ES2320054T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden un surfactante anfoterico, un alcohol cetilico polipropoxilado y farmaco polar. - Google Patents

Abstract

Composición que comprende una fase acuosa y una fase aceitosa, un surfactante anfotérico, un alcohol cetílico polipropoxilado y un fármaco polar, en donde el fármaco polar es un componente activo el cual es soluble en agua y se ioniza en solución de agua destilada a 25ºC.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden un surfactante anfotérico, un alcohol cetílico polipropoxilado y fármaco polar.

La presente invención concierne a formulaciones para la administración tópica de fármacos.

El cromoglicato de sodio (denominado cromolina sódica en los Estados Unidos y también como cromoglicato disódico o disodio 5,5'-[(2-hidroxitrimetileno) dioxi] bis-[4-oxo-4H-1-benzopirano-2-carboxilato]) se sabe que tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de enfermedades atópicas, particularmente el asma. Algunos resultados positivos han sido obtenidos en ensayos clínicos que estudian su eficacia con relación a la dermatitis atópica (también conocida como eczema o eczema atópico) y en desórdenes de piel asociados.

La dermatitis atópica es un desorden inflamatorio de la piel que afecta a más del 10% de la población pediátrica. Está caracterizada por un picor intenso, un curso crónico de recidivas y una distribución específica alrededor del cuerpo. Generalmente hay una historia familiar de alergia y la enfermedad comienza en la infancia temprana.

Los regímenes típicos de tratamiento consisten en usar emolientes simples o corticosteroides tópicos. La utilización a largo plazo de corticosteroides tópicos puede tener efectos colaterales no deseados, particularmente en niños.

Las preparaciones tópicas que contienen cromoglicato de sodio han sido investigadas (ungüentos, soluciones acuosas y cremas) pero sus efectos clínicos han sido decepcionantes. Esto puede ser debido a la baja biodisponibilidad del cromoglicato de sodio en la dermis, lo cual puede surgir de la escasa penetración en la piel. El cromoglicato de sodio está calificado por tener propiedades inadecuadas de penetración en piel debido a su naturaleza extremadamente polar.

A principios de los '80 fue evidenciado que las formulaciones utilizadas por Haider (referencias 1 a 5) no fueron convenientes para alcanzar una buena penetración en piel y Fisosn desarrolló una formulación acuosa de una crema con aceite al 4% la cual tuvo una mejor penetración en piel en modelos experimentales. Esto fue utilizado en programas de ensayos clínicos de los cuales fueron publicados 3 ensayos (18,19,20). Solo uno de esos ensayos, el de Arianayagam et al (20), mostró efectos positivos. En este estudio, fue observado un efecto significativo de porcentaje total de eczema después de 9 y 12 semanas de tratamiento. Fue evidenciado además que el mayor efecto fue observado en aquellos sujetos con una IgE total en suero de < 500 U/mL. Sin embargo la penetración en piel de esta formulación fue relativamente escasa con la biodisponibilidad calculada de la dosis aplicada variando desde un 0,01% hasta un 2,75%. Esto es comparado con una biodisponibilidad de un 10-15% cuando el fármaco es administrado mediante inhalación en el tratamiento del asma (21).

En 1990 Kimata e Igashira (22) publicaron un ensayo doble a ciegas, controlado con placebo de una solución acuosa al 1% de cromoglicato de sodio. Después de la aplicación de la solución acuosa la piel fue ocluida con una parafina blanca suave. Todos los pacientes tuvieron una dermatitis atópica de moderada a severa con niveles de IgE total en suero que variaron desde 100 hasta 8600 U/mL. El grupo tratado con cromoglicato de sodio exhibió beneficios significativos en la piel después de una semana de tratamiento y sobre el prurito y el trastorno del sueño después de dos semanas. Estudios ulteriores fueron publicados por Kimata e Hiratsuka (23) e Hiratsuka et al., (24).

Los resultados del cromoglicato de sodio tópico en la dermatitis atópica son extremadamente variables. Esto puede ser resultado de las diferentes formulaciones, o concentraciones utilizadas o la población de pacientes seleccionados o una combinación de estos tres. Las concentraciones utilizadas han variado desde el 1% hasta el 10% y las formulaciones incluyen una solución acuosa, cremas y ungüentos. Los resultados más positivos han sido observados en niños relativamente jóvenes (Rango de 6 meses hasta 7 años) quienes son fuertemente atópicos (IgE en suero >2 SD a partir del normal).

Es también probable que la penetración adecuada en la piel del fármaco sea un pre-requisito de la eficacia clínica con el fin de que el fármaco se una a los receptores responsables de la inflamación alérgica y del prurito. El cromoglicato de sodio es un compuesto extremadamente polar y puede tener una penetración escasa en la piel y membranas mucosas. Poco se sabe acerca de sus niveles de absorción. Hiratsuka et al no pudieron detectar ninguna cantidad de cromoglicato de sodio en la sangre utilizando un radioinmunoensayo después de aplicar una solución acuosa del fármaco pero sería observado dudosamente que el fármaco no fue absorbido en vista de los efectos demostrados sobre la actividad de las células B y sobre la liberación de citoquinas. El cromoglicato de sodio no es metabolizado y es rápidamente removido de la sangre y los niveles pueden haber estado por debajo del nivel de detección. Los niveles en la orina con el tiempo son probablemente una mejor medida de la biodisponibilidad. Haider estimuló a sus pacientes a aplicarse el ungüento en la piel (comunicación personal) lo cual puede haber incrementado la penetración.

Con la publicación del primer ensayo en Japón la revista realizó un artículo que decía "Dados los frecuentes efectos adversos de las alternativas terapéuticas, parece desde luego interesante profundizar en los beneficios potenciales de la solución tópica de cromolina (..) Un nuevo fármaco seguro para ser utilizado en el tratamiento de esta molesta enfermedad sería muy bienvenido".

Hay por lo tanto un gran interés sentido y una necesidad de desarrollar un vehículo aceptable que permita una adecuada penetración en piel del cromoglicato de sodio, para utilizar en el tratamiento de la dermatitis atópica. Hasta el momento no ha sido encontrado ningún vehículo conveniente, a pesar del gran interés en la temática. Dicho vehículo debe ser provechoso en un producto para que pueda ser apropiado como tratamiento de mantenimiento, particularmente en niños, entre emolientes sencillos y corticosteroides tópicos, los cuales en el presente son el tratamiento principal para esta enfermedad.

Ariyanayagam et al (20), por ejemplo, reportan que Bodo et al (1980; Int J Pharmaceut 7, 63) han producido un serie de pro-fármacos lipofílicos en un intento de mejorar la biodisponibilidad del cromoglicato de sodio.

Como está discutido anteriormente, son conocidas emulsiones de aceite en agua que comprenden el cromoglicato de sodio (o la cromona nedocromilo de sodio relacionada). Algunas de estas emulsiones comprenden además surfactantes aniónicos. Ninguno comprende surfactantes anfotéricos, ni se ha sugerido la utilización de surfactantes anfotéricos. Ninguno comprende el alcohol cetílico alcoxilado, una sustancia utilizada como un emoliente activo de superficie soluble en agua en productos personales de seguridad.

El documento GB2202145B, por ejemplo, describe varias formulaciones tópicas de nedocromilo de sodio (9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10 propil-4H-pirano (3,2-g) quinolina-2,8-dicarboxilato de sodio), incluyendo una emulsión de aceite en agua.

Ishikura et al. (1987) Drug & Delivery 1, 285-295 describe la utilización de surfactantes anfotéricos en el mejoramiento de la toma percutánea del hidrocloruro de diltiazem (utilizada como un ejemplo de un fármaco catiónico soluble en agua) a partir de películas solubles en agua. Durante la investigación de la toma del cromoglicato de sodio (utilizada como un ejemplo de fármaco aniónico soluble en agua) fue también reportado en el papel, que no fue sugerido o probado el efecto de los surfactantes anfotéricos sobre la toma de cromoglicato de sodio.

El presente trabajo muestra sorprendentemente que puede ser formada una composición, por ejemplo, de una emulsión de aceite en agua, que comprende un surfactante anfotérico, un alcohol cetílico polipropoxilado y un fármaco polar, por ejemplo el cromoglicato de sodio. La composición ha sido encontrada por ser estable, y una cantidad efectiva del fármaco puede penetrar la piel de un paciente cuando la formulación es aplicada tópicamente. La composición puede ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades de la piel como la dermatitis atópica.

La composición de la presente invención evita las sustancias catiónicas o aniónicas y proporciona una formulación estable, por ejemplo, una emulsión estable, que comprende la sustancia polar de cromoglicato de sodio. La polaridad del cromoglicato de sodio puede limitar la estabilidad de las emulsiones conocidas. El surfactante anfotérico puede ayudar en el éxito de este problema y puede también ayudar en la penetración en piel del cromoglicato de sodio. El uso en combinación del alcohol cetílico polipropoxilado y el surfactante anfotérico puede ser particularmente beneficioso en la producción de una formulación estable y efectiva, por ejemplo una emulsión que comprende un fármaco polar, por ejemplo el cromoglicato de sodio o el nedocromilo de sodio.

Por lo tanto, un primer aspecto de la invención es una composición que comprende una fase acuosa y una fase aceitosa, un surfactante anfotérico, un alcohol cetílico polipropoxilado y un fármaco polar.

La composición puede ser una emulsión o puede ser utilizada en la fabricación de una emulsión.

Es preferido que la emulsión sea una emulsión de de aceite en agua, pero Se apreciará que la emulsión puede ser alternativamente una emulsión de agua en aceite.

Un "fármaco polar" es un compuesto el cual puede ser utilizado como un componente activo en un medicamento que es soluble en agua e ionizados sobre una solución en agua destilada a 25ºC. Un compuesto "soluble en agua" puede ser disuelto en agua destilada a 25ºC en una proporción del compuesto con respecto al agua (peso a volumen, o volumen a volumen si el compuesto es un líquido) de al menos 1 a 10.000, 1 a 1000, 1 a 100, 1 a 30, 1 a 10, 1 a 1, hasta menos que 1. Es preferido que el fármaco polar comprenda un fármaco polar aniónico, por ejemplo una cromona, como el nedocromilo de sodio o el cromoglicato de sodio. De más preferencia, el fármaco comprende el cromoglicato de sodio.

Otros ejemplos de fármacos polares que pueden ser convenientes incluyen agentes anti-inflamatorios o anti-reumáticos, por ejemplo el ibuprofeno; agentes antibacterianos que pueden ser útiles en el tratamiento del acné (por ejemplo el fosfato de clindamicina sódica o la tetraciclina); una hormona, por ejemplo un estrógeno; un analgésico polar, por ejemplo el fentanilo; una molécula polar para el tratamiento de la enfermedad motora, por ejemplo la escopolamina o hioscina; un anti-hipertensivo, por ejemplo la clonidina; un vasodilatador o un vasodilatador coronario, por ejemplo la nitroglicerina; o la nicotina.

Ejemplos preferidos adicionales de fármacos polares convenientes incluyen una formulación polar de corticosteroides, por ejemplo una sal de un corticosteroide esterificado, por ejemplo una sal de un éster fosfato o éster succinato. Dichas formulaciones polares pueden ser solubles en agua y son la forma utilizada comúnmente para inyecciones o soluciones. Dichas sales de ésteres de corticosteroides incluyen la betametasona sodio fosfato, la dexametasona sodio fosfato, la hidrocortisona sodio fosfato, la hidrocortisona succinato de sodio, la metilprednisolona succinato de sodio y la prednisolona succinato de sodio.

El fármaco puede ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades en piel o puede ser un fármaco que sea útil cuando es administrado transdérmicamente.

El fármaco, por ejemplo el cromoglicato de sodio, puede constituir desde un 0,01 hasta un 20% en peso/volumen, preferiblemente de 0,1 al 20% en peso/volumen, aún más preferentemente de 1% hasta el 10% en peso/volumen, aún de más preferencia un 7,5% en peso/volumen aproximadamente, de más preferencia un 4% en peso/volumen aproximadamente de la composición, por ejemplo la emulsión. Cuando el fármaco polar comprende un corticosteroide, el corticosteroide puede constituir preferiblemente del 0,01 al 10% en peso/volumen, preferiblemente desde un 0,1 hasta el 10% en peso/volumen, de más preferencia un 0,25 o 0,5% en peso/volumen aproximadamente de la composición, por ejemplo, la emulsión.

Se apreciará que es preferido que las proporciones anteriores estén presentes en una composición de la invención que es una formulación, por ejemplo una emulsión, como puede ser administrada a un paciente, por ejemplo aplicada a la piel del paciente. Se apreciará además que una composición de la invención puede ser de utilidad en la preparación de una formulación, por ejemplo una emulsión, conveniente para la administración a un paciente, por ejemplo en la aplicación de la piel de un paciente, por ejemplo, la composición puede ser un concentrado utilizado en la preparación de la fase acuosa de la emulsión, como es conocido por los expertos en la técnica. Por lo tanto, Se apreciará que en estos ejemplos de composiciones de la invención, puede ser preferido que la proporción de la composición que es el fármaco polar pueda estar desde 1,5 hasta 10 veces más aproximadamente que la dada con anterioridad.

Se apreciará que la composición, por ejemplo la emulsión, puede comprender más de un fármaco polar. Por lo tanto, por ejemplo, una composición preferida, por ejemplo la emulsión, de la invención puede comprender una cromona, como el nedocromilo de sodio o el cromoglicato de sodio, y un corticosteroide. El corticosteroide puede constituir el 0,01 al 10% en peso/volumen, preferiblemente desde el 0,1 hasta el 10% en peso/volumen, de más preferencia del 0,25 o el 0,5% aproximadamente de la emulsión u otra formulación como es administrada a un paciente, como está indicado. Las preferencias para los corticosteroides son las dadas anteriormente, de más preferencia está la betametasona sodio fosfato.

Es preferible que la emulsión sea estable. Con esto se infiere que la separación de las fases acuosa y aceitosa no es detectable por inspección visual después de un período de al menos un día; preferiblemente una semana, aún de más preferencia de un mes, de más preferencia todavía de seis meses o de un año después de la fabricación cuando es incubado de 15ºC hasta 30ºC. La incubación puede ser, por ejemplo, a 22ºC.

Se apreciará que la composición, por ejemplo la emulsión, puede ser presentada como una loción o como una espuma como es conocido por los expertos en la técnica.

El término "surfactante anfotérico" es bien conocido por los expertos en la técnica. Dichos surfactantes (los cuales pueden ser también conocidos como surfactantes anfipáticos) poseen al menos un grupo aniónico y al menos un grupo catiónico, y pueden por lo tanto tener propiedades catiónicas, no iónicas y aniónicas dependiendo del pH. Si el punto isoeléctrico de la molécula se encuentra a pH 7, se dice que la molécula está en equilibrio. Los surfactantes anfotéricos pueden tener detergentes y propiedades de desinfectantes. Los surfactantes anfotéricos en equilibrio pueden ser particularmente no irritantes para los ojos y la piel.

Los surfactantes anfotéricos están caracterizados por sus capacidades para cambiar entre la presentación de una carga aniónica o catiónica dependiendo del pH. En presencia de moléculas altamente polares como el cromoglicato de sodio en una solución de un ácido débil (por ejemplo, a pH 6), estos surfactantes pueden ser compatibles con lo cambios de las cargas que rodean la molécula al disociarse o asociarse (en el caso del cromoglicato de sodio, entre los elementos sodio positivo y cromoglicato negativo), proporcionando un medio consistente para la humedad de la superficie y la penetración en la piel.

Se apreciará que la composición, por ejemplo la emulsión, no debería contener componentes que puedan causar irritación a la piel, aún con el uso prolongado. Los compuestos para los cuales puede ocurrir una sensibilización deben ser evitados. Por lo tanto, pueden ser preferidos los surfactantes anfotéricos en equilibrio.

El pH de la piel es de 4,5 aproximadamente. Con el fin de evitar la irritación en piel, es preferido un pH que sea ligeramente acídico, i.e., de la parte ácida o neutra, por ejemplo a un pH entre 4,5 y 7,0 aproximadamente. Por ejemplo, la emulsión puede ser fabricada a un pH de 6,0, utilizando por ejemplo el dihidrógeno ortofosfato de sodio como agente tampón.

Ejemplos de surfactantes anfotéricos incluyen ácidos aminocarboxílicos, derivados del ácido aminopropiónico, derivados de la imidazolina, dodicina, pendecamaína o betaínas de cadena larga, el Nikkol AM101® (2-alquil-N-carboximetil-N-hidroxietil imidazolinio de betaína), el Nikkol AM310® (ácido laurildimetilaminoacético con betaína), Nissan Anon #300 (12% en peso/volumen del hidrocloruro de alquil-diamino-etil-glicina, 3% en peso/volumen del hidrocloruro de alquil-dietil-enetriaminoglicol, Inui Shouji Co, ADG), el C31G (una mezcla de alquil-betaínas y óxidos de alquil aminas), el N-tetradecil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propanosulfonato) o la cocamidopropilo de betaína. Cualquiera de estos compuestos pueden ser utilizados, no obstante se ha reportado que el cocamidopropilo de betaína puede no ser preferido por precedentes de alergia a este compuesto cuando es utilizado en champú (De Groot et al (1995) Contact Dermatitis 33 (6), 419-422).

Se apreciará que un surfactante anfotérico puede ser suministrado (como un "surfactante anfotérico" o una preparación de un surfactante anfotérico) empaquetado o combinado con otras sustancias por el fabricante, y estas referencias del surfactante anfotérico comprende un surfactante anfotérico aislado y una preparación suministrada como un surfactante anfotérico por el fabricante. Es preferido que el surfactante anfotérico sea un derivado del imidazolino carboxilado. Es particularmente preferido que el surfactante anfotérico incluya al cocanfodiacetato disódico. Es todavía más preferido que el cocoanfodiacetato disódico esté empaquetado o combinado con el lauril-sulfato y el hexilenglicol, como es conocido por los expertos en la técnica.

Es particularmente preferido que la preparación del surfactante anfotérico tenga la siguiente composición:

cocoanfodiacetato disódico

5 al30% en peso/peso, por ejemplo el 14% en peso/peso

lauril sulfato de sodio

2 al 20% en peso/peso, por ejemplo el 12,5% en peso/peso

hexilenglicol

3 al 20% en peso/peso, por ejemplo el 7% en peso/peso

cloruro de sodio

0,25 al 15% en peso/peso, por ejemplo el 3,9% en peso/peso

lauril alcohol

0,1 al 5% en peso/peso, por ejemplo el 1,0% en peso/peso

ácido hidroclórico

0,1 al 5% en peso/peso, por ejemplo el 1,0% en peso/peso

sulfato de sodio

0,025 al 2,5% en peso/peso, por ejemplo el 0,25% en peso/peso

formaldehído

0,003% al 1% en peso/peso, por ejemplo el 0,03% en peso/peso

agua

hasta el 100% en peso/peso

Dicha preparación puede ser el Miracare 2MCA/E^{TM}, suministrado por Rhone-Poulenc Chemicals, Poleacre Lane, Woodely, Stockport, Cheshire SK6 1PQ. Esta preparación es muy bien tolerada en la piel. Como un surfactante fuerte, puede rápidamente "empapar" la piel, penetrando la barrera aceitosa natural de la piel y permitiendo el tránsito transdérmico del cromoglicato de sodio u otro fármaco polar. La acción de la escisión de los aceites en la piel también incrementa la hidratación de la piel a partir del agua presente en la emulsión.

El surfactante anfotérico puede ser incorporado a la fase acuosa de una emulsión de aceite en agua que es una realización preferida de la invención. Esta puede facilitar la penetración en piel por el fármaco polar, por ejemplo el cromoglicato de sodio, y puede mantener estable a la emulsión. En ausencia de un surfactante anfotérico, la emulsión puede escindirse durante un período de 24 horas en dos fases, i.e. los aceites separarán y flotarán en la superficie. El surfactante anfotérico puede constituir del 0,05 al 20% en peso con relación al volumen (peso/volumen) de la emulsión, preferiblemente del 0,1% al 10%, todavía de más preferencia del 1 al 5% en peso/volumen, de más preferencia el 2% aproximadamente del peso/volumen de la emulsión. Se apreciará que las proporciones precedentes pueden referirse a un surfactante anfotérico solo o a un a preparación de un surfactante anfotérico, como está descrito anteriormente, por ejemplo con una preparación que comprende el cocoanfodiacetato disódico, el lauril-sulfato y el hexilenglicol, como el Miracare 2MCA/E^{TM}. Preferiblemente, las proporciones se refieren a una preparación de un surfactante anfotérico. El componente del surfactante anfotérico puede constituir del 0,007 al 2,8% en peso/volumen, del 0,014 al 1,4% en peso/volumen, del 0,14 al 0,7% en peso/volumen o de más preferencia el 0,28% en peso/volumen de la emulsión.

Se apreciará que cuando se determina el porcentaje del peso en volumen de un componente de la composición, por ejemplo, la emulsión o un soluto o un solvente, es comparado el peso en gramos del componente con el volumen en mililitros (mL) de la composición preparada, por ejemplo, la emulsión.

El alcohol cetílico polipropoxilado está en la descripción química dada por Procetyl AWS en Gardner's Chemical Synonyms and Trade Names, novena edición. El alcohol cetílico polipropoxilado puede ser obtenido a partir a partir de Croda Chemicals Ltd, Cowick Hall, Snaith, Goole, North Humberside, DN14 9AA. Está etiquetado como "Procetyl AWS". El alcohol cetílico propoxilado puede ser de utilidad para las propiedades de solubilidad en agua de la superficie activa del emoliente. También puede actuar como un agente emulsificante y solubilizante y le imparte un toque sedoso a la piel.

El alcohol cetílico polipropoxilado puede constituir del 0,1 al 20% en peso/volumen, preferiblemente del 0,1 al 10% en peso/volumen, todavía de más preferencia del 0,5 al 4% en peso/volumen de la emulsión y de más preferencia el 1% en peso/volumen de la emulsión.

Se apreciará que es preferido que las proporciones precedentes pueden estar en una composición de la invención que es una formulación (no es necesariamente una emulsión) que puede ser administrada a un paciente, por ejemplo aplicada a la piel del paciente. Será además apreciado que una composición de la invención puede ser de utilidad en la preparación de una formulación, por ejemplo de una emulsión, conveniente para la administración a un paciente, por ejemplo la aplicación a la piel de un paciente; por ejemplo, la composición puede ser un concentrado utilizado en la preparación de una fase acuosa de la emulsión, como es conocido por los expertos en la técnica. Por lo tanto, Se apreciará que en estos ejemplos de las composiciones de la invención, puede ser preferido que la proporción de la composición que es el alcohol cetílico polipropoxilado o el surfactante anfotérico pueda estar entre 1,5 y 10 veces más aproximadamente que en las dadas anteriormente.

Se apreciará que los componentes críticos de la formulación, por ejemplo de la emulsión, son el surfactante anfotérico y el alcohol cetílico polipropoxilado y el componente del fármaco (por ejemplo, el cromoglicato de sodio). Los demás componentes incluyen el agua y una fase aceitosa. Los componentes convenientes de la fase aceitosa serán conocidos por los expertos en la técnica, y la descripción siguiente no será limitante.

Es preferido que los componentes de una emulsión sean escogidos para que la emulsión sea aceptable para un paciente que la utiliza. Por ejemplo, no debiera de ser demasiado grasienta. Es preferido que la emulsión tenga una viscosidad apropiada para su extensión suavemente sobre la piel con poca fricción sobre las áreas dañadas o sensibles de la piel. De este modo, la emulsión puede no tener la apariencia de un sólido a 22ºC o a 37ºC. Es además preferible que la emulsión tenga una viscosidad de entre aproximadamente 10, 20, 100, 200 o de más preferencia de 400 hasta 20.000 centipoise o mPas a 22ºC o a 37ºC. Es además preferido que la emulsión tenga una viscosidad entre 1400 a 2600 centipoise aproximadamente, preferiblemente entre 2000 a 2600 centipoise aproximadamente, cuando es medido a una tasa máxima de corte de 210 sec^{-1} y entre 2300 a 3800 centipoise aproximadamente, preferiblemente entre 3000 a 3800 centipoise aproximadamente, cuando es medido a una tasa máxima de corte de 125 sec^{-1}. Los métodos de medición de la viscosidad son bien conocidos por los expertos en la técnica y están descritos en, por ejemplo, el capítulo 22 del Remington's Pharmaceutical Sciences 15 th Ed, Mac Publishing. Para la comparación, la viscosidad del aceite de oliva es de aproximadamente 138 mPas a 10ºC y de aproximadamente 36 mPas a 40ºC. La emulsión puede presentarse como una loción acuosa, la cual puede ser aplicada vía un dispensador de botellas. De más preferencia, la emulsión puede presentarse como una crema la cual a 20ºC permanece en un recipiente abierto cuando el recipiente es invertido, y puede ser dispensado utilizando una bomba manual unida a una botella, como también puede ser utilizada para la preparación de un agente líquido de limpieza para las manos. La referencia 18 pone en evidencia algunas de las características provechosas de las preparaciones para el tratamiento de la dermatitis atópica.

La emulsión puede presentarse como una espuma que puede ser aplicada vía un dispensador a presión. Cuando se presenta como una espuma, puede ser conveniente para la emulsión ser más diluida con respecto a los excipientes e igual o más concentrada con respecto al fármaco polar que una emulsión que se presente como una loción, como está descrito anteriormente. Esto puede reducir la viscosidad de la emulsión y ayudar en la liberación de la espuma.

La fase aceitosa puede comprender parafinas líquidas, parafina blanca suave, monoestearato de glicerol, cera emulsificante no iónica o un surfactante lipofílico no iónico (por ejemplo el triesterato de sorbitán), el alcohol bencilo y/o el miristato de isopropilo. Estos términos son bien conocidos por los expertos en la técnica. El miristato de isopropilo es un ejemplo de un emoliente. El monoestearato de glicerol es un ejemplo de un agente emulsificante y puede actuar también como un emoliente. El alcohol bencilo es un ejemplo de un preservante y de un anestésico local leve. La cera emulsificante no iónica puede ser Polawax NF (una mezcla de alcoholes grasos superiores y el éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán. En particular una mezcla de un alcohol cetoestearílico y el triesterato de sorbitán). La cera emulsificante no iónica puede ser de utilidad en la preparación de emulsiones que comprendan sustancias polares. Un surfactante lipofílico no iónico, por ejemplo el triesterato de sorbitán, puede ser utilizado como alternativa o en combinación con una cera emulsificante no iónica. Las parafinas líquidas y el miristato de isopropilo pueden actuar como emolientes y formar una película oclusiva sobre la piel cuando el agua se seca a partir de la emulsión. Esta película puede favorecer en el mantenimiento de la piel hidratada a partir del agua aplicada en la emulsión.

Las parafinas líquidas pueden proporcionar del 0,1% al 30% en peso/volumen, preferiblemente del 1% al 20% en peso/volumen, de más preferencia aún del 5% al 15% en peso/volumen y de más preferencia un 10% aproximadamente en el peso/volumen de la emulsión.

La parafina blanca suave puede proporcionar del 0,1% al 30% en peso/volumen, preferiblemente del 1% al 20% en peso/volumen, de más preferencia aún del 2% al 15% en peso/volumen y de más preferencia el 5% aproximadamente en el peso/volumen de la emulsión.

El monoestearato de glicerol puede proporcionar del 0,1% al 10% en peso/volumen, preferiblemente del 0,5% al 5% en peso/volumen, de más preferencia aún del 1% al 3% en peso/volumen y de más preferencia el 2% en peso/volumen de la emulsión.

La cera emulsificante no iónica, por ejemplo la Polawax NF, o un surfactante lipofílico no iónico, por ejemplo el triesterato de sorbitán, pueden proporcionar del 0,1% al 15% en peso/volumen, preferiblemente del 0,5% al 5% en peso/volumen, de más preferencia aún el 2% en peso/volumen de la emulsión. Es preferido que un surfactante lipofílico no iónico, por ejemplo el triesterato de sorbitán, proporcione del 0,5% al 5% en peso/volumen de la emulsión, o que la cera emulsificante no iónica, por ejemplo la Polawax NF, proporciona del 2 al 5% en peso/volumen. Se apreciará que si la cera emulsificante no iónica, por ejemplo la Polawax NF proporciona más del 5% aproximadamente de la emulsión la emulsión resultante puede ser demasiado viscosa para esparcirse fácilmente sobre la piel.

El miristato de isopropilo puede proporcionar del 0,1% al 10% en peso/volumen, preferiblemente del 0,5% al 5% en peso/volumen, de más preferencia aún el 2% aproximadamente en el peso/volumen de la emulsión.

El alcohol bencilo puede proporcionar del 0,001% al 5% en peso/volumen, preferiblemente del 0,01% al 1,0% en peso/volumen, de más preferencia aún un 0,2% aproximadamente en el peso/volumen de la emulsión.

La fase acuosa comprende agua y el fármaco. También puede comprender uno o más preservantes. El edetato de sodio (EDTA) y el Triclosan (5-cloro-2(2,4-diclorofenoxi) fenol) son compuestos convenientes con propiedades preservantes. El fármaco puede ser aislado en la fase acuosa. El EDTA puede también contribuir a la estabilidad de la formulación mediante la formación de complejos con iones de metales pesados. El triclosan puede tener un efecto antibacteriano residual sobre la piel y puede ayudar en limitar cualquier daño en un sitio eczematoso que se incrementa a partir de una colonización bacteriana. El efecto anti-infeccioso del preservante, por ejemplo, el triclosan y/o el alcohol bencilo ayuda a prevenir una infección potencial a partir del proceso de fricción prolongado que comprende durante la administración

El edetato sódico puede proporcionar del 0,001% al 5% en peso/volumen, preferiblemente del 0,01% al 1% en peso/volumen, de más preferencia aún el 1% aproximadamente en el peso/volumen de la emulsión.

El triclosan (5-cloro-2(2,4-diclorofenoxi) fenol) puede proporcionar del 0,001% al 5% en peso/volumen, preferiblemente del 0,01% al 1% en peso/volumen, de más preferencia aún el 0,2% aproximadamente en el peso/volumen de la emulsión.

La emulsión puede consistir básicamente de los componentes enumerados a continuación, preferiblemente en las cantidades enumeradas a continuación. Es preferible que el fármaco sea cromoglicato de sodio o nedocromilo de sodio, de más preferencia el cromoglicato de sodio.

Triesterato de sorbitán o la cera emulsificante no iónica (Polawax NF) al 2,0%

Monoesterato de glicerol 2,0%

Parafina líquida ligera 10,0%

Parafina blanca suave 5,0%

Miristato de isopropilo 3,0%

Fármaco 7,5%

Edetato disódico 0,1%

Surfactante anfotérico 2,0% (por ejemplo el cocoanfodiacetato disódico, el cual puede estar compuesto del lauril sulfato y el hexilenglicol, por ejemplo el Miracare 2MCA/E^{TM}).

Alcohol cetílico polipropoxilado 1,0%

Triclosan 0,2%

Alcohol bencilo 0,2%

Agua purificada 67,0%

El triesterato de sorbitán puede ser obtenido bajo el nombre de Crill 35^{TM} de Croda Chemicals Limited, Cowick Hall, Snaith, Goole, North Humberside DN14 9AA. El Polawax NF puede también ser obtenido de Croda Chemicals Limited. Es preferible utilizar Polawax NF mejor que el triesterato de sorbitán (Crill 35^{TM}).

Alternativamente el fármaco, por ejemplo, el cromoglicato de sodio, puede estar presente al 4,0% en peso/volumen (por ejemplo el 2% o el 8% en peso/volumen) y el agua purificada al 70,5% (por ejemplo, o el 72,5% o el 66,5%).

El pH de la emulsión puede ser ajustado a 6,0 utilizando el dihidrógeno ortofosfato de sodio.

La emulsión puede presentarse como una crema o una loción acuosa. La loción puede ser frotada en la piel afectada durante 3 a 5 minutos aproximadamente. Durante este proceso, la loción puede primero volverse blanca, después clara y desaparecer en la piel posteriormente, dejando una barrera protectiva que puede ayudar a detener la sequedad de la piel.

Una emulsión de la invención puede ser preparada mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede ser preparada mediante calentamiento de los aceites a 70ºC aproximadamente, adicionándolos a velocidad constante a la fase acuosa (también a 70ºC aproximadamente) con una buena agitación y después poniendo la emulsión a enfriar.

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Una vez formada la emulsión, si se desea puede añadirse además agua con agitación, por ejemplo en la preparación de una formulación conveniente para la liberación de espuma. Una formulación conveniente puede ser preparada para la liberación como una espuma mediante la dilución de una emulsión básicamente como está descrita previamente mediante la adición de una parte de agua y dos partes de emulsión. Se apreciará que si una emulsión está por ser diluida antes de la aplicación a la piel puede ser preferido que la concentración del fármaco, por ejemplo el cromoglicato de sodio, puede ser calculada en la emulsión para que así la concentración deseada, por ejemplo el 4%, sea alcanzada en la formulación diluida. Se apreciará que es preferido que la emulsión sea formada con la composición que sea deseada para aplicarse a la piel, por ejemplo con el agua adicional referida anteriormente ab initio para que así no sea necesaria la dilución.

Una formulación conveniente para la liberación como una espuma puede consistir de los componentes enumerados anteriormente, de preferencia sustancialmente en las cantidades enumeradas anteriormente. Es preferible que el fármaco sea cromoglicato de sodio o nedocromilo de sodio, de más preferencia cromoglicato de sodio.

Triesterato de sorbitán o cera emulsificante no iónica (Polawax NF) al 1,3%

Monoesterato de glicerol 1,3%

Parafina líquida ligera 6,6%

Parafina blanca suave 3,3%

Miristato de isopropilo 2,0%

Fármaco 4%

Edetato disódico 0,66%

Surfactante anfotérico 1,3% (por ejemplo el cocoanfodiacetato disódico, el cual puede estar compuesto del lauril sulfato y el hexilenglicol, por ejemplo el Miracare 2MCA/E^{TM})

Alcohol cetílico polipropoxilado 0,66%

Triclosan 0,2%

Alcohol bencilo 0,13%

Agua purificada hasta el 100% (aproximadamente el 78,6%)

Se considera que la invención es una emulsión estable de aceite en agua que comprende el cromoglicato de sodio, en donde, cuando la emulsión es aplicada a la piel, una cantidad suficiente de cromoglicato de sodio penetra la piel para producir un efecto demostrable en el tratamiento de la dermatitis/eczema atópicos.

La cantidad de cromoglicato de sodio que penetra la piel puede ser medida mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica, algunas de las cuales son mencionadas previamente. Los métodos incluyen la medición in vitro de las biopsias de piel (las cuales pueden ser de humano o animal, preferiblemente de roedores, de más preferencia de piel sin pelo de rata) o las mediciones in vivo. Por ejemplo, la presencia de cromoglicato de sodio puede ser medida en plasma o en orina tras la aplicación tópica a un humano o animal experimental (por ejemplo rata o conejo). Dichas mediciones están descritas en Ishikura et al (1987) citado arriba, y Ariyanayagam et al (20). El cromoglicato de sodio puede ser cuantificado mediante técnicas de química analítica, por ejemplo una cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC).

La efectividad de la emulsión puede ser medida en modelos animales de dermatitis atópica, o en ensayos clínicos en humanos, por ejemplo como los descritos en los ejemplos 3 al 6. Preferiblemente es medida en humanos.

Los pacientes que tienen una dermatitis atópica pueden ser diagnosticados mediante criterios conocidos por los expertos. Por ejemplo, los pacientes pueden ser diagnosticados por un practicante de medicina general que reconozca el efecto del eczema atópico sobre la superficie de la piel. Varios grupos de criterios para el diagnóstico han sido propuestos con el fin de ayudar a alcanzar consistencia entre los estudios de la enfermedad ((29) y Williams et al (1996) B J Dermatol 135, 12-17). Los criterios discutidos en Williams et al, incluyen: una historia de prurito en piel más tres o más de: (i) una historia de salpullido en los pliegues de la piel (pliegues de las codos, detrás de las rodillas, en la parte delantera de los tobillos o alrededor del cuello; (ii) una historia personal de asma o la fiebre del heno; (iii) una historia de una piel generalmente seca en el último año; (iv) inicio por debajo de la edad de 2 años, y (v) una dermatitis flexural visible como está definido mediante un protocolo fotográfico.

Los criterios por los cuales un efecto de la dermatitis atópica pueden ser estimados están colocados en la referencia 29.

Puede ser necesario seleccionar a los pacientes en base al nivel de la IgE circulante. Las pruebas convenientes para la IgE incluyen una prueba in vitro de IgE total y una prueba in vitro específica para la IgE, por ejemplo las pruebas UniCAP total (o específica) para IgE vendidos por Pharmacia & Upjohn, las cuales utilizan el Allergen ImmunoCAPs como reactivo de alergeno.

Puede ser deseado o necesario para los pacientes ser evaluados en concordancia con sus niveles de IgE antes de comenzar el tratamiento con cromoglicato.

Más específicamente, los pacientes con niveles totales de IgE en suero por debajo de 150 iu/mL pueden ser menos probables a responder al tratamiento. Es preferible que el paciente sea un niño entre las edades de 6 meses y 10 años con dermatitis atópica.

Mediante el tratamiento de una enfermedad o afección de la piel un fármaco es aplicado a la piel de un individuo afectado por la enfermedad o afección en o con una formulación que comprende alcohol cetílico polipropoxilado y un surfactante anfotérico. El fármaco puede estar presente en una formulación que comprende alcohol cetílico polipropoxilado o puede ser aplicado a la piel antes, después o al mismo tiempo que dicha formulación, la cual puede o no comprender cantidades adicionales del mismo fármaco o de un fármaco diferente.

Es preferible que el fármaco sea un fármaco polar, como está discutido previamente. La formulación puede facilitar la penetración del fármaco, particularmente un fármaco polar, a través de la piel mediante la alteración de la naturaleza de la barrera presentada por la piel, como está descrito previamente. Se apreciará sin embargo que el fármaco puede ser un fármaco apolar, por ejemplo un fármaco apolar de utilidad en el tratamiento de una enfermedad o afección de la piel, por ejemplo una forma apolar de un corticosteroide, como se encuentra, por ejemplo, en cremas preparadas para aplicación tópica, por ejemplo en las cremas Betnovate^{TM}, Eumovate^{TM} o Aureocort^{TM}, como se describe a continuación. Es preferible que un fármaco apolar, por ejemplo una forma apolar de un corticosteroide sea aplicada a la piel antes, después, o al mismo tiempo que dicha formulación, básicamente de preferencia inmediatamente antes o básicamente inmediatamente después de dicha formulación, de más preferencia, antes o inmediatamente antes de dicha formulación. La formulación puede formar una película sobre la superficie de la piel la cual es beneficiosa, por ejemplo, en retener la humedad.

Las preferencias en dicha formulación son las mismas que para las composiciones de la invención pero debe apreciarse que la formulación puede no comprender un fármaco polar si un fármaco es aplicado por separado a la piel.

Es preferible que la formulación comprenda el cromoglicato de sodio o el nedocromilo de sodio y/o un corticosteroide, por ejemplo una forma polar de un corticosteroide como una sal de un corticosteroide esterificado, como está descrito anteriormente. El fármaco puede ser alternativamente un agente antibacteriano, por ejemplo un agente antibacteriano que puede ser de utilidad en el tratamiento del acné, como está descrito anteriormente.

En los siguientes aspectos de la invención, es preferible que la composición o la emulsión de la invención comprenda el cromoglicato de sodio o el nedocromilo de sodio y/o un corticosteroide, por ejemplo una forma polar de un corticosteroide como una sal o un corticosteroide esterificado, como está descrito previamente.

Un aspecto adicional más de la invención es la utilización de una composición o emulsión de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección de la piel.

Es preferible que la enfermedad o afección de la piel sea una enfermedad de humanos, pero también puede ser una que afecte a otros mamíferos, por ejemplo, gatos, perros o caballos. La enfermedad o afección puede ser cualquiera en la que se piense que pueden estar implicados los mastocitos de la piel y/o reacciones de hipersensibilidad retardada (celular) y/o inflamación.

Es preferible que la enfermedad o afección sea una dermatitis atópica, pero puede ser también una sensibilidad por contacto, psoriasis, reacciones de sensibilidad a fármacos, úlceras aftosas, síndrome de Behçet, pénfigo, urticaria, urticaria pigmentosa, pioderma gangrenosum, úlceras crónicas en piel, úlceras asociadas con la enfermedad de Crohn, quemaduras, picadas/mordeduras de insectos, infecciones herpéticas, esclerosis múltiple (escleroderma sistémico), morfa (escleroderma circunscrita o localizado) y fibrosis nodular dérmica.

La enfermedad o afección de la piel puede estar siendo, haber sido o ser además tratada mediante la aplicación de un corticosteroide. Puede ser beneficioso tratar un paciente, particularmente un paciente con dermatitis o eczema atópico, con una combinación de una cromona y un corticosteroide. Los efectos terapéuticos de una cromona como el cromoglicato de sodio y corticosteroides pueden no ser totalmente equivalentes, como está descrito en Altounyan & Howell (1969) "Treatment of asthma with disodium cromoglycate (FPL 670, ``Intal'')" Respiration 26 (suppl), 131-140 y en Altounyan (1979) Proceedings of Allergy (Pitman Medical). Una dosis mínima de corticosteroides puede ser necesaria más baja que la de cromoglicato de sodio sin un efecto clínico. Además, los corticosteroides solos, aún en altas dosis, pueden no alcanzar la misma respuesta terapéutica que una dosis inferior de un corticosteroide combinado con el cromoglicato de sodio. Haider (5) sugiere que el cromoglicato de sodio puede ejercer un efecto de ahorro del corticosteroide en el eczema atópico o que puede haber un sinergismo entre los dos.

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La cromona y el corticosteroide pueden ser presentados en la misma formulación o en formulaciones separadas. La cromona y el corticosteroide pueden ser presentados como formulaciones separadas para la aplicación tópica. Ya sea una o ambas formulaciones (si es apropiado) pueden ser una composición, por ejemplo una emulsión, de la invención. Como está descrito en los ejemplos 3 y 4, una formulación que comprenda un corticosteroide puede ser aplicada antes o después (preferiblemente antes) de una formulación de la invención que comprenda una cromona, por ejemplo cromoglicato de sodio. El corticosteroide puede estar en una forma polar o apolar, preferiblemente una forma apolar si no está presentado en una composición de la invención. Las formulaciones convenientes que comprenden un corticosteroide apolar incluyen las formulaciones propietariad de Betnovate RD (valerato de betametasona, disponible de forma diluida), Aureocort (acetonida de triamcinolona y hidrocloruro de clortetraciclina (un antibiótico)), y Eumovate (butirato de clobetasona). Puede también ser utilizada una preparación de hidrocortisona al 1%.

Se apreciará que el valerato de betametasona y la acetonida de triamcinolona pueden ser considerados potentes corticosteroides, y el butirato de clobetasona puede ser considerado un corticosteroide potente como es clasificado, por ejemplo, en Martindale, the Extra Pharmacopoiea, 31ª Edition. La hidrocortisona puede ser considerada un corticosteroide leve. Se apreciará que la preparación del corticosteroide utilizado en combinación con una emulsión de la invención que comprende una cromona puede ser escogida en dependencia de la severidad de los síntomas a tratar. Un corticosteroide más fuerte (por ejemplo, moderadamente potente o potente) puede ser utilizado al comienzo de la terapia de combinación, lo cual puede ser reemplazado por un corticosteroide más débil (por ejemplo leve o potente moderadamente) cuando los síntomas son tomados bajo control. De este modo, si los síntomas están exacerbados, por ejemplo como resultado de que el paciente contraiga un resfriado, entonces puede ser utilizado un corticosteroide más fuerte hasta que los síntomas sean disminuidos, después de lo cual puede ser utilizado un corticosteroide más débil, como está descrito en el ejemplo 3.

Los síntomas que pueden ser medidos incluyen el prurito en piel, la pérdida del sueño y la afección en la piel, por ejemplo, enrojecimiento y presencia de úlceras o costras.

Las composiciones o emulsiones de la invención que comprenden cromoglicato de sodio o nedocromilo de sodio, pueden también ser de utilidad en el tratamiento de quemaduras solares o en preparaciones de protectores solares. También pueden ser de utilidad en preparaciones cosméticas, por ejemplo en cremas antienvejecimiento.

En concordancia con la invención el tratamiento de un paciente que necesita de un fármaco polar comprende la aplicación de una composición o emulsión de la invención que comprende dicho fármaco polar a la piel de dicho paciente. El fármaco polar puede tener o puede comprender, por ejemplo, un agente polar anti-inflamatorio o anti-reumático, por ejemplo el ibuprofeno; un agente antibacteriano, por ejemplo un agente que pueda ser de utilidad en el tratamiento del acné (por ejemplo la clindamicina sodio fosfato o la tetraciclina); una hormona, por ejemplo un estrógeno; un analgésico polar, por ejemplo el fentanilo; una molécula polar para el tratamiento de enfermedades motoras, por ejemplo la escopolamina o la hioscina; un anti-hipertensivo, por ejemplo la clonidina; un vasodilatador o un vasodilatador coronario, por ejemplo la nitroglicerina; o la nicotina.

Un aspecto adicional más es la utilización de una composición o emulsión de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento a un paciente que necesita de dicho fármaco polar.

El paciente que necesita un fármaco polar puede ser, por ejemplo un paciente con artritis que necesita de un agente anti-inflamatorio polar o de un agente antireumático, por ejemplo el ibuprofeno. Alternativamente, el paciente que necesita de un fármaco polar puede ser un paciente con acné que necesita de un fármaco antibacteriano polar, por ejemplo de la clindamicina sodio fosfato o la tetraciclina. El paciente que necesita de un fármaco polar puede ser un paciente que necesite de la nicotina, por ejemplo un paciente que esté intentando dejar de fumar cigarro. Los fármacos polares que pueden ser convenientes para el tratamiento condiciones particulares cuando son administrados transdérmicamente serán conocidos por los expertos en la técnica.

La composición o la emulsión puede ser empaquetada o presentada en cualquier forma conveniente. Por ejemplo, puede ser empaquetada en un tubo, recipiente, botella o aerosol presurizado, utilizando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica, y está al alcance en los trabajos de referencias como el de Rhemington's Pharmaceutical Sciences 15 th Ed, Mac Publishing. Es preferible que sea empaquetado de forma que minimice el contacto de la composición o emulsión sin usar con el ambiente, con el fin de minimizar la contaminación tanto de de la composición como de la emulsión antes y después de que sea abierto el recipiente. Es particularmente preferido que la composición o emulsión sea empaquetada en un recipiente con aerosol presurizado o en una botella plástica de aerosol. Por ejemplo, una emulsión que comprende cromoglicato de sodio ya sea en un 4%, o un 8% en peso/volumen puede ser empaquetada en una botella plástica de aerosol que puede contener un suministro para un mes (entre 150 y 300 mL aproximadamente).

Se apreciará que la emulsión puede tener el aspecto de una crema o loción, o el de una espuma.

La composición o la emulsión pueden ser aplicadas tópicamente en áreas afectadas o profilácticamente en áreas no afectadas. La composición o la emulsión pueden ser aplicadas como indique por un médico. Por ejemplo, el área afectada puede ser limpiada, por ejemplo durante al menos 5 minutos aproximadamente, para aplicar la composición o emulsión con el fin de incrementar la absorción del fármaco. La composición o la emulsión pueden ser aplicadas una vez o dos veces al día, a un mayor o menor intervalos, dependiendo de la necesidad del paciente, como determine el paciente o un médico. Como está descrito previamente, una composición o emulsión de la invención que comprenda una cromona puede ser aplicada después de una formulación que comprenda un corticosteroide.

La invención será descrita ahora por alusión a los siguientes ejemplos y figuras no limitantes.

Figura 1: Puntuación media de los síntomas después del tratamiento con corticosteroides y una emulsión que comprende cromoglicato de sodio. Los detalles del tratamiento están descritos en el ejemplo 3.

Ejemplo 1 Preparación de una emulsión de aceite en agua que comprende cromoglicato de sodio

Las sustancias siguientes se combinan formando una emulsión. Los porcentajes se refieren a porcentajes en peso/volumen de la emulsión final.

1

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La emulsión es preparada mediante el calentamiento de los aceites (compuestos en el grupo A) hasta unos 70ºC, adicionándolos después a velocidad constante a la fase acuosa (compuestos en el grupo B; también a 70ºC aproximadamente) con una buena agitación, permitiendo posteriormente que se enfríe la emulsión. El volumen del lote puede estar entre 10 litros y 500 litros aproximadamente o más. La emulsión es preparada utilizando un homogenizador de alto corte, como es conocido por los expertos en la técnica. La mezcla es agitada así como los componentes son mezclados y la agitación debería continuar hasta que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente. La sobreagitación de la mezcla no parece ser perjudicial. Si la mezcla no es agitada suficientemente, no puede formarse la emulsión, o si se forma, puede ser inestables y puede escindirse, ie, retornar a los componentes de las fases aceitosa y acuosa.

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Ejemplo 2 Ensayo clínico de la eficacia de la emulsión que comprende cromoglicato de sodio en el tratamiento de la dermatitis atópica

Los pacientes del ensayo clínico pueden ser seleccionados en base al diagnóstico de la dermatitis atópica, o en base al diagnóstico de la dermatitis atópica con una IgE total en suero superior a 200 unidades/mL.

Los pacientes pueden ser de cualquiera edad y pueden ser niños, por ejemplo entre las edades de 6 meses a 5 años. Los pacientes pueden tener cualquier nivel de severidad de una dermatitis atópica diagnosticada, o pueden ser seleccionados en base a la severidad, por ejemplo aquellos con una sola enfermedad leve o moderada, aquellos con una enfermedad activa (i.e. no una enfermedad en remisión), aquellos con una enfermedad severa.

Una población conveniente para el ensayo puede ser, por ejemplo, los niños de edad entre 6 meses y 5 años con una IgE total en suero de 200 unidades/mL.

La metodología del ensayo clínico seguirá la recomendada por la European Task Force on Atopic Dermatitis (29).

Ejemplo 3 Efecto de una composición de la invención sobre la severidad de los síntomas en piel causados por la dermatitis atópica.

La composición de la invención tuvo la siguiente composición:

Polawax NF al 2,0%

Monoesterato de glicerol BP al 2,0%

Parafina líquida ligera BP al 10,0%

Parafina blanca suave BP al 5,0%

Miristato de isopropilo BPC al 3,0%

Cromoglicato de sodio al 4,0%

Edetato disódico BP al 0,1%

Miranol al 2,0%

Procetiyl AWS al 1,0%

Triclosan 0,2%

Alcohol bencilo BP al 0,2%

Agua desionizada al 70,5%

El pH es ajustado a 6,0 utilizando el dihidrógeno ortofosfato de sodio.

Información previa

Un paciente TR de 3,5 años de edad ha sufrido de dermatitis atópica severa desde que tenía 3-5 semanas. El tratamiento antes de que utilizara la composición de la invención era un esteroide tópico que se aplicaba dos veces por día. Este ha sido aplicado durante 3 años sin resultar efectivo.

Tratamiento con la composición de la invención

El paciente comenzó a aplicarse Aureocort^{TM} (acetonida de triamcinolona [un potente corticosteroide] e hidrocloruro de clortetraciclina) y después por encima la composición de la invención.

Después de 3 días el Aureocort^{TM} fue reemplazado por un esteroide más leve (Eumovate^{TM} butirato de clobetasona[un corticosteroide moderadamente potente]) y continuaron mejorando los síntomas. En el día 13 la prescripción fue cambiada de modo que la composición de la invención se aplicaba primero y después la Eumovate^{TM}; no obstante no se observó que esto fuera tan efectivo ya que la piel comenzó a ponerse roja y ulcerosa. En el día 19 el orden de aplicación volvió a ser Eumovate^{TM} seguido de la composición de la invención.

En el día 25 el paciente enfermó con un resfriado que exacerbó sus síntomas en la piel y en el día 26 se detuvo la utilización de la composición de la invención tres días ya que estaba causando una sensación de calor. El Aureocort^{TM} fue utilizado independientemente por 2 días y después con la composición de la invención por 6 días más hasta que la piel estuviera casi limpia, cuando comenzó de nuevo la utilización de Eumovate^{TM} seguido de la composición de la invención.

Otro resfriado el día 35 afectó en el asma del paciente no obstante no empeoró el eczema ni se detuvo la utilización de la composición de la invención en el paciente.

Después de 8 semanas del inicio del tratamiento la piel estaba casi limpia y apenas habían úlceras o costras sobre el cuerpo del paciente.

Registro de los Resultados

La enfermedad de la piel, prurito y pérdida del sueño debido al prurito se registraron cada día y midieron en una escala del 0 al 3 en donde 3 = severo, 2 = moderado, 1 = ligero y 0 = ninguno.

Resultados

Los resultados del tratamiento fueron trazados en el gráfico mostrado en la figura 1. Esta muestra la puntuación media por semana para cada síntoma.

Los síntomas mejoraron inmediatamente y después de 3 días, se le pudo cambiar al paciente a un tratamiento de un corticosteroide tópico más leve. En la semana 2, el deterioro pudo ser debido a la aplicación del tratamiento del corticosteroide después de la composición de la invención. Esto pudo haberse exacerbado además en la semana 3 por un resfriado. En las semanas 4 y 5 la afección se puso bajo control mediante la combinación de una composición de la invención y un corticosteroide más potente y en la semana 6 el paciente retornó al corticosteroide más leve en combinación con la composición de la invención.

Los síntomas continuaron mejorando y la piel del paciente devino casi limpia y muy lisa, por lo que en la semana 7 apenas había úlceras o costras en el cuerpo del paciente.

Se realizaron mediciones ulteriores del área afectada, la utilización de la crema de corticosteroide y la evaluación de la madre de la enfermedad del paciente: Los dos primeros mostraron una reducción significativa, y la madre lo consideró una "mejoría fabulosa".

Otros siete pacientes seleccionados entre edades de 3 y 25 años fueron tratados con la composición de la invención. Inicialmente, se les dio a algunos pacientes una formulación al 7,5% con base de espuma. Esta se mostró efectiva. Una sensación de quemadura fue notada por algunos pacientes, especialmente en áreas dañadas de la piel. Después, les fue dado a los pacientes una solución al 4% presentada como una formulación de la invención, en particular la formulación descrita previamente. Esta mejoró la enfermedad de la piel en todos los pacientes. Una sensación de quemadura fue percibida en algunos casos: los pacientes controlados exitosamente que utilizan la composición de la invención son capaces de reducir o eliminar la utilización de esteroides, y 5 de los 7 pacientes continúan utilizando la composición de la invención de forma regular.

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Ejemplo 4 Estudios de absorción y de tolerabilidad

Los estudios son para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la composición de la invención descrita en el ejemplo 3, y para medir la absorción sistémica del cromoglicato de sodio. Las formulaciones probadas son aquellas con un 0%, 2%, 4% u 8% de cromoglicato de sodio.

Los estudios son estudios a doble ciego, aleatorios, controlados por placebo y de dosis en aumento.

Cada sujeto recibe solo una de de las concentraciones del medicamento mencionado el cual es aplicado tópicamente dos veces al día durante siete días en un área predefinida de los antebrazos y el abdomen. Treinta y seis voluntarios sanos son examinados, de los cuales al menos cuatro deben ser hombres y de los cuales al menos cuatro deben ser mujeres.

Los sujetos son tratados en tres grupos de 12 sujetos cada uno (nueve para recibir formulaciones que comprendan el cromoglicato de sodio y tres para recibir la formulación sin cromoglicato de sodio). Siete días de tratamiento pueden ser suficientes para alcanzar el estado consistente con esta formulación.

La formulación en estudio es administrada mediante la extensión equitativamente sobre las áreas siguientes: los aspectos palmares de antebrazos y abdomen. La formulación en estudio es extendida por el sujeto utilizando dos dedos de cada mano. Se utiliza formulación suficiente para cubrir exactamente el área definida. El sujeto no utiliza guantes. El recipiente de la formulación en estudio es pesado antes de administrarlo a cada sujeto. El sitio donde es administrada la formulación es dejado sin cubrir durante una hora y es cubierto posteriormente. El recipiente es vuelto a pesar después de la dosificación con el fin de determinar la masa remanente de la formulación en estudio. El procedimiento de la prescripción es repetido en intervalos de 12 horas. El fármaco es aplicado en las mismas áreas de la piel en cada ocasión durante siete días (un total de 14 dosis administradas).

Los sitios de administración del fármaco son evaluados antes y después de la aplicación para evaluación por la escala de Draize y los síntomas en la piel, incluyendo el prurito.

La orina es colectada para la evaluación de la excreción urinaria acumulativa de 24 horas del cromoglicato no modificado ((Ae_{0-24}) en el séptimo día de tratamiento con el fármaco. Aunque la absorción sistémica es mejor evaluada en términos de concentraciones del fármaco en el suero o en el plasma, no está generalmente disponible la determinación de la sensibilidad para la medición del bajos niveles esperados del fármaco cromoglicato de sodio. La orina recuperada es por lo tanto utilizada como un medio de medición de la absorción del fármaco.

Las muestras de orina son evaluadas para el cromoglicato no modificado mediante una espectrometría de masas/cromatografía líquida (CL/EM). El límite de cuantificación es de 0,05 mg/L.

Se miden la evaluación de los eventos adversos, los síntomas relacionados con la piel, y las evaluaciones de la escala de Draize. Los sujetos son interrogados en relación al prurito y a otros síntomas relacionados con la piel.

Se espera encontrar que la formulación sea bien tolerada y que la absorción esté por debajo del nivel observado con el cromoglicato de sodio inhalado. El cromoglicato de sodio tiene fama de ser un fármaco muy seguro en la práctica clínica y está bien documentado. Sin embargo, pueden ocurrir algunos efectos adversos. Estos son reportados generalmente como transientes, siendo los principales el dolor de cabeza, vértigos, irritación local del órgano diana y un sabor desagradable en la boca.

También existen otros efectos que son dependientes de la ruta de administración. Las gotas oculares causan generalmente quemadura y picazón. La administración oral puede causar nauseas, erupción en la piel y dolor articular. La administración intranasal puede causar epistaxis. Para una formulación tópica aplicada en la piel, la irritación en la piel puede causar una sensación de quemadura o de picazón.

Actualmente, las dosis más elevadas del cromoglicato de sodio administradas en la práctica clínica son para el asma (20 mg inhalados hasta 8 veces diariamente; dosis máxima administrada de 160 mg, con 13-24 mg absorbidos, dada la biodisponibilidad del 8-15%) y para la alergia a comidas (hasta 40 mg/kg/día oralmente; dosis máxima administrada de 2800 mg en un hombre de 70 kg, con 28 mg absorbidos dada la biodisponibilidad del 1%). La dosis máxima esperada para la presente formulación es de aproximadamente 5 mL dos veces al día de una formulación al 8% de cromoglicato de sodio. De este modo la dosis tópica diaria administrada se espera que sea de 800 mg. Los patrones de biodisponibilidad citados en la literatura son del 0,01 al 2,75%. Esto significaría que la dosis máxima absorbida diariamente se espera que sea de 0,08 a 22 mg. Se espera por lo tanto que la dosis sistémica esté por debajo de la alcanzada mediante otras rutas de administración.

La absorción del cromoglicato de sodio a través de la piel puede ser medida mediante la presencia del cromoglicato de sodio en el plasma o la orina después de la aplicación tópica como está descrito anteriormente o como está descrito, por ejemplo, en Ishikura et al (1987) citado previamente o en Ariyanayagam et al (20), como se mencionó previamente.

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Ejemplo 5 Ensayos clínicos de Fase II

Ensayo 1

Un estudio central único cruzado a doble ciego aleatorio, controlado por placebo, utilizando una composición al 4% de la invención como está descrita en el ejemplo 3 como adyuvante al tratamiento esteroideo en niños de edades entre 1 a 7 años con dermatitis atópica. El tiempo del tratamiento será de 12 semanas seguido de 4 semanas de continuación. Los criterios de evaluación incluirán cualquier reducción en la utilización del corticosteroide tópico, la evaluación de las puntuaciones SCORAD, la aceptabilidad del tratamiento y los eventos adversos.

Los sujetos son determinados por tener dermatitis atópica por las referencias de los criterios diagnósticos de Hanifin y Rajika (Hanifin (1982) "Atopic Dermatitis" J Am Acad Dermatol 6, 1-13. La dermatitis atópica es de grado moderado a severo de acuerdo a los sistemas de evaluación de Rajika y Langeland (Rajika & Langeland (1989 "Grading of the severity of atopic dermatitis " Acta Derm Venerol 144 (suppl) 13-14). Al iniciar la fase (de tratamiento) a doble ciego, los sujetos tienen una puntuación SCORAD de 25 o más.

El tratamiento esteroideo es con la Betnovate RD^{TM} (valerato de betametasona; un corticosteroide potente). Este reemplaza cualquier tratamiento con corticosteroides previamente utilizado por el sujeto.

Son completadas las tarjetas diarias (por un padre) durante las fases de tratamiento y seguimiento. Una muestra de orina es tomada al final de la semana 12 del tratamiento de prueba con el fin de determinar la absorción del cromoglicato de sodio, como está descrito en el ejemplo 4. La severidad del prurito y el trastorno del sueño debido a la dermatitis atópica son registrados dos veces al día. Las evaluaciones generales de la efectividad y la aceptabilidad del tratamiento son realizadas también por los padres.

Puede especificarse el orden de la aplicación de la loción de prueba y del corticosteroide tópico: por ejemplo, el corticosteroide tópico puede ser aplicado al menos 15 minutos después de la aplicación de la loción de prueba. La loción es aplicada al área afectada de la piel dos veces al día.

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Ensayo 2

Un estudio central único cruzado a doble ciego aleatorio, controlado por placebo, para evaluar la aceptabilidad, la tolerabilidad y los efectos de 3 días de pre-tratamiento con composiciones de la invención al 2%, 4% y 8% en base al tamaño de la pápula en la piel y la respuesta al eritema y el prurito causado por el enfrentamiento por el antígeno en voluntarios adultos alérgicos.

Kimata e Igashira (1990) Allergy 453, 393-395 y Phillips et al (1996) Allergy 51 (3), 198-199 han mostrado que el cromoglicato de sodio tópico inhibe la pápula inducida por el antígeno y la reacción al eritema en la piel de sujetos humanos. Los resultados del último estudio indican que se observa un efecto significativo solo después del pre-tratamiento (en este caso por 3 días) y no después de una dosis única inmediatamente precedente a la prueba de perforación en piel.

El cromoglicato de sodio puede tener un efecto sobre las reacciones mediadas por el antígeno en la piel de los humanos y estos efectos son relevantes por su eficacia clínica potencial en afecciones como la dermatitis atópica. Cualquier efecto clínico es probable que sea dependiente de la formulación utilizada en alcanzando una buena penetración en piel con el fin de inducir a células relevantes y receptores en la dermis. La demostración de un efecto inhibitorio junto a una reducción en el prurito asociado con el uso de una formulación particular puede ser de ayuda para la utilización de la formulación en la dermatitis atópica pediátrica y puede proporcionar también datos de utilidad para la selección de la concentración óptima.

Los sujetos tienen una respuesta positiva a la prueba de incisión en piel en al menos dos alergenos comunes, mayor o igual al del control positivo y menor igual a 10 mm^{2}. Los alergenos son seleccionados de los siguientes: hierbas, polen de ambrosia, pelo del gato, ácaros del polvo casero. Los sujetos son sometidos a las pruebas de incisión en piel con los antígenos diluidos para alcanzar una respuesta de pápulas de leve a moderada de 3-5 mm de diámetro. Los sujetos son asignados para recibir en una forma aleatoria cada uno de los cuatro tratamientos (cromoglicato de sodio al 2%, 4%, 8% o el placebo), a ser aplicados cuatro veces al día durante 3 días en un antebrazo. En el día 4, después de la aplicación final del tratamiento, los sujetos son re-enfrentados con el antígeno, y son determinadas las áreas de pápulas y de respuestas eritematosas y el nivel de prurito después de 15 minutos. Los períodos de tratamiento son separados por períodos recidivas de al menos 4 días. Los criterios de evaluación son el tamaño de la pápula y las respuestas eritematosas al alergeno de 15 minutos después del enfrentamiento y el grado de prurito en ese tiempo como es determinado mediante la escala VAS.

Ejemplo 6 Estudios Clínicos de Fase III

Dos estudios son realizados como sigue:

\quad

1)

\quad

250 pacientes con una atopía de moderada a severa.

\quad

Seguimiento de la terapia con corticosteroide durante un mes.

\quad

Tratamiento de aleatorio a placebo o activo durante tres meses.

\quad

Modificación de la enfermedad, medida utilizando parámetros estándares, y reducción en la cantidad de corticosteroide utilizado son usados para evaluar la eficacia del tratamiento.

\quad

Seguimiento abierto a largo plazo es llevado a cabo.

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

2)

\quad

250 pacientes con una atopía leve.

\quad

Seguimiento de la terapia intermitente con corticosteroide tópico durante un mes.

\quad

Tratamiento de aleatorio a placebo o activo durante tres meses. La modificación de la enfermedad, medida utilizando parámetros estándares, es utilizada para evaluar la eficacia del tratamiento.

\quad

Seguimiento abierto a largo plazo es llevado a cabo.

\vskip1.000000\baselineskip

Los resultados siguen los observados en los pacientes mencionados, como se resume en el ejemplo 3. Una mejoría en los síntomas es vista, acompañada por una necesidad disminuida del tratamiento con corticosteroide. El tratamiento es bien tolerado.

Referencias

1. Haider SA. Treatment of atopic eczema in children. A clinical trial of 10% sodium cromoglycate ointment. BMJ (1977); 1570-1572.

2. Thirumoothy T, Greaves MW. Disodium cromoglycate ointment in atopic eczema. BMJ (1978); 500-501.

3. Croner S, et al. Sodium cromoglycate ointment in atopic eczema during childhood. Opuscula Medica (1981) 26 (2): 49-50.

4. Zachafiae H, Thestrup-Pedersen K, Thulin H, Thormann J, Herlin T, Cramers M, Jensen J, Kragballe K, Afzelius H, Overgaard Petersen H. Experimental treatment in atopic dermatitis: immunologial background and preliminary results. Acta Dermatovener (Stockholm) Suppl. (1980) 92: 121-127.

5. Haider SA. Treatment of atopic dermatitis in children. - Use of topical sodium cromoglycate. From The Mast Cell; Its role in Health and Disease. Eds. Pepys and Edwards (1979); Pitman Medical. 570-6.

6. Pearce CA, Greaves Nff, Plummer VM. Yamamoto S. Effect of sodium cromoglycate on antigen evoked histamine release in human skin. Clin Exp Immunol (1974) 17: 437-440.

7. Clegg LS, Church Na, Holgate St. Histamine secretion from humman skin slices induced by anti-_IgE and artificial secretagogues and the effects of sodium cromoglycate and salbutamol. Clin Allergy (1985) 15(4): 321-328.

8. Okayama Y, Benyon RC, Rees PH, Lowman MA, Hillier K, Church MK. Inhibition profiles of sodium cromoglycate and nedocromil sodium on mediator release from mast cells of human skin, lung, tonsil, adenoid, and intestine. Clin Exp Allergy (1992) 22(3): 410-409.

9. Crossman DC, Dashwood NR Taylor GW, Wellings R, Fuller RW. Sodium cromoglycate: evidence of tachykinin antagonist activity in the human skin. J Appl Physiol (1993) 75 (1): 167-172.

10. Walsh LJ. Ultraviolet B irradiation of sin induces mast cell degranulation and release of tumour necrosis factor. Immunology and Cell Biology (1995) 73: 226-233.

11. Page C. Sodium cromoglycate, a tachykinin antagonist. Lancet (1994) 343: 70.

12. Edwards AM, Norfis AA. Cromoglycate and asthma. Lancet (1994) 343: 426.

13. Ting S, Zweiman B, Lavker R. Cromolyn does not modulate human allergic skin reactions in vivo. J Allergy Clin Immunol (1983) 71 (1 Pt 1): 12-17.

14. Van Bever HP, Stevens WJ. The effect of local application of disodium cromoglycate (DSCG) solution on skin prick tests. J Allergy Clin Immunol (1991) 1: 226A.

15. Grönneberg R, Zetterström O. Effect of disodium cromoglycate on anti-IgE induced early and late skin response in humans. Clin Allergy (1985) 15(2) 167-171.

16. Kimata H, Igarashi M. Inhibition of human allergic skin reactions in vivo by pretreatment with cromolyn (disodium cromoglycate). Allergy (1990) 45: 393-395.

17. Phillips TJ, Kanj LF, Washek D, Lew R. Topical cromolyn can modify human allergic skin reactions. Allergy (1996) 51(3) 198-199.

18. Kjellman N-I M and Gustafsson IM. Topical sodium cromoglycate in atopic dermatitis: Allergy (1986) 44(6): 423-428.

19. Pike MG and Atherton DJ. Failure of a new topical sodium cromoglycate formulation to improve atopic dermatitis. Eur J Ped (1988) 148(2): 170.

20. Ariyanayagam M, Barlow TJG, Graham P, Hall-Smith SP, Harris JM. Topical sodium cromoglycate in the management of atopic eczema - a controlled trial. Br J Dermatol (1985) 112: 343-348.

21. Neale MG, Brown K, Hodder RW, Auty RM. The pharmacokinetics of sodium cromoglycate in man after intravenous and inhalation adminstration. Br J Clin Pharmac (1986) 22: 373-382.

22. Kimata H, Igarashii MIE. Topical cromolyn (disodium cromoglycate) solution in the treatment of young children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy (1990) 20: 281-283.

\newpage

23. Kimata H, Hiratsuka S. Effect of topical sodium cromoglycate solution on atopic dermatitis: combined treatment of sodium cromoglycate solution with the oral antiallergic medication, oxatomide. Eur J Pediatr (1994) 153: 66-71.

24. Hiratsuka S, Yoshida A, Ishioka C, Kimata H. Enhancement of in vitro spontaneous IgE production by topical steroids in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol (1996) 98: 107-113.

25. Loh RKS, Jabara HH, Geha RS. Disodium cromoglycate inhibits SP®Se deletional switch recombination and IgE synthesis in Human B cells. J Exp Med (1994) 180 (2): 663-671.

26. Wu CY, Sarfati M, Heusser C, Poumier S, Rubio-_Trujillo M, Delespesse G. Glucocorticoids increase the synthesis of immunoglobulin E by interleukin-4 stimulated human lymphocytes. J Clin Invest (1991) 87: 870-877.

27. McHenery PM, Williams HC, Bingham EA. Management of atopic eczema. BMJ (1995) 310: 843-847.

28. Atopic dermatitis and-cromolyn. Clin-Exp Allergy (1990) 20: 243-244.

29. European Task Force on Atopic Dermatitis. Severity scoring of atopic dermatitis: The SCORAD index. Dermatology (1993) 186: 23-3 1.

\vskip1.000000\baselineskip

Referencias citadas en la descripción Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza cualquier responsabilidad en este sentido. Documentos de patentes citados en la descripción

\bullet GB 2202145 B

Literatura no relacionada con patentes citada en la descripción

\bulletBODOR et al. Int J Pharmaceut, 1980, vol. 7, 63

\bulletISHIKURA et al. Drug Design & Delivery, 1987, vol. 1, 285-295

\bulletDE GROOT et al. Contact Dermatitis, 1995, vol. 33(6), 419-422

\bulletWILLIAMS et al. B J Dermatol, 1996, vol. 135, 12-17

\bulletALTOUNYAN; HOWELL. Treatment of asthma withdisodium cromoglycate (FPL 670, ''Intal. Respiration, 1969, vol. 26, 131-140

\bulletMARTINDALE. Extra Pharmacopoeia

\bulletRemington's Pharmaceutical Sciences. Mac Publishing

\bulletHANIFIN. Atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol, 1982, vol. 6, 1-13

\bulletRAJIKA; LANGELAND. Grading of the severity ofatopic dermatitis. Acta Derm Venerol, 1989, vol. 144,
13-14

\bulletKIMATA; IGARASHI. Allergy, 1990, vol. 453, 393-395

\bulletPHILLIPS et al. Allergy, 1996, vol. 51(3), 198-199

\bulletHAIDER SA. Treatment of atopic eczema in children-. A clinical trial of 10% sodium cromoglycate ointment. BMJ, 1977, 1570-1572

\bulletTHIRUMOOTHY T; GREAVES MW. Disodium cromoglycateointment in atopic eczema. BMJ, 1978,
500-501

\bulletCRONER S et al. Sodium cromoglycate ointment inatopic eczema during childhood. Opuscula Medica, 1981, vol. 26(2), 49-50

\newpage

\bulletZACHAFIAE H; THESTRUP-PEDERSEN K; THULINH; THORMANN J; HERLIN T; CRAMERS M; JENSEN J; KRAGBALLE K; AFZELIUS H; OVERGAARD PETERSEN H. Experimental treatmentin atopic dermatitis: immunologial backgroundand preliminary results. Acta Dermatovener (Stockholm, 1980, vol. 92, 121-127

\bulletHAIDER SA. Treatment of atopic dermatitis in children.- Use of topical sodium cromoglycate. From TheMast Cell; Its role in Health and Disease. Eds. Pepysand Edwards. Pitman Medical., 1979, 570-6

\bulletPEARCE CA; GREAVES NFF; PLUMMER VM.; YAMAMOTO S. Effect of sodium cromoglycate onantigen evoked histamine release in human skin. Clin Exp Immunol, 1974, vol. 17, 437-440

\bulletCLEGG LS; CHURCH NA; HOLGATE ST. Histaminesecretion from humman skin slices induced byanti-IgE and artificial secretagogues and the effectsof sodium cromoglycate and salbutamol. Clin Allergy, 1985, vol. 15(4), 321-328

\bulletOKAYAMA Y; BENYON RC; REES PH; LOWMANMA; HILLIER K; CHURCH MK. Inhibition profilesof sodium cromoglycate and nedocromil sodiumon mediator release from mast cells of human skin,lung, tonsil, adenoid, and intestine. Clin Exp Allergy, 1992, vol. 22(3), 410-409

\bulletCROSSMAN DC; DASHWOOD NR; TAYLORGW; WELLINGS R; FULLER RW. Sodium cromoglycate:evidence of tachykinin antagonist activity in the human skin. J Appl Physiol, 1993, vol. 75(1),167-172

\bulletWALSH LJ.; ULTRAVIOLET B. irradiation of sin inducesmast cell degranulation and release of tumournecrosis factora. Immunology and Cell Biology, 1995, vol. 73, 226-233

\bulletPAGE C. Sodium cromoglycate, a tachykinin antagonist. Lancet, 1994, vol. 343, 70

\bulletEDWARDS AM; NORFIS AA. Cromoglycate andasthma. Lancet, 1994, vol. 343, 426

\bulletTING S; ZWEIMAN B; LAVKER R. Cromolyn doesnot modulate human allergic skin reactions in vivo. J Allergy Clin Immunol, 1983, vol. 71(1), 12-17

\bullet VAN BEVER HP; STEVENS WJ. The effect of localapplication of disodium cromoglycate (DSCG) solutionon skin prick tests. J Allergy Clin Immunol, 1991, vol. 1, 226A

\bulletGRÖNNEBERG R; ZETTERSTRÖM O. Effect ofdisodium cromoglycate on anti-IgE induced early andlate skin response in humans. Clin Allergy, 1985, vol. 15(2), 167-171

\bulletKIMATA H; IGARASHI M. Inhibition of human allergicskin reactions in vivo by pretreatment with cromolyn(disodium cromoglycate. Allergy, 1990, vol. 45, 393-395

\bulletPHILLIPS TJ; KANJ LF; WASHEK D; LEW R.Topical cromolyn can modify human allergic skin reactions. Allergy, 1996, vol. 51(3), 198-199

\bulletKJELLMAN N-I M; GUSTAFSSON IM. Topical sodiumcromoglycate in atopic dermatitis. Allergy, 1986, vol. 44(6), 423-428

\bulletPIKE MG; ATHERTON DJ. Failure of a new topicalsodium cromoglycate formulation to improve atopicdermatitis. Eur J Ped, 1998, vol. 148(2), 170

\bulletARIYANAYAGAM M; BARLOW TJG; GRAHAMP; HALL-SMITH SP; HARRIS JM. Topical sodiumcromoglycate in the management of atopic eczema- a controlled trial. Br J Dermatol, 1985, vol. 112, 343-348

\bulletNEALE MG; BROWN K; HODDER RW; AUTYRM. The pharmacokinetics of sodium cromoglycatein man after intravenous and inhalation adminstration. Br J Clin Pharmac, 1986, vol. 22, 373-382

\bulletKIMATA H; IGARASHII MIE. Topical cromolyn (disodiumcromoglycate) solution in the treatment ofyoung children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy, 1990, vol. 20, 281-283

\bulletKIMATA H; HIRATSUKA S. Effect of topical sodiumcromoglycate solution on atopic dermatitis: combinedtreatment of sodium cromoglycate solution with theoral antiallergic medication, oxatomide. Eur J Pediatr, 1994, vol. 153, 66-71

\bulletHIRATSUKA S; YOSHIDA A; ISHIOKA C; KIMATAH. Enhancement of in vitro spontaneous IgE productionby topical steroids in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 1996, vol. 98, 107-113

\bulletLOH RKS; JABARA HH; GEHA RS. Disodium cromoglycateinhibits SP®Se deletional switch recombinationand IgE synthesis in Human B cells. J Exp Med, 1994, vol. 180(2), 663-671

\bulletWU CY; SARFATI M; HEUSSER C; POUMIER S; RUBIO-TRUJILLO M; DELESPESSE G. Glucocorticoidsincrease the synthesis of immunoglobulin Eby interleukin-4 stimulated human lymphocytes. J Clin Invest, 1991, vol. 87, 870-877

\bulletMCHENERY PM; WILLIAMS HC; BINGHAM EA. Management of atopic eczema. BMJ, 1995, vol. 310,
843-847

\bullet Atopic dermatitis and-cromolyn. Clin-Exp Allergy, 1990, vol. 20, 243-244

\bullet European Task Force on Atopic Dermatitis. Severityscoring of atopic dermatitis: The SCORAD index. Dermatology, 1993, vol. 186, 23-3 1

Claims (28)

1. Composición que comprende una fase acuosa y una fase aceitosa, un surfactante anfotérico, un alcohol cetílico polipropoxilado y un fármaco polar, en donde el fármaco polar es un componente activo el cual es soluble en agua y se ioniza en solución de agua destilada a 25ºC.

2. Composición en concordancia con la reivindicación 1 en donde el fármaco es un fármaco aniónico.

3. Composición en concordancia con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde el surfactante anfotérico es un surfactante anfotérico en equilibrio.

4. Composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el alcohol cetílico polipropoxilado es el Procetyl AWS.

5. Composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el surfactante anfotérico comprende el cocoanfodiacetato disódico.

6. Composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el fármaco comprende el cromoglicato de sodio o el nedocromilo de sodio.

7. Composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el fármaco comprende un corticosteroide o un agente antibacteriano.

8. Composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el fármaco comprende un agente antireumático, nicotina o una hormona.

9. Composición en concordancia a la reivindicación 6 en donde la composición comprende además un corticosteroide.

10. Composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la composición es una emulsión de aceite en agua.

11. Composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la composición es una espuma.

12. Composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones precedentes consistiendo básicamente de:

100

13. Utilización de una composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección de la piel.

14. Utilización en concordancia con la reivindicación 13 en donde la enfermedad o afección es una en la cual se piensa que estén involucrados los mastocitos de la piel y/o las reacciones de hipersensibilidad retardada (celular) y/o la inflamación.

\newpage

15. Utilización en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14 en la cual la enfermedad o afección es la dermatitis o eczema atópicos, sensibilidad por contacto, psoriasis, reacciones de sensibilidad a fármacos, úlceras aftosas, síndrome de Behçet, pénfigo, urticaria, urticaria pigmentosa, pioderma gangrenosum, úlceras crónicas en piel, úlceras asociadas con la enfermedad de Crohn, quemaduras, picadas/mordeduras de insectos, infecciones herpéticas, esclerosis sistémica (escleroderma sistémico), morfa (escleroderma circunscrita o localizado), fibrosis nodular dérmica o quemaduras solares.

16. Utilización en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 en donde la enfermedad o afección en piel, ha sido tratada o será además tratada mediante la aplicación de un corticosteroide.

17. Utilización de una composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento a un paciente con artritis y en donde dicho fármaco polar es un agente anti-inflamatorio polar o un agente anti-reumático.

18. Utilización de una composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento a un paciente con acné y en donde dicho fármaco polar es un fármaco antibacteriano polar.

19. Utilización de una composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento a un paciente que necesite nicotina y en donde dicho fármaco polar es la nicotina.

20. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 empaquetado en un tubo, recipiente, botella o envase con aerosol presurizado.

21. Composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la utilización en la medicina.

22. Composición en concordancia con la reivindicación 21 para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en piel.

23. Composición en concordancia con la reivindicación 22 en donde la enfermedad o afección es una enfermedad o afección en la cual se piensa que estén involucrado los mastocitos de la piel y/o las reacciones de hipersensibilidad retardada (celular) y/o la inflamación.

24. Composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 23 en la cual la enfermedad o afección es la dermatitis o eczema atópicos, sensibilidad por contacto, psoriasis, reacciones de sensibilidad a fármacos, úlceras aftosas, síndrome de Behçet, pénfigo, urticaria, urticaria pigmentosa, pioderma gangrenosum, úlceras crónicas en piel, úlceras asociadas con la enfermedad de Crohn, quemaduras, picadas/mordeduras de insectos, infecciones herpéticas, esclerosis sistémica (escleroderma sistémico), morfa (escleroderma circunscrita o localizado), fibrosis nodular dérmica o quemaduras solares.

25. Composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24 en donde la enfermedad o afección de la piel ha sido o será además tratada mediante la aplicación de un corticosteroide.

26. Composición en concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la utilización en el tratamiento a un paciente con artritis y en donde dicho fármaco polar es un agente anti-inflamatorio polar o un agente anti-reumático.

27. Composición en concordancia con la reivindicación 26 para el tratamiento a un paciente con acné y en donde dicho fármaco polar es un agente antibacteriano polar.

28. Composición en concordancia con la reivindicación 26 para el tratamiento a un paciente que necesita de la nicotina y en donde dicho fármaco polar es la nicotina.