KR20070034451A - 저분자량 및 고분자량 화합물의 경피전달을 위한 혼합물 - Google Patents

저분자량 및 고분자량 화합물의 경피전달을 위한 혼합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피부세포에 고분자량 제약적 및 미용적 약물을 전달할 수 있는 경피전달시스템의 발견에 관한 것이다. 새로운 경피전달시스템의 치료적 및 미용적 적용, 및 상기 경피전달시스템의 사용방법에 대해 개시한다.
경피성 고분자량 및 저분자량 화합물, 경피전달시스템.

Description

경피전달용 고분자량 및 저분자량 화합물{Transdermal High and Low Molecular Weight Compounds}
본 발명은 저분자량 및 고분자량 화합물 특히, 약제(drug) 및 미용제(cosmetic agent)를 환자에게 전달하는 경피전달시스템의 여러 조성물(formulation)의 발견에 관한 것이다. 치료 및 미용의 용도를 가지는 신규한 경피전달시스템이 개시되었다.
피부는 감염 및 외래 물질에 대항하는 방어막을 제공한다. 포유동물에서, 이는 각화막(cornified envelope: CE)이라고 불리는 각화세포(comeocyte)의 표면에 있는 불용성 단백질 및 지방구조에 의해 형성된다(참조: Downing et al., Dermatology in General Medicine, Fitzoatrick, et al., eds., pp. 210-221, 1993; Ponec, M., The Keratinocyte Handbook, Leigh, et al., eds., pp. 351-363, 1994). 각화막은 세라마이드, 스테롤 및 지방산 및 교차결합된 단백질의 복잡한 네트웍과 같은 극성 지질로 구성된다; 그러나, 각질세포층의 세포질은 극성과 수용성을 띄고 있다. 각화막은 극도로 얇지만(10nm) 튼튼한 방어막을 제공한다. 피부 의 넓은 표면적과 접근성으로 인하여, 진피적(dermal), 국소적(regional) 또는 전신적(systemic) 효과를 기대하여 약제를 투여하는 전도 유망한 경로로 여겨져 왔다.
비경구 치료의 불편성 및 위험성이 회피될 수 있고; 경구투여로 인한 변이 흡수 및 대사작용이 회피될 수 있으며; 약제 투입이 연속적으로 이루어지기 때문에 약물학적으로 짧은 반감기를 가진 활성물질을 사용해야 하고; 많은 화합물에 의한 위장의 염증을 피할 수 있으며; 질병으로 인한 피부의 증상은 전신적 접근법에 의한 것보다 더욱 효과적으로 치료될 수 있기 때문에, 약제 투여의 국소적 경로가 때때로 바람직하다.
대부분의 경피전달시스템은 피부투과촉진 담체를 이용하여 표피를 투과할 수 있다. 이러한 화합물 또는 화합물의 혼합물은 "투과촉진제(penetration enhancer)" 또는 "피부촉진제(skin enhancer)"로 당업계에 알려져 있다. 문헌에 개시된 피부촉진제의 상당수가 경피성 흡수를 촉진하지만, (i) 어떤 것은 유독하고; (ii) 어떤 것은 피부를 자극하며; (iii) 어떤 것은 장기간 사용후에 효과가 약하고; (iv) 어떤 것은 피부 구조를 변화시켜 약제의 확산성을 변화시키며; (v) 모두는 고분자량 제약 및 미용제를 전달할 수 없는, 여러가지 문제점을 가지고 있다. 당연하게, 광범위한 제약 및 미용제를 투여할 수 있는 안전하고 효과적인 경피전달시스템이 필요하다.
발명의 간단한 요약
본 발명의 일 측면은 에톡시화 지질(ethoxylated lipid)을 포함하는 경피전달시스템과 관계가 있다. 몇몇 조성물들이 다양한 분자량의 약물(pharmaceutical), 치료화합물(therapeutic compound) 및 미용제(cosmetic agent)를 전달하는데 이용된다. 몇몇 본 발명의 실시태양에 의하면, 상기 경피전달시스템은 100달톤 미만 및 500,000달톤 이상의 분자량의 광범위한 약물 및 미용제를 전달하는 투과촉진제(분자당 10 내지 19개의 에톡시화된 에톡시화 오일 또는 지방산, 지방산 알코올 또는 지방 아민)의 독특한 조성물을 포함한다. 예를 들면, 경피전달시스템의 실시태양은 비스테로이드계 항염증제(NSAID), 캡사이신(capsaicin) 또는 보스웰린-함유 통증완화액(Boswellin-containing pain-relief solution), 다른 약제(drug) 또는 화학물질(chemical), 염료(dye), 저분자량 및 고분자량 펩티드(예를 들면, 콜라겐 또는 그의 절편), 호르몬, 핵산, 항체, 백신제제(vaccine preparation), 면역제제(immunogenic preparation)의 치료에 효과적인 양을 전달하는 조성물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 경피전달시스템의 제조방법 및 이들 조성물(예를 들면, 원치않는 인간의 상태 또는 질병의 치료 및 예방 또는 미용에의 응용(cosmetic application))들이 실시태양이다.
몇몇 경피전달시스템 조성물은 에톡시화 지질(예를 들면, 에톡시화 마카다미아 너트 오일) 및 전달약물(예를 들면, 아미노산, 펩티드, 핵산, 단백질, 가수분해 단백질, 영양제, 화학물질 또는 약제)을 포함하는 투과촉진제를 포함한다. 알코올 및/또는 물 및/또는 수성 보조제는 특정 전달약물의 용해도 및/또는 수송을 개선시 키는 투과촉진제와 혼합될 수 있다. 몇몇 실시태양에 따르면, 수성 보조제는 알로에 베라(Aloe vera)와 같은 Liliaceae 과(family)로부터의 식물 추출물이다. 본 명세서에 개시된 조성물에 사용될 수 있는 에톡시화 지질은 적어도 분자당 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19개 또는 그 이상이 에톡시화된 야채, 견과류, 동물 또는 합성 오일 또는 지방산, 지방산 알코올 또는 지방산 아민을 포함한다. 바람직하게는, 오일은 마카다미아 너트 오일 또는 메도우폼(meadowfoam: limnanthes alba)을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 중량 또는 부피비로 약 0.1 내지 99.0% 이상이 에톡시화된 지질, 바람직하게는 오일 또는 그의 성분이다. 오일이 에톡시화되면, 오일 성분(예를 들면, 지방산, 지방산 알코올 및/또는 지방산 아민)의 하나 또는 그 이상이 에톡시화되는 것으로 이해되고, 오일 및 성분의 에톡시화된 평균수가 얻어지고, 따라서, 제공되는 것이 당업계에서 일반적으로 인정된다. 즉, 측정된 조성물은 혼합된 상태에서의 종의 조성물의 대수적 합계(algebraic sum)이다. 본 발명의 다른 실시태양은 중량 또는 부피비로 약 0.1 내지 15%가 알코올이거나 또는 0.1 내지 15%가 물 또는 둘 다이거나, 또는 0.1 내지 85%가 물 또는 알로에 베라 또는 다른 수성 보조제인, 상술한 경피전달시스템을 포함한다.
알코올, 물 및 다른 수성 보조제는 본 명세서에 개시된 경피전달시스템의 몇몇 조성물에는 존재하지 않는다. 몇몇 전달약물(예를 들면, 스테로이드)은 알코올 또는 물 없이 에톡시화 오일에서 가용성이고 안정하며, 몇몇 전달약물은 에톡시화 오일/알코올 유탁액(emulsion), 에톡시화 오일/물 유탁액, 에톡시화 오일/알코올/ 물 유탁액 및 에톡시화 오일/알코올/물/알로에 베라 유탁액에서 가용성이고 안정하다고 알려졌다. 특히, 알로에 베라, 알코올 또는 물의 혼합물은 적당한 에톡시화 오일이 전달약물과 혼합된다면, 경피전달시스템을 얻는데 필수적이지 않음이 밝혀졌다. 즉, 알코올, 물 및 알로에 베라는 대략 분자당 10 내지 19개가 에톡시화된, 바람직하게는 분자당 11 내지 19개가 에톡시화된, 보다 바람직하게는 분자당 12 내지 18개가 에톡시화된, 보다 바람직하게는 분자당 13 내지 17개가 에톡시화된, 보다 바람직하게는 분자당 14 내지 16개가 에톡시화된, 가장 바람직하게는 분자당 15 또는 16개가 에톡시화된, 경유(light oil, 예를 들면, 마카다미아 너트 오일)를 사용하여 조성물으로부터 제거될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 에톡시화 오일(예를 들면, 분자당 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19개가 에톡시화된 마카다미아 너트 오일)은 저분자량 및 고분자량 펩티드(예를 들면, 콜라겐 및 콜라겐의 단편) 또는 아미노산을 알코올 및 알로에 베라없이 전달할 수 있다. 그러나, 몇몇 실시태양에서는 1:1:4, 1:1:14, 3:4:3 및 1:10:25을 포함하는 군으로부터 선택된 에톡시화 지질:알코올:수성 보조제의 비율을 가진다.
바람직하게는, 본 명세서에 개시된 경피전달시스템은 약 6000달톤 미만의 분자량을 지닌 전달약물을 포함한다. 몇몇 실시태양에 따르면, 본 명세서에 개시된 경피전달시스템은 캡사이신, 보스웰린, 비스테로이드계 항염증제(NSAID), 콜라겐, 수용성 콜라겐, 펩티드, 아미노산, 핵산, 알파하이드록시산, 또는 알파 케토산 또는 염 또는 이러한 산들의 에스테르를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 화합물인 전달약물을 포함한다(참조: 미국특허공개 제 200400434047A1). 다른 바람직한 전달약물은 특히, 미국특허공개 제 20020082196A1에 개시된 펩티드, LKEKK(서열번호 1)을 포함하는 펩티드를 암호화하는 핵산 또는 펩티드를 포함한다. 보다 바람직한 전달약물은 예를 들면, 헵실스(hepsyls), 아시클로비어(acyclovir), 또는 항바이러스성 화합물, 프로게스테론, 에스트로겐, 테스토스테론, 앤드로스티엔(androstiene)과 같은 스테로이드, 글루코사민, 콘드로이틴황산염, MSM, 향료, 멜라신(melasin), 항생제, 니코틴, 니코틴 유사체, 스코폴라민과 같은 멀미약 및 인슐린을 포함한다. 그러나, 몇몇 실시태양에 따르면, 전달약물은 6000달톤 이상의 분자량(예를 들면, 단백질, 성장인자, 또는 콜라겐)을 가진다.
본 명세서에 개시된 경피전달시스템은 또한 향수, 크림, 베이스류를 포함하며, 조성물을 안정화시키고, 전달을 용이하게 하며 또는 분해(예를 들면, DNA분해효소, RNA분해효소 또는 단백질 분해효소)로부터 전달약물을 보호하는 다른 성분들을 포함한다. 본 명세서에 개시된 조성물은 활성 성분이 환자에게 쉽게 제공될 수 있게 하는 투여기(applicator)에 결합된 관(vessel)에 위치된다. 투여기는 이에 한정되는 것은 아니지만, 회전도포기(roll-on), 병, 항아리, 튜브, 스프레이, 분무기, 브러쉬, 면봉, 젤 분배 장치 및 다른 분배기를 포함한다.
또한, 본 발명의 실시태양은 경피전달시스템을 사용하는 여러 가지 방법을 포함한다. 예를 들면, 한가지 접근법은 통증 또는 염증의 감소를 필요로 하는 환자에게 항 염증 분자(예를 들면, NSAID 또는 MSM)를 포함하는 경피전달시스템을 이용함으로써, 통증 또는 염증을 감소시키는 방법을 수반한다.
NSAIDs 및 다른 화학치료 약물은 또한, 암 또는 알츠하이머병 환자의 건강, 복지 및 생존을 증진시키는 것으로 확인되었다. 따라서, 몇몇 실시태양은 암 또는 과증식 세포질환(예를 들면, 기저세포암 또는 광선각화증(actinic keratosis))을 치료하거나 또는 예방할 수 있는 전달약물(예를 들면, NSAIDs 또는 플루오르우라실(flurouracil)과 같은 화학치료 약물)을 포함하는 경피전달시스템을 사용하는 방법과 관계가 있다. 예를 들면, 암 또는 알츠하이머병 환자의 건강, 복지 및 생존을 증진시키는 방법, 및 상기 환자의 암 또는 알츠하이머병을 치료하거나 또는 예방하는 방법은 COX 효소 억제제를 포함하는 경피전달시스템을 사용하고, 상기 경피전달시스템을 상기 환자에게 제공함으로써 수행될 수 있다.
경피전달시스템의 몇몇 조성물은 환자의 세포, 조직 및 신체에 산화 스트레스를 줄이기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 세포, 조직 또는 신체 전체에 산화스트레스의 감소를 필요로 하는 환자의 건강, 복지 및 생존을 증진시키기는 방법은 상기 환자에게 아스코르브산(ascorbic acid), 토코페롤 또는 토코트리에놀 또는 바코칼민(Bacocalmine: Sederma Laboratories로부터 입수한 Bacopa Monniera Extract)과 같은 항산화제를 포함하는 경피전달시스템을 제공하는 것을 수반한다. 산화 스트레스 또는 비타민 결핍과 관련된 질병 또는 상태를 치료하거나 또는 예방하는 방법, 및 이를 필요로 하는 환자의 산화 스트레스 또는 비타민 결핍을 감소시키는 방법은 또한 본 발명의 실시태양에 포함된다.
경피전달시스템의 다른 조성물은 건선 또는 습진 또는 관련된 상태를 감소시키거나, 또는 그것을 필요로 하는 환자의 상처를 치유하는데 사용될 수 있다. 한가지 접근방안으로서, 상처치유를 증진시키는 펩티드(예를 들면, LKEKK 서열(서열 번호 1)을 포함하는 펩티드)를 포함하는 경피전달시스템이 건선 또는 습진, 또는 건선 또는 습진과 관련된 상태(예를 들면, 알레르기)의 치료 또는 감소, 또는 상처의 치료를 필요로 하는 환자에게 제공된다.
경피전달시스템의 다른 조성물은 환자의 근육을 이완시키는 데 사용될 수 있다. 한가지 접근방안으로서, 근육을 이완시키는 화합물(예를 들면, 클로르족사존(chlorzoxazone) 또는 이부프로펜)을 포함하는 경피전달시스템이 근육 이완제가 이를 필요로 하는 환자에게 제공된다. 따라서, 근육통을 치료하거나 또는 예방하는 방법은 본 발명의 실시태양에 포함된다.
경피전달시스템의 다른 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 호르몬 수치를 높여주는데 사용될 수 있다. 한가지 접근방안으로서, 호르몬(예를 들면, 테스토스테론 또는 에스트로겐 또는 그의 유도체 또는 기능적 유사체)을 포함하는 경피전달시스템이 이를 필요로 하는 환자에게 제공된다. 따라서, 호르몬 결핍을 치료하거나 또는 예방하는 방법, 또는 본 명세서에 개시된 경피전달시스템 중 하나를 이용하여 환자에게 호르몬 수치를 증가시켜 주는 방법은 본 발명의 실시태양에 포함된다.
경피전달시스템의 다른 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 성장인자의 수치를 높여주는데 사용될 수 있다. 한가지 접근방안으로서, 성장인자(예를 들면, 캐나다 퀘백시의 Atrium Biotechnologies로부터 입수할 수 있는 Bioserum에 포함된 성장인자)를 포함하는 경피전달시스템이 이를 필요로 하는 환자에게 제공된다. 다른 실시태양에 의하면, LKEKK(서열번호 1)을 포함하는 펩티드를 포함하는 경피전달 시스템이 성장인자의 증가를 필요로 하는 환자에게 제공된다. 따라서, 성장인자의 결핍을 치료하거나 또는 예방하는 방법, 또는 본 명세서에 개시된 경피전달시스템 중 하나를 이용하여 환자에게 성장인자 수치를 증가시켜 주는 방법은 실시태양dp v포함된다.
본 명세서에 개시된 경피전달시스템의 다른 조성물은 피부를 밝게 하고, 검버섯 또는 피부색의 변색을 감소시키며, 살트임(stretch marks)을 감소시키고, 모세혈관 확장증(spider vein)을 감소시키며, 또는 염료, 잉크(예를 들면, 문신 잉크), 향수 또는 향료를 환자의 피부에 가하는데 사용되기도 한다. 몇몇 실시태양에 따르면, 예를 들면, 피부를 밝게 하거나 또는 검버섯 또는 피부 변색을 감소시키는 화합물(예를 들면, 싱가폴의 Revivre Laboratories로부터 입수할 수 있는 오렌지 베이스의 멜라닌(타이로신분해제) 억제제인 멜라슬로우(Melaslow) 또는 미국의 크로벨(Krobell)로 부터 입수할 수 있는 미트라카프(Mitracarpe)의 잎으로부터 추출한 피부 광택제인 에티올린(Etioline)), 또는 살트임을 감소시키는 화합물(Striad Laboratories로부터 입수할 수 있는 카유푸티 유칼립투스 오일(Kayuuputih Eucalyptus Oil)) 또는 염료, 잉크(예를 들면, 문신 잉크), 향수 또는 향로가 가해진 경피전달시스템이 환자의 피부에 제공된다.
에톡시화 오일 그 자체, 바람직하게는 분자당 10 내지 20개가 에톡시화된(즉, 분자당 10, 11, 12, 13, 14, 15, 1, 17, 18 또는 19개가 에톡시화된) 마카다미아 너트 오일은 치료 및 미용효과를 가지고 있는 것이 밝혀졌다. 예를 들면, 에톡시화 오일(분자당 16개가 에톡시화된 마카다미아 너트 오일)은 환자의 살트임 및 모세혈관 확장증을 감소시키는 것이 밝혀졌다. 에톡시화 오일(분자당 16개가 에톡시화된 마카다미아 너트 오일)을 화상(예를 들면, 햇빛 화상(sun burn) 또는 가열된 금속으로부터 입은 피부의 화상)에 적용하는 것은 물집의 생성없이 화상이 유의적으로 신속히 회복되는 것을 밝혔다. 따라서, 몇몇 실시태양은 에톡시화 오일(예를 들면, 분자당 10 내지 19개, 분자당 11 내지 19개, 12 내지 18개, 13 내지 17개, 14 내지 16개 또는 15개가 에톡시화된 마카다미아 너트 오일)을 포함하는 경피전달시스템과 관련이 있고, 이러한 조성물은 살트임 및 모세혈관 확장증을 감소시키거나, 또는 피부의 화상으로부터 회복을 용이하게 하는 데 사용된다.
저분자량 및 고분자량 전달물질의 전달 이외에도, 고분자량 전달약물(예를 들면, 콜라겐)을 갖는 여러 조성물 및 이러한 조성물의 사용방법이 본 발명의 실시태양에 포함된다. 경피전달시스템의 바람직한 조성물은 콜라겐(천연 또는 합성) 또는 적어도 2, 4, 6, 8, 10, 12, 13, 16, 18, 20, 24, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 5000 또는 그 이상의 길이로 이루어진 아미노산을 갖는 그의 절편을 포함하고, 이러한 조성물은 환자의 주름과 미세선을 감소시키는데 사용된다.
예를 들면, 본 발명의 몇몇 실시태양은 에톡시화 오일 또는 그의 에톡시화 성분(예를 들면, 분자당 10 내지 19개, 11 내지 19개, 12 내지 18개, 13 내지 17개, 14 내지 16개 또는 15개가 에톡시화된 마카다미아 너트 오일)을 포함하는 경피전달시스템 및 콜라겐 또는 그의 절편(예를 들면, 마린 콜라겐)의 치료에 효과적인 양에 관계가 있다. 본 발명의 몇몇 측면에서, 에톡시화 오일 및 콜라겐을 포함하 는 경피전달시스템은 또한 물 및/또는 알코올 및/또는 알로에 베라와 같은 수성 보조제를 포함한다.
이러한 경피전달시스템의 다른 실시태양에서, 콜라겐은 6000달톤 미만 또는 그 이상의 분자량을 가진다. 그러므로, 몇몇 실시태양에 따르면, 콜라겐은 대략 2000달톤 정도의 낮은 또는 그 이하의 분자량을 가진다. 본 발명의 다른 실시태양에서는, 분자량이 약 30,000 내지 50,000달톤에 이르기도 한다. 아울러, 이러한 경피전달시스템은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 85.0%의 콜라겐 또는 그의 절편의 치료에 효과적인 양을 가질 수 있다. 콜라겐은 천연제 또는 합성제일 수 있는데, 예를 들면, 하이드로콜 EN-55(Hydrocoll EN-55), 소의 콜라겐, 인간 콜라겐, 콜라겐 유도체, 마린 콜라겐(marine collagen), 솔루콜(Solu-Coll) 또는 플랜트솔(Plantsol), 재조합 또는 사람이 만든 콜라겐 또는 유도체 또는 그의 변형물(예를 들면, 프로테아제 저항성 콜라겐)이 될 수 있다. 상술한 바와 같이, 콜라겐을 포함하는 경피전달시스템이 있는 투여기에 결합된 관을 가진 기구는 또한 본 발명의 실시태양에 포함되고, 바람직한 투여기 또는 분배기로서는 회전도포기(roll-on) 또는 스프레이를 포함한다.
따라서, 구체화된 방법 중 몇몇은 에톡시화 오일 및 콜라겐 및/또는 그의 절편을 포함하는 경피전달시스템을 사용하여 주름의 감소 및/또는 피부상태의 개선에 관련된다. 주름을 감소시키고 피부상태를 개선시키는 데 사용되는 몇몇 조성물은 에톡시화 오일(예를 들면, 분자당 10 내지 19개, 11 내지 19개, 12 내지 18개, 13 내지 17개, 14 내지 16개 또는 15개가 에톡시화된 마카다미아 너트 오일), 및 콜라 겐 및 적어도 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 30 또는 40의 아미노산 길이를 갖는 그의 절편(예를 들면, 마린 콜라겐)의 치료에 효과적인 양을 포함한다. 상기 방법을 실행하는데 사용될 수 있는 몇몇 조성물은 상술한 바와 같이, 에톡시화 오일 및 콜라겐 또는 그의 절편, 및 선택적으로, 물 및/또는 알코올 및/또는 알로에 베라와 같은 수성 보조제를 포함하는 경피전달시스템을 포함한다. 예를 들면, 본 명세서에 개시된 한가지 접근방안으로서, 주름을 감소시키거나 피부상태를 개선시키는 방법은 이를 필요로 하는 환자를 식별해 내고, 상기 환자에게 경피전달시스템을 제공함으로써, 선택적으로, 상기 환자의 피부상태의 회복 또는 개선 및 주름 감소를 모니터링함으로써 실행된다.
이하에서는, 약제 또는 미용제의 유효량을 신체에 투여할 수 있는 여러 경피전달시스템이 기술되었다. 본 발명의 실시태양은 저분자량 또는 고분자량의 약제 및 미용제를 투여하는데 사용될 수 있지만, 바람직한 실시태양은 6,000달톤 이상의 분자량을 갖는 화합물을 투여할 수 있는 경피전달시스템을 포함한다. 예를 들면, 한 실시태양은 비스테로이드계 항염증제(NSAID)의 치료에 효과적인 양을 투여할 수 있는 경피전달시스템을 포함한다. 다른 실시태양은 새로운 통증완화액(예를 들면, 캡사이신(capsaicin) 또는 보스웰린(Boswellin) 또는 둘다)을 포함하는 경피전달시스템과 관련이 있다. 본 발명의 다른 측면은 콜라겐제(예를 들면, 가용성 콜라겐, 가수분해 콜라겐 및 콜라겐의 절편)를 투여할 수 있는 경피전달시스템과 관계있다. 또한, 많은 실시태양이 핵산, 펩티드, 면역제, 헵실(hepsyl), 아시클로비어(acyclovir), 리바비린(ribavirin) 또는 다른 항바이러스성 화합물, 및, 프로게스테론, 에스트로겐, 테스토스테론, 앤드로스티엔(androstiene), 글루코사민, 콘드로이틴황산염(chondroitin sulfate), MSM, 향료, 멜라신(melasin), 항생제 및 인슐린과 같은 스테로이드를 투여할 수 있는 경피전달시스템과 관계가 있다. 이러한 예들은 본 발명의 실시태양이 저분자량 및 고분자량 화합물 모두를 경피적으로 전달하기 위해 사용될 수 있다는 것을 증명하는데 제공되고, 치료적으로, 예방적으로 또는 미용적으로 효과적인 양으로, 본 명세서에 개시된 실시태양을 이용하여, 많은 다른 분자들이 신체에 효과적으로 전달될 수 있다고 이해되어야 한다.
본 명세서에 기술된 본 발명의 경피전달시스템은 에톡시화 지질을 포함하는 투과촉진제를 포함한다. 에톡시화 지질(예를 들면, 에톡시화 오일)은 피부를 통과하여 저분자량 및 고분자량 화합물을 효과적으로 전달하는 경피 투과촉진제로서 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 아울러, 에톡시화 오일은 그 자체로, 치료적 및 미용적 용도(예를 들면, 모세혈관 확장증(spider vein) 및 살트임(stretch marks)의 출현을 감소시키거나 또는 화상 입은 피부의 신속한 회복을 촉진한다)을 가진다고 밝혀졌다. 아울러, 에톡시화 지방산(예를 들면, 팔미톨레산 또는 올레산)은 몇몇 실시태양(예를 들면, 에톡시화 마카다미아 너트 오일을 강화하거나 또는 보충하는)에 사용될 수 있을 것으로 예상된다.
에톡시화 지질을 여러 방법으로 제조할 수 있지만, 바람직한 접근방안은 야채, 견과류(예를 들면, 마카다미아 너트), 동물 또는 합성 오일과의 산화에틸렌의 반응을 포함한다. 친수성 성분은 지질 분자에 존재하는 에톡시화된 수에 의하여 결정될 수 있다. 아울러, 알코올, 비이온성 용해화제(solubilizer) 또는 유화제(emulsifier)는 전달약물의 용해도 또는 투과 촉진제의 효과 또는 유동성을 개선시키기 위해 가해질 것이다. 적합한 친수성 성분은, 이에 한정되는 것은 아니나, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide: DMSO), 디메틸폴리실록산(dimethyl polysiloxane: DMPX), 올레산, 카프릴산(caprylic acid), 이소프로필알코올(isopropyl alcohol), 1-옥탄올(1-octanol), 에탄올(변성된 또는 무수의(anhydrous)), 및 다른 의약 등급(pharmaceutical grade) 또는 무수알코올을 포함한다.
아울러, 본 발명의 실시태양은 수성 보조제(aueous adjuvant)를 포함한다. 수성 보조제는, 이에 한정되는 것은 아니나, 물(증류된, 탈염된, 여과된 또는 다른 방법으로 제조된), 알로에 베라 액(Aloe vera juice) 및 엽록소 또는 스피루리나(Spirulina)와 같은 다른 식물 추출물을 포함한다. 그러므로, 본 발명의 여러 실시태양은 에톡시화 오일(예를 들면, 마카다미아 너트 오일, 코코넛 오일, 유칼리나무 오일, 합성 오일, 피마자 오일, 글리세롤, 옥수수 오일, 호호바 오일 또는 에뮤 오일)을 포함하는 소수성/친수성 성분을 포함하고, 알코올, 비이온성 용해화제 또는 유화제(예를 들면, 이소프로필알코올) 및/또는 선택적으로 물 및/또는 알로에 베라 추출물과 같은 수성 보조제를 포함하는 투과촉진제를 가진다.
다른 물질들 또한, 가해진 성분이 전달약물의 경피전달에 해로운 영향을 끼치지 않는 한, 방향제, 크림, 연고, 착색제 및 다른 화합물을 포함하는 본 발명의 경피전달시스템의 성분이 될 수 있다. 고분자량 전달약물의 경피전달을 가능하게 하고, 6,000달톤 이상의 평균 분자량을 갖는 콜라겐을 함유하는 알로에 베라는 분자당 10 내지 19개가 에톡시화된 경유(예를 들면, 마카다미아 너트 오일)가 사용되면, 조성물에서 제거될 수 있음이 밝혀졌다. 알로에 베라가 결핍된 조성물은 이들 조성물을 알로에 베라가 포함된 조성물보다 우수하게 만들어 주는, 효율적인 경피전달, 균일한 적용 및 신속한 투과 등의 기대하지 않았던 효과를 제공한다.
마찬가지로, 알코올이 결핍된 경피전달시스템의 조성물은 알코올에 의해 초래된 건조 또는 염증없이, 효율적인 경피전달, 균일한 적용 및 신속한 투과 등의 예상치 않은 효과를 제공한다. 또한, 물 또는 다른 수성 보조제가 결핍된 조성물은 전달약물의 최대 가능 농도를 유지하면서 효과적인 경피전달을 제공하며, 또한 알코올을 포함하는 몇몇 조성물에서 보여지는 피부건조의 영향없이 신속한 투과를 제공한다.
경피전달시스템의 실시태양을 이용하여 신체에 전달될 분자 또는 분자의 혼합물(예를 들면, 약제, 화학제 또는 미용제)는 "전달약물(delivered agent)"이라 명명한다. 본 발명의 실시태양을 이용하여 신체에 투여될 수 있는 전달약물은 예를 들면, 단백질 또는 펩티드, 당, 핵산, 화학물질 또는 지질을 포함한다. 바람직한 전달약물은, 이에 한정되는 것은 아니나, 당단백질, 효소, 유전자, 약제 및 세라미드(ceramide)를 포함한다. 몇몇 실시태양에 따르면, 경피전달시스템은 전술한 전달약물의 어떠한 2가지 조합을 포함한다. 다른 전달약물은 예를 들면, 헵실, 아시클로비어 또는 다른 항바이러스성 화합물, 및, 프로게스테론, 에스트로겐, 테스토스테론, 앤드로스티엔 등의 스테로이드, 글루코사민, 콘드로이틴황산염, MSM, 향료, 멜라신, 항생제, 인슐린, 니코틴, 니코틴 유사체, 펩티드, 아미노산, 핵산, 항바이러스성 화합물 및 펩티도미메틱(peptidomimetic)을 포함한다.
상술한 조성물 이외에도, 본 발명의 실시태양의 제조 및 사용방법이 제공된다. 일반적으로, 본 발명의 실시태양은 친수성 성분, 소수성 성분 및 수성 보조제를 혼합하여 제조된다. 전달약물의 용해도에 따라서, 전달약물은 혼합되기 전에, 에톡시화 오일, 소수성, 친수성, 또는 수성 보조제 또는 물에 용해될 수 있다. 물리적 혼합기술(예를 들면, 자석 교반기 또는 로커 교반기) 이외에도, 열이 혼합물의 융합을 돕기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 온도는 40℃를 넘지 않는다.
경피전달시스템의 여러 조성물은 본 발명의 측면의 범위 내에 있다. 한 조성물은 3:4:3의 비율로 친수성 성분:소수성 성분:수성 보조제를 포함한다. 투과촉진제에 통합될 전달약물의 양은 화합물, 희망 복용량 및 적용에 좌우된다. 특정 조성물에서 전달약물의 양은 중량비, 부피비 또는 농도로 나타낼 수 있다. 전달시스템의 여러 특정된 조성물이 본 명세서의 실시예에 개시된다.
또한, 통증, 염증 및 인간 질병의 치료 및 예방방법이 제공된다. 몇몇 실시태양에 따르면, NSAID, 캡사이신, 보스웰린 또는 그의 조합을 포함하는 경피전달시스템은 통증 및/또는 염증의 완화와 같은 치료가 필요한 환자에게 제공될 수 있다. 환자에게 경피전달시스템을 적용할 수 있고, 치료는 통증 또는 염증을 감소시키거나 또는 질병의 진행을 억제하기에 충분한 시간 동안 지속된다.
아울러, 주름을 감소시키고, 검버섯을 제거하며, 피부 견고성 및 유연성을 증가시키는 방법이 제공된다. 이 접근방안에 의하여, 콜라겐 또는 그의 절편 또는 멜라슬로우(melaslow) 또는 다른 피부 광택제를 포함하는 경피전달시스템이 이를 필요로 하는 환자에게 제공되고, 환자는 경피전달시스템을 바르며, 치료는 희망하는 피부상태(예를 들면, 주름 및 검버섯의 감소, 또는 피부 광택, 견고성 및 유연성의 회복)를 회복하기에 충분한 시간 동안 지속된다. 하기의 설명에서, 본 명세서에 개시된 경피전달시스템에 포함될 수 있는 여러 전달약물이 제공된다.
전달약물
많은 다른 전달약물들은 본 명세서에 개시된 다양한 경피전달시스템에 포함될 수 있고, 한정되지 않는 실시태양이 이 부분에 개시된다. 6,000달톤 전후의 분자량을 갖는 분자의 경피전달이 보고되었지만, 본 발명 이전까지는 더 큰 크기의 분자를 경피로 투여하는 것은 가능하지 않았다(참고: 미국특허 제 5,614,212호, D'Angelo et al).
개시된 본 발명의 실시태양은 저분자량 또는 고분자량 전달약물을 전달하는 능력에 따라 편성될 수 있다. 저분자량 분자들(예를 들면, 6,000달톤 미만의 분자량을 갖는 분자)은 본 발명의 실시태양을 이용하여 효과적으로 전달될 수 있고, 고분자량 분자들(예를 들면, 6,000달톤 이상의 분자량을 갖는 분자)은 본 발명의 실시태양을 이용하여 효과적으로 전달될 수 있다. 바람직하게는, 본 명세서에 개시된 경피전달시스템은 50 내지 6,000달톤 미만의 분자량을 갖는 전달약물의 치료적으로 또는 미용적으로 효과적인 유효량을 제공한다. 그러나, 더욱 바람직하게는, 본 명세서에 개시된 경피전달시스템은 50 내지 2,000,000달톤 미만의 분자량을 갖는 전달약물의 치료적으로 또는 미용적으로 효과적인 유효량을 제공한다. 즉, 가장 바람직하게는, 본 명세서에 개시된 경피전달시스템은 50, 100, 200, 500, 1,000, 1,500, 2,000, 2,500, 3,000, 3,500, 4,000, 4,500, 5,000, 5,500, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000, 29,000, 30,000, 31,000, 32,000, 33,000, 34,000, 35,000, 36,000, 37,000, 38,000, 39,000, 40,000, 41,000, 42,000, 43,000, 44,000, 45,000, 46,000, 47,000, 48,000, 49,000, 50,000, 51,000, 52,000, 53,000, 54,000, 55,000, 56,000, 57,000, 58,000, 59,000, 60,000, 61,000, 62,000, 63,000, 64,000, 65,000, 66,000, 67,000, 68,000, 69,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, 100,000, 125,000, 150,000, 175,000, 200,000, 225,000, 250,000, 275,000, 300,000, 350,000, 400,000, 450,000, 500,000, 600,000, 700,000, 800,000, 900,000, 1,000,000, 1,500,000, 1,750,000, 및 2,000,000달톤 미만 또는 이상의 분자량을 갖는 전달약물을 제공한다.
본 발명의 한가지 측면에 따르면, 저분자량 화합물(예를 들면, 통증완화 물질 또는 통증완화 물질들의 혼합물)은 본 명세서에 개시된 실시태양을 이용하여 신체의 세포들에 경피로 전달된다. 전달약물은 예를 들면, 전신으로 자주 투여되는 비스테로이드계 항염증제(NSAIDs)를 포함하는 하나 또는 하나 이상의 화합물이 될 수 있다. 이러한 화합물은 이부프로펜(ibuprofen: 2-(isobutylphenyl)-propionic acid), 메토트렉세이트 (methotrexate: (N-[4-(2,4-diamino-6-pteridinyl-methyl]methylamino] benzoyl)-L-glutamic acid), 아스피린(aspirin: acetylsalicylic acid), 살리실산 (salicylic acid), 디펜하이드라민(diphenhydramine: 2-(diphenylmethoxy)- N,N-dimethylethylamine hydrochloride), 나프록센(naproxen: 2-naphthaleneacetic acid, 6-methoxy-9-methyl-, sodium salt, (-)), 페닐부타존(phenylbutazone: 4-butyl-1,2-diphenyl-3,5-pyrazolidinedione), 설린닥-(2)-5-플루오로-2-메틸-1-[[p-(메틸설피닐)페닐메틸렌-]-1-H-인덴-3-아세트산(sulindac-(2)- 5-fuoro-2-methyl-1-[p-(methylsulfinyl)phenylmethylene-]-1-H-indene-3-acetic acid), 디플루니살(diflunisal: 2',4'-difluoro-4-hydroxy-3-biphenylcarboxylic acid), 피록시캄(piroxicam: 4- hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1, 2-benzothiazine-2- carboxamide-1,1-dioxide, an oxicam), 인도메타신(indomethacin: 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-H-indole-3-acetic acid), 메클로페나메이트나트륨(meclofenamate sodium: N-(2,6-dichloro-m-tolyl) anthranilic acid, sodium salt, monohydrate), 케토프로펜(ketoprofen: 2-(3-benzoylphenyl)- propionic acid), 톨메틴나트륨(tolmetin sodium: sodium 1-methyl-5- (4-methylbenzoyl-lH-pyrrole-2-acetate dihydrate), 디클로페낙나트륨(diclofenac sodium: 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneatic acid, monosodium salt), 하이드록시클로로퀸 설페이트(hydroxychloroquine sulphate: 2-{[4-[(7-chloro- 4- quinolyl)amino]pentyl]ethylamino}ethanol sulfate (1:1)), 페니실라민 (penicillamine: 3-mercapto-D-valine), 플루르비프로펜(flurbiprofen: [1,1-biphenyl]-4-acetic acid, 2-fluoro-alphamethyl-, (+.)), 세토돌락(cetodolac: 1-8-diethyl-13,4,9-tetra hydropyrano-[3-4-13] indole-1-acetic acid, 메페남산(mefenamic acid: N-(2,3-xylyl)anthranilic acid), 및 염산 디펜하이드라민(diphenhydramine hydrochloride: 2-diphenyl methoxy-N,N-dimethylethamine hydrochloride)을 포함한다.
바람직하게는, 본 명세서에 개시된 경피전달시스템은 질병 또는 염증의 치료 또는 예방에 치료적으로 이로운 양의 화합물을 포함한다. 여러 연구결과에 의해, 주어진 치료 또는 조건을 위한 NSAID의 적당한 복용량을 결정하였다(참고: Woodin, RN, August: 26-33, 1993; Amadio et al., Postgrduate Medicine, 93(4):73-97, 1993). 여러 NSAID에 대한 최대 하루 권장량을 하기 표 1에 나타내었다.
치료에 효과적인 NSAID의 양이 환자에게 효과적으로 전달되도록, NSAID의 충분한 양이 본 명세서에 개시된 경피전달시스템에 포함될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 개시된 경피전달시스템 약 5.0ml이 1회 투여(single application)에 사용된다. 치료에 효과적인 이부프로펜의 양은 약 800mg/dose이다. 따라서, 0.5ml당 이부프로펜 800mg이 제공되도록, 경피전달시스템 조성물 및 이부프로펜을 포함하는 30ml 용기는 이부프로펜을 48g 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 경피전달시스템은 부위 특이적인 방식으로 전달약물을 제공할 수 있으므로, 전신으로 전달된 양과 비교해서 치료제의 낮은 복용량으로도 치료효과를 나타낼 것이다. 아울러, 염증의 특정 부위에 치료제(예를 들면, NSAID)가 더 높은 농도로 제공될 수 있으므로, 본 명세서에 개시된 경피전달시스템을 이용하면 더 큰 치료효과를 얻을 수 있을 것이다. 즉, 전신의 모든 부위에 치료적으로 동일한 농도가 적용되는 전신 투여와 다르게, 경피전달시스템은 치료제를 부위 특이적으로 제공할 수 있어서, 치료제의 동일한 양이 전신으로 투여된 경우에는 보다 더 높은 치료제의 국부 농도를 제공한다.
치 료 제 하루 최대 권장량
인도메타신 100mg
이부프로펜 3200mg
나프록센 1250mg
페노프로펜 3200mg
톨메틴 2000mg
설린닥 400mg
메클로페나메이트 400mg
케토프로펜 300mg
프록시캄 10mg
플루르비프로펜 300mg
디클로페낙 200mg
본 발명의 다른 실시태양은 캡사이신(예를 들면, 고추열매 올레오수지: oleoresin capsicum) 또는 보스웰린 또는 둘 다를 포함하는 통증완화 혼합물을 제공하는 경피전달시스템을 포함한다. 캡사이신(8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide), 파프리카 및 고추의 매운 성분은 강력한 진통제(analgesic)이다(참고: 미국특허 제 5,318,960호, Toppo; 5,885,597호, Botknecht et al.; 및, 5,665,378호, Davis et al.). 캡사이신은 모르핀(morphine)과 동등한 무통각(analgesia)의 수준을 제공하지만, 날록손(naloxone)과 같은 고전적 마약 길항제에 필적하지는 않는다. 게다가, 그것은 효과적으로 피부 통각과민(cutaneous hyperalgesia)의 발생을 예방하지만, 중간의 복용량으로 정상 통증 반응에 최소의 효과를 나타내는 것같이 보인다. 과다 복용량으로, 캡사이신은 또한 심부통(deep pain)의 고전적 모델에서 정상치 이상으로 동통역치(pain threshold)를 높이는 무통각 활성을 나타낸다. 캡사이신은 Capsicum frutescens 또는 고추(Capsicum annum)의 열매의 에탄올 추출에 의해서 용이하게 수득할 수 있다. 캡사이신 및 캡사이신 유사체는 다양한 공급자로부터 상업적으로 입수가능하고, 공지된 방법에 의해서 합성하여 제조될 수 있다. 본 발명의 측면들에 의하면, 합성 및 천연 캡사이신, 캡사이신 유도체 및 캡사이신 유사체의 용도가 포함된다.
여러 바람직한 실시태양에서 사용된 캡사이신의 여러 형태는 고추열매 올레오수지이다. 고추열매 올레오수지는 주로 캡사이신, 디하이드로캡사이신 (dihydrocapsaicin), 노디하이드로캡사이신(nordihydrocapsaicin), 호모캡사이신 (homocapsaicin) 및 호모디하이드로캡사이신(homodihydrocapsaicin)을 포함한다. “캡사이신(capsaicin)”이란 용어는 캡사이신, 고추 및 유도체 또는 그의 변이체의 모든 형태를 포괄하여 나타낸다. 이러한 다섯가지 화합물의 신도(pungency: 매움의 정도)를 표 2에 스코빌 단위(Scoville unit)로 나타내었다.
화 합 물 신도(pungency) X 100,000 SU
캡사이신 160
디하이드로캡사이신 160
노디하이드로캡사이신 91
호모캡사이신 86
호모디하이드로캡사이신 86
캡사이신을 포함하도록 조제된 경피전달시스템은 바람직하게는 중량 또는 부피비로 0.01 내지 1.0%의 캡사이신 또는 1.0 내지 10% 고추열매 올레오수지를 포함한다. 이 전달약물의 바람직한 양은 중량 또는 부피비로 0.02 내지 0.75% 캡사이신 또는 2.0 내지 7.0% 고추열매 올레오수지를 포함한다. 예를 들면, 캡사이신을 포함하는 경피전달시스템은 중량 또는 부피비로 0.01%, 0.015%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.035%, 0.04%, 0.045%, 0.05%, 0.055%, 0.06%, 0.065%, 0. 07%, 0.075%, 0.08%, 0.085%, 0.09%, 0.095%, 0.1%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0. 225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.375%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0. 475%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 및 1.0% 이하의 캡사이신을 포함한다. 캡사이신을 포함하는 상기 경피전달시스템은 또한 중량 또는 부피비로 1.2%, 1.5%, 1.8%, 2.0%, 2.2%, 2.5%, 2. 8%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 및 5.0% 와 같이 1.0% 이상의 캡사이신을 포함한다. 마찬가지로, 고추열매 올레오수지를 포함하는 경피전달시스템은 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 11.0%, 12.0%, 및 13.0% 미만의 고추열매 올레오수지의 양을 포함할 수 있다.
유향(frankincense)으로도 알려진 보스웰린은 보스웰리아(Boswellia) 과 나무의 약초 추출물이다. 예를 들면, 보스웰린은 Boswellia thurifera, Boswellia carter, Boswellia sacra 및 Boswellia serrata로부터 수득할 수 있다. 몇몇 상업적인 공급자(Nature's Plus로부터 입수가능한 보스웰린산의 65% 용액)로부터 입수가능한 보스웰린, 보스웰린 고무수지 및 보스웰린산을 추출하는 많은 방법들이 있다. 몇몇 공급자들은 또한 캡사이신 및 다른 성분이 포함되거나, 포함되지 않은 보스웰린을 갖는 크림 및 환제를 제공한다. 본 발명의 실시태양들은 보스웰린을 포함하고, “보스웰린(Boswellin)”이란 용어는 유향, 하나 또는 하나 이상의 보스웰리아(Boswellia)과와, 보스웰린산, 합성 보스웰린 또는 보스웰린 변이체 또는 유도체를 총괄하는 것을 의미한다.
보스웰린을 포함하는 경피전달시스템은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 10%의 보스웰린을 바람직하게 포함한다. 이 전달약물의 바람직한 양은 중량 또는 부피비로 1.0 내지 5.0%의 보스웰린을 포함한다. 예를 들면, 보스웰린을 포함하는 경피전달시스템은 중량 또는 부피비로 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 및 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95%, 4.0%, 4.1%, 4.15%, 4.2%, 4.25%, 4.3%, 4.35%, 4.4%, 4.45%, 4.4%, 4.45%, 4.5%, 4.55%, 4.6%, 4.65%, 4.7%, 4.75%, 4.8%, 4.85%, 4.9%, 4.95%, 및 5.0% 이하의 보스웰린을 포함한다. 보스웰린을 포함하는 상기 경피전달시스템은 또한 중량 또는 부피비로 5.5%, 5.7%, 6.0%, 6.5%%, 6.7%, 7.0%, 7.5%, 7.7%, 8.0%, 8.5%, 8.7%, 9.0%, 9.5%, 9.7%, 및 10.0% 와 같은 5.0% 이상의 보스웰린을 포함한다. 또한, 서로다른 기원(source)으로부터의 보스웰린은 실시태양의 보스웰린 성분을 구성하도록 조합될 수 있다. 예를 들면, 한 실시태양에서, Boswellia thurifera의 추출물은 Boswellia serrata의 추출물과 조합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 NSAID, 캡사이신 및 보스웰린으로 구성된 군으로부터 선택된 둘 또는 그 이상을 포함하는 통증완화액을 투여할 수 있는 경피전달시스템을 포함한다. NSAID, 캡사이신 및 보스웰린으로 구성된 군으로부터 선택된 둘 또는 그 이상을 포함하는 경피전달시스템은, 바람직하게는 그것만으로 NSAID, 캡사이신 및 보스웰린을 갖는 전달약물에 포함될 수 있는 전달약물의 양을 포함한다. 예를 들면, 만일 전달약물이 NSAID를 포함한다면, 사용될 NSAID의 양은 참고문헌(예를 들면, Woodin, RN, August: 26-33, 1993; Amadio, et al., Postgrduate Medicine, 93(4):73-97, 1993)의 권장량 또는 상기 표 1에 개시된 양이 될 수 있다. 마찬가지로, 만일 캡사이신이 전달약물의 성분이라면, 경피전달시스템은 중량 또는 부피비로 0.01%, 0.015%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.035%, 0.04%, 0.045%, 0.05%, 0.055%, 0.06%, 0.065%, 0.07%, 0.075%, 0.08%, 0.085%, O.O9%, 0.095%, 0.1%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.375%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 및 1.0% 이하의 캡사이신 또는 중량 또는 부피비로 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 11.0%, 12.0% 및 13.0% 이하의 고추열매 올레오수지를 포함할 수 있다. 또한, 만일 보스웰린이 전달약물의 성분이라면, 경피전달시스템은 중량 또는 부피비로 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95%, 4.0%, 4.1%, 4.15%, 4.2%, 4.25%, 4.3%, 4.35%, 4.4%, 4.45%, 4.4%, 4.45%, 4.5%, 4.55%, 4.6%, 4.65%, 4.7%, 4.75%, 4.8%, 4.85%, 4.9%, 4.95%, 5.0%, 5.5%, 5.7%, 6.0%, 6.5%%, 6.7%, 7.0%, 7.5%, 7.7%, 8.0%, 8.5%, 8.7%, 9.0%, 9.5%, 9.7%, 및 10.0% 이하의 보스웰린을 포함할 수 있다.
저분자량 전달약물 이외에도, 많은 중분자량 전달약물(예를 들면, 휴메이트: humate)은 경피전달시스템의 실시태양을 이용하여 신체 내의 세포들로 전달될 수 있다. 합성 휴메이트(hepsyls)는 강력한 항바이러스성 및 항생제로 알려진 중분자량 화합물(1,000 내지 100,000달톤)이다(참조: 국제특허공개 WO 9834629, Laub). 헵실스는 일반적으로 수산기, 카복시기 및 공유결합되어 있는 다른 관능기들이 결합되어 있는 공액 방향족 계(conjugated aromatic system)를 포함하는 중합 페놀 물질(polymeric phenolic material)로서 알려져 있다. 신체의 세포들에 헵실스를 제공하는 경피전달시스템은, 이에 한정되는 것은 아니나, 국소적인 박테리아 및 바이러스 감염의 치료를 포함한 여러 약학적 용도를 가진다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 신체의 세포들에 중분자량 화합물(예를 들면, 헵실스의 형태)을 공급하는 경피전달시스템이 제공된다. 상술한 바와 같이, 많은 다른 중분자량 화합물이 본 명세서에 개시된 경피전달시스템의 실시태양을 이용하여 제공될 수 있고, 전달약물로서 중분자량 헵실스를 사용하여, 본 발명의 실시태양이 신체의 세포들에 많은 중분자량 화합물을 공급할 수 있다는 것을 증명하였다.
몇몇 실시태양에 따르면, 아미노산, 펩티드, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 및 핵산이 본 명세서에 개시된 경피전달시스템의 실시태양을 이용하여 신체의 세포들에 경피로 전달될 수 있다. 즉, 어떠한 아미노산 또는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 7000 또는 10,000 또는 그 이상의 아미노산을 갖는 펩티드는 본 명세서에 개시된 경피전달시스템으로 포함될 수 있고, 상기 전달약물은 조성물을 적용하면, 곧 신체의 세포들에 전달될 수 있다. 이러한 실시태양은 예를 들면, 면역반응의 자극, 상처치유의 촉진, 콜라겐 합성의 유도 또는 콜라겐에 이용될 수 있다.
마찬가지로, 어떠한 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드, 변형된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드, 또는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 7000 또는 10,000 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 갖는 핵산은 본 명세서에 개시된 경피전달시스템에 포함될 수 있고, 상기 전달약물은 조성물을 적용하면, 곧 신체의 세포들에 전달될 수 있다. 이러한 실시태양은 예를 들면, 면역반응의 자극, 상처치유의 촉진 또는 콜라겐 합성의 유도에 이용될 수 있다.
저분자량 전달약물 및 중분자량 전달약물 이외에도, 몇가지 고분자량 전달약물(예를 들면, 당단백질)이 경피전달시스템의 실시태양을 이용하여 신체의 세포들에 전달될 수 있다. 당단백질은 일반적으로 보결분자단(prosthetic group)과 같은 하나 또는 그 이상의 이종당류(heterosaccharide)를 포함하는 결합단백질로서 알려진 고분자량 화합물이다. 이종당류는 보통 곁가지가 있지만(branched) 상대적으로 적은 수의 당 잔기를 가지고, 연속적으로 반복된 기가 결여되며, 폴리펩티드 사슬에 공유결합된다. 당단백질의 여러 형태가 신체 내에서 발견된다. 예를 들면, 단백질이 결합된 많은 막이 당단백질이고, 세포내 공간을 채우는 성분(예를 들면, 세포외 기질 단백질)도 당단백질이며, 콜라겐, 프로테오글리칸, 점액다당류, 글리코사미노글리칸 및 기저물질(ground substance)은 당단백질이다. 신체의 세포들에 당단백질을 수송하는 전달시스템은 피부의 탄력성 및 견고성의 복원(예를 들면, 콜라겐의 경피전달에 의한 미세선 및 주름의 출현 감소) 및 유연하고 강한 관절의 복원(예를 들면, 관절의 수분축적은 프로테오글리칸의 경피전달에 의해 증가될 것이다)을 포함하는 여러 약학적 및 미용적 용도를 가진다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, 고분자량 화합물(예를 들면, 콜라겐 또는 그의 절편 형태)을 신체의 세포들에 수송할 수 있는 경피전달시스템이 제공된다. 상술한 바와 같이, 많은 다른 고분자량 화합물은 본 명세서에 개시된 경피전달시스템의 실시태양을 이용하여 제공될 수 있고, 전달약물로서 고분자량 콜라겐을 사용하여, 본 발명의 실시태양이 신체의 세포들에 많은 고분자량 화합물을 전달할 수 있다는 것을 증명하였다.
콜라겐은 많은 형태로 존재하고, 여러 기원으로부터 분리될 수 있다. 아울러, 여러 형태의 콜라겐은 상업적으로(예를 들면, Brooks Industries Inc., New Jersey) 입수가능하다. 많은 저분자량 콜라겐이 예를 들면 가수분해에 의해서 만들어질 수 있다. 본 발명의 여러 경피전달시스템은 6,000달톤 미만의 분자량을 갖는 콜라겐을 전달할 수 있다. 또한, 여러 고분자량 콜라겐이 존재한다. 몇몇은 동물 또는 식물에서 분리되고, 몇몇은 합성되거나 또는 분자생물학에서 일반적으로 사용되는 기술을 통하여 제조된다. 본 발명의 여러 경피전달시스템은 1,000 내지 2,000,000달톤의 분자량을 갖는 콜라겐을 전달할 수 있다. 즉, 경피전달시스템의 실시태양은 1,000, 1,500, 2,000, 2,500, 3,000, 3,500, 4,000, 4,500, 5,000, 5,500, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,00O, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000, 29,000, 30,000, 31,000, 32,000, 33,000, 34,000, 35,000, 36,000, 37,000, 38,000, 39,000, 40,000, 41,000, 42,000, 43,000, 44,000, 45,000, 46,000, 47,000, 48,000, 49,000, 50,000, 51,000, 52,000, 53,000, 54,000, 55,000, 56,000, 57,000, 58,000, 59,000, 60,000, 61,000, 62,000, 63,000, 64,000, 65,000, 66,000, 67,000, 68,000, 69,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, 100,000, 125,000, 150,000, 175,000, 200,000, 225,000, 250,000, 275,000, 300,000, 350,000, 400,000, 450,000, 500,000, 600,000, 700,000, 800,000, 900,000, 1,000,00O, 1,500,000, 1,750,000 및 2,000,000달톤 이하 또는 이상의 분자량을 갖는 콜라겐을 전달할 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시태양에 따르면, 상업적으로 입수가능한 콜라겐인 "하이드로콜 EN-55(Hydrocoll EN-55)"이 전달약물로서 제공되고, 환자의 세포들에 전달된다. 이러한 콜라겐은 가수분해된 형태의 콜라겐이고, 2,000달톤의 분자량을 갖는다. 다른 실시태양에서는, 상업적으로 입수가능한 "이츠티요콜라겐(Ichtyocollagen)" 또는 마린 콜라겐(marine collagen: Sederma or Croda of Parsippany, New Jersey)이 전달약물로서 제공되고, 환자의 세포들에 전달된다. 이러한 형태의 가용성 콜라겐은 100,000달톤 이상의 분자량을 갖는다. 또 다른 실시태양에서는, 상업적으로 입수가능한 "솔루콜(Solu-Coll)"이 전달약물로서 제공되고, 환자의 세포들에 전달된다. 이러한 형태의 콜라겐은 300,000달톤 이상의 분자량을 갖는 가용성 콜라겐이다. 역시 또 다른 실시태양은 효모에서 수득되고, 500,000달톤의 분자량을 갖는, 상업적으로 입수가능한 콜라겐인 "플랜트솔(Plantsol)"을 포함한다. 이 콜라겐 또한 환자의 세포들에 전달된다.
콜라겐 또는 그의 절편 형태를 포함하는 경피전달시스템은 바람직하게는 콜라겐의 형태 및 타입, 용해도 및 의도하는 용도에 따라서, 중량 또는 부피비로 0.1 내지 85.0%의 전달약물을 포함한다. 즉, 몇몇 경피전달시스템은 중량 또는 부피비로 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84% 또는 85% 이하 또는 이상의 콜라겐 또는 그의 절편을 포함할 수 있다.
예를 들면, 하이드로콜 EN55를 갖는 실시태양은 중량 또는 부피비로 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84% 또는 85% 이하 또는 이상의 하이드로콜EN-55을 포함할 수 있다.
마린 콜라겐을 갖는 실시태양은 중량 또는 부피비로 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84% 또는 85% 이하 또는 이상의 마린 콜라겐을 포함할 수 있다.
또한, 솔루콜을 포함하는 경피전달시스템은 중량 또는 부피비로 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1. 85%, 1. 9%, 1.95% 또는 2.0% 이하 또는 이상의 솔루콜을 포함할 수 있다.
아울러, 플랜트솔을 포함하는 경피전달시스템은 중량 또는 부피비로 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2 5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95% 또는 4.0% 이하 또는 이상의 플랜트솔을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, 콜라겐의 둘 또는 그 이상의 형태(예를 들면, 하이드로콜 EN-55, 마린 콜라겐, 솔루콜 또는 플랜트솔)를 포함하는 콜라겐 용액을 수송할 수 있는 경피전달시스템이 제공된다. 콜라겐의 둘 또는 그 이상의 형태를 포함하는 경피전달시스템은, 바람직하게는 그것만으로 콜라겐의 특정 타입을 갖는 전달약물을 포함할 수 있는 전달약물의 양을 바람직하게 포함한다. 예를 들면, 만일 전달약물의 혼합물이 하이드로콜 EN55를 포함한다면, 경피전달시스템의 하이드로콜 EN55의 양은 중량 또는 부피비로 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37. 5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84% 또는 85% 이하 또는 이상의 하이드로콜 EN-55를 포함할 수 있다.
만일 전달약물의 혼합물이 마린 콜라겐을 포함한다면, 경피전달시스템의 마린 콜라겐의 양은 중량 또는 부피비로 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20. 5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84% 또는 85% 이하 또는 이상의 마린 콜라겐을 포함할 수 있다.
마찬가지로, 만일 전달약물의 혼합물이 솔루콜을 포함한다면, 경피전달시스템의 솔루콜의 양은 중량 또는 부피비로 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95% 또는 2.0% 이하 또는 이상의 솔루콜을 포함할 수 있다. 또한, 만일 전달약물의 혼합물이 플랜트솔을 포함한다면, 경피전달시스템의 플랜트솔의 양은 중량 또는 부피비로 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95% 또는 4.0% 이하 또는 이상의 플랜트솔을 포함할 수 있다.
아울러, 개질되거나 안정화된 콜라겐 또는 콜라겐 유도체는 본 명세서에 개시된 몇몇 실시태양에서 사용되었다. 특히 바람직하게는, 전기 콜라겐은 단백질분해효소에 저항성이 있다. 재조합 기술은 예를 들면 단백질 분해효소의 절단 부위가 결핍된 콜라겐 또는 그의 절편을 만드는데 사용될 수 있다. 저항성 콜라겐 또는 그의 절편은 합성된 콜라겐 또는 그의 절편에 D-아미노산을 삽입함으로써 제조될 수도 있다. 교차결합된 콜라겐 역시 사용될 수 있다(참조: Charulatha, Biomaterials, Feb;24(5):759-67, 2003). 또한, 아미드화 콜라겐 또는 콜라겐 절편은 합성 화학을 이용해 제조될 수 있고, 이러한 콜라겐 유도체는 콜라겐을 포함하는 경피전달시스템을 형성하도록, 물 또는 알코올 유무하에 에톡시화 오일과 혼합될 수 있다. 합성되고, 재조합된 또는 교차결합된 콜라겐을 만드는 여러 기술들이 당업자 사이에 공지되었고, 다수는 상업적으로 입수가능하다.
또한, 단백질분해효소 저항성 콜라겐 절편은 통상의 기술을 이용하여 제조되고 분리될 수 있다. 한가지 접근방안으로서, 마린 콜라겐, 프로코콜라겐(prococollagen) 또는 인간의 태반에서 수득한 콜라겐은 소혈청, 펩신 또는 박테리아 아교질분해효소와 함께 한시간 동안 배양되고, 젤 전기영동, 크기 배제, 역상 또는 이온 교환 크로마토그래피(예를 들면, FPLC 또는 HPLC)에 의해 분리된다. 단백질분해효소 저항성 콜라겐 절편(예를 들면, 15KDa 또는 30KDa; 참조: Tasab et al., JBC, 277(38):35007, 2002; 38kDa, Odermatt et al., Biochem J., May 1;211(2):295-302, 1983. 두 문헌 모두 인용문헌으로 사용되었다)은 가수분해물로부터 분리되고, 이러한 절편은 컬럼에서 분리되며, 농축되거나(예를 들면, 센트리콘 필터) 또는 통사의 기술을 이용하여 동결건조된다. 단백질분해효소 저항성 콜라겐 절편은 본 명세서에 개시된 바와 같이, 경피전달시스템에 포함된다. 선택적으로, 단백질분해효소 저항성 콜라겐 영역(domain)은 합성되어 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수할 수 있다(예를 들면, 펩신분해된 콜라겐은 또한 Chemicon of Temecula, CA에서 입수할 수 있다).
경피전달시스템에 포함될 수 있는 추가적인 전달약물은 에티올린(Etioline: Sederma 또는 Croda of Parsippany, New Jersey)이다. 에티올린은 Mitracarpe 및 피부 미백에 효과적인 월귤나무(bearberry)의 추출물로부터 얻어진 티로시나제 억제제이다. 에티올린(예를 들면, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%)을 포함하는 본 명세서에 개시된 경피전달시스템의 조성물은 또한 본 발명의 실시태양이다. 경피전달시스템의 다른 피부 광택 또는 미백 조성물은 멜라슬로우(Melaslow: Sederma of Parsippany, New Jersey)를 포함한다. 멜라슬로우는 Citrus reticulate Blanco var. Unshiu로 부터 얻어진 추출물이다. 멜라슬로우는 또한 멜라닌형성 억제제이고, 멜라슬로우(예를 들면, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%)를 포함하는 본 명세서에 개시된 경피전달시스템의 조성물은 또한 본 발명의 실시태양이다. 경피전달시스템에 포함될 수 있는 추가적인 전달약물로서는 매트릭실(Matrixyl: Sederma or Croda of Parsippany, New Jersey)이 있다. 매트릭실은 콜라겐 합성을 자극하는 것으로 보이는 KTTKS 펩티드(서열번호 2)를 포함하는 화합물이다(참조: Katayama et al., J. Biol. Chem., 268:9941, 1993). 매트릭실 또는 KTTKS 펩티드(서열번호 2)(예를 들면, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%)를 포함하는 본 명세서에 개시된 경피전달시스템의 조성물은 또한 본 발명의 실시태양에 포함된다. 이하에서는, 저분자량 분자 및 고분자량 분자를 신체의 세포들에 전달할 수 있게 하는 여러 침투 촉진제의 용도와 제조에 대하여 설명한다.
투과촉진제
본 발명의 많은 실시태양에 포함된 투과촉진제는 소수성 성분 및 친수성 성분의 두가지 성분을 포함한다. 소수성 성분은 바람직하게는, 에톡시화된 야채, 견과류, 합성물 또는 동물성 오일과 같은, 거기에 용해될 물질의 표면장력을 감소시킬 수 있는 폴리에테르 화합물을 포함한다. 어떤 특정 기작 또는 작용에 얽매이지 않고, 오직 당업계에서의 지식의 범주를 넓히기 위함이 아니라면, 폴리(산화에틸렌)은 특정 관능기가 아닌, 불포화 C=C 결합 및 부차적인 글라이세롤기로부터 생성되는 폴리산화에틸렌 사슬에 특정오일성분에 결합하는 것으로 이해된다. 왜냐하면, 에톡시화 마카다미아 너트 오일(macadamia nut oil)과 같은 에톡시화 오일은 에톡시화된 다양한 양을 갖는 오일 성분인, 다양한 지방산, 지방산 알코올 및 지방산 아민의 혼합물이기 때문이다. 따라서, 분자당 에톡시화되는 정도(예를 들면, 분자당 16개가 에톡시화된다)의 측정은 어떤 특정성분 자체가 아니라, 상기 오일의 성분에 존재하는 에톡시화(ethoxylation) 갯수의 평균이다.
바람직한 에톡시화 오일은 예를 들면, 마카다미아 너트 오일, 메도우 포움(meadowfoam), 피마자 오일(caster oil), 호호바 오일(jojoba oil), 옥수수 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일 및 에뮤 오일(emu oil)로부터 얻어지거나 제조될 수 있다. 이러한 오일들은 Floratech of Gilbert, Arizona 또는 다른 공급자로부터 상업적으로 입수가능하다. 선택적으로, 에톡시화 오일은 산화에틸렌과 오일을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 본 명세서에 개시된 경피전달시스템에 이용하기 위한 투과촉진제를 제조하도록, 에톡시화에 적합한 순수한 캐리어 오일(carrier oil)은 하기 표 3 내지 17에 개시되었고, Esoteric oils Pty. Ltd.(Pretoria South Africa)로부터 입수할 수 있다. 아울러, 하기 표 3 내지 17은 각각 경피전달시스템의 실시태양에 포함되거나 에톡시화에 적합한 오일들의 지방산 성분을 목록으로 나타낸 것이다. 즉, 에톡시화 지방산, 에톡시화 지방산 알코올 및 에톡시화 지방산 아민, 특히 분자당 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19개가 에톡시화된 에톡시화 지방산, 에톡시화 지방산 알코올 및 에톡시화 지방산 아민은 본 명세서에 개시된 경피전달시스템에 사용할 수 있는 적합한 투과촉진제로 예상된다. 이러한 에톡시화 오일 성분은 투과촉진제 또는 다른 투과촉진제의 첨가물(예를 들면, 에톡시화 마카다미아 너트 오일)로서 각각 사용될 수 있다.
마카다미아 너트 오일
지방산 범 위
미리스트산 C14 0.6-1.6%
팔미트산 C16 7.0-11.0%
팔미톨레산 C16:1 18.0-25.0%
스테아르산 C18 2.0-4.0%
올레산 C18:1 55.0-62.0%
리놀레산 C18:2 1.0-4.0%
아라키드산 C20 2.0-4.0%
에이코센산 C20:1 2.0-4.0%
살구씨 오일(apricot kernel oil)
지 방 산 범 위 일 반 치
팔미트산 C16:0 3.0-6.0% 4.28%
팔미톨레산 C16:1 극미량-1.4% 0.70%
스테아르산 C18:0 극미량-2.0% 1.12%
올레산 C18:1 55.0-70.0% 69.62%
리놀레산 C18:2 20.0-35.0% 23.34%
리놀렌산 C18:3 극미량-1.0% 0.22%
에이코센산 C20:1 극미량-1.0% 0.18%
아보카도 오일(avocado oil)
지 방 산 범 위 일 반 치
팔미트산 C16:0 12.0-20.0% 14.25%
팔미톨레산 C16:1 2.0-10.0% 5.84%
스테아르산 C18:0 0.1-2.0% 0.1%
올레산 C18:1 55.0-75.0% 65.4%
리놀레산 C18:2 9.0-17.0% 14.74%
리놀렌산 C18:3 0.1-2.0% 0.8%
달맞이꽃 오일(evening primrose oil)
지 방 산 범 위 일 반 치
팔미트산 C16:0 5.5-7.0% 5.9%
스테아르산 C18:0 1.5-2.5% 1.7%
올레산 C18:1 5.0-11.0% 5.8%
리놀레산 C18:2 70.0-77.0% 75.1%
감마 리놀렌산 C18:3 9.0-10.9% 10.6%
알파 리놀렌산 C18:3 1.0% 최대 0.4%
아이코산산 C20:0 1.0% 최대 0.2%
아이코센산 C20:1 1.0% 최대 0.1%
포도씨 오일(grape seed oil)
지 방 산 범 위 일 반 치
팔미트산 C16:0 6.0-9.0% 6.5%
팔미톨레산 C16:1 1% 미만 0.2%
스테아르산 C18:0 3.0-6.0% 3.7%
올레산 C18:1 12.0-25.0% 23.4%
리놀레산 C18:2 60.0-75.0% 65.3%
알파 리놀렌산 C18:3 1.5% 미만 0.2%
아이코산산 C20:0 0.5% 미만 0.2%
아이코센산 C20:1 0.5% 미만 0.2%
도코산산(docosanoic) C22:0 0.3% 미만 0.2%
헤이즐넛 오일(hazelnut oil)
지 방 산 범 위
팔미트산 C16:0 4.0-8.0%
팔미톨레산 C16:1 0.1-0.6%
스테아르산 C18:0 1.5-3.5%
올레산 C18:1 68.0-85.0%
리놀레산 C18:2 7.0-15.0%
리놀렌산 C18:3 0.1-0.5%
아라키드산 C20:0 0.1-0.5%
가돌레산(gadoleic) C20:1 0.1-0.3%
베헨산(behenic) C22:0 3.0% 최대
호호바 오일(jojoba oil)
지 방 산 범 위
팔미트산 C16:0 3.0% 최대
팔미톨레산 C16:1 1.0% 최대
스테아르산 C18:0 1.0% 최대
올레산 C18:1 5.0-15.0%
리놀레산 C18:2 5.0% 최대
리놀렌산 C18:3 1.0% 최대
아라키드산 C20:0 0.5% 최대
아이코센산 C20:1 65.0-80.0% 최대
베헨산 C22:0 0.5% 최대
에루스산(erucic) C22:1 10.0-20.0% 최대
리그노세르산(lignoceric) C24:0 5.0% 최대
올리브 오일(olive oil)
지 방 산 범 위
팔미트산 C16:0 5.0-12.0%
팔미톨레산 C16:1 1.0% 최대
스테아르산 C18:0 3.5% 최대
올레산 C18:1 65.0-80.0%
리놀레산 C18:2 6.0-25.0%
리놀렌산 C18:3 1.0% 최대
아라키드산 C20:0 0.6% 최대
가돌레산 C20:1 0.5% 최대
베헨산 C22:0 0.3% 최대
에루스산 C22:1 0.2% 최대
호박씨 오일(pumpkin seed oil)
지 방 산 범 위
팔미트산 C16:0 6.0-21.0%
스테아르산 C18:0 3.0-8.0%
올레산 C18:1 24.0-41.0%
리놀레산 C18:2 42.0-60.0%
리놀렌산 C18:3 2.0% 최대
다른 지방산 2.0% 최대
로즈힙 오일(rose hip oil)
지 방 산 범 위
미리스트산 C14:0 0.0-0.3%
팔미트산 C16:0 3.4-4.4%
팔미톨레산 C16:1 0.1-0.18%
스테아르산 C18:0 1.5-2.5%
올레산 C18:1 14.0-16.0%
리놀레산 C18:2 43.0-46.0%
리놀렌산 C18:3 31.0-34.0%
아라키드산 C20:0 0.1-0.9%
가돌레산 C20:1 0.0-0.5%
아이코센산 C20:2 0.0-0.5%
베헨산 C22:0 0.1-0.4%
홍화 오일(safflower oil)
지 방 산 범 위
팔미트산 C16:0 4.0-9.0%
팔미톨레산 C16:1 극미량
스테아르산 C18:0 극미량-2.5%
올레산 C18:1 72.0-80.0%
리놀레산 C18:2 12.0-16.0%
리놀렌산 C18:3 극미량-0.5%
참깨 오일(sesame oil)
지 방 산 범 위
팔미트산 C16:0 7.0-12.0%
팔미톨레산 C16:1 극미량-0.5%
스테아르산 C18:0 3.5-6.0%
올레산 C18:1 35.0-50.0%
리놀레산 C18:2 35.0-50.0%
리놀렌산 C18:3 극미량-1.0%
아이코센산 C20:1 극미량-1.0%
해바라기 오일(sunflower oil)
지 방 산 범 위
팔미트산 C16:0 5.8%
팔미톨레산 C16:1 0.1%
스테아르산 C18:0 3.9%
올레산 C18:1 15.9%
리놀레산 C18:2 71.7%
알파 리놀렌산 C18:3 0.6%
감마 리놀렌산 C18:3 0.1%
아라키드산 C20:0 0.3%
가돌레산 C20:1 0.2%
테트라코사논산 C24:0 0.5%
베헨산 C22:0 0.7%
호두 오일(walnut oil)
지 방 산 범 위 일 반 치
팔미트산 C16:0 5.0-8.0% 6.0%
팔미톨레산 C16:1 1.0% 미만 0.1%
스테아르산 C18:0 3.0-7.0% 4.0%
올레산 C18:1 25.0-35.0% 29.8%
리놀레산 C18:2 45.0-60.0% 58.5%
알파 리놀렌산 C18:3 0.8% 미만 0.4%
아라키드산 C20:0 0.5% 미만 0.3%
아이코센산 C20:1 0.5% 미만 0.2%
밀 배아 오일(wheat germ oil)
지 방 산 범 위 일 반 치
팔미트산 C16:0 11.0-16.0% 12.5%
팔미톨레산 C16:1 1.0% 최대 0.2%
스테아르산 C18:0 2.0-6.0% 2.5%
올레산 C18:1 12.0-39.0% 27.3%
리놀레산 C18:2 30.0-57.0% 53.7%
리놀렌산 C18:3 2.0-10.0% 3.0%
아라키드산 C20:0 1.0% 최대 0.4%
가돌레산 C20:1 0.5% 최대 0.2%
베헨산 C22:0 1.0% 최대 0.1%
몇몇 실시태양에 따르면, 에톡시화 오일은 산화에틸렌과 오일을 35:1(몰비)로 포함한다. 이러한 특징을 갖는 순도 99%의 산화에틸렌/피마자 오일 또는 에톡시화 오일은 상업적으로(BASF) 입수가능하거나, 또는 이러한 에폭시 화합물은 통상적인 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 다른 실시태양에 따르면, 에톡시화 오일은 그 자체가 투과촉진제이다. 즉, 분자당 10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19 개가 에톡시화된 오일은 물, 알코올 또는 수성 보조제(aqueous adjuvant) 없이 다양한 전달약물의 경피전달을 가능하게 하기에 충분히 소수성이고 충분히 친수성이라는 것이 밝혀졌다. 에톡시화 오일이 적어도 분자당 20 내지 25개 또는 그 이상이 에톡시화될 수 있지만, 에톡시화 지질은 바람직하게는 분자당 20개 미만, 예를 들면, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 또는 10개가 에톡시화된다.
에톡시화 경유(light, ethoxylated oil, 예를 들면, 분자당 16개가 에톡시화된 마카다미아 너트 오일)를 이용하여, 고분자량 콜라겐의 효과적인 경피전달이 알로에 베라(Aloe Vera) 및 알코올 없이 관찰되었다. 알로에 베라 및 분자당 20 내지 30개가 에톡시화된 오일을 포함하는 경피전달시스템의 조성물은 분자당 10 내지 19개가 에톡시화된 오일(예를 들면, 분자당 16개가 에톡시화된)을 포함하지만 알로에 베라 및 알코올을 포함하지 않는 경피전달시스템의 조성물만큼 효과적이지는 않다. 예를 들면, 피마자 오일(분자당 25개가 에톡시화된), 물, 알코올 및 알로에 베라를 포함하는 경피전달시스템과 비교하면, 마카다미아 너트 오일(분자당 16개가 에톡시화된)과 물을 포함하는 경피전달시스템에서 더 많은 미세선과 주름의 감소가 관찰되었다.
뜻밖에도, 경유(light oil)에 에톡시화된 수의 감소에 의해 우수한 경피전달 생성물이 제조될 수 있음이 발견되었다. 오일분자의 에톡시화된 양이 감소됨에 따라, 전달시스템의 수성 성분과 함께 그의 혼화도(miscibility)가 감소되기 때문에, 이러한 결과는 예상외였다. 놀라웁게도, 분자당 10 내지 19개가 에톡시화된 조성물은 혼화되지 않고, 알로에 베라 없이 효과적인 경피전달시스템으로 제공되었다.
본 명세서에 개시된 몇몇 실시태양 및 방법에 유익한 에톡시화 오일에서 종종 발견되는 바람직한 화합물은 글리세롤-폴리에틸렌 글리콜 리시놀리에이트(glycerol polyethylene glycol ricinoleate), 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르(fatty esters of polyethylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 및 에톡시화 글리세롤이다. 이러한 바람직한 화합물의 몇몇은 친수성을 나타내고, 바람직하게는, 친수-친지밸런스(hydrophilic-lipophilic balance: HLB)가 10 내지 18에서 유지된다. HLB를 특성화하는 많은 방법들이 고안되었지만, 가장 광범위하게 사용되는 것은 옥탄올/물 계수(octanol/water coefficient)이다(참조: Calculating log Poct from Structures", by Albert J. Leo, Chemical Reviews, vol 93, pp 1281).
따라서, 상기 표에 있는 몇가지 오일성분 및 관련 지방산, 지방산 알코올 및 지방산 아민은 에톡시화될 수 있고, 투과촉진제 또는 다른 투과촉진제(예를 들면, 에톡시화 마카다미아 너트 오일)의 효능을 증대시키도록 사용될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 실시태양은 에톡시화 팔미톨레산, 에톡시화 올레산, 에톡시화 곤도산(gondoic acid) 또는 에톡시화 에루스산으로 구성된, 또는 필수적으로 구성된, 또는 포함하는 투과촉진제를 포함한다. 이러한 화합물은 합성되거나 또는 많은 양의 지방산을 포함하는 오일로부터 분리되거나 또는 정제될 수 있고, 상기 합성되거나, 분리되거나 또는 정제된 지방산은 산화에틸렌과 반응할 수 있다.
즉, 본 발명의 경피전달시스템은 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 지방산의 양이 적어도 조성물의 전체 지방산 함량의 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0. 25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2. 75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.25%, 40.5%, 40.75%, 41.0%, 41.25%, 41.5%, 41.75%, 42.0%, 42.25%, 42.5%, 42.75%, 43.0%, 43.25%, 43.5%, 43.75%, 44.0%, 44.25%, 44.5%, 44.75%, 45.0%, 45.25%, 45.5%, 45.75%, 46.0%, 46.25%, 46.5%, 46.75%, 47.0% 47.25%, 47.5%, 47.75%, 48.0%, 48.25%, 48.5%, 48.75%, 49.0%, 49.25%, 49.5%, 49.75%, 50.0%, 50.25%, 50.5%, 50.75%, 51.0%, 51.25%, 51.5%, 51.75%, 52.0%, 52.25%, 52.5%, 52.75%, 53.0%, 53.25%, 53.5%, 53.75%, 54.0%, 54.5%, 54.0%, 54.5%, 55.0%, 55.5%, 56.0%, 56.5%, 57.0%, 57.5%, 58.0%, 58.5%, 59.0%, 59.5%, 60.0%, 60.5%, 61.0%, 61.5%, 62.0%, 62.5%, 63.0%, 63.5%, 64.0%, 64.5%, 65.0%, 65.5%, 66.0%, 66.5%, 67.0%, 67.5%, 68.0%, 68.5%, 69.0%, 69.5%, 70.0%, 70.5%, 71.0%, 71.5%, 72.0%, 72.5%, 73.0%, 73.5%, 74.0%, 74.5%, 75.0%, 75.5%, 76.0%, 76.5%, 77.0%, 77.5%, 78.0%, 78.5%, 79.0%, 79.5%, 80.0%, 80.5%, 81%, 81. 5%, 82%, 82.5%, 83%, 83.5%, 84%, 84.5%, 85%. 85.5%, 86%, 86.5%, 87%, 87. 5%, 88%, 88.5%, 89%, 89.5%, 90%, 90.5%, 91%, 91.5%, 92%, 92.5%, 93%, 93. 5%, 94%, 94.5%, 95%, 95.5%, 96%, 96.5%, 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99% 또는 100% 이상인 에톡시화 팔미톨레산, 에톡시화 올레산, 에톡시화 곤도산 또는 에톡시화 에루스산을 함유하는, 투과촉진제를 포함한다. 몇몇 실시태양에 따르면, 투과촉진제를 촉진하거나 평형을 맞추기 위해서, 하나 이상의 에톡시화 화합물이 가해지거나 또는 다른 소수성 화합물이 가해진다(예를 들면, Y-Ling-Y-Lang oil; Young Living Essential Oils, Lehl, Utah). 바람직한 실시태양은 에톡시화 팔미톨레산, 에톡시화 올레산, 에톡시화 곤도익산 또는 에톡시화 에루스산이 첨가된 에톡시화 마카다미아 너트 오일을 포함한다.
전달약물의 타입 및 의도된 용도에 따라서, 전달시스템에서 에톡시화 지질의 양은 다양해질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 전달시스템은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 99%의 에톡시화 화합물을 포함한다. 즉, 본 발명의 실시태양은 중량 또는 부피비로 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 에톡시화 지질, 바람직하게는, 에톡시화 오일 또는 지방산 또는 지방산의 조합을 포함한다.
투과촉진제의 친수성 성분은 알코올, 비이온성 용해화제(solubilizer) 또는 유화제(emulsifier)를 포함할 수 있다. 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide: DMSO), 디메틸폴리실록산(dimethyl polysiloxane: DMPX), 올레산, 카프릴산(caprylic acid), 이소프로필알코올(isopropyl alcohol), 록탄올(loctanol), 에탄올(변성된 또는 무수의(anhydrous)), 및 메탄올을 제외한 다른 제약 등급(pharmaceutical grade) 또는 무수알코올과 같은 화합물이 사용될 수 있다. 바람직한 실시태양은 상업적으로 입수가능한 알코올(예를 들면, 무수 이소프로필알코올)을 포함한다. 상술한 바와 같이, 투과촉진제의 친수성 성분의 양은 전달약물의 타입 및 의도된 용도에 좌우된다. 본 발명의 투과촉진제의 친수성 성분은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 50%를 포함한다. 즉, 본 발명의 전달시스템은 중량 또는 부피비로 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0% 또는 50.0% 미만 또는 이상의 친수성 성분을 포함한다.
전달약물 및 투과촉진제 이외에도, 본 명세서에 개시된 경피전달시스템은 수성 보조제를 포함할 수 있다. 이하에서는, 수성 보조제 특히, 신체의 피부세포에 저분자량 및 고분자량 분자의 전달을 촉진할 수 있는 알로에 베라가 경피전달시스템의 조성물에 포함되는 것을 기술한다.
수성 보조제
본 명세서에 개시된 경피전달시스템의 여러 실시태양은 알로에 베라 액(juice) 또는 물 또는 둘 다를 포함한다. "알로에(Aloe)"라는 용어는 Liliaceae과(family)의 남아프리카 식물의 속(genus)을 나타내며, Aloe bargadensis 식물은 종(species)이다. 알로에는 많은 생물학적 활성화물질들을 포함하는 복잡한 식물이다(참조: Cohen, et al. in Wound Healing/Biochemical and Clinical Aspects, 1st ed. WE Saunders, Philadelphia, 1992). 알로에의 300종 이상이 알려졌고, 그들 대부분은 아프리카 토종식물이다. 여러 연구결과 생물학적으로 활성화한 물질들이 알로에 잎의 세 분리된 부분, 잎 중앙, 잎의 껍질 또는 잎의 피질, 관다발의 내초세포(pericyclic cell)를 포함하는 황색 분비액(yellow fluid)에 위치한 투명한 젤 필렛(gel fillet)에 위치하며, 라텍스(latex)로 알려진 내부 젤 필렛과 잎 껍질 사이에 위치한다는 것을 밝혀내었다. 역사적으로, 알로에 제품은 화상, 염증 및 다른 상처의 치료를 위한 피부 용도에 사용되어 왔다. 이러한 용도는 임상적 활성, 특히 항염증 활성을 갖는 알로에의 화합물을 동정하는 많은 연구들을 자극하였다(참조: Grindlay and Reynolds (1986) J. of Ethnophannacology, 16:117-151; Hart, et al. (1988) J. of Ethnopharmacology, 23:61-71). 이러한 연구 결과에 따라서, 항암 활성, 항위궤양, 항당뇨, 항티로시나제 활성(참조: Yagi, et al. (1977) Z. Naturforsch., 32c:731-734) 및 항산화 활성(참조: 국제출원번호 PCT/US95/07404)을 포함하는 다양한 생물학적 활성을 갖는 알로에 화합물의 수많은 보고서가 발표되었다.
최근의 연구결과 또한 알로에의 Aloe Vera 종으로부터 분리한 전체 잎을 가공하여 수득한 추출액을 나타내는 용어인, 알로에 베라는 하이드로코르티손(hydrocortisone), 에스트라올(estradiol) 및 프로피온산 테스토스테론(testosterone propionate)의 전달을 위한 담체로서 사용될 수 있음을 밝혔다(참조: Davis, et al, JAPMA, 81:1(1991); 미국특허 제 5,708,038호, Davis). 데이비스(Davi)의 미국특허 제 5,708,038호에 기술되어 있듯이, "알로에 베라(Aloe Vera)"의 한 예는 Aloe barbadensis 식물의 전체 잎의 "전체 잎 가공(whole leaf processing)"에 의해 제조될 수 있다. 간단히, Aloe barbadensis로부터 수득된 전체 잎은 분쇄되고, 여과되며, 셀룰라제(cellulase(선택적)) 및 활성탄소로 처리하고, 동결건조된다. 그런 다음, 동결건조된 분말은 사용하기 전에 물을 타서 복원되게 한다.
알로에 베라는 예를 들면, 알로에 연구소(Aloe Laboratories)를 통해서 상업적으로 입수할 수 있다. 다른 실시태양에서, 알로에 베라는 하기의 과정을 통해 제조된다. 첫째, 잎을 손으로 딴다. 다음으로, 잎을 물로 세척하고, 양 끝쪽에 있는 가시는 잘라낸다. 그런 다음, 잎의 내부를 추출하기 위해서 손으로 발라낸다(hand-fillet). 내부 젤을 분쇄기 및 분리기에 통과시켜, 젤에서 섬유를 제거한다. 그런 다음, 상기 젤을 L-아스코르빈산(L-ascorbic acid: Vitamin C) 및 방부제가 가해진 저온살균탱크(pasteurizing tank)에 넣는다. 상기 젤을 85℃에서 30분 동안 저온살균한다. 저온살균후에, 보존탱크(holding tank)에 상기 젤을 하루 또는 이틀 동안 넣고, 후에 젤을 1/2 마이크론 필터(micron filter)에 통과시킨다. 마지막으로, 열교환기를 통해 젤을 식히고, 증기에서 방치하며, 위생적으로 소독하고, 55갤런(galon) 드럼(drum)으로 세척한다. 상기 기재된 기원과 알로에 베라의 제조방법이 실시예로서 주어졌지만, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
절대(absolute) 알로에 베라(순도 100%)는 또한 상업적 공급자(Lily of the Desert, Irving, Texas)로부터 입수될 수 있다. 젤 필렛(gel fillet)으로부터 제조된 알로에 베라 액은 약 200,000 내지 1,400,000달톤의 분자량을 가진다. 알로에 베라 젤의 전체 잎은 제조의 순도에 따라서, 200,000 내지 3,000,000달톤의 분자량을 가진다. 바람직하게는, Liliaceae 과의 한 종류로부터 얻은 다른 추출물 및 알로에 베라 액을 포함하는 알로에 베라를 갖는 본 발명의 실시태양이 또한 사용될 수 있다(예를 들면, 다른 알로에 종의 추출물).
알로에 베라를 갖는 경피전달시스템은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 85.0%의 알로에 베라를 포함할 수 있다. 즉, 본 발명의 실시태양은 중량 또는 부피비로 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24. 5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.25%, 40.5%, 40.75%, 41.0%, 41.25%, 41.5%, 41.75%, 42.0%, 42.25%, 42.5%, 42.75%, 43.0%, 43.25%, 43.5%, 43.75%, 44.0%, 44.25%, 44.5%, 44.75%, 45.0%, 45.25%, 45.5%, 45.75%, 46.0%, 46.25%, 46.5%, 46.75%, 47.0% 47.25%, 47.5%, 47.75%, 48.0%, 48.25%, 48.5%, 48.75%, 49.0%, 49.25%, 49.5%, 49.75%, 50.0%, 50.25%, 50.5%, 50.75%, 51.0%, 51.25%, 51.5%, 51.75%, 52.0%, 52.25%, 52.5%, 52.75%, 53.0%, 53.25%, 53.5%, 53.75%, 54.0%, 54.5%, 54.0%, 54.5%, 55.0%, 55.5%, 56.0%, 56.5%, 57.0%, 57.5%, 58.0%, 58.5%, 59.0%, 59.5%, 60.0%, 60.5%, 61.0%, 61.5%, 62.0%, 62.5%, 63.0%, 63.5%, 64.0%, 64.5%, 65.0%, 65.5%, 66.0%, 66.5%, 67.0%, 67.5%, 68.0%, 68.5%, 69.0%, 69.5%, 70.0%, 70.5%, 71.0%, 71.5%, 72.0%, 72.5%, 73.0%, 73.5%, 74.0%, 74.5%, 75.0%, 75.5%, 76.0%, 76.5%, 77.0%, 77.5%, 78.0%, 78.5%, 79.0%, 79.5%, 80.0%, 80.5%, 81%, 81.5%, 82%, 82.5%, 83%, 83.5%, 84%, 84.5% 및 85% 미만 또는 이상의 알로에 베라를 포함할 수 있다.
전달시스템 내의 물의 양은 일반적으로 다른 시약(예를 들면, 전달약물, 투과촉진제 및 다른 수성 보조제 또는 필러(filler))의 양에 좌우된다. 비록 물이 몇몇 실시태양에서는 단독 수성 보조제로 사용되지만, 바람직한 실시태양에서는 투과촉진제, 수성 보조제 및 전달약물에서 시약의 희망하는 농도를 얻도록, 전달시스템의 특정한 제조물의 전체 부피를 만들기에 충분한 물을 사용한다. 물의 적합한 형태는 탈염수, 증류수, 여과수 또는 다른 정제수이다. 그러나, 명확하게는, 물의 어떤 형태도 수성 보조제로서 사용될 수 있다.
물을 갖는 경피전달시스템은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 85.0%의 물을 포함할 수 있다. 즉, 본 발명의 실시태양은 중량 또는 부피비로 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.25%, 40.5%, 40.75%, 41.0%, 41.25%, 41.5%, 41.75%, 42.0%, 42.25%, 42.5%, 42.75%, 43.0%, 43.25%, 43.5%, 43.75%, 44.0%, 44.25%, 44.5%, 44.75%, 45.0%, 45.25%, 45.5%, 45.75%, 46.0%, 46.25%, 46.5%, 46.75%, 47.0% 47.25%, 47.5%, 47.75%, 48.0%, 48.25%, 48.5%, 48.75%, 49.0%, 49.25%, 49.5%, 49.75%, 50.0%, 50.25%, 50.5%, 50.75%, 51.0%, 51.25%, 51.5%, 51.75%, 52.0%, 52.25%, 52.5%, 52.75%, 53.0%, 53.25%, 53.5%, 53.75%, 54.0%, 54.5%, 54.0%, 54.5%, 55.0%, 55.5%, 56.0%, 56.5%, 57.0%, 57.5%, 58.0%, 58.5%, 59.0%, 59.5%, 60.0%, 60.5%, 61.0%, 61.5%, 62.0%, 62.5%, 63.0%, 63.5%, 64.0%, 64.5%, 65.0%, 65.5%, 66.0%, 66.5%, 67.0%, 67.5%, 68.0%, 68.5%, 69.0%, 69.5%, 70.0%, 70.5%, 71.0%, 71.5%, 72.0%, 72.5%, 73.0%, 73.5%, 74.0%, 74.5%, 75.0%, 75.5%, 76.0%, 76.5%, 77.0%, 77.5%, 78.0%, 78.5%, 79.0%, 79.5%, 80.0%, 80.5%, 81%, 81.5%, 82%, 82.5%, 83%, 83.5%, 84%, 84.5% 및 85% 미만 또는 이상의 물을 포함할 수 있다. 전술한 조성물 이외에도, 경피전달시스템의 제조 및 사용방법을 아래에 기술한다.
경피전달시스템의 제조
일반적으로, 경피전달시스템은 투과촉진제와 전달약물 및 선택적으로 수성 보조제를 조합함으로써 제조된다. 전달약물의 용해도에 따라서, 전달약물은 투과촉진제의 소수성 또는 친수성 성분에 용해될 수 있다. 몇몇 조성물(예를 들면, 스테로이드 호르몬과 같은 유용성의 전달약물을 포함하는 조성물)에서, 전달약물은 물, 알코올 또는 수성 보조제 없이 에톡시화 오일에 쉽게 용해된다. 다른 조성물에서, 전달약물(예를 들면, NSAID 또는 콜라겐 또는 그의 절편)은 물에 쉽게 용해되고, 그런 다음, 에톡시화 오일과 혼합된다. 또한, 몇몇 전달약물은 투과촉진제와 혼합되기 전에 수성 보조제에 용해될 수 있다. 바람직하게는, 혼합물의 pH는 3 내지 11, 더욱 바람직하게는, 5 내지 9로 유지된다. 즉, 제조하는 동안 및 제조 후의 용액의 pH는 바람직하게는, 3.0, 3.25, 3.5, 3.75, 4.0, 4.25, 4.5, 4.75, 5.0, 5.25, 5.5, 5.75, 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7.0, 7.25, 7.5, 7.75, 8.0, 8.25, 8.5, 8.75, 9.0, 9.25, 9.5, 9.75, 10.0, 10.25, 10.5, 10.75 또는 11.0 이하로 유지된다.
여러 물리적 혼합기술이 전달시스템의 혼합을 도모하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 자석 교반기 및 자석 막대가 사용될 수 있지만, 바람직하게는 교반속도는 혼합물에 공기가 들어가고/들어가거나 전달약물(예를 들면, 전달약물이 펩티드 또는 단백질일때)을 손상시키지 않도록 최소화된다. 또한, 로커(rocker)는 전달시스템의 성분들을 모으는데 사용될 수 있다. 열 또한 혼합물을 섞기 위해 사용될 수 있지만 바람직하지 않고, 온도는 40℃를 넘지 않게 하여, 불안정한 수성 보조제 또는 불안정한 전달약물이 분해되지 않도록 한다. 전달시스템이 합쳐지면, 바람직하게는, 향기와 색깔과 같은 다른 성분들이 가해지거나 또는 전달시스템이 크림 또는 연고 또는 전달시스템에 적용하기 위한 장치에 투입된다.
전달시스템의 여러 조성물은 본 발명의 범위 내에 있다. 바람직하게는, 친수성 성분:소수성 성분:수성 보조제의 비율이 3:4:3이고, 보다 바람직하게는, 1:1:4, 1:1:14 및 1:10:25이다. 상술한 바와 같이, 예정된 목적에 적합한 전달약물의 충분한 양이 전달시스템에 투입된다. 투과촉진제에 투입되는 전달약물의 양은 화합물, 희망 복용량 및 용도에 좌우된다.
몇몇 실시태양에 따르면, 경피전달시스템은 전달약물의 미리 측정된 양을 포함하는 일회 투여량으로 제공된다. 예를 들면, 전달약물의 미리 측정된 양(예를 들면, 이부프로펜 400mg, 마린 콜라겐 0.6mg 또는 아스피린 1g)을 포함하는 경피전달시스템의 미리 측정된 양(예를 들면, 0.5ml)을 포함하는 투여기(예를 들면, 면봉) 존재하에 또는 투여기 없이 바이알(vial)에 밀봉된 격벽(septum)이 본 발명의 실시태양에 포함된다. 특정 전달약물의 미리 측정된 용량은 적당한 치료의 처방계획을 용이하게 하고, 전달약물과 함께 경피전달시스템이 개별적으로 밀봉된 용량은 적용사이에 조성물의 무균상태를 유지하기 때문에, 이러한 실시태양은 의미있는 유용성을 가진다.
본 발명의 몇몇 실시태양에 따르면, 에톡시화 오일을 제공하고, 투과촉진제를 형성하도록 알코올, 비이온성 용해화제 또는 유화제를 에톡시화 오일과 혼합하며, 수성 보조제(예를 들면, Liliaeacae 과의 식물 추출물)를 투과촉진제와 혼합하고, 전달약물과 투과촉진제 및 수성 보조제를 혼합함으로써, 경피전달시스템이 제조된다. 예를 들면, 통증완화액을 포함하는 경피전달시스템의 실시태양은 하기와 같이 제조된다. 2.0 내지 7.0%의 고추열매 올레오수지 및 보스웰린 2.5g이 들어 있는 용액은 무수 카필릭알코올(absolute carpilic alcohol) 또는 이소프로필알코올 400ml, 에톡시화 피마자 오일 300ml 및 알로에 베라 100% 용액 300ml과 혼합된다. 이 경피전달시스템을 표적 부위에 문질러 바르면 통증이 완화되는 것이 관찰되었다.
전달약물로서 헵실의 형태를 가지는 경피전달시스템은 바람직하게는, 헵실의 타입, 그의 용해도 및 의도된 용도에 따라서, 중량 또는 부피비로 0.005 내지 12.0%를 포함한다. 예를 들면, 헵실 CA 1501C, 헵실 CGA 1501K 및 헵실 RA 150K를 갖는 실시태양은 헵실 전달약물 0.01 내지 2g, 소수성 투과촉진제(예를 들면, 에톡시화 피마자 오일 및 호호바 오일 등) 0 내지 50ml, 친수성 투과촉진제, 비이온성 용해화제 또는 유화제(예를 들면, 이소프로필알코올, DMSO 등) 0 내지 50ml 및 수성 보조제(예를 들면, 물, 알로에 베라 추출물 등) 0 내지 50ml를 포함할 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 헵실 0.1 내지 0.5g, 에톡시화 피마자 오일 5 내지 10ml, 이소프로필알코올 5 내지 10ml, 알로에 베라 추출물 5 내지 10ml을 포함한다. 이러한 조성물을 사용함으로써, 다른 전달약물이 경피전달시스템에 포함될 수 있다. 콜라겐을 갖는 경피전달시스템의 조성물은 실시예에 개시되었다. 이하에서는, 여러 치료적, 예방적, 미용적 용도에 대하여 기술한다.
치료적 , 예방적 , 미용적 용도
많은 실시태양은 예방적 수단(예를 들면, 통증 또는 피부 질환을 피하기 위한)이나, 또는 통증을 겪고 있는 환자 또는 피부 질환으로 고생하는 환자를 치료하기 위한 치료제처럼, 환자의 치료에 적합하다. 일반적으로, 의약 또는 화장품에 함유될 수 있는 대부분의 약제, 화학제 및 미용제가 본 발명의 경피전달시스템에 포함될 수 있다. 본 명세서에 개시된 경피전달시스템의 다양한 조성물은 수성 및 친수성의 특질에 있어서 광범위하기 때문에, 대부분의 약제, 화학제 및 미용제 들이 여기에 포함될 수 있다. 즉, 특정 조성물에서 에톡시화, 알코올 및 물의 양을 조정함으로써, 대부분의 약제 및 미용제는 적은 노력으로 경피전달시스템에 용해될 수 있다. 게다가, 본 명세서에 개시된 경피전달시스템은 피부세포에 고분자 및 저분자량을 가지는 다양한 범위의 물질을 전달할 수 있으므로, 본 명세서에 개시된 그 유용성은 굉장히 광범위하다. 이하의 본 발명의 여러 측면들은 예시적인 것이고, 당업자라면 본 명세서에 개시된 경피전달시스템의 광범위한 적용가능성 및 다른 전달약물이 경피전달시스템에 포함되는 것이 용이하다는 것을 쉽게 인정할 수 있을 것이다.
예를 들면, 한 실시태양에 따르면, 염증, 통증, 또는 암, 관절염 및 알츠하이머병과 같은 인간 질병의 치료 또는 예방방법에 NSAID와 함게 조제된, 본 명세서에 개시된 경피전달시스템을 사용하는 것을 포함한다. NSAID, 캡사이신 및 보스웰린과 같은 전달약물은 시클로옥시게나제(cyclooxygenase) 효소(COX-1 및 COX-2)를 억제하고/억제하거나 제한하기 때문에, 그들을 본 명세서에 개시된 경피전달시스템으로 투여하면 암 및 알츠하이머병에 치료적으로 이로운 효과를 제공한다(참조: 미국특허 제 5,840,746호, Ducharme et al.; 미국특허 제 5,861,268호, Tang et al.).
한가지 접근방안으로서, 통증 또는 염증을 감소시키는데 효과적인 전달약물(예를 들면, NSAID, 캡사이신, 보스웰린 또는 그의 어떤 조합)을 포함하는 경피전달시스템은 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 통증 또는 염증의 감소를 모니터링한다. 다른 접근방안은 COX 효소 억제제가 필요한 환자(예를 들면, 암 또는 알츠하이머병에 걸린 환자)를 식별하고, COX 효소를 억제하는 전달약물(예를 들면, NSAID, 캡사이신, 보스웰린 또는 그의 어떤 조합)을 포함하는 경피전달시스템을 투여하는 단계를 포함한다. 많은 사람들이 암 또는 알츠하이머병에 걸릴 위험이 있지만, 바람직하게는, 이러한 질병에 연관된 유전적 마커(genetic marker) 또는 가족력이 있는 사람들이 식별된다. 이러한 질병이 발병할 위험이 있는 사람을 식별할 수 있는 여러가지 진단적 접근방안이 보고되어 있다(참조: 미국특허 제 5,891,857호; 제 5,744,368호; 제 5,891,651호; 제 5,837,853호; 및, 제 5,571,671호). 바람직하게는, 경피전달시스템은 염증부위 또는 통증과 연관된 구역 또는 특정한 상태의 피부에 투여되고, 염증 또는 통증을 감소시키는 또는 질병의 진행을 억제하기에 충분한 시간동안 치료를 계속한다. 통상적으로, 통증 및 염증은 적용후 5 내지 20분이면 감소될 것이다. 암 및 알츠하이머병은 장기적인 사용으로 억제되거나 또는 예방될 수 있을 것이다.
다른 방법에 의하면, 주름을 감소시키고 피부의 견고성 및 유연성을 증가시키는 접근방안(총괄하여 "피부상태 회복(restoring skin tone)"이라 함)이 제공된다. 따라서, 전달약물로서 콜라겐 또는 그의 절편을 포함하는 경피전달시스템이 제공되고, 치료가 필요한 환자의 피부에 발라진다. 한가지 접근방안에 의하면, 피부상태 회복이 필요한 환자가 식별되고, 콜라겐 또는 그의 절편을 포함하는 경피전달시스템이 상기 환자에게 투여되며, 피부상태의 회복이 모니터링 된다. 피부상태 회복이 필요한 환자는 단지 시각적 검사 및 견고하고, 부드러우며 유연한 피부의 소유 욕구를 근거로 식별할 수 있다. 전달시스템에 의한 치료는 희망하는 피부상태가 될 때까지 계속된다. 통상적으로 피부상태의 변화는 15일후에 시각적으로 또렷하게 보일 것이지만, 피부의 견고성 및 유연성을 회복하기에는 장기적 사용이 요구될 것이다. 전달약물의 콜라겐 형태는 다양한 기원으로부터 얻을 수 있고, 상술한 바와 같이, 많은 다른 분자량을 가질 수 있다. 바람직하게는, 고분자량 천연 콜라겐이 사용되지만, 재조합 콜라겐, 변형된 콜라겐, 단백질분해효소 저항성 콜라겐 및 그의 절편은 본 명세서에 개시된 몇몇 경피전달시스템과 함께 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 경피전달시스템은 환자(예를 들면, 인간을 포함한 포유동물)에 투여하기 위한 약제 및 미용제를 제조하기 위한 통상적인 약물학적 및 미용학적 방법에 따라서, 수행될 수 있다. 본 명세서에 개시된 경피전달시스템은 변형되던지 또는 그대로 약제 또는 미용제에 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 통상적인 첨가제(예를 들면, 전달시스템을 구성하는 분자와 해롭게 반응하지 않는 국소투여(topical application)에 적합한 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체)와 혼합되어 사용될 수 있다. 조제품은 무균화될 수 있고, 원한다면 조제(auxiliary agent, 예를 들면, 윤활유, 방부제, 안정제, 착색제, 방향 물질 및 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않는 유사물)와 혼합될 수 있다. 그들은 또한 다른 활성제와 함께 원하는대로 혼합될 수 있다.
담체시스템 조성물의 효과적인 용량과 투여방법은 개별적인 환자 및 질병의 단계 뿐만 아니라 당업계에서 알려진 다른 요소들에 근거하여 변형이 가능하다. 전달약물의 여러 용량이 상술되었지만, 본 발명의 전달시스템에서 이러한 화합물의 치료적 효능 및 독성은 실험동물을 대상으로 한 표준 약리학적 또는 미용학적 절차(예를 들면, ED50(집단의 50%가 치료적으로 효과적인 용량) 및 LD50(집단의 50%가 사멸하는 용량)에 의해서 결정될 수 있다. 치료 효능에 대한 독성의 용량비는 치료지수(therapeutic index)이고, LD50/ED50의 비로 나타낼 수 있다. 큰 치료지수를 나타내는 약물학적 및 미용학적 조성물이 바람직하다. 동물시험으로부터 입수한 자료는 인간에게 사용하기 위한 용량의 범위로 조제하는데 사용된다. 바람직하게는, 이러한 화합물의 용량은 저독성 또는 무독성의 ED50을 포함하는 순환하는 농도의 범위에 존재한다. 사용된 투여 형태, 환자의 감수성 및 투여 경로에 따라서, 용량은 이 범위 내에서 조정된다.
정확한 용량은 치료받을 환자를 고려하여 개별적인 내과의사에 의해서 선택된다. 용량 및 투여가 활성화 부위(moiety)의 충분한 수준을 제공하기 위해서 또는 희망하는 효과를 유지하기 위해서 조정된다. 그 외에 고려될 요소는 질병 단계의 중증도, 나이, 환자의 체중 및 성별; 식단, 투여시간 및 빈도, 약물 조합, 반응 감수성 및 치료에 대한 내성/반응을 포함한다. 단기반응 조성물은 매일 투여되는 반면에, 장기반응 의약 조성물은 2, 3 내지 4일마다, 매주 또는 매 2주에 한번 투여된다. 특정 조성물의 반감기 및 정화율(clearance rate)에 따라서, 본 발명의 의약 조성물은 하루에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 이상 투여된다.
몇몇 본 발명의 실시태양은 깊은 피부층의 세포에 투여하는 것이 바람직하지만, 본 발명의 전달시스템의 투여 경로는 주로 국소적이다. 국소투여는 본 발명의 전달시스템을 포함하는, 국소적으로 사용되는 크림, 젤, 린스 등에 의해서 이루어진다. 국소투여에 적합한 화합물을 포함하는 전달시스템의 조성물은, 이에 한정되는 것은 아니나, 생리적으로 허용되는 연고, 크림, 린스 및 젤을 포함한다.
몇몇 실시태양에 따르면, 투과촉진제, 수성 보조제 및 전달약물의 혼합물은 적용을 용이하게 하는 장치에 투입된다. 이러한 기구는 일반적으로 투여기(applicator)에 결합된 관(vessel)을 가지고 있는데, 본 발명의 경피전달시스템은 이 관에 투입된다. 예를 들면, 몇몇 장치는 혼합물의 기화를 촉진함으로써 전달을 용이하게 한다. 이러한 기구는 분무기(예를 들면, 펌프-작동 분무기)와 같은 투여기에 결합된 관에 투입된 본 발명의 경피전달시스템을 가진다. 이러한 실시태양은 또한 관 밖으로 투입된 경피전달시스템을 수송하기 위한 분사제(propellant)를 포함한다. 다른 기구는 더욱 집중화된 투입이 가능하도록 설계될 수 있다. 본 발명의 경피전달시스템의 집중화된 투입을 용이하게 하는 장치는 경피전달시스템이 있는 관에 결합된 회전도포기(roll-on) 또는 면봉같은(swab-like) 투여기를 가질 수 있다. 본 발명의 전달시스템의 투여를 용이하게 하는 여러 장치는 광범위한 미용 또는 치료적 응용성을 가진다. 하기의 실시예는 캡사이신을 포함하는 경피전달시스템의 효능을 평가하기 위해 수행된 임상시험을 개시한다.
실시예 1:
본 실시예에서는, 본 발명의 경피전달시스템이 저분자량 전달약물(예를 들 면, 0.225% 고추열매 올레오수지)의 치료에 효과적인 양을 투여할 수 있다는 증거를 제공한다. 임상시험은 보스웰린(Boswellin), 10% 메틸 살리실산염 및 0.25% 캡사이신을 포함하는, 상업적으로 입수가능한 크림(Nature's Herb)과 비교하여, 0.225% 캡사이신("EPRS")을 포함하는 본 발명의 경피전달시스템의 효과를 평가하기 위해 임상시험을 수행하였다. 퇴행성 관절염, 쇠약성 등통(debilitating back pain) 및/또는 윤활낭염(bursitis)을 앓고 있는 6명의 환자에게 2가지 통증완화제를 시험하였다. 시험의 초기 5일 동안, 환자에게 상업적으로 입수가능한 크림을 하루에 3번 발라주었다. 6일째에, 상업적으로 입수가능한 크림을 바르지 않고, 환자들에게 EPRS 경피전달시스템을 발라주었다. EPRS 통증 완화 용액 또한 5일 동안 하루에 3번 발라주었다. 환자에 대해 특정 통증 완화제의 효능에 대해 매일 분석을 하였고, 각각 투여한 후에, 투여 시간, 냄새 및 치료 효과와 같은 관찰을 기록하였다.
상업적으로 입수가능한 크림을 5일 동안 사용하면 최소한의 치료효과만을 제공하는 것으로 확인되었다. 상기 크림은 피부에 염증을 일으키고, 유해한 냄새가 나며, 통증을 약간 감소시키거나 또는 동작의 유연성 또는 범위를 증가시킨다고 보고되었다. 반대로, EPRS를 5일 동안 사용하면, NSAID를 구강복용하여 얻어진 통증 완화에 비하여, 의미있는 통증 완화를 제공한다고 보고되었다. 또한, EPRS는 적용후 5 내지 20분만에 동작의 유연성과 범위가 증가된다고 보고되었다. 따라서, EPRS는 유의한 냄새가 없고, 피부 염증을 일으키지 않는다. 이 시험의 결과는 저분자량 화합물, 캡사이신을 포함하는 전달시스템이 치료효과를 제공하는 신체의 세 포들에 전달약물을 효과적으로 투여할 수 있다는 것을 증명한다. 다음의 실시예는 저분자량 및 고분자량 콜라겐을 포함하는 경피전달시스템의 여러가지 다른 조성물의 효능을 평가하기 위해 수행된 임상시험을 개시한다.
실시예 2:
본 실시예에서는, 본 발명의 경피전달시스템이 저분자량 및 고분자량 전달약물(예를 들면, 저분자량 및 고분자량 콜라겐)의 치료에 효과적인 양을 투여할 수 있다는 증거를 제공한다. 다양한 투과촉진제, 수성 보조제 및 콜라겐 전달약물을 포함하는 여러 가지 경피전달시스템의 효과를 평가하기 위해 임상시험을 수행하였다. 평가된 다양한 경피전달시스템은 표 18에 제공된다. 처음에 선별된 조성물 중에서 3개는 단일맹검법(single blind study)으로 10명의 환자(남자 3명 및 여자 7명)에 의해서 광범위하게 평가되었다. 단일맹검법에서 분석된 조성물은 표 18에 칼표(dagger)로 나타내었다. 즉, 3개의 다른 조성물("P1", "P2" 및 "F4")이 평가되었다.
P1 조성물은 약 0.73 내지 1.46% 솔루콜(Solu-Coll) 및 300,000달톤의 분자량을 갖는 가용성 콜라겐을 포함하였다. P2 조성물은 약 1.43 내지 2.86% 플랜트솔(Plantsol) 및 500,000달톤의 분자량을 갖는 효모에서 수득한 식물 콜라겐을 포함하였다. F4 조성물은 약 11.0% 하이드로콜(HydroColl) EN-55 및 2,000달톤의 분자량을 갖는 가수분해된 콜라겐을 포함하였다. P1, P2 및 F4 조성물에 대한 평가 는 다음과 같았다. 시험을 시작하기 전에, 60X 줌 렌즈 및 코닥-골드 100 필름이 있는 펜탁스(Pentax) 카메라로 왼쪽, 오른쪽 및 중앙의 얼굴사진(mug-shot)을 찍었다. 잠시후에, 각각의 환자에게 경피전달시스템이 담긴 용기(bottle)를 주고, 15일 동안 하루에 2번씩 오른쪽 얼굴과 목은 용액으로 바르고, 왼쪽 얼굴과 목은 바르지 않도록 지시하였다. F4 조성물을 처음으로 검사하였고, 샤워 또는 세안 후에 치료할 얼굴의 부위에 어떤 다른 제품도 바르기 전에 F4 조성물을 발랐다. 15일 후에, 3장의 얼굴사진을 다시 찍고, 환자들은 질문서에 조성물의 효과에 대한 그들의 관찰을 기록하였으며, 7일 동안 제공된 콜라겐 제품을 바르지 않았다. 상기 질문서는 환자들에게 경피전달시스템의 조성물의 특징에 대한 점수(예를 들면, 효과를 나타내는 수치)를 매길 것을 요구하였다. 평가된 특징은 점착성, 냄새, 시장성 및 조성물의 전체 효과뿐만 아니라, 조성물이 피부를 탄력있게 하는지, 주름을 감소시키는지, 피부상태를 조절하거나 또는 피부를 부드럽게 하는지 및 어떤 부작용이 있는지에 대한 것을 포함하였다. 점수는 1 내지 10의 범위로, 가장 낮은 등급은 1이고, 가장 높은 등급은 10이다.
F4의 검사에 이어, 상술한 평가는 P1 조성물에 대해서 수행되었다. 다시 시작 전 및 15일 후에 사진을 찍고, 특정 조성물의 효능을 평가하는 질문서가 작성되었으며, 제공된 콜라겐 제품을 바르지 않고 7일을 보냈다. 추가로, P1의 검사 후에, 같은 평가가 P2에 대하여 수행되었고, 시작 전후에 사진을 찍었으며, 특정 조성물의 효능을 평가하는 질문서가 작성되었다.
3가지 평가 질문서에서 자료를 모으고, "t-검정(t-table)" 을 이용하여 분석 하였으며, 표준편차를 계산하였다(참고: 표 19). 각각의 특정 조성물의 전체 등급을 매겼다. 이 시스템의 최고 점수는 전체 등급 7.875였다. P1은 전체 등급 4.25(약 54% 효과적)이었고, P2는 전체 등급 4.625(약 59% 효과적)이었으며, F4는 전체 등급 5.625(약 71% 효과적)이었다.
치료 전후의 사진은 또한 3가지 검사된 경피전달시스템이 치료효과를 제공하였다는 것을 증명하였다. 주름의 감소가 관찰되었고, 피부의 탄력성 및 견실성을 나타내었다. 즉, P1, P2 및 F4 모두 검사받은 환자의 피부상태를 회복하는 치료 및/또는 미용효과를 제공하였다. 상기 결과는 또한 본 발명의 경피전달시스템이 고분자량의 전달약물을 투여하는데 사용될 수 있음을 증명한다.
ECO 알로에 IPA 플랜트솔 (plantsol) EN-55 솔루콜 (solu-coll) DMPX YYO Score ID
9.7%* 50.0%* 5.0%* 0* 8.3%* 0* 0* 0* 2 F-1
0.4% 79.0% 5.3% 0 8.7% 0 0 0 3 F-2
5.2% 63.0% 5.3% 0 17.4% 0 0 0 3 F-3
5.0% 70.0% 5.0% 0 11.0% 0 0 0 3+ F-4†
4.5% 18.2% 4.6% 0 0 0.7% 내지 1.5% 0 0 3+ P-1†
8.3% 8.3% 8.3% 0.7% 내지 1.4% 4.6% 0.3% 내지 0.7% 0 0 2 Y-500
0.7% 22.2% 11.1% 1.3% 내지 2.7% 0 0 0 0 3+ P-501
0.4% 35.7% 3.6% 1.1% 내지 2.1% 0 0 0 0 2 P-502
0.9% 8.7% 0 0 0 2.3% 내지 4.6% 0 0 1 SC-1
1.8% 18.5% 0 0 44.8% 0 0 0 3+ SC-2
1.8% 17.9% 7.1% 0 43.2% 0 0 0 3 SC-3
0.9% 9.4% 4.7% 0 34.3% 0.3% 내지 0.6% 0 1 PSCEN
1.8% 31.3% 6.3% 1.3% 내지 2.5% 0 0 0 0 3+ P-1A
0.8% 19.2% 3.8% 1.5% 내지 3.1% 0 0 7.7% 0.3% 5 P-1C
0.7% 17.9% 7.1% 1.4% 내지 2.9% 0 0 1.1% 0.3% 5 P-2†
0.7% 22.2% 11.1% 1.3% 내지 2.7% 0 0 0 0 3+ P-501
약어: ECO- 에톡시화 피마자 오일(BASF)
알로에- 알로에 베라(Aloe Labs; (800)-258-5380)
IPA- 무수이소프로필알코올(Orange County Chemical, Santa Ana, California)
플랜트솔- 효모 추출물 콜라겐(Brooks Industries Inc., Code No. 06485)
EN-55- 가수분해 소 콜라겐(Brooks Industries Inc. , Code No. 01000)
솔루콜- 가용성 콜라겐(Brooks Industries Inc., Code No. 01029)
DMPX- 디메틸폴리실록산(5 centistokes) (Sigma)
YYO- Y-ling-Y-lang oil(Young Living Essential Oils, Lehl, Utah)
ID- 아이디
* 부피 대 부피를 나타내는 백분율
† 임상시험에서 45일간 사용된 시료
콜라겐 T-table
제 형 P1 P2 F4 표준편차
점착성 5 3 10 2.94
피부 견고성 7 5 8 1.25
냄새 2 8 8 2.83
주름 감소 2 2 1 0.47
피부 부드러움 8 7 4 1.7
전체 피부 회복 5 5 6 0.47
시장성 5 7 8 1.25
부작용 0 0 0 0
합계(평균) 4.25 4.63 5.63 1.36
현재, 몇가지 실험실 조건(in vitro)에서의 기술들이 전달약물의 경피적인 흡수를 평가하는데 널리 사용되고 있다(참조: Bronaugh and Collier in In vitro Percutaneous absorption studies : Principle Fundamentals and Applications eds. Bronaugh and Malbach, Boca Raton, F1, CRC Press, pp237-241, 1991 및 Nelson et al., J. Invest. Dermatol. 874- 879, 1991). 흡수율 및 피부 대사는 전신 대사 과정의 간섭 없이 살아있는 피부에서 연구될 수 있다. 다음 실시예는 경피전달시스템의 특정 조성물의 특정약물을 전달하는 능력을 평가하는데 사용될 여러 가지 방법을 제공한다.
실시예 3:
피부경계 기능은 형광 및 착색 단백질, 및 누드 마우스(nude mice)와 돼지의 피부를 통과하는 다양한 분자량의 덱스트란("marker")의 확산을 검사함으로써 분석될 수 있다. 돼지피부가 많은 연구에 바람직한데, 왜냐하면 값이 싸고, 20℃에서 유지될 수 있으며, 인간 피부에 유사하게 반응하기 때문이다. 사용하기 전에, 냉동된 돼지피부를 해동하고, 털을 제거하며, 피하지방조직을 절제한다. 바람직하게는, 경계층의 두께를 정확하게 반영하는 막을 제조하도록, 인간 피부의 두께와 유사한 피부 두께를 얻는다. 모든 잔류 진피를 제거하고 인간 피부를 정확하게 반영하는 피부를 제조하도록, 상기 피부의 표면을 가로질러 피부분절(dermatome)을 밀어낼 수 있다. 아울러, 온도의 상승은 털이 없는 피부의 진피와 표피 사이의 결합을 느슨하게 하는데 사용될 수 있다. 따라서, 절개된 피부를 약 50 내지 60℃의 핫플레이트(hot plate) 또는 가열된 물속에서 2분동안 위치시키고, 진피를 비절개박리(blunt dissection)로 제거한다. 화학적 접근방안(예를 들면, 2M 염용액)은 또한 어린 설치류의 표피에서 진피를 분리하는데 사용된다.
많은 다른 완충액 또는 수용체액은 상술한 바와 같이 제조된 절개된 피부를 통과하는 전달약물의 경피전달을 연구하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 완충액은 등장성(isotonic)인데, 예를 들면, 생리식염수 또는 등장 완충용액이다. 피부에 의해 대사되어질 수 있는 시약을 포함하는 생리적인 완충용액이 사용될 수도 있다(참조: Collier et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 99:522- 533, 1989).
1,000 내지 2,000,000달톤의 분자량을 가지는 여러 다른 마커들이 상업적으로 입수가능하고, 본 발명의 경피전달시스템을 분석하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 광범위한 분자량(6,500 내지 205,000달톤)을 갖는 다른 착색 단백질 및 FITC 접합 단백질 마커(예를 들면, 6,500 내지 205,000달톤의 FITC 접합 마커)는 시그마사(C3437, M0163, G7279, A2065, A2190, C1311, T9416, L8151 및 A2315)로부터 입수할 수 있다. 아울러, 고분자량 FITC 접합 단백질 덱스트란(예를 들면, 250,000, 500,000 및 2,000,000달톤)은 시그마사(FD250S, FD500S 및 FD2000S)로부터 입수할 수 있다.
이에, 한가지 접근방안으로서, 상술한 바와 같이 입수된 돼지피부 제조물을 전달약물이 없는 전달시스템으로 처리하고, 돼지피부 제조물의 대조군을 물로 처리하였다. 이어서, 상기 피부를 37℃에서 링거액(Ringer's solution: pH 7.4)에 현탁되어 있는 알려진 분자량을 갖는 마커의 1mM 용액으로 도포하였다. 1시간 후에, 피부를 냉동시키고, 5㎛ 두께로 얇게 절단하였다. 상기 부분을 5㎕/ml 프로피듐(propidium)으로 대조염색(counter stain)하고, 만일 마커가 FITC 접합이라면, 상기 부분을 형광현미경으로 분석한다. 만일 마커가 착색 마커라면, 마커의 확산을 광학현미경으로 결정한다. 상기 마커는 처리하지 않은 생쥐의 각질층(stratum corneum)의 상층(upper layer)에 머물 것이지만, 전달시스템을 처리한 생쥐는 남아있는 어떠한 진피층 및 각질층을 통해 분포된 염색을 가질 것이다.
또한, 다양한 분자량 마커를 포함하는 전달시스템을 이용함으로써, 상술한 실험을 변형시킬 수 있다. 따라서, 피부 제조물을 하나 또는 그 이상의 마커를 포함하는 전달시스템으로 처리하고, 피부 제조물의 대조군을 물로 처리하였다. 1시간 후에, 피부를 냉동시키고, 5㎛ 두께로 얇게 절단하였다. 상기 부분을 5㎕/ml 프로피듐으로 대조염색하고, 형광현미경(예를 들면, 형광 마커가 사용되었을때)으로 분석하거나 또는 선택적으로, 상기 부분을 광학현미경으로 분석한다. 다양한 마커는 처리하지 않은 생쥐의 각질층의 상층에 머물 것이지만, 전달시스템을 처리한 생쥐는 남아있는 어떠한 진피층 및 각질층을 통해 분포된 염색을 가질 것이다.
다른 방법에서, 투과촉진제가 처리된 피부 제조물의 경피수분손실(TEWL)을 아무 것도 처리하지 않은 피부 제조물과 비교할 수 있다. 따라서, 상술한 바와 같이, 피부 제조물을 수득하고, 전달약물(예를 들면, 투과촉진제)이 없는 본 발명의 전달시스템으로 처리하였다. 피부 제조물의 대조군은 처리하지 않았다. TEWL을 평가하기 위해서는, 증발계(evaporimeter)가 피부 제조물을 분석에 사용된다. 2개의 습도 및 온도 센서가 있는 개방 챔버시스템(open chamber system)인 Courage and Khazaka Tewameter TM2210은 피부 표면의 물 증발 구배(gradient)를 측정하는데 사용될 수 있다. 기기를 보정하기 위한 변수(parameter) 및 기기의 사용에 대해서는, 바렐(Barel)과 클라리스(Clarys)가 저자인 문헌 Skin Pharmacol., 8:186-195(1995) 및 제조사의 사용 설명서에 개시되어 있다. 대조군에서, TEWL은 낮을 것이다. 반대로, 투과촉진제가 처리된 피부 제조물의 TWEL은 유의하게 높을 것이다.
또한, 피부경계 기능은 확산챔버 내의 피부 제조물을 가로질러 표지된 마커(예를 들면, 방사선 동위원소 표지된, 형광 표지된 또는 착색된)의 경피흡수를 검사함으로써 분석될 수 있다. 다양한 분자량 마커, 예를 들면, 상기 단백질 및 덱스트란을 갖는 본 발명의 전달시스템을 돼지피부 제조물에 투입하였다. 돼지피부 제조물을 확산챔버에 나란히 올려 놓고, 투과촉진제의 다양한 조성물으로 37℃에서 안정화시켰다. 도너(donor)액 및 리시버(receiver)액의 부피는 1.5ml이다. 1시간동안 방치한 후에, 본 발명의 실시태양에서 피부에 적용한 양을 반영하는 최종 농도를 만들기 위해서 표피 도너액에 표지된 마커를 가하였다. 리시버액의 500㎕를 다양한 시점에서 제거하고, 투과촉진제의 동일한 부피를 상기 시스템에 가하였다. 그런 다음, 제거된 리시버액의 부분표본(aliquot)에 표지된 마커가 존재하는지 분석(예를 들면, 형광검출, 분광법 또는 섬광계측)하였다. 돼지피부 제조물의 대조군을 37℃에서 링거액(pH 7.4)으로 평형시키고; 평형 1시간 후에, 실험군에 사용한 것처럼 표지된 마커의 동일한 양을 공여액에 넣고; 리시버액 500㎕을 마커가 존재하는지 분석하였다. 실험군에서, 피부 내의 표지된 마커의 항정상태 유동(steady-state flux)은 대조군보다 더욱 유의하게 클 것이다. 이러한 접근방안을 사용함으로써, 여러 경피전달시스템은 피부를 통과하여 저분자량 및 고분자량 전달약물을 수송하는 능력이 평가될 수 있다. 다음의 실시예는 본 발명의 측면의 광범위한 유용성을 증명하는, 다양한 전달약물을 포함하여 제조된 경피전달시스템의 여러가지 다른 조성물을 설명한다.
실시예 4:
본 실시예에서는, 다양한 전달약물을 포함하는 경피전달시스템의 여러가지 다른 조성물이 제공된다. 본 실시예에서 개시된 조성물은 검버섯(age spot)을 제거하고 피부광택을 회복하기 위한 조성물, 진전된 통증의 완화를 위한 조성물, 근육 이완제, 호르몬 내용제, 상처 치료, 주름 및 미세선 감소제, 살트임(stretch marks) 감소제, 성장인자 제품 및 항건선(anti-psoriasis) 제품을 포함한다.
피부 광택 또는 검버섯 감소제:
멜라슬로우(Melaslow)(10%) 30ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 160ml
에탄올 80ml
물 40ml
마린 콜라겐(1%) 40ml
에티올린(5%) 30ml
이들 조성물은 30일 동안 상기 제품의 일일량을 적용한 환자에서 검버섯의 출현을 급속히 감소시키는 것으로 확인되었다.
살트임 감소제:
조성물 #1
유칼리 오일(Eucalyptus oil) 400ml
에탄올 180ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 180ml
증류수 40ml
레몬 오일 또는 라벤더 또는 당귤(sweet orange) 또는 탕헤르(tangerine) 오렌지를 포함하는 다양한 향수 30 방울 30 방울 1ml 30 방울
조성물 #2
유칼리 오일 500ml
에탄올 225ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 225ml
증류수 50ml
조성물 #3
유칼리 오일(캐유푸티 오일) 400ml
에탄올 220ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 180ml
증류수 40ml
Y-Ling_Y-Lang 22 방울
코코넛 오일 3ml
이들 조성물은 30일 동안 상기 제품의 일일량을 적용한 환자에서 살트임의 출현을 급속히 감소시키는 것으로 확인되었다.
테스토스테론 공급제:
조성물 #1
에탄올 30ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 30ml
물 20ml
테스토스테론 10ml(200mg/ml)
코코넛 오일 10 방울
조성물 #2
에탄올 40ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 40ml
물 5ml
테스토스테론 5ml
코코넛 오일 10(200mg/ml)
Y-Ling_Y-Lang 10 방울
조성물 #3
테스토스테론 10ml(200mg/ml)
에탄올 40ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 40ml
코코넛 오일 10 방울
Y-Ling_Y-Lang 10 방울
물 3ml
조성물 #4
테스토스테론 1,000mg in 5ml
에탄올 50ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 40ml
물 5ml
Y-Ling_Y-Lang 15 방울
빗물 15 방울
이들 조성물은 매일 상기 제품의 약 0.5ml을 적용한 환자의 혈액에서 테스토스테론의 양을 급속히 증가시키는 것으로 확인되었다.
통증완화제:
조성물 #1
에틸 알코올 10.4g
흰 버드나무 껍질 추출물 10.4g
글루코사민 HCL 10g
MSM 콘드로이탄 설페이트 나트륨 10g 10g
마린 콜라겐(1%) 100ml
알로에 베라(전체 잎) 농축액 100ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 300ml
Y-Ling_Y-Lang 28 방울
코코넛 오일 3ml
이부프로펜 16g
조성물 #2
이부프로펜 3g
메토카바놀(methocarbanol) 3g
클로르족사존(chlorzoxazone) 5g
에탄올 75ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 75ml
알로에 베라(전체 잎) 농축 5ml
Y-Ling_Y-Lang 10 방울
약한 열을 가하여 용액 내에서 얻어진 화합물.
조성물 #3
아세틸 살리실산 22g
이부프로펜 8.5g
에탄올(변성되지 않은) 500ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 400ml
증류수 100ml
박하 오일 20 방울
조성물 #4
아세틸 살리실산 44g
변성되지 않은 에탄올 800ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 200ml
증류수 40 방울
Y-Ling_Y-Lang 40 방울
박하 오일 40 방울
조성물 #5
아세틸 살리실산 44g
변성되지 않은 에탄올 900ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 1000ml
증류수 100ml
Y-Ling_Y-Lang 40 방울
박하 오일 40 방울
조성물 #6
아스피린 액 44g
변성되지 않은 에탄올 800ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 200ml
증류수 40 방울
Y-Ling_Y-Lang 20 방울
박하 오일 40 방울
이들 조성물은 적용후 5 내지 20분내에 여러 환자들에서 통증을 감소시키는 것으로 확인되었다. 조성물에 따라서, 통증감소 시간은 45분(예를 들면, 아세틸 살리실산 제조물) 내지 수시간(예를 들면, 제조물을 포함하는 이부프로펜)동안 지속되었다.
피부보호/항건선/항습진/상처치유제:
조성물 #1
디매 비타트레이트(Dmae bitartrate) 22.5g
알파 리포산 5g
에틸 알코올 25ml
마린 콜라겐(1%) 25ml
알로에 베라 25ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된)
디매 비타트레이트 및 알파 리포산은 에톡시화 마카다미아 너트 오일 혼합물 전에 여과되고, 용액 내에서 얻어졌다.
조성물 #2
이츠티요콜라겐(Ichtyocollagene)(1%) 500ml
증류수 248ml
LKEKK(서열번호 1) 1 바이알(about 1ml~10㎍)
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 150ml
에탄올 25ml
페노켐(phenochem) (즉, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤 및 이소부틸 파라벤의 혼합물) 39ml
조성물 #3
증류수 100ml
LKEKK(서열번호 1) 5bottles(~50㎍)
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 40ml
에탄올 5ml
이들 조성물은 상처(열상)의 치유를 향상시키고, 고통받는 환자에서 건선 및 습진을 감소시키는 것으로 확인되었다.
미세선 및 주름의 출현 감소제:
조성물 #1
이츠티요콜라겐(1%) 2,990ml
증류수 1,483ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 922ml
에탄올 150ml
매트릭실(matrixyl)(8%) 236ml
페노켐 236ml
에톡시디글리콜 33ml
조성물 #2
이츠티요콜라겐(6%) 250ml
증류수 124ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 78ml
페노켐 20ml
바이오-텐(Bio-ten)(Atrium Biotechnologies, Inc., Quebec, Canada) 1ml
에탄올 10ml
조성물 #3
이츠티요콜라겐(1%) 500ml
증류수 250ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 125ml
에탄올 2ml
바이오-텐 3ml
페노켐 40ml
조성물 #4
이츠티요콜라겐(1%) 2,990ml
증류수 1,483ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 922ml
에틸 알코올 150ml
매트릭실 236ml
페노켐 236ml
조성물 #5
이츠티요콜라겐(1%) 1,994ml
증류수 999ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 675ml
에탄올 100ml
바이오시럼((Atrium Biotechnologies, Inc., Quebec, Canada) 24ml
페노켐 157ml
조성물 #6
이츠티요콜라겐(1%) 500ml
증류수 250ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 125ml
에탄올 2ml
바이오시럼 3ml
페노켐 40ml
조성물 #7
이츠티요콜라겐(1%) 500ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 250ml
증류수 168.75ml
에탄올 25ml
매트릭실 10ml
페노켐 43.75ml
조성물 #8
이츠티요콜라겐(1%) 22.55ml
증류수 11.7ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 7ml
페노켐 0.5ml
에탄올 1.5ml
바이오시럼 1ml
합계 44.25ml
조성물 #9
이츠티요콜라겐(1%) 15.03ml
증류수 7.8ml
에톡시화 마카다미아 너트 오일 (분자당 16개가 에톡시화된) 4.67ml
0.333ml
에탄올 1ml
바이오시럼 0.67ml
합계 29.5ml
이들 조성물은 30일동안 매일 조성물을 투여한 환자들에서 미세선 및 주름의 출현을 감소시키는 것으로 확인되었다. 바이오시럼(Atrium Biosciences, Ontario Canada로 부터 입수된)이 태반 단백질, 양수, 소 피부 추출물 및 혈청 단백질 중 하나 또는 그 이상을 포함하는 것에 주목해야 한다. 아울러, 페노켐은 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 부틸 파라벤, 이소부틸 파라벤 및 소듐 메틸파라벤 이미디졸리디닐 유레아(sodium methylparaben imidizolidinyl urea)를 포함할 수 있다. 미세선 및 주름의 출현을 감소시키는 제품의 몇몇 조성물에 포함되는 추가적인 성분들은 아이제팔 세펜 디스틸드(igepal cephene distilled), 시나솔(synasol), 에톡시화 글리세리드, 삼나트륨 EDTA(trisodium EDTA), 소르본산 칼륨(potassium sorbate), 구연산 및 증류수를 포함한다. 예를 들면, 한 조성물은 콜라겐(마린), 증류수, 아이제팔 세펜 디스틸드, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 이소부틸 파라벤, 시나솔, 혈청 단백질, 정제수, 양수, 태반 단백질, 소피부 추출물, 가수분해 콜라겐, 소듐 메틸파라벤 이미디졸리디닐 유레아, 에톡시화 글리세리드, 삼나트륨EDTA, 소르본산 칼륨, 구연산 및 아소코빈산을 포함한다. 이어지는 실시예에는 콜라겐을 포함하는 경피전달시스템이 피부세포에 콜라겐을 수송하는 능력을 평가하는 2가지 다른 피부세포 모델시스템을 사용하는 시험이 개시되어 있다.
실시예 5:
본 실시예는, 마린 타입 1 콜라겐 또는 천연 콜라겐을 포함하는 본 발명의 경피전달시스템이 전달약물을 피부세포에 효과적으로 수송하는 것을 나타낸다. 2가지 다른 실험실 조건(in vitro) 피부세포 모델시스템, 인간 시체 피부 및 셀룰로스 아세테이트(cellulose acetate) 피부세포 모델시스템을 사용하였다. 피부 생리학에 근거하여, 피부를 통과하여 맥관망(vascular network)으로 분자를 수동 수송하는 세가지 가능한 경로가 존재한다: (1) 지질 층판(lamellae)을 통한 세포내 확산; (2) 케라티노사이트(keratinocyte) 및 지질 층판을 통한 막횡단 확산; (3) 부속물(모낭 및 땀관)을 통한 확산. 셀룰로스 아세테이트 피부 모델은 처음 2가지 경로를 이용하여 전달약물을 수송하는 능력을 평가하고, 인간 시체 피부는 3가지 모든 경로를 사용하는 능력을 평가한다.
요컨대, 콜라겐을 포함하는 경피전달시스템을 확산챔버(diffusion chamber)에서 셀룰로스 아세테이트 및 인간 시체 피부에 적용하였고, 그 결과를 10분, 30분 및 1시간 후에 기록하였다. 확산된 물질을 분광광도계(Hitachi U2000 multiscan spectrophotometer)로 분석하였다. 아울러, 확산된 물질의 부분을 전기영동으로 분리하였고, 콜라겐-특이 염료(collagen-specific dye)로 콜라겐을 염색하였다. 또한, 확산된 물질의 부분을 콜라겐 타입 1 내지 7에 특이적인 다클론항체를 이용하여 면역침전시키고, 면역침전물을 면역확산으로 분석하였다.
하기 표는 검사된 경피전달시스템의 다양한 표본 내의 콜라겐 농도를 제공한다. 극소-단백질 분석(micro-protein assay)을 이용하여 단백질 농도를 결정하였다.
시 료 번 호 단 백 질 농 도
천연 타입 1 콜라겐 마린 타입 1 콜라겐
시료 1 0.40mg/ml 1.14mg/ml
시료 2 0.44mg/ml 1.09mg/ml
시료 3 0.42mg/ml 1.14mg/ml
평균 0.42 1.12
표준오차 0.011 0.017
분산 0.0004 0.0008
표준편차 0.02 0.03
투과 분석
마린 콜라겐 또는 천연 콜라겐을 포함하는 경피전달시스템을 인간 시체 피부 및 셀룰로스 아세테이트 피부 모델 시스템에 적용하였다. 투과 실험은 확산챔버(diffusion chamber)에서 수행하였고, 그 결과를 10분, 30분 및 1시간 후에 기록하였다. 콜라겐 특이 염료로 피부 또는 셀룰로스 아세테이트 부분을 염색하였고, 광학현미경은 수송된 콜라겐을 가시화하는데 사용하였다. 표 21은 이러한 실험의 결과를 제공한다. 피부를 투과하는 천연 콜라겐이 마린 콜라겐보다 더 적었다는 점에 주목하여야 한다. 이는 경피전달시스템에 사용된 콜라겐의 다른 농도(즉, 천연 콜라겐의 농도는 0.40mg/ml 및 마린 콜라겐의 농도는 1.14mg/ml) 때문일 것이다. 그럼에도 불구하고, 1시간 이내에 2가지 타입의 콜라겐 거의 모두가 사용된 모델 시스템에서 피부를 투과하였다.
하이드로덤(Hydroderm) 제품 시간별 투과율(%)
마린 콜라겐 바이알 A 10분 20분 30분 40분
표본 A1 40% 60% 75% 95%
표본 A2 40% 60% 75% 95%
표본 A3 40% 60% 75% 95%
마린 콜라겐 바이알 B
표본 B1 40% 60% 75% 95%
시료 B1 40% 60% 75% 95%
시료 B1 40% 60% 75% 95%
마린 콜라겐 바이알 C
시료 C1 40% 60% 75% 95%
시료 C1 40% 60% 75% 95%
시료 C1 40% 60% 75% 95%
천연 콜라겐
시료 1 80% 95%
시료 2 80% 95%
시료 3 80% 95%
천연 콜라겐 및 마린 콜라겐의 유사한 농도를 경피전달시스템에서 사용하였을 때, 천연 콜라겐 및 마린 콜라겐은 대략 1시간 내에 표피의 3개 상층을 투과하였다. 마린 콜라겐 및 천연 콜라겐은 콜라겐 특이 염료를 이용한 인간 시체 표피의 3개 상층에 위치하였다. 콜라겐의 유사한 분포가 셀룰로스 아세테이트 피부 모델에 의해서 확인되었다(참조: 표 22 및 23).
인간 피부 표피층 투과
피부 표피층의 투과 (인간 피부 확산챔버 연구)
마린 콜라겐 바이알 A 각질층 투명층 과립층 가시층 기저층
시료 A1 v v v - -
시료 A2 v v v - -
시료 A3 v v v - -
마린 콜라겐 바이알 B
시료 B1 v v v - -
시료 B1 v v v - -
시료 B1 v v v - -
마린 콜라겐 바이알 C
시료 C1 v v v - -
시료 C1 v v v - -
시료 C1 v v v - -
천연 콜라겐
시료 1 v v v - -
시료 2 v v v - -
시료 3 v v v - -
주) (v)는 제품 적용 1시간 후에, 광학현미경으로 콜라겐 특이 염색을 관찰하여 결정된, 표피의 상기 층에 제품이 존재하는 것을 나타낸다.
(-)는 표피의 상기 층에 제품이 존재하지 않음을 나타낸다.
피부 표피층의 하이드로덤 투과 (셀룰로스 아세테이트 모델 피부 확산챔버 연구)
마린 콜라겐 바이알 A 각질층 투명층 과립층 가시층 기저층
시료 A1 v v v - -
시료 A2 v v v - -
시료 A3 v v v - -
마린 콜라겐 바이알 B
시료 B1 v v v - -
시료 B1 v v v - -
시료 B1 v v v - -
마린 콜라겐 바이알 C
시료 C1 v v v - -
시료 C1 v v v - -
시료 C1 v v v - -
천연 콜라겐
시료 1 v v v - -
시료 2 v v v - -
시료 3 v v v - -
주) (v)는 제품 적용 1시간 후에, 광학현미경으로 콜라겐 특이 염색을 관찰하여 결정된, 표피의 상기 층에 제품이 존재하는 것을 나타낸다.
(-)는 표피의 상기 층에 제품이 존재하지 않음을 나타낸다.
분광광도 분석
확산된 물질의 분광광도 분석은 경피전달시스템이 콜라겐의 2가지 타입을 유의적으로 수송할 수 있음을 증명하였다(참조: 표 24).
표 본 번 호 파장 280nm에서의 분광 흡광도
천연 타입 1 콜라겐 마린 타입 1 콜라겐
시료1 2.35 2.832
시료2 2.766 2.772
시료3 2.751 2.683
평균 2.622 2.762
표준 오차 0.136 0.043
분산 0.0557 0.0056
표준 편차 0.24 0.07
전기영동 분석
확산된 물질의 일부를 전기영동으로 분리하고, 콜라겐 특이 염료로 염색하여 관찰하였다. 확산된 물질에서 검출된 표지된 마린 콜라겐은 분석되지 않은 마린 콜라겐(대조 표본)과 동일한 분자량을 갖는 것이 관찰되었으므로, 투과된 마린 콜라겐은 분석 동안 및 이후에 그대로 남아 있었다. 상기 결과는 투과 실험 이전 및 투과 실험 후의 마린 콜라겐이 약 500kD의 분자 구조를 유지하는 것을 나타내었다. 경피전달시스템으로 전달된 천연 콜라겐도 마린 콜라겐과 마찬가지로 표피 내부에 그대로 남아있음을 증명하면서, 천연 콜라겐 또한 표피 투과 전후에 약 500KD의 분자량을 유지하였다.
면역침전 분석
마린 콜라겐을 포함하는 경피전달시스템을 투과 시험 전후에 콜라겐 타입 1 내지 7에 특이적인 다클론항체를 이용하여 면역침전시켰을 때, 마린 콜라겐이 경피전달 후에 그대로 남아 있는 것에 대한 많은 증거들이 입수되었다. 면역확산 시험은 마린 콜라겐이 피부 투과 전후에 주로 타입 1 콜라겐을 포함하는 것을 입증하였다. 이는 콜라겐이 투과 후에 그대로 남아 있음을 추가로 확인하였다.
상술된 투과 시험은 본 명세서에 개시된 경피전달시스템이 피부세포에 고분자량 분자를 수송하는데 효과적이라는 것에 대한 강력한 증거를 제공한다. 예를 들면, 마린 콜라겐 타입 1(~500kD)은 표피의 3개 상층에 효과적으로 투과되고, 1시간 이내에 그대로 남아 있음이 밝혀졌다. 이러한 발견은 조직학, 분광광도 분석, 전기영동 분리 분석, 면역침전 분석 및 면역확산 분석에 의해서 지지된다. 이어지는 실시예는 본 명세서에 개시된 경피전달시스템이 주름을 효과적으로 감소시키고 필요한 환자의 피부상태를 개선하는 것을 입증하는, 수행된 임상시험을 개시한다.
실시예 6:
본 명세서에 개시된 바와 같이 제조된 경피전달시스템의 주름 및 미세선을 감소시키고, 필요한 환자의 피부상태를 회복시키는 능력을 평가하기 위해서 임상시험을 수행하였다. 목 및 가슴 위쪽 부위를 포함하는 얼굴 부위의 안쪽 절반을 조사 부위로 정하였다. 하루에 3번씩, 환자들이 제품을 일상적으로 적용하는 동안에, 제품이 적용되지 않은 얼굴의 대칭 부위를 포함하는 얼굴의 조사 부위에 대해 0, 3, 7, 14 및 21일에 디지털 사진을 찍었다. 디지털 사진 및 얼굴의 조사 부위로부터 주름을 미세 측정하였다.
상기 시험에 참여한 환자들은 얼굴 주름이 있었고, 나이는 25세 이상이었다. 또한, 얼굴 주름이 없는 개인을 대조군으로 하였다. 상기 시험을 위한 환자들을 25 내지 88세 연령 범위의 인종적으로 다양한 집단에서 무작위로 선택하였다.
시험에 참여한 환자들의 설명
식 별 번 호 성 별 인 종 연 령 일 반 설 명
F101601 여성 라틴 아메리카인 88 뚜렷한 얼굴 주름
F101602 여성 라틴 아메리카인 67 뚜렷한 얼굴 주름
F101603 여성 라틴 아메리카인 25 눈 주위의 뚜렷한 얼굴 주름
F101604 여성 백인 28 눈 부위 주위의 뚜렷한 얼굴 주름
M101605 남성 동양인 40 눈 부위 주위의 뚜렷한 얼굴 주름
동의서에 서명한 환자들은 마린 콜라겐을 포함하는 경피전달시스템 30ml을 받았다. 10배 확대 대물렌즈를 이용하여 주름의 미세 측정을 수행하였다. 측정결과를 기록하고, 제품의 적용 전후의 디지털 사진과 함께 표로 만들었다. 주름 측정을 상기 시험의 3주 지속기간 내에 결정하였다. 표로 만들어진 결과는 제품을 사용한 환자의 일반적 관찰을 나타내는 표 26 및 주름 측정을 보여 주는 표 27에 제공된다. 표 28은 콜라겐을 포함하는 경피전달시스템의 적용 21일 후에 생성된 주름 감소 데이타의 평균치를 보여 준다.
식별 번호 목 및 가슴 위쪽 부위를 포함하는 얼굴 부위의 한쪽 절반에 제품을 적용한 날
3일 7일 14일 21일
F101601 제품을 적용하지 않은 다른 한쪽과 비교하여, 피부가 부드러워지고 투명해졌으며, 제품 적용후 3 내지 5분 동안 약한 작열감이 있다. 얼굴의 오른쪽 절반이 투명해지고 매끄러워졌지만, 여전히 3 내지 5분 동안 약한 작열감이 있다. 얼굴의 오른쪽 절반이 투명해지고 매끄러워졌으며, 약한 작열감이 사라졌다. 얼굴의 오른쪽 절반이 투명해지고 매끄러워졌으며, 약한 작열감이 사라졌다.
F101602 제품을 적용하지 않은 다른 한쪽과 비교하여, 피부가 부드러워지고 투명해졌으며, 제품 적용후 3 내지 5분 동안 약한 작열감이 있다. 얼굴의 오른쪽 절반이 투명해지고 부드러워졌지만, 여전히 3 내지 5분 동안 약한 작열감이 있다. 얼굴의 오른쪽 절반이 투명해지고 매끄러워졌으며, 약한 작열감이 사라졌다. 얼굴의 오른쪽 절반이 투명해지고 매끄러워졌으며, 약한 작열감이 사라졌다.
F101603 제품을 적용하지 않은 다른 한쪽과 비교하여, 피부가 부드러워지고 투명해졌으며, 제품 적용후 3 내지 5분 동안 약한 작열감이 있다. 얼굴의 오른쪽 절반이 투명해지고 부드러워졌지만, 여전히 3 내지 5분 동안 약한 작열감이 있다. 얼굴의 오른쪽 절반이 투명해지고 매끄러워졌으며, 약한 작열감이 사라졌다. 얼굴의 오른쪽 절반이 투명해지고 매끄러워졌으며, 약한 작열감이 사라졌다.
F101604 제품을 적용하지 않은 다른 한쪽과 비교하여, 피부가 부드러워지고 투명해졌으며, 제품 적용후 3 내지 5분 동안 약한 작열감이 있다. 제품을 적용한 얼굴 부위가 매끄럽고, 매우 부드러워졌다. 제품 사용을 중지하니, 목 부위에 발진이 생겼다. 발진이 투명해졌고, 제품을 적용하지 않은 다른 한쪽과 마찬가지로 피부가 정상 모습을 보였다.
M101605 제품을 적용하지 않은 다른 한쪽과 비교하여, 피부가 부드러워지고 투명해졌으며, 제품 적용후 3 내지 5분 동안 약한 작열감이 있다. 얼굴의 오른쪽 절반이 투명해지고 매끄러워졌지만, 여전히 3 내지 5분 동안 약한 작열감이 있다. 얼굴의 오른쪽 절반이 투명해지고 매끄러워졌지만, 여전히 3 내지 5분 동안 약한 작열감이 있다. 얼굴의 오른쪽 절반이 투명해지고 매끄러워졌지만, 여전히 3 내지 5분 동안 약한 작열감이 있다.
환자의 식별 번호 목 및 가슴 위쪽 부위를 포함하는 얼굴 부위의 한쪽 절반에 제품을 적용하고 측정한 주름의 평균 크기(㎛)
얼굴 부위 0일 3일 5일 7일 14일 21일
F101601 눈 주위 6㎛ 6㎛ 6㎛ 5㎛ 4.5㎛ 4.5㎛
관자놀이쪽 뺨 7㎛ 7㎛ 7㎛ 7㎛ 6㎛ 5.5㎛
턱 7.5㎛ 7.5㎛ 7.5㎛ 7.5㎛ 7.0㎛ 6.5㎛
입 주위 6.5㎛ 6.5㎛ 6.5㎛ 6.5㎛ 6.0㎛ 5.5㎛
F101602 눈 주위 3.5㎛ 3.5㎛ 3.5㎛ 3.5㎛ 3.5㎛ 3.2㎛
관자놀이쪽 뺨 4.1㎛ 4.1㎛ 4.1㎛ 4.1㎛ 3.9㎛ 3.5㎛
턱 2.5㎛ 2.5㎛ 2.5㎛ 2.5㎛ 2.0㎛ 2.0㎛
입 주위 2.0㎛ 2.0㎛ 2.0㎛ 2.0㎛ 2.0㎛ 2.0㎛
F101603 눈 주위 1.5㎛ 1.5㎛ 1.5㎛ 1.5㎛ 1.5㎛ 1.2㎛
관자놀이쪽 뺨 1.0㎛ 1.0㎛ 1.0㎛ 1.0㎛ 1.0㎛ 1.0㎛
턱 0.9㎛ 0.9㎛ 0.9㎛ 0.9㎛ 0.9㎛ 0.85㎛
입 주위 0.5㎛ 0.5㎛ 0.5㎛ 0.5㎛ 0.5㎛ 0.45㎛
F101604 눈 주위 0.2㎛ 0.2㎛ 0.2㎛ 0.2㎛ 0.2㎛ **
관자놀이쪽 뺨 1.5㎛ 1.5㎛ 1.5㎛ 1.5㎛ 1.5㎛ **
턱 1.0㎛ 1.0㎛ 1.0㎛ 1.0㎛ 1.0㎛ **
입 주위 0.5㎛ 0.5㎛ 0.5㎛ 0.5㎛ 0.5㎛ **
M101605 눈 주위 1.5㎛ 1.5㎛ 1.5㎛ 1.5㎛ 1.5㎛ 1.0㎛
관자놀이쪽 뺨 0.5㎛ 0.5㎛ 0.5㎛ 0.5㎛ 0.5㎛ 0.3㎛
턱 1.0㎛ 1.0㎛ 1.0㎛ 1.0㎛ 1.0㎛ 0.9㎛
입 주위 1.5㎛ 1.5㎛ 1.5㎛ 1.5㎛ 1.5㎛ 1.2㎛
주) **은 환자가 제품사용을 중지한 것을 나타낸다.
환자의 식별 번호 하이드로덤 제품을 21일간 적용한 얼굴 부위에서 측정한 주름의 감소율
눈 주위 관자놀이쪽 뺨 턱 입 주위
F101601 25% 21.4% 13.3% 15.4%
F101602 8.6% 14.6% 20.0% 0.0%
F101603 20.0% 0.0% 5.6% 10.0%
F101604 0.0% 0.0% 0.0% 0.0%
M101605 33.3% 40.0% 10% 20.0%
평균 % 17.42% 15.20% 9.78% 9.08%
종합 효과 제품이 적용된 전체 얼굴 부위 10.29%
상기 시험데이터는 주름 감소제로서 마린 콜라겐을 포함하는 경피전달시스템의 종합효과가 21일 동안 하루에 2번씩 적용하였을 때, 10.29%인 것을 나타낸다. 표 28에서 보듯이, 주름 감소율은 적용된 얼굴의 다양한 부위(눈 주위는 17.4%, 관자놀이쪽 뺨의 상부는 15.20%, 및, 턱 및 입 주위는 약 9%)에 따라 변한다. 다음 실시예는 분자당 20개 미만이 에톡시화된 에톡시화 오일을 포함하는 경피전달시스템이 분자당 20개 이상이 에톡시화된 에톡시화 오일을 포함하는 경피전달시스템보다 더 효과적으로 전달약물을 피부에 전달하는 것을 증명하는 실험을 나타낸다.
실시예 7:
다양한 콜라겐(1.2mg/ml) 및 분자당 다양한 양이 에톡시화된 에톡시화 오일을 포함하는 몇가지 경피전달시스템의 조성물을 제조하였다. 분자당 12, 16, 18, 20, 24 및 30개가 에톡시화된 에톡시화 오일, 물 및 콜라겐 오일(1.2mg/ml)을 포함하는 조성물을 제조하였다. 각각의 이러한 조성물 약 0.5ml을 확산챔버 내에서 인간 시체 피부에 적용하였고, 콜라겐의 투과를 시간별로(예를 들면, 10분, 30분, 45분 및 1시간) 모니터링하였다. 상기 피부 부분을 입수하고, 콜라겐 특이 염료로 염색하여, 염색된 부분을 광학현미경으로 분석하였다.
분자당 20개 이상이 에톡시화된 에톡시화 오일을 포함하는 조성물에서 보다 분자당 20개 미만이 에톡시화된 에톡시화 오일을 포함하는 조성물에서 다양한 시점에서 입수된, 염색된 피부 부분에서 더 많은 양의 콜라겐 염색이 관찰될 것이다.
두번째 실험에서, 상기 다양한 시점에서 피부를 투과한 콜라겐을 확산챔버에서 수득하고 분광광도계로 분석하였다. 상술한 바와 같이, 분자당 20개 이상이 에톡시화된 에톡시화 오일을 포함하는 조성물에서 보다 분자당 20개 미만이 에톡시화된 에톡시화 오일을 포함하는 조성물에서 다양한 시점에서 입수된 표본에서 더 많은 양의 콜라겐이 검출될 것이다. 분자당 20개 미만이 에톡시화된 에톡시화 오일을 포함하는 조성물은 또한 분자당 20개 이상이 에톡시화된 에톡시화 오일을 포함하는 조성물에서 보다 더 빠르게 피부를 투과하는 것이 관찰될 것이다.
비록 본 발명이 실시태양 및 실시예를 참고로 기술되었지만, 본 발명의 의도에 벗어나지 않도록 다양한 변형이 행해질 수 있는 것으로 이해될 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 이하의 청구항에 의해서만 오직 제한된다.
<110> ORYXE <120> A MIXTURE FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF LOW AND HIGH MOLECULAR WEIGHT COMPOUNDS <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Wound healing peptide <400> 1 Leu Lys Glu Glu Lys Lys 1 5

Claims (105)

  1. 에톡시화 오일(ethoxylated oil); 및,
    상기 에톡시화 오일과 혼합된 전달약물(delivered agent)을 포함하는(이때, 에톡시화 오일은 분자당 10 내지 19개가 에톡시화된다) 경피전달시스템.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 에톡시화 오일은 에톡시화 마카다미아 너트 오일
    (macadamia nut oil)을 포함하는 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 에톡시화 오일은 분자당 16개가 에톡시화된 에톡시화 마카다미아
    너트 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 에톡시화 오일은 에톡시화 합성 오일(synthetic oil)을
    포함하는 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 에톡시화 오일은 에톡시화 메도우 포움 오일(meadow foam oil)을
    포함하는 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  6. 제 1항에 있어서,
    추가로 물을 포함하는 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  7. 제 1항에 있어서,
    추가로 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 전달약물은 1,000달톤 미만인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 전달약물은 1,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 전달약물은 10,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 전달약물은 100,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 전달약물은 300,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 전달약물은 500,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  14. 제 1항에 있어서,
    상기 전달약물은 2,000,000달톤 미만인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 전달약물은 스테로이드인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  16. 제 1항에 있어서,
    상기 전달약물은 항바이러스성 화합물인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  17. 제 1항에 있어서,
    상기 전달약물은 핵산인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  18. 제 1항에 있어서,
    상기 전달약물은 펩티드인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 펩티드는 1,000달톤 미만인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  20. 제 18항에 있어서,
    상기 펩티드는 1,000달톤 이상,
    2,000,000달톤 미만인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  21. 제 18항에 있어서,
    상기 펩티드는 100,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  22. 제 18항에 있어서,
    상기 펩티드는 300,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  23. 제 18항에 있어서,
    상기 펩티드는 500,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  24. 제 1항에 있어서,
    상기 전달약물은 비스테로이드계 항염증제(NSAID)인 것을
    특징으로 하는
    경피전달시스템.
  25. 제 24항에 있어서,
    상기 비스테로이드계 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen:
    2-(isobutylphenyl)-propionic acid), 메토트렉세이트(methotrexate: (N-[4-(2,4-diamino-6-pteridinyl-methyl]methylamino]
    benzoyl)-L-glutamic acid), 아스피린(aspirin: acetylsalicylic
    acid), 살리실산(salicylic acid), 디펜하이드라민
    (diphenhydramine: 2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethylamine
    hydrochloride), 나프록센(naproxen: 2-naphthaleneacetic acid,
    6-methoxy-9-methyl-, sodium salt, (-)), 페닐부타존
    (phenylbutazone: 4-butyl-1,2-diphenyl-3,5-pyrazolidinedione),
    설린닥-(2)-5-플루오로-2-메틸-1-[[p-(메틸설피닐)페닐메틸렌-]-1-H-
    인덴-3-아세트산(sulindac-(2)-5-fuoro-2-methyl-1-
    [[p-(methylsulfinyl)phenylmethylene-]-1-H-indene-3-acetic acid),
    디플루니살(diflunisal: 2',4'-difluoro-4-hydroxy-
    3-biphenylcarboxylic acid), 피록시캄(piroxicam:
    4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,
    2-benzothiazine-2-carboxamide-1,1-dioxide, an oxicam),
    인도메타신(indomethacin: 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-
    H-indole-3-acetic acid), 메클로페나메이트나트륨(meclofenamate
    sodium: N-(2,6-dichloro-m-tolyl) anthranilic acid, sodium salt,
    monohydrate), 케토프로펜(ketoprofen: 2-(3-benzoylphenyl)-
    propionic acid), 톨메틴나트륨(tolmetin sodium: sodium
    1-methyl-5-(4-methylbenzoyl-lH-pyrrole-2-acetate dihydrate),
    디클로페낙나트륨(diclofenac sodium: 2-[(2,6-dichlorophenyl)
    amino]benzeneatic acid, monosodium salt), 하이드록시클로로퀸
    설페이트(hydroxychloroquine sulphate:
    2-{[4-[(7-chloro-4-quinolyl)amino]pentyl]ethyl}aminoethanol
    sulfate (1:1)), 페니실라민(penicillamine: 3-mercapto-D-valine),
    플루르비프로펜(flurbiprofen: [1,1-biphenyl]-4-acetic acid,
    2-fluoro-alphamethyl-, (+.)), 세토돌락(cetodolac: 1-8-
    diethyl-13,4,9-tetra hydropyrano-[3-4-13]indole-1-acetic acid,
    메페남산(mefenamic acid: N-(2,3-xylyl)anthranilic acid), 및
    염산 디펜하이드라민(diphenhydramine hydrochloride: 2-diphenyl
    methoxy-N,N-dimethylethamine hydrochloride)으로 구성된
    군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  26. 제 1항에 있어서,
    상기 전달약물은 콜라겐 또는 그의 절편인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  27. 제 26항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 2,000달톤 내지
    약 500,000달톤인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  28. 제 26항에 있어서,
    치료에 효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 50.0%인 것을
    특징으로 하는
    경피전달시스템.
  29. 제 26항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 2,000달톤이고, 치료에
    효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 50.0%인 것을
    특징으로 하는
    경피전달시스템.
  30. 제 26항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 300,000달톤이고, 치료에
    효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 2.0%인 것을
    특징으로 하는
    경피전달시스템.
  31. 제 26항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 500,000달톤이고, 치료에
    효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 4.0%인 것을
    특징으로 하는
    경피전달시스템.
  32. 전달약물의 경피전달이 필요한 환자(subject)를 식별하는 단계; 및,
    제 1항의 경피전달시스템을 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 전달약물의 경피전달방법.
  33. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 에톡시화 마카다미아 너트 오일을
    포함하는 것을 특징으로 하는
    방법.
  34. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 분자당 16개가 에톡시화된 에톡시화
    마카다미아 너트 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는
    방법.
  35. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 에톡시화 합성 오일을 포함하는 것을
    특징으로 하는
    방법.
  36. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 에톡시화 메도우 포움 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는
    방법.
  37. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 추가로 물을 포함하는 것을 특징으로 하는
    방법.
  38. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 추가로 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는
    방법.
  39. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 1,000달톤 미만인 전달약물을 포함하는 것을
    특징으로 하는
    방법.
  40. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 1,000달톤 이상인 전달약물을 포함하는 것을
    특징으로 하는
    방법.
  41. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 10,000달톤 이상인 전달약물을 포함하는 것을
    특징으로 하는
    방법.
  42. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 100,000달톤 이상인 전달약물을 포함하는 것을
    특징으로 하는
    방법.
  43. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 300,000달톤 이상인 전달약물을 포함하는 것을
    특징으로 하는
    방법.
  44. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 500,000달톤 이상인 전달약물을 포함하는 것을
    특징으로 하는
    방법.
  45. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 2,000,000달톤 이상인 전달약물을 포함하는
    것을 특징으로 하는
    방법.
  46. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 스테로이드인 전달약물을 포함하는 것을
    특징으로 하는
    방법.
  47. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 항바이러스성 화합물인 전달약물을 포함하는
    것을 특징으로 하는
    방법.
  48. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 핵산인 전달약물을 포함하는 것을
    특징으로 하는
    방법.
  49. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 펩티드인 전달약물을 포함하는 것을
    특징으로 하는
    방법.
  50. 제 49항에 있어서,
    상기 펩티드는 1,000달톤 미만인 것을 특징으로 하는
    방법.
  51. 제 49항에 있어서,
    상기 펩티드는 1,000달톤 이상,
    2,000,000달톤 미만인 것을 특징으로 하는
    방법.
  52. 제 49항에 있어서,
    상기 펩티드는 100,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    방법.
  53. 제 49항에 있어서,
    상기 펩티드는 300,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    방법.
  54. 제 49항에 있어서,
    상기 펩티드는 500,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    방법.
  55. 제 49항에 있어서,
    상기 전달약물은 비스테로이드계 항염증제(NSAID)인 것을
    특징으로 하는
    방법.
  56. 제 55항에 있어서,
    상기 비스테로이드계 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen:
    2-(isobutylphenyl)-propionic acid), 메토트렉세이트(methotrexate: (N-[4-(2,4-diamino-6-pteridinyl-methyl]methylamino]
    benzoyl)-L-glutamic acid), 아스피린(aspirin: acetylsalicylic
    acid), 살리실산(salicylic acid), 디펜하이드라민
    (diphenhydramine: 2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethylamine
    hydrochloride), 나프록센(naproxen: 2-naphthaleneacetic acid,
    6-methoxy-9-methyl-, sodium salt, (-)), 페닐부타존
    (phenylbutazone: 4-butyl-1,2-diphenyl-3,5-pyrazolidinedione),
    설린닥-(2)-5-플루오로-2-메틸-1-[[p-(메틸설피닐)페닐메틸렌-]-1-H-
    인덴-3-아세트산(sulindac-(2)-5-fuoro-2-methyl-1-
    [[p-(methylsulfinyl)phenylmethylene-]-1-H-indene-3-acetic acid),
    디플루니살(diflunisal: 2',4'-difluoro-4-hydroxy-
    3-biphenylcarboxylic acid), 피록시캄(piroxicam:
    4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,
    2-benzothiazine-2-carboxamide-1,1-dioxide, an oxicam),
    인도메타신(indomethacin: 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-
    H-indole-3-acetic acid), 메클로페나메이트나트륨(meclofenamate
    sodium: N-(2,6-dichloro-m-tolyl) anthranilic acid, sodium salt,
    monohydrate), 케토프로펜(ketoprofen: 2-(3-benzoylphenyl)-
    propionic acid), 톨메틴나트륨(tolmetin sodium: sodium
    1-methyl-5-(4-methylbenzoyl-lH-pyrrole-2-acetate dihydrate),
    디클로페낙나트륨(diclofenac sodium: 2-[(2,6-dichlorophenyl)
    amino]benzeneatic acid, monosodium salt), 하이드록시클로로퀸
    설페이트(hydroxychloroquine sulphate:
    2-{[4-[(7-chloro-4-quinolyl)amino]pentyl]ethyl}aminoethanol
    sulfate (1:1)), 페니실라민(penicillamine: 3-mercapto-D-valine),
    플루르비프로펜(flurbiprofen: [1,1-biphenyl]-4-acetic acid,
    2-fluoro-alphamethyl-, (+.)), 세토돌락(cetodolac: 1-8-
    diethyl-13,4,9-tetra hydropyrano-[3-4-13]indole-1-acetic acid,
    메페남산(mefenamic acid: N-(2,3-xylyl)anthranilic acid), 및
    염산 디펜하이드라민(diphenhydramine hydrochloride: 2-diphenyl
    methoxy-N,N-dimethylethamine hydrochloride)으로 구성된
    군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    방법.
  57. 제 32항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 콜라겐 또는 그의 절편을 포함하는 것을
    특징으로 하는
    방법.
  58. 제 57항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 2,000달톤 내지
    약 500,000달톤인 것을 특징으로 하는
    방법.
  59. 제 57항에 있어서,
    치료에 효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 50.0%인 것을
    특징으로 하는
    방법.
  60. 제 57항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 2,000달톤이고, 치료에
    효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 50.0%인 것을
    특징으로 하는
    방법.
  61. 제 57항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 300,000달톤이고, 치료에
    효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 2.0%인 것을
    특징으로 하는
    방법.
  62. 제 57항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 500,000달톤이고, 치료에
    효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 4.0%인 것을
    특징으로 하는
    방법.
  63. 제 32항에 있어서,
    추가로 전달약물의 경피전달을 모니터링(monitoring)하는 단계를
    포함하는 것을 특징으로 하는
    방법.
  64. 통증 또는 염증의 감소가 필요한 환자(subject)를 식별하는 단계; 및,
    제 24항의 경피전달시스템을 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 통증 또는 염증을 감소시키는 방법.
  65. COX 효소 억제제(inhibitor)가 필요한 환자를 식별하는 단계; 및,
    제 24 또는 25항의 경피전달시스템을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 및 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법.
  66. 피부의 미세선(fine line) 및 주름의 감소가 필요한 환자를 식별하는 단계; 및,
    제 1항의 경피전달시스템을 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 피부의 미세선 및 주름을 감소시키는 방법.
  67. 제 66항에 있어서,
    상기 경피전달시스템은 콜라겐 또는 그의 절편을 포함하는 것을
    특징으로 하는
    방법.
  68. 제 67항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 2,000달톤 내지
    약 500,000달톤인 것을 특징으로 하는
    방법.
  69. 제 67항에 있어서,
    치료에 효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 50.0%인 것을
    특징으로 하는
    방법.
  70. 제 67항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 2,000달톤이고, 치료에
    효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 50.0%인 것을
    특징으로 하는
    방법.
  71. 제 67항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 300,000달톤이고, 치료에
    효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 2.0%인 것을
    특징으로 하는
    방법.
  72. 제 67항에 있어서,
    상기 콜라겐은 균 분자량이 약 500,000달톤이고, 치료에
    효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 4.0%인 것을
    특징으로 하는
    방법.
  73. 제 67항에 있어서,
    추가로 전달약물의 경피전달을 모니터링(monitoring)하는 단계를
    포함하는 것을 특징으로 하는
    방법.
  74. 제 73항에 있어서,
    전달약물은 콜라겐 또는 그의 절편인 것을 특징으로 하는
    방법.
  75. 에톡시화 지방산(ethoxylated fatty acid), 에톡시화 지방산 알코올(ethoxylated fatty alcohol), 또는 에톡시화 지방산 아민(ethoxylated fatty amine); 및,
    상기 에톡시화 지방산, 에톡시화 지방산 알코올 또는 에톡시화 지방산 아민과 혼합된 전달약물을 포함하는(이때, 에톡시화 지방산, 에톡시화 지방산 알코올 또는 에톡시화 지방산 아민은 분자당 10 내지 19개가 에톡시화된다), 경피전달시스템.
  76. 제 75항에 있어서,
    추가로 물을 포함하는 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  77. 제 75항에 있어서,
    추가로 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  78. 제 75항에 있어서,
    상기 전달약물은 1,000달톤 미만인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  79. 제 75항에 있어서,
    상기 전달약물은 1,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  80. 제 75항에 있어서,
    상기 전달약물은 10,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  81. 제 75항에 있어서,
    상기 전달약물은 100,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  82. 제 75항에 있어서,
    상기 전달약물은 300,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  83. 제 75항에 있어서,
    상기 전달약물은 500,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  84. 제 75항에 있어서,
    상기 전달약물은 2,000,000달톤 미만인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  85. 제 75항에 있어서,
    상기 전달약물은 스테로이드인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  86. 제 75항에 있어서,
    상기 전달약물은 항바이러스성 화합물인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  87. 제 75항에 있어서,
    상기 전달약물은 핵산인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  88. 제 75항에 있어서,
    상기 전달약물은 펩티드인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  89. 제 88항에 있어서,
    상기 펩티드는 1,000달톤 미만인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  90. 제 88항에 있어서,
    상기 펩티드는 1,000달톤 이상,
    2,000,000달톤 미만인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  91. 제 88항에 있어서,
    상기 펩티드는 100,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  92. 제 88항에 있어서,
    상기 펩티드는 300,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  93. 제 88항에 있어서,
    상기 펩티드는 500,000달톤 이상인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  94. 제 75항에 있어서,
    상기 전달약물은 비스테로이드계 항염증제(NSAID)인 것을
    특징으로 하는
    경피전달시스템.
  95. 제 24항에 있어서,
    상기 비스테로이드계 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen:
    2-(isobutylphenyl)-propionic acid), 메토트렉세이트(methotrexate: (N-[4-(2,4-diamino-6-pteridinyl-methyl]methylamino]
    benzoyl)-L-glutamic acid), 아스피린(aspirin: acetylsalicylic
    acid), 살리실산(salicylic acid), 디펜하이드라민
    (diphenhydramine: 2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethylamine
    hydrochloride), 나프록센(naproxen: 2-naphthaleneacetic acid,
    6-methoxy-9-methyl-, sodium salt, (-)), 페닐부타존
    (phenylbutazone: 4-butyl-1,2-diphenyl-3,5-pyrazolidinedione),
    설린닥-(2)-5-플루오로-2-메틸-1-[[p-(메틸설피닐)페닐메틸렌-]-1-H-
    인덴-3-아세트산(sulindac-(2)-5-fuoro-2-methyl-1-
    [[p-(methylsulfinyl)phenylmethylene-]-1-H-indene-3-acetic acid),
    디플루니살(diflunisal: 2',4'-difluoro-4-hydroxy-
    3-biphenylcarboxylic acid), 피록시캄(piroxicam:
    4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,
    2-benzothiazine-2-carboxamide-1,1-dioxide, an oxicam),
    인도메타신(indomethacin: 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-
    H-indole-3-acetic acid), 메클로페나메이트나트륨(meclofenamate
    sodium: N-(2,6-dichloro-m-tolyl) anthranilic acid, sodium salt,
    monohydrate), 케토프로펜(ketoprofen: 2-(3-benzoylphenyl)-
    propionic acid), 톨메틴나트륨(tolmetin sodium: sodium
    1-methyl-5-(4-methylbenzoyl-lH-pyrrole-2-acetate dihydrate),
    디클로페낙나트륨(diclofenac sodium: 2-[(2,6-dichlorophenyl)
    amino]benzeneatic acid, monosodium salt), 하이드록시클로로퀸
    설페이트(hydroxychloroquine sulphate:
    2-{[4-[(7-chloro-4-quinolyl)amino]pentyl]ethyl}aminoethanol
    sulfate (1:1)), 페니실라민(penicillamine: 3-mercapto-D-valine),
    플루르비프로펜(flurbiprofen: [1,1-biphenyl]-4-acetic acid,
    2-fluoro-alphamethyl-, (+.)), 세토돌락(cetodolac: 1-8-
    diethyl-13,4,9-tetra hydropyrano-[3-4-13]indole-1-acetic acid,
    메페남산(mefenamic acid: N-(2,3-xylyl)anthranilic acid), 및
    염산 디펜하이드라민(diphenhydramine hydrochloride: 2-diphenyl
    methoxy-N,N-dimethylethamine hydrochloride)으로 구성된
    군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  96. 제 75항에 있어서,
    상기 전달약물은 콜라겐 또는 그의 절편인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  97. 제 96항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 2,000달톤 내지
    약 500,000달톤인 것을 특징으로 하는
    경피전달시스템.
  98. 제 96항에 있어서,
    치료에 효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 50.0%인 것을
    특징으로 하는
    경피전달시스템.
  99. 제 96항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 2,000달톤이고, 치료에
    효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 50.0%인 것을
    특징으로 하는
    경피전달시스템.
  100. 제 96항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 3,000달톤이고, 치료에
    효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 2.0%인 것을
    특징으로 하는
    경피전달시스템.
  101. 제 96항에 있어서,
    상기 콜라겐은 평균 분자량이 약 500,000달톤이고, 치료에
    효과적인 콜라겐은 중량 또는 부피비로 0.1 내지 4.0%인 것을
    특징으로 하는
    경피전달시스템.
  102. 전달약물을 포함하는 경피전달시스템을 제조하기 위한 에톡시화 오일의(이때, 에톡시화 오일은 분자당 10 내지 19개가 에톡시화된다) 용도.
  103. 제 102항에 있어서,
    상기 에톡시화 오일은 분자당 16개가 에톡시화된 에톡시화
    마카다미아 너트 오일인 것을 특징으로 하는
    용도.
  104. 제 103항에 있어서,
    상기 전달약물은 콜라겐 또는 그의 절편인 것을 특징으로 하는
    용도.
  105. 제 104항에 있어서,
    상기 콜라겐 또는 그의 절편은 이츠티요콜라겐(ichtyocollagen)인
    것을 특징으로 하는
    용도.
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