灼烧感。	右半边脸干净并感觉光滑，不再有轻微的灼烧感。	右半边脸干净并感觉光滑，不再有轻微的灼烧感。
					F101604	当与没有施用产品的另一半相比时，皮肤感觉柔软及干净，在施用产品期间有3-5分钟轻微的灼烧感。	在施用产品的面部区域中皮肤感觉光滑并非常柔软	在脖子区域出现皮疹，停止使用产品。	皮疹得以消除，且皮肤具有与没有施用产品的另一半相同的正常外观。
M101605	当与没有施用产品的另一半相比时，皮肤感觉柔软及干净，在施用产品期间有3-5分钟轻微的灼烧感。	右半边脸干净并感觉光滑，仍存在3-5分钟轻微的灼烧感。	右半边脸干净并感觉光滑，仍存在3-5分钟轻微的灼烧感。	右半边脸干净并感觉光滑，仍存在3-5分钟轻微的灼烧感。

表27

受检者的识别号	包括上胸部和脖子区域的一半脸上施用产品的平均皱纹测量(μm)
									面部区域	第0天	第3天	第5天	第7天	第14天	第21天
F101601	眼睛周围	6μm	6μm	6μm	5μm	4.5μm	4.5μm
								颞颊	7μm	7μm	7μm	7μm	6μm	5.5μm
	下巴	7.5μm	7.5μm	7.5μm	7.5μm	7.0μm	6.5μm
								嘴巴周围	6.5μm	6.5μm	6.5μm	6.5μm	6.0μm	5.5μm
	F101602	眼睛周围	3.5μm	3.5μm	3.5μm	3.5μm	3.5μm								3.2μm
颞颊								4.1μm	4.1μm	4.1μm	4.1μm	3.9μm	3.5μm
		下巴	2.5μm	2.5μm	2.5μm	2.5μm	2.0μm							2.0μm
嘴巴周围								2.0μm	2.0μm	2.0μm	2.0μm	2.0μm	2.0μm
		F101603	眼睛周围	1.5μm	1.5μm	1.5μm	1.5μm							1.5μm	1.2μm
颞颊	1.0μm							1.0μm	1.0μm	1.0μm	1.0μm	1.0μm
			下巴	0.9μm	0.9μm	0.9μm	0.9μm						0.9μm	0.85μm
嘴巴周围	0.5μm							0.5μm	0.5μm	0.5μm	0.5μm	0.45μm
			F101604	眼睛周围	0.2μm	0.2μm	0.2μm						0.2μm	0.2μm	**
颞颊	1.5μm	1.5μm						1.5μm	1.5μm	1.5μm	**
				下巴	1.0μm	1.0μm	1.0μm					1.0μm	1.0μm	**
嘴巴周围	0.5μm	0.5μm						0.5μm	0.5μm	0.5μm
				M101605	眼睛周围	1.5μm	1.5μm					1.5μm	1.5μm	1.5μm	1.0μm
颞颊	0.5μm	0.5μm	0.5μm					0.5μm	0.5μm	0.3μm
					下巴	1.0μm	1.0μm				1.0μm	1.0μm	1.0μm	0.9μm
嘴巴周围	1.5μm	1.5μm	1.5μm					1.5μm	1.5μm	1.2μm

注意**表示受检者停止使用产品。

表28

受检者的识别号	施用产品海卓达的第21天在面部区域上的皱纹测量的减少百分比
						眼睛周围	颞颊	下巴	嘴巴周围
F101601	25％	21.4％	13.3％	15.4％
					F101602	8.6％	14.6％	20.0％	0.0％
F101603	20.0％	0.0％	5.6％	10.0％
					F101604	0.0％	0.0％	0.0％	0.0％
M101605	33.3％	40.0％	10％	20.0％
平均值％	17.42％	15.20％	9.78％	9.08％
					总效能	在施用产品的整个面部区域上			10.29％

自所述研究产生的资料表明当每日施用两次历时21天时，包含作为皱纹减少剂的海洋胶原蛋白的经皮传递系统的总效能是10.29％。如表28中指出的，皱纹的减少百分比随着经施用的面部的各种区域而改变，其中眼睛区域周围是17.4％减少率，而颞颊最高位处是15.20％，而下巴和嘴巴区域是大约9％。下一实例陈述实验，这些实验表明含有小于20个乙氧基化/分子的乙氧基化油的经皮传递系统向皮肤转移传递剂比含有20或更多个乙氧基化/分子的乙氧基化油的经皮传递系统更有效。

实例7

制备含有胶原蛋白(1.2mg/ml)和具有不同量的乙氧基化/分子的乙氧基化油的若干经皮传递系统。制备含有12、16、18、20、24和30个乙氧基化/分子的乙氧基化油、水和海洋胶原蛋白(1.2mg/ml)的配方。向扩散室中的人类尸体皮肤施用大约0.5ml的所述配方中的每个配方并历经一段时间(例如，10分钟、30分钟、45分钟和1小时)监控胶原蛋白的渗透。取皮肤切片，用胶原蛋白特定染料染色，并在光显微镜下分析经染色的切片。

用含有小于20个乙氧基化/分子的配方将比用含有20或更多个乙氧基化/分子的配方在各个时间点收集的经染色皮肤切片中看见更多量的胶原蛋白特定染料。含有小于20个乙氧基化/分子的配方也将比含有20或更多个乙氧基化/分子的配方更快地渗透皮肤。

在第二组实验中，自扩散室收集在上述各个时间点已渗透皮肤的胶原蛋白并在分光光度计中进行分析。如上所述，用含有小于20个乙氧基化/分子的配方将比用含有20或更多个乙氧基化/分子的配方在各个时间点收集的样品中侦测更多量的胶原蛋白。也将观察到含有小于20个乙氧基化/分子的配方比含有20或更多个乙氧基化/分子的配方更快地渗透皮肤。

虽然已参考实施例和实例描述了本发明，但是应了解可在不脱离本发明精神的情况下进行各种修改。因此，本发明仅由下列申请专利范围限制。

序列表

<110>奥来克西公司

<120>经皮高分子量和低分子量化合物

<130>ORYXE.060VPC

<150>60/510,615

<151>2003-10-10

<160>1

<170>FastSEQ for Windows Version 4.0

<210>1

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>伤口愈合肽

<400>1

Leu Lys Glu Glu Lys Lys

 1               5

Claims (105)

1.一种经皮传递系统，其包含：

乙氧基化油；和

与所述乙氧基化油混合的传递剂，其中所述乙氧基化油含有介于10与19个之间的乙氧基化/分子。

2.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述乙氧基化油包含乙氧基化澳洲坚果油(macadamia nut oil)。

3.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述乙氧基化油包含具有16个乙氧基化/分子的乙氧基化澳洲坚果油。

4.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述乙氧基化油包含乙氧基化合成油。

5.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述乙氧基化油包含乙氧基化白芒花(meadow foam)油。

6.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其另外包含水。

7.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其另外包含醇。

8.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述传递剂小于1,000道尔顿(dalton)。

9.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述传递剂为1,000道尔顿或更多。

10.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述传递剂为10,000道尔顿或更多。

11.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述传递剂为100,000道尔顿或更多。

12.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述传递剂为300,000道尔顿或更多。

13.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述传递剂为500,000道尔顿或更多。

14.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述传递剂小于2,000,000道尔顿。

15.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述传递剂是类固醇。

16.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述传递剂是抗病毒化合物。

17.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述传递剂是核酸。

18.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述传递剂是肽。

19.根据权利要求18所述的经皮传递系统，其中所述肽小于1,000道尔顿。

20.根据权利要求18所述的经皮传递系统，其中所述肽为1,000道尔顿或多于1,000道尔顿而少于2,000,000道尔顿。

21.根据权利要求18所述的经皮传递系统，其中所述肽为100,000道尔顿或更多。

22.根据权利要求18所述的经皮传递系统，其中所述肽为300,000道尔顿或更多。

23.根据权利要求18所述的经皮传递系统，其中所述肽为500,000道尔顿或更多。

24.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述传递剂是非类固醇消炎药(NSAID)。

25.根据权利要求24所述的经皮传递系统，其中所述非类固醇消炎药(NSAID)选自由下列各物组成的群组：布洛芬(ibuprofen；2-(异丁基苯基)-丙酸)；甲氨蝶呤(methotrexate；N-[4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基-甲基)甲氨基]苯甲酰基)-L-谷氨酸)；阿斯匹林(aspirin；乙酰水杨酸)；水杨酸；苯海拉明(diphenhydramine；2-(二苯基甲氧基)-NN-二甲基乙胺盐酸盐)；萘普生(naproxen；2-萘乙酸，6-甲氧基-9-甲基-，钠盐，(-))；苯基丁氮酮(phenylbutazone；4-丁基-1，2-二苯基-3，5-吡唑啶二酮)；舒林酸(sulindac)-(2)-5-氟-2-甲基-1-[[对(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基-]-1H-茚-3-乙酸；双氟尼酸(diflunisal；2′，4′-二氟-4-羟基-3-联苯甲酸)；吡罗昔康(piroxicam；4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-2-甲酰胺-1，1-二氧化物，昔康(oxicam))；吲哚美辛(indomethacin；1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-H-吲哚-3-乙酸)；甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium；N-(2，6-二氯-间甲苯基)邻氨基苯甲酸，钠盐，单水合物)；酮洛芬(ketoprofen；2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸)；痛灭定钠(tolmetin sodium；1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基-1H-吡咯-2-乙酸钠二水合物)；双氯芬酸钠(diclofenac sodium；2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸，单钠盐)；硫酸羟基氯喹(hydroxychloroquine sulphate；2-{[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基}乙醇硫酸盐(1∶1))；青霉胺(penicillamine；3-巯基-D-缬氨酸)；氟比洛芬(flurbiprofen；[1，1-联苯]-4-乙酸，2-氟-α-甲基-，(+-.))；西托朵拉(cetodolac；1-8-二乙基-13，4，9-四氢哌喃-[3-4-13]吲哚-1-乙酸)；甲灭酸(mefenamic acid；N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸；和盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride；2-二苯基甲氧基-N，N-二-甲基乙胺盐酸盐)。

26.根据权利要求1所述的经皮传递系统，其中所述传递剂是胶原蛋白或其片段。

27.根据权利要求26所述的经皮传递系统，其中所述胶原蛋白具有近似从约2,000道尔顿至约500,000道尔顿的平均分子量。

28.根据权利要求26所述的经皮传递系统，其中胶原蛋白的以重量或以体积计的治疗有效剂量是0.1％至50.0％。

29.根据权利要求26所述的经皮传递系统，其中所述胶原蛋白具有近似约2,000道尔顿的平均分子量且以重量或以体积计的治疗有效剂量是0.1％至50.0％。

30.根据权利要求26所述的经皮传递系统，其中所述胶原蛋白具有近似约300,000道尔顿的平均分子量且治疗有效剂量是0.1％至2.0％。

31.根据权利要求26所述的经皮传递系统，其中所述胶原蛋白具有近似约500,000道尔顿的平均分子量是且以重量或以体积计的治疗有效剂量是0.1％至4.0％。

32.一种经皮传递传递剂的方法，其包含：

识别需要经皮传递传递剂的受检者；和

向所述受检者提供根据权利要求1所述的经皮传递系统。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含乙氧基化澳洲坚果油。

34.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含具有16个乙氧基化/分子的乙氧基化澳洲坚果油。

35.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含乙氧基化合成油。

36.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含乙氧基化白芒花油。

37.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统另外包含水。

38.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统另外包含醇。

39.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含小于1,000道尔顿的传递剂。

40.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含1,000道尔顿或更多的传递剂。

41.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含10,000道尔顿或更多的传递剂。

42.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含100,000道尔顿或更多的传递剂。

43.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含300,000道尔顿或更多的传递剂。

44.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含500,000道尔顿或更多的传递剂。

45.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含小于2,000,000道尔顿的传递剂。

46.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含类固醇传递剂。

47.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含抗病毒化合物传递剂。

48.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含核酸传递剂。

49.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含肽传递剂。

50.根据权利要求49所述的方法，其中所述肽小于1,000道尔顿。

51.根据权利要求49所述的方法，其中所述肽为1,000道尔顿或多于1,000道尔顿而少于2,000,000道尔顿。

52.根据权利要求49所述的方法，其中所述肽为100,000道尔顿或更多。

53.根据权利要求49所述的方法，其中所述肽为300,000道尔顿或更多。

54.根据权利要求49所述的方法，其中所述肽为500,000道尔顿或更多。

55.根据权利要求49所述的方法，其中所述传递剂是非类固醇消炎药(NSAID)。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述非类固醇消炎药(NSAID)选自由下列各物组成的群组：布洛芬(2-(异丁基苯基)-丙酸)；甲氨蝶呤(N-[4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基-甲基)甲氨基]苯甲酰基)-L-谷氨酸)；阿斯匹林(乙酰水杨酸)；水杨酸；苯海拉明(2-(二苯基甲氧基)-NN-二甲基乙胺盐酸盐)；萘普生(2-萘乙酸，6-甲氧基-9-甲基-，钠盐，(-))；苯基丁氮酮(4-丁基-1，2-二苯基-3，5-吡唑啶二酮)；舒林酸-(2)-5-氟-2-甲基-1-[[对(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基-]-1H-茚-3-乙酸)；双氟尼酸(2′，4′-二氟-4-羟基-3-联苯甲酸)；吡罗昔康(4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-2-甲酰胺-1，1-二氧化物，昔康)；吲哚美辛(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-H-吲哚-3-乙酸)；甲氯芬那酸钠(N-(2，6-二氯-间甲苯基)邻氨基苯甲酸，钠盐，单水合物)；酮洛芬(2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸)；痛灭定钠(1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基-1H-吡咯-2-乙酸钠二水合物)；双氯芬酸钠(2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸，单钠盐)；硫酸羟基氯喹(2-{[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基}乙醇硫酸盐(1∶1))；青霉胺(3-巯基-D-缬氨酸)；氟比洛芬([1，1-联苯]-4-乙酸，2-氟-α-甲基-，(+-.))；西托朵拉(1-8-二乙基-13，4，9，-四氢哌喃-[3-4-13]吲哚-1-乙酸)；甲灭酸(N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸；和盐酸苯海拉明(2-二苯基甲氧基-N，N-二-甲基乙胺盐酸盐)。

57.根据权利要求32所述的方法，其中所述经皮传递系统包含胶原蛋白或其片段。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述胶原蛋白具有近似从约2,000道尔顿至约500,000道尔顿的平均分子量。

59.根据权利要求57所述的方法，其中胶原蛋白的以重量或以体积计的治疗有效剂量是0.1％至50.0％。

60.根据权利要求57所述的方法，其中所述胶原蛋白具有近似约2,000道尔顿的平均分子量且以重量或以体积计的治疗有效剂量是0.1％至50.0％。

61.根据权利要求57所述的方法，其中所述胶原蛋白具有近似约300,000道尔顿的平均分子量且治疗有效剂量是0.1％至2.0％。

62.根据权利要求57所述的方法，其中所述胶原蛋白具有近似约500,000道尔顿的平均分子量且以重量计或以体积计的治疗有效剂量是0.1％至4.0％。

63.根据权利要求32所述的方法，其另外包含监控所述传递剂的经皮传递。

64.一种减轻疼痛或发炎的方法，其包含：

识别需要减轻疼痛或发炎的受检者；和

向所述受检者提供根据权利要求24所述的经皮传递系统。

65.一种治疗或预防癌症和阿兹海默氏疾病(Alzheimer′s disease)的方法，其包含以下步骤：识别需要COX酶抑制剂的受检者和向所述受检者投与根据权利要求24或25所述的经皮传递系统。

66.一种减少皮肤中的细纹或皱纹的方法，其包含：

识别需要减少所述皮肤中的细纹或皱纹的受检者；和

向所述受检者提供根据权利要求1所述的经皮传递系统。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述经皮传递系统包含胶原蛋白或其片段。

68.根据权利要求67所述的方法，其中所述胶原蛋白具有近似从约2,000道尔顿至约500,000道尔顿的平均分子量。

69.根据权利要求67所述的方法，其中胶原蛋白的以重量或以体积计的治疗有效剂量是0.1％至50.0％。

70.根据权利要求67所述的方法，其中所述胶原蛋白具有近似约2,000道尔顿的平均分子量且以重量或以体积计的治疗有效剂量是0.1％至50.0％。

71.根据权利要求67所述的方法，其中所述胶原蛋白具有近似约300,000道尔顿的平均分子量且治疗有效剂量是0.1％至2.0％。

72.根据权利要求67所述的方法，其中所述胶原蛋白具有近似约500,000道尔顿的平均分子量且以重量或以体积计的治疗有效剂量是0.1％至4.0％。

73.根据权利要求67所述的方法，其另外包含监控所述传递剂的经皮传递。

74.根据权利要求73所述的方法，其中所述传递剂是胶原蛋白或其片段。

75.一种经皮传递系统，其包含：

乙氧基化脂肪酸、乙氧基化脂肪醇或乙氧基化脂肪胺；和与所述乙氧基化脂肪酸、乙氧基化脂肪醇或乙氧基化脂肪胺混合的传递剂，其中所述乙氧基化脂肪酸、乙氧基化脂肪醇或乙氧基化脂肪胺含有介于10与19个之间的乙氧基化/分子。

76.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其另外包含水。

77.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其另外包含醇。

78.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其中所述传递剂小于1,000道尔顿。

79.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其中所述传递剂为1,000道尔顿或更多。

80.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其中所述传递剂为10,000道尔顿或更多。

81.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其中所述传递剂为100,000道尔顿或更多。

82.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其中所述传递剂为300,000道尔顿或更多。

83.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其中所述传递剂为500,000道尔顿或更多。

84.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其中所述传递剂小于2,000,000道尔顿。

85.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其中所述传递剂是类固醇。

86.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其中所述传递剂是抗病毒化合物。

87.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其中所述传递剂是核酸。

88.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其中所述传递剂是肽。

89.根据权利要求88所述的经皮传递系统，其中所述肽小于1,000道尔顿。

90.根据权利要求88所述的经皮传递系统，其中所述肽为1,000道尔顿或多于1,000道尔顿而少于2,000,000道尔顿。

91.根据权利要求88所述的经皮传递系统，其中所述肽为100,000道尔顿或更多。

92.根据权利要求88所述的经皮传递系统，其中所述肽为300,000道尔顿或更多。

93.根据权利要求88所述的经皮传递系统，其中所述肽为500,000道尔顿或更多。

94.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其中所述传递剂是非类固醇消炎药(NSAID)。

95.根据权利要求94所述的经皮传递系统，其中所述非类固醇消炎药(NSAID)选自由下列各物组成的群组：布洛芬(2-(异丁基苯基)-丙酸)；甲氨蝶呤(N-[4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基-甲基)甲氨基]苯甲酰基)-L-谷氨酸)；阿斯匹林(乙酰水杨酸)；水杨酸；苯海拉明(2-(二苯基甲氧基)-NN-二甲基乙胺盐酸盐)；萘普生(2-萘乙酸，6-甲氧基-9-甲基-，钠盐，(-))；苯基丁氮酮(4-丁基-1，2-二苯基-3，5-吡唑啶二酮)；舒林酸-(2)-5-氟-2-甲基-1-[[对(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基-]-1H-茚-3-乙酸)；双氟尼酸(2′，4′-二氟-4-羟基-3-联苯甲酸)；吡罗昔康(4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-2-甲酰胺-1，1-二氧化物，昔康)；吲哚美辛(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-H-吲哚-3-乙酸)；甲氯芬那酸钠(N-(2，6-二氯-间甲苯基)邻氨基苯甲酸，钠盐，单水合物)；酮洛芬(2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸)；痛灭定钠(1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基-1H-吡咯-2-乙酸钠二水合物)；双氯芬酸钠(2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸，单钠盐)；硫酸羟基氯喹(2-{[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基}乙醇硫酸盐(1∶1))；青霉胺(3-巯基-D-缬氨酸)；氟比洛芬([1，1-联苯]-4-乙酸，2-氟-α-甲基-，(+-.))；西托朵拉(1-8-二乙基-13，4，9-四氢哌喃-[3-4-13]吲哚-1-乙酸)；甲灭酸(N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸；和盐酸苯海拉明(2-二苯基甲氧基-N，N-二-甲基乙胺盐酸盐)。

96.根据权利要求75所述的经皮传递系统，其中所述传递剂是胶原蛋白或其片段。

97.根据权利要求96所述的经皮传递系统，其中所述胶原蛋白具有近似从约2,000道尔顿至约500,000道尔顿的平均分子量。

98.根据权利要求96所述的经皮传递系统，其中胶原蛋白的以重量或以体积计的治疗有效剂量是0.1％至50.0％。

99.根据权利要求96所述的经皮传递系统，其中所述胶原蛋白具有近似约2,000道尔顿的平均分子量且以重量或以体积计的治疗有效剂量是0.1％至50.0％。

100.根据权利要求96所述的经皮传递系统，其中所述胶原蛋白具有近似约300,000道尔顿的平均分子量且治疗有效剂量是0.1％至2.0％。

101.根据权利要求96所述的经皮传递系统，其中所述胶原蛋白具有近似约500,000道尔顿的平均分子量且以重量或以体积计的治疗有效剂量是0.1％至4.0％。

102.一种将乙氧基化油用于制备包含传递剂的经皮传递系统的用途，其中所述乙氧基化油含有每个分子介于10与19个之间的乙氧基化。

103.根据权利要求102所述的用途，其中所述乙氧基化油是具有每个分子16个乙氧基化的澳洲坚果油。

104.根据权利要求103所述的用途，其中所述传递剂是胶原蛋白或其片段。

105.根据权利要求104所述的用途，其中所述胶原蛋白或其片段是鱼胶原蛋白(ichtyocollagene)。