ES2320054T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden un surfactante anfoterico, un alcohol cetilico polipropoxilado y farmaco polar. - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende una fase acuosa y una fase aceitosa, un surfactante anfotérico, un alcohol cetílico polipropoxilado y un fármaco polar, en donde el fármaco polar es un componente activo el cual es soluble en agua y se ioniza en solución de agua destilada a 25ºC.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden un
surfactante anfotérico, un alcohol cetílico polipropoxilado y
fármaco polar.
La presente invención concierne a formulaciones
para la administración tópica de fármacos.
El cromoglicato de sodio (denominado cromolina
sódica en los Estados Unidos y también como cromoglicato disódico o
disodio 5,5'-[(2-hidroxitrimetileno) dioxi]
bis-[4-oxo-4H-1-benzopirano-2-carboxilato])
se sabe que tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de
enfermedades atópicas, particularmente el asma. Algunos resultados
positivos han sido obtenidos en ensayos clínicos que estudian su
eficacia con relación a la dermatitis atópica (también conocida
como eczema o eczema atópico) y en desórdenes de piel asociados.
La dermatitis atópica es un desorden
inflamatorio de la piel que afecta a más del 10% de la población
pediátrica. Está caracterizada por un picor intenso, un curso
crónico de recidivas y una distribución específica alrededor del
cuerpo. Generalmente hay una historia familiar de alergia y la
enfermedad comienza en la infancia temprana.
Los regímenes típicos de tratamiento consisten
en usar emolientes simples o corticosteroides tópicos. La
utilización a largo plazo de corticosteroides tópicos puede tener
efectos colaterales no deseados, particularmente en niños.
Las preparaciones tópicas que contienen
cromoglicato de sodio han sido investigadas (ungüentos, soluciones
acuosas y cremas) pero sus efectos clínicos han sido decepcionantes.
Esto puede ser debido a la baja biodisponibilidad del cromoglicato
de sodio en la dermis, lo cual puede surgir de la escasa penetración
en la piel. El cromoglicato de sodio está calificado por tener
propiedades inadecuadas de penetración en piel debido a su
naturaleza extremadamente polar.
A principios de los '80 fue evidenciado que las
formulaciones utilizadas por Haider (referencias 1 a 5) no fueron
convenientes para alcanzar una buena penetración en piel y Fisosn
desarrolló una formulación acuosa de una crema con aceite al 4% la
cual tuvo una mejor penetración en piel en modelos experimentales.
Esto fue utilizado en programas de ensayos clínicos de los cuales
fueron publicados 3 ensayos (18,19,20). Solo uno de esos ensayos,
el de Arianayagam et al (20), mostró efectos positivos. En
este estudio, fue observado un efecto significativo de porcentaje
total de eczema después de 9 y 12 semanas de tratamiento. Fue
evidenciado además que el mayor efecto fue observado en aquellos
sujetos con una IgE total en suero de < 500 U/mL. Sin embargo la
penetración en piel de esta formulación fue relativamente escasa con
la biodisponibilidad calculada de la dosis aplicada variando desde
un 0,01% hasta un 2,75%. Esto es comparado con una biodisponibilidad
de un 10-15% cuando el fármaco es administrado
mediante inhalación en el tratamiento del asma (21).
En 1990 Kimata e Igashira (22) publicaron un
ensayo doble a ciegas, controlado con placebo de una solución
acuosa al 1% de cromoglicato de sodio. Después de la aplicación de
la solución acuosa la piel fue ocluida con una parafina blanca
suave. Todos los pacientes tuvieron una dermatitis atópica de
moderada a severa con niveles de IgE total en suero que variaron
desde 100 hasta 8600 U/mL. El grupo tratado con cromoglicato de
sodio exhibió beneficios significativos en la piel después de una
semana de tratamiento y sobre el prurito y el trastorno del sueño
después de dos semanas. Estudios ulteriores fueron publicados por
Kimata e Hiratsuka (23) e Hiratsuka et al., (24).
Los resultados del cromoglicato de sodio tópico
en la dermatitis atópica son extremadamente variables. Esto puede
ser resultado de las diferentes formulaciones, o concentraciones
utilizadas o la población de pacientes seleccionados o una
combinación de estos tres. Las concentraciones utilizadas han
variado desde el 1% hasta el 10% y las formulaciones incluyen una
solución acuosa, cremas y ungüentos. Los resultados más positivos
han sido observados en niños relativamente jóvenes (Rango de 6 meses
hasta 7 años) quienes son fuertemente atópicos (IgE en suero >2
SD a partir del normal).
Es también probable que la penetración adecuada
en la piel del fármaco sea un pre-requisito de la
eficacia clínica con el fin de que el fármaco se una a los
receptores responsables de la inflamación alérgica y del prurito.
El cromoglicato de sodio es un compuesto extremadamente polar y
puede tener una penetración escasa en la piel y membranas mucosas.
Poco se sabe acerca de sus niveles de absorción. Hiratsuka et
al no pudieron detectar ninguna cantidad de cromoglicato de
sodio en la sangre utilizando un radioinmunoensayo después de
aplicar una solución acuosa del fármaco pero sería observado
dudosamente que el fármaco no fue absorbido en vista de los efectos
demostrados sobre la actividad de las células B y sobre la
liberación de citoquinas. El cromoglicato de sodio no es
metabolizado y es rápidamente removido de la sangre y los niveles
pueden haber estado por debajo del nivel de detección. Los niveles
en la orina con el tiempo son probablemente una mejor medida de la
biodisponibilidad. Haider estimuló a sus pacientes a aplicarse el
ungüento en la piel (comunicación personal) lo cual puede haber
incrementado la penetración.
Con la publicación del primer ensayo en Japón la
revista realizó un artículo que decía "Dados los frecuentes
efectos adversos de las alternativas terapéuticas, parece desde
luego interesante profundizar en los beneficios potenciales de la
solución tópica de cromolina (..) Un nuevo fármaco seguro para ser
utilizado en el tratamiento de esta molesta enfermedad sería muy
bienvenido".
Hay por lo tanto un gran interés sentido y una
necesidad de desarrollar un vehículo aceptable que permita una
adecuada penetración en piel del cromoglicato de sodio, para
utilizar en el tratamiento de la dermatitis atópica. Hasta el
momento no ha sido encontrado ningún vehículo conveniente, a pesar
del gran interés en la temática. Dicho vehículo debe ser provechoso
en un producto para que pueda ser apropiado como tratamiento de
mantenimiento, particularmente en niños, entre emolientes sencillos
y corticosteroides tópicos, los cuales en el presente son el
tratamiento principal para esta enfermedad.
Ariyanayagam et al (20), por ejemplo,
reportan que Bodo et al (1980; Int J Pharmaceut 7, 63)
han producido un serie de pro-fármacos lipofílicos
en un intento de mejorar la biodisponibilidad del cromoglicato de
sodio.
Como está discutido anteriormente, son conocidas
emulsiones de aceite en agua que comprenden el cromoglicato de
sodio (o la cromona nedocromilo de sodio relacionada). Algunas de
estas emulsiones comprenden además surfactantes aniónicos. Ninguno
comprende surfactantes anfotéricos, ni se ha sugerido la utilización
de surfactantes anfotéricos. Ninguno comprende el alcohol cetílico
alcoxilado, una sustancia utilizada como un emoliente activo de
superficie soluble en agua en productos personales de seguridad.
El documento GB2202145B, por ejemplo, describe
varias formulaciones tópicas de nedocromilo de sodio
(9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10
propil-4H-pirano
(3,2-g)
quinolina-2,8-dicarboxilato de
sodio), incluyendo una emulsión de aceite en agua.
Ishikura et al. (1987) Drug &
Delivery 1, 285-295 describe la utilización
de surfactantes anfotéricos en el mejoramiento de la toma
percutánea del hidrocloruro de diltiazem (utilizada como un ejemplo
de un fármaco catiónico soluble en agua) a partir de películas
solubles en agua. Durante la investigación de la toma del
cromoglicato de sodio (utilizada como un ejemplo de fármaco aniónico
soluble en agua) fue también reportado en el papel, que no fue
sugerido o probado el efecto de los surfactantes anfotéricos sobre
la toma de cromoglicato de sodio.
El presente trabajo muestra sorprendentemente
que puede ser formada una composición, por ejemplo, de una emulsión
de aceite en agua, que comprende un surfactante anfotérico, un
alcohol cetílico polipropoxilado y un fármaco polar, por ejemplo el
cromoglicato de sodio. La composición ha sido encontrada por ser
estable, y una cantidad efectiva del fármaco puede penetrar la piel
de un paciente cuando la formulación es aplicada tópicamente. La
composición puede ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades
de la piel como la dermatitis atópica.
La composición de la presente invención evita
las sustancias catiónicas o aniónicas y proporciona una formulación
estable, por ejemplo, una emulsión estable, que comprende la
sustancia polar de cromoglicato de sodio. La polaridad del
cromoglicato de sodio puede limitar la estabilidad de las emulsiones
conocidas. El surfactante anfotérico puede ayudar en el éxito de
este problema y puede también ayudar en la penetración en piel del
cromoglicato de sodio. El uso en combinación del alcohol cetílico
polipropoxilado y el surfactante anfotérico puede ser
particularmente beneficioso en la producción de una formulación
estable y efectiva, por ejemplo una emulsión que comprende un
fármaco polar, por ejemplo el cromoglicato de sodio o el nedocromilo
de sodio.
Por lo tanto, un primer aspecto de la invención
es una composición que comprende una fase acuosa y una fase
aceitosa, un surfactante anfotérico, un alcohol cetílico
polipropoxilado y un fármaco polar.
La composición puede ser una emulsión o puede
ser utilizada en la fabricación de una emulsión.
Es preferido que la emulsión sea una emulsión de
de aceite en agua, pero Se apreciará que la emulsión puede ser
alternativamente una emulsión de agua en aceite.
Un "fármaco polar" es un compuesto el cual
puede ser utilizado como un componente activo en un medicamento que
es soluble en agua e ionizados sobre una solución en agua destilada
a 25ºC. Un compuesto "soluble en agua" puede ser disuelto en
agua destilada a 25ºC en una proporción del compuesto con respecto
al agua (peso a volumen, o volumen a volumen si el compuesto es un
líquido) de al menos 1 a 10.000, 1 a 1000, 1 a 100, 1 a 30, 1 a 10,
1 a 1, hasta menos que 1. Es preferido que el fármaco polar
comprenda un fármaco polar aniónico, por ejemplo una cromona, como
el nedocromilo de sodio o el cromoglicato de sodio. De más
preferencia, el fármaco comprende el cromoglicato de sodio.
Otros ejemplos de fármacos polares que pueden
ser convenientes incluyen agentes anti-inflamatorios
o anti-reumáticos, por ejemplo el ibuprofeno;
agentes antibacterianos que pueden ser útiles en el tratamiento del
acné (por ejemplo el fosfato de clindamicina sódica o la
tetraciclina); una hormona, por ejemplo un estrógeno; un analgésico
polar, por ejemplo el fentanilo; una molécula polar para el
tratamiento de la enfermedad motora, por ejemplo la escopolamina o
hioscina; un anti-hipertensivo, por ejemplo la
clonidina; un vasodilatador o un vasodilatador coronario, por
ejemplo la nitroglicerina; o la nicotina.
Ejemplos preferidos adicionales de fármacos
polares convenientes incluyen una formulación polar de
corticosteroides, por ejemplo una sal de un corticosteroide
esterificado, por ejemplo una sal de un éster fosfato o éster
succinato. Dichas formulaciones polares pueden ser solubles en agua
y son la forma utilizada comúnmente para inyecciones o soluciones.
Dichas sales de ésteres de corticosteroides incluyen la betametasona
sodio fosfato, la dexametasona sodio fosfato, la hidrocortisona
sodio fosfato, la hidrocortisona succinato de sodio, la
metilprednisolona succinato de sodio y la prednisolona succinato de
sodio.
El fármaco puede ser de utilidad en el
tratamiento de enfermedades en piel o puede ser un fármaco que sea
útil cuando es administrado transdérmicamente.
El fármaco, por ejemplo el cromoglicato de
sodio, puede constituir desde un 0,01 hasta un 20% en peso/volumen,
preferiblemente de 0,1 al 20% en peso/volumen, aún más
preferentemente de 1% hasta el 10% en peso/volumen, aún de más
preferencia un 7,5% en peso/volumen aproximadamente, de más
preferencia un 4% en peso/volumen aproximadamente de la
composición, por ejemplo la emulsión. Cuando el fármaco polar
comprende un corticosteroide, el corticosteroide puede constituir
preferiblemente del 0,01 al 10% en peso/volumen, preferiblemente
desde un 0,1 hasta el 10% en peso/volumen, de más preferencia un
0,25 o 0,5% en peso/volumen aproximadamente de la composición, por
ejemplo, la emulsión.
Se apreciará que es preferido que las
proporciones anteriores estén presentes en una composición de la
invención que es una formulación, por ejemplo una emulsión, como
puede ser administrada a un paciente, por ejemplo aplicada a la
piel del paciente. Se apreciará además que una composición de la
invención puede ser de utilidad en la preparación de una
formulación, por ejemplo una emulsión, conveniente para la
administración a un paciente, por ejemplo en la aplicación de la
piel de un paciente, por ejemplo, la composición puede ser un
concentrado utilizado en la preparación de la fase acuosa de la
emulsión, como es conocido por los expertos en la técnica. Por lo
tanto, Se apreciará que en estos ejemplos de composiciones de la
invención, puede ser preferido que la proporción de la composición
que es el fármaco polar pueda estar desde 1,5 hasta 10 veces más
aproximadamente que la dada con anterioridad.
Se apreciará que la composición, por ejemplo la
emulsión, puede comprender más de un fármaco polar. Por lo tanto,
por ejemplo, una composición preferida, por ejemplo la emulsión, de
la invención puede comprender una cromona, como el nedocromilo de
sodio o el cromoglicato de sodio, y un corticosteroide. El
corticosteroide puede constituir el 0,01 al 10% en peso/volumen,
preferiblemente desde el 0,1 hasta el 10% en peso/volumen, de más
preferencia del 0,25 o el 0,5% aproximadamente de la emulsión u otra
formulación como es administrada a un paciente, como está indicado.
Las preferencias para los corticosteroides son las dadas
anteriormente, de más preferencia está la betametasona sodio
fosfato.
Es preferible que la emulsión sea estable. Con
esto se infiere que la separación de las fases acuosa y aceitosa no
es detectable por inspección visual después de un período de al
menos un día; preferiblemente una semana, aún de más preferencia de
un mes, de más preferencia todavía de seis meses o de un año después
de la fabricación cuando es incubado de 15ºC hasta 30ºC. La
incubación puede ser, por ejemplo, a 22ºC.
Se apreciará que la composición, por ejemplo la
emulsión, puede ser presentada como una loción o como una espuma
como es conocido por los expertos en la técnica.
El término "surfactante anfotérico" es bien
conocido por los expertos en la técnica. Dichos surfactantes (los
cuales pueden ser también conocidos como surfactantes anfipáticos)
poseen al menos un grupo aniónico y al menos un grupo catiónico, y
pueden por lo tanto tener propiedades catiónicas, no iónicas y
aniónicas dependiendo del pH. Si el punto isoeléctrico de la
molécula se encuentra a pH 7, se dice que la molécula está en
equilibrio. Los surfactantes anfotéricos pueden tener detergentes y
propiedades de desinfectantes. Los surfactantes anfotéricos en
equilibrio pueden ser particularmente no irritantes para los ojos y
la piel.
Los surfactantes anfotéricos están
caracterizados por sus capacidades para cambiar entre la
presentación de una carga aniónica o catiónica dependiendo del pH.
En presencia de moléculas altamente polares como el cromoglicato de
sodio en una solución de un ácido débil (por ejemplo, a pH 6), estos
surfactantes pueden ser compatibles con lo cambios de las cargas
que rodean la molécula al disociarse o asociarse (en el caso del
cromoglicato de sodio, entre los elementos sodio positivo y
cromoglicato negativo), proporcionando un medio consistente para la
humedad de la superficie y la penetración en la piel.
Se apreciará que la composición, por ejemplo la
emulsión, no debería contener componentes que puedan causar
irritación a la piel, aún con el uso prolongado. Los compuestos para
los cuales puede ocurrir una sensibilización deben ser evitados.
Por lo tanto, pueden ser preferidos los surfactantes anfotéricos en
equilibrio.
El pH de la piel es de 4,5 aproximadamente. Con
el fin de evitar la irritación en piel, es preferido un pH que sea
ligeramente acídico, i.e., de la parte ácida o neutra, por ejemplo a
un pH entre 4,5 y 7,0 aproximadamente. Por ejemplo, la emulsión
puede ser fabricada a un pH de 6,0, utilizando por ejemplo el
dihidrógeno ortofosfato de sodio como agente tampón.
Ejemplos de surfactantes anfotéricos incluyen
ácidos aminocarboxílicos, derivados del ácido aminopropiónico,
derivados de la imidazolina, dodicina, pendecamaína o betaínas de
cadena larga, el Nikkol AM101®
(2-alquil-N-carboximetil-N-hidroxietil
imidazolinio de betaína), el Nikkol AM310® (ácido
laurildimetilaminoacético con betaína), Nissan Anon #300 (12% en
peso/volumen del hidrocloruro de
alquil-diamino-etil-glicina,
3% en peso/volumen del hidrocloruro de
alquil-dietil-enetriaminoglicol,
Inui Shouji Co, ADG), el C31G (una mezcla de
alquil-betaínas y óxidos de alquil aminas), el
N-tetradecil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propanosulfonato)
o la cocamidopropilo de betaína. Cualquiera de estos compuestos
pueden ser utilizados, no obstante se ha reportado que el
cocamidopropilo de betaína puede no ser preferido por precedentes
de alergia a este compuesto cuando es utilizado en champú (De Groot
et al (1995) Contact Dermatitis 33 (6),
419-422).
Se apreciará que un surfactante anfotérico puede
ser suministrado (como un "surfactante anfotérico" o una
preparación de un surfactante anfotérico) empaquetado o combinado
con otras sustancias por el fabricante, y estas referencias del
surfactante anfotérico comprende un surfactante anfotérico aislado y
una preparación suministrada como un surfactante anfotérico por el
fabricante. Es preferido que el surfactante anfotérico sea un
derivado del imidazolino carboxilado. Es particularmente preferido
que el surfactante anfotérico incluya al cocanfodiacetato disódico.
Es todavía más preferido que el cocoanfodiacetato disódico esté
empaquetado o combinado con el lauril-sulfato y el
hexilenglicol, como es conocido por los expertos en la técnica.
Es particularmente preferido que la preparación
del surfactante anfotérico tenga la siguiente composición:
- cocoanfodiacetato disódico
- 5 al30% en peso/peso, por ejemplo el 14% en peso/peso
- lauril sulfato de sodio
- 2 al 20% en peso/peso, por ejemplo el 12,5% en peso/peso
- hexilenglicol
- 3 al 20% en peso/peso, por ejemplo el 7% en peso/peso
- cloruro de sodio
- 0,25 al 15% en peso/peso, por ejemplo el 3,9% en peso/peso
- lauril alcohol
- 0,1 al 5% en peso/peso, por ejemplo el 1,0% en peso/peso
- ácido hidroclórico
- 0,1 al 5% en peso/peso, por ejemplo el 1,0% en peso/peso
- sulfato de sodio
- 0,025 al 2,5% en peso/peso, por ejemplo el 0,25% en peso/peso
- formaldehído
- 0,003% al 1% en peso/peso, por ejemplo el 0,03% en peso/peso
- agua
- hasta el 100% en peso/peso
Dicha preparación puede ser el Miracare
2MCA/E^{TM}, suministrado por Rhone-Poulenc
Chemicals, Poleacre Lane, Woodely, Stockport, Cheshire SK6 1PQ.
Esta preparación es muy bien tolerada en la piel. Como un
surfactante fuerte, puede rápidamente "empapar" la piel,
penetrando la barrera aceitosa natural de la piel y permitiendo el
tránsito transdérmico del cromoglicato de sodio u otro fármaco
polar. La acción de la escisión de los aceites en la piel también
incrementa la hidratación de la piel a partir del agua presente en
la emulsión.
El surfactante anfotérico puede ser incorporado
a la fase acuosa de una emulsión de aceite en agua que es una
realización preferida de la invención. Esta puede facilitar la
penetración en piel por el fármaco polar, por ejemplo el
cromoglicato de sodio, y puede mantener estable a la emulsión. En
ausencia de un surfactante anfotérico, la emulsión puede escindirse
durante un período de 24 horas en dos fases, i.e. los aceites
separarán y flotarán en la superficie. El surfactante anfotérico
puede constituir del 0,05 al 20% en peso con relación al volumen
(peso/volumen) de la emulsión, preferiblemente del 0,1% al 10%,
todavía de más preferencia del 1 al 5% en peso/volumen, de más
preferencia el 2% aproximadamente del peso/volumen de la emulsión.
Se apreciará que las proporciones precedentes pueden referirse a un
surfactante anfotérico solo o a un a preparación de un surfactante
anfotérico, como está descrito anteriormente, por ejemplo con una
preparación que comprende el cocoanfodiacetato disódico, el
lauril-sulfato y el hexilenglicol, como el Miracare
2MCA/E^{TM}. Preferiblemente, las proporciones se refieren a una
preparación de un surfactante anfotérico. El componente del
surfactante anfotérico puede constituir del 0,007 al 2,8% en
peso/volumen, del 0,014 al 1,4% en peso/volumen, del 0,14 al 0,7%
en peso/volumen o de más preferencia el 0,28% en peso/volumen de la
emulsión.
Se apreciará que cuando se determina el
porcentaje del peso en volumen de un componente de la composición,
por ejemplo, la emulsión o un soluto o un solvente, es comparado el
peso en gramos del componente con el volumen en mililitros (mL) de
la composición preparada, por ejemplo, la emulsión.
El alcohol cetílico polipropoxilado está en la
descripción química dada por Procetyl AWS en Gardner's Chemical
Synonyms and Trade Names, novena edición. El alcohol cetílico
polipropoxilado puede ser obtenido a partir a partir de Croda
Chemicals Ltd, Cowick Hall, Snaith, Goole, North Humberside, DN14
9AA. Está etiquetado como "Procetyl AWS". El alcohol cetílico
propoxilado puede ser de utilidad para las propiedades de
solubilidad en agua de la superficie activa del emoliente. También
puede actuar como un agente emulsificante y solubilizante y le
imparte un toque sedoso a la piel.
El alcohol cetílico polipropoxilado puede
constituir del 0,1 al 20% en peso/volumen, preferiblemente del 0,1
al 10% en peso/volumen, todavía de más preferencia del 0,5 al 4% en
peso/volumen de la emulsión y de más preferencia el 1% en
peso/volumen de la emulsión.
Se apreciará que es preferido que las
proporciones precedentes pueden estar en una composición de la
invención que es una formulación (no es necesariamente una
emulsión) que puede ser administrada a un paciente, por ejemplo
aplicada a la piel del paciente. Será además apreciado que una
composición de la invención puede ser de utilidad en la preparación
de una formulación, por ejemplo de una emulsión, conveniente para la
administración a un paciente, por ejemplo la aplicación a la piel
de un paciente; por ejemplo, la composición puede ser un concentrado
utilizado en la preparación de una fase acuosa de la emulsión, como
es conocido por los expertos en la técnica. Por lo tanto, Se
apreciará que en estos ejemplos de las composiciones de la
invención, puede ser preferido que la proporción de la composición
que es el alcohol cetílico polipropoxilado o el surfactante
anfotérico pueda estar entre 1,5 y 10 veces más aproximadamente que
en las dadas anteriormente.
Se apreciará que los componentes críticos de la
formulación, por ejemplo de la emulsión, son el surfactante
anfotérico y el alcohol cetílico polipropoxilado y el componente del
fármaco (por ejemplo, el cromoglicato de sodio). Los demás
componentes incluyen el agua y una fase aceitosa. Los componentes
convenientes de la fase aceitosa serán conocidos por los expertos
en la técnica, y la descripción siguiente no será limitante.
Es preferido que los componentes de una emulsión
sean escogidos para que la emulsión sea aceptable para un paciente
que la utiliza. Por ejemplo, no debiera de ser demasiado grasienta.
Es preferido que la emulsión tenga una viscosidad apropiada para su
extensión suavemente sobre la piel con poca fricción sobre las áreas
dañadas o sensibles de la piel. De este modo, la emulsión puede no
tener la apariencia de un sólido a 22ºC o a 37ºC. Es además
preferible que la emulsión tenga una viscosidad de entre
aproximadamente 10, 20, 100, 200 o de más preferencia de 400 hasta
20.000 centipoise o mPas a 22ºC o a 37ºC. Es además preferido que la
emulsión tenga una viscosidad entre 1400 a 2600 centipoise
aproximadamente, preferiblemente entre 2000 a 2600 centipoise
aproximadamente, cuando es medido a una tasa máxima de corte de 210
sec^{-1} y entre 2300 a 3800 centipoise aproximadamente,
preferiblemente entre 3000 a 3800 centipoise aproximadamente, cuando
es medido a una tasa máxima de corte de 125 sec^{-1}. Los métodos
de medición de la viscosidad son bien conocidos por los expertos en
la técnica y están descritos en, por ejemplo, el capítulo 22 del
Remington's Pharmaceutical Sciences 15 th Ed, Mac
Publishing. Para la comparación, la viscosidad del aceite de oliva
es de aproximadamente 138 mPas a 10ºC y de aproximadamente 36 mPas
a 40ºC. La emulsión puede presentarse como una loción acuosa, la
cual puede ser aplicada vía un dispensador de botellas. De más
preferencia, la emulsión puede presentarse como una crema la cual a
20ºC permanece en un recipiente abierto cuando el recipiente es
invertido, y puede ser dispensado utilizando una bomba manual unida
a una botella, como también puede ser utilizada para la preparación
de un agente líquido de limpieza para las manos. La referencia 18
pone en evidencia algunas de las características provechosas de las
preparaciones para el tratamiento de la dermatitis atópica.
La emulsión puede presentarse como una espuma
que puede ser aplicada vía un dispensador a presión. Cuando se
presenta como una espuma, puede ser conveniente para la emulsión ser
más diluida con respecto a los excipientes e igual o más
concentrada con respecto al fármaco polar que una emulsión que se
presente como una loción, como está descrito anteriormente. Esto
puede reducir la viscosidad de la emulsión y ayudar en la liberación
de la espuma.
La fase aceitosa puede comprender parafinas
líquidas, parafina blanca suave, monoestearato de glicerol, cera
emulsificante no iónica o un surfactante lipofílico no iónico (por
ejemplo el triesterato de sorbitán), el alcohol bencilo y/o el
miristato de isopropilo. Estos términos son bien conocidos por los
expertos en la técnica. El miristato de isopropilo es un ejemplo de
un emoliente. El monoestearato de glicerol es un ejemplo de un
agente emulsificante y puede actuar también como un emoliente. El
alcohol bencilo es un ejemplo de un preservante y de un anestésico
local leve. La cera emulsificante no iónica puede ser Polawax NF
(una mezcla de alcoholes grasos superiores y el éster de ácido
graso de polioxietileno sorbitán. En particular una mezcla de un
alcohol cetoestearílico y el triesterato de sorbitán). La cera
emulsificante no iónica puede ser de utilidad en la preparación de
emulsiones que comprendan sustancias polares. Un surfactante
lipofílico no iónico, por ejemplo el triesterato de sorbitán, puede
ser utilizado como alternativa o en combinación con una cera
emulsificante no iónica. Las parafinas líquidas y el miristato de
isopropilo pueden actuar como emolientes y formar una película
oclusiva sobre la piel cuando el agua se seca a partir de la
emulsión. Esta película puede favorecer en el mantenimiento de la
piel hidratada a partir del agua aplicada en la emulsión.
Las parafinas líquidas pueden proporcionar del
0,1% al 30% en peso/volumen, preferiblemente del 1% al 20% en
peso/volumen, de más preferencia aún del 5% al 15% en peso/volumen y
de más preferencia un 10% aproximadamente en el peso/volumen de la
emulsión.
La parafina blanca suave puede proporcionar del
0,1% al 30% en peso/volumen, preferiblemente del 1% al 20% en
peso/volumen, de más preferencia aún del 2% al 15% en peso/volumen y
de más preferencia el 5% aproximadamente en el peso/volumen de la
emulsión.
El monoestearato de glicerol puede proporcionar
del 0,1% al 10% en peso/volumen, preferiblemente del 0,5% al 5% en
peso/volumen, de más preferencia aún del 1% al 3% en peso/volumen y
de más preferencia el 2% en peso/volumen de la emulsión.
La cera emulsificante no iónica, por ejemplo la
Polawax NF, o un surfactante lipofílico no iónico, por ejemplo el
triesterato de sorbitán, pueden proporcionar del 0,1% al 15% en
peso/volumen, preferiblemente del 0,5% al 5% en peso/volumen, de
más preferencia aún el 2% en peso/volumen de la emulsión. Es
preferido que un surfactante lipofílico no iónico, por ejemplo el
triesterato de sorbitán, proporcione del 0,5% al 5% en peso/volumen
de la emulsión, o que la cera emulsificante no iónica, por ejemplo
la Polawax NF, proporciona del 2 al 5% en peso/volumen. Se
apreciará que si la cera emulsificante no iónica, por ejemplo la
Polawax NF proporciona más del 5% aproximadamente de la emulsión la
emulsión resultante puede ser demasiado viscosa para esparcirse
fácilmente sobre la piel.
El miristato de isopropilo puede proporcionar
del 0,1% al 10% en peso/volumen, preferiblemente del 0,5% al 5% en
peso/volumen, de más preferencia aún el 2% aproximadamente en el
peso/volumen de la emulsión.
El alcohol bencilo puede proporcionar del 0,001%
al 5% en peso/volumen, preferiblemente del 0,01% al 1,0% en
peso/volumen, de más preferencia aún un 0,2% aproximadamente en el
peso/volumen de la emulsión.
La fase acuosa comprende agua y el fármaco.
También puede comprender uno o más preservantes. El edetato de
sodio (EDTA) y el Triclosan
(5-cloro-2(2,4-diclorofenoxi)
fenol) son compuestos convenientes con propiedades preservantes. El
fármaco puede ser aislado en la fase acuosa. El EDTA puede también
contribuir a la estabilidad de la formulación mediante la formación
de complejos con iones de metales pesados. El triclosan puede tener
un efecto antibacteriano residual sobre la piel y puede ayudar en
limitar cualquier daño en un sitio eczematoso que se incrementa a
partir de una colonización bacteriana. El efecto
anti-infeccioso del preservante, por ejemplo, el
triclosan y/o el alcohol bencilo ayuda a prevenir una infección
potencial a partir del proceso de fricción prolongado que comprende
durante la administración
El edetato sódico puede proporcionar del 0,001%
al 5% en peso/volumen, preferiblemente del 0,01% al 1% en
peso/volumen, de más preferencia aún el 1% aproximadamente en el
peso/volumen de la emulsión.
El triclosan
(5-cloro-2(2,4-diclorofenoxi)
fenol) puede proporcionar del 0,001% al 5% en peso/volumen,
preferiblemente del 0,01% al 1% en peso/volumen, de más preferencia
aún el 0,2% aproximadamente en el peso/volumen de la emulsión.
La emulsión puede consistir básicamente de los
componentes enumerados a continuación, preferiblemente en las
cantidades enumeradas a continuación. Es preferible que el fármaco
sea cromoglicato de sodio o nedocromilo de sodio, de más
preferencia el cromoglicato de sodio.
- Triesterato de sorbitán o la cera emulsificante no iónica (Polawax NF) al 2,0%
- Monoesterato de glicerol 2,0%
- Parafina líquida ligera 10,0%
- Parafina blanca suave 5,0%
- Miristato de isopropilo 3,0%
- Fármaco 7,5%
- Edetato disódico 0,1%
- Surfactante anfotérico 2,0% (por ejemplo el cocoanfodiacetato disódico, el cual puede estar compuesto del lauril sulfato y el hexilenglicol, por ejemplo el Miracare 2MCA/E^{TM}).
- Alcohol cetílico polipropoxilado 1,0%
- Triclosan 0,2%
- Alcohol bencilo 0,2%
- Agua purificada 67,0%
El triesterato de sorbitán puede ser obtenido
bajo el nombre de Crill 35^{TM} de Croda Chemicals Limited,
Cowick Hall, Snaith, Goole, North Humberside DN14 9AA. El Polawax NF
puede también ser obtenido de Croda Chemicals Limited. Es
preferible utilizar Polawax NF mejor que el triesterato de sorbitán
(Crill 35^{TM}).
Alternativamente el fármaco, por ejemplo, el
cromoglicato de sodio, puede estar presente al 4,0% en peso/volumen
(por ejemplo el 2% o el 8% en peso/volumen) y el agua purificada al
70,5% (por ejemplo, o el 72,5% o el 66,5%).
El pH de la emulsión puede ser ajustado a 6,0
utilizando el dihidrógeno ortofosfato de sodio.
La emulsión puede presentarse como una crema o
una loción acuosa. La loción puede ser frotada en la piel afectada
durante 3 a 5 minutos aproximadamente. Durante este proceso, la
loción puede primero volverse blanca, después clara y desaparecer
en la piel posteriormente, dejando una barrera protectiva que puede
ayudar a detener la sequedad de la piel.
Una emulsión de la invención puede ser preparada
mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por
ejemplo, puede ser preparada mediante calentamiento de los aceites a
70ºC aproximadamente, adicionándolos a velocidad constante a la
fase acuosa (también a 70ºC aproximadamente) con una buena agitación
y después poniendo la emulsión a enfriar.
\newpage
Una vez formada la emulsión, si se desea puede
añadirse además agua con agitación, por ejemplo en la preparación
de una formulación conveniente para la liberación de espuma. Una
formulación conveniente puede ser preparada para la liberación como
una espuma mediante la dilución de una emulsión básicamente como
está descrita previamente mediante la adición de una parte de agua
y dos partes de emulsión. Se apreciará que si una emulsión está por
ser diluida antes de la aplicación a la piel puede ser preferido que
la concentración del fármaco, por ejemplo el cromoglicato de sodio,
puede ser calculada en la emulsión para que así la concentración
deseada, por ejemplo el 4%, sea alcanzada en la formulación
diluida. Se apreciará que es preferido que la emulsión sea formada
con la composición que sea deseada para aplicarse a la piel, por
ejemplo con el agua adicional referida anteriormente ab
initio para que así no sea necesaria la dilución.
Una formulación conveniente para la liberación
como una espuma puede consistir de los componentes enumerados
anteriormente, de preferencia sustancialmente en las cantidades
enumeradas anteriormente. Es preferible que el fármaco sea
cromoglicato de sodio o nedocromilo de sodio, de más preferencia
cromoglicato de sodio.
- Triesterato de sorbitán o cera emulsificante no iónica (Polawax NF) al 1,3%
- Monoesterato de glicerol 1,3%
- Parafina líquida ligera 6,6%
- Parafina blanca suave 3,3%
- Miristato de isopropilo 2,0%
- Fármaco 4%
- Edetato disódico 0,66%
- Surfactante anfotérico 1,3% (por ejemplo el cocoanfodiacetato disódico, el cual puede estar compuesto del lauril sulfato y el hexilenglicol, por ejemplo el Miracare 2MCA/E^{TM})
- Alcohol cetílico polipropoxilado 0,66%
- Triclosan 0,2%
- Alcohol bencilo 0,13%
- Agua purificada hasta el 100% (aproximadamente el 78,6%)
Se considera que la invención es una emulsión
estable de aceite en agua que comprende el cromoglicato de sodio,
en donde, cuando la emulsión es aplicada a la piel, una cantidad
suficiente de cromoglicato de sodio penetra la piel para producir
un efecto demostrable en el tratamiento de la dermatitis/eczema
atópicos.
La cantidad de cromoglicato de sodio que penetra
la piel puede ser medida mediante técnicas bien conocidas por los
expertos en la técnica, algunas de las cuales son mencionadas
previamente. Los métodos incluyen la medición in vitro de
las biopsias de piel (las cuales pueden ser de humano o animal,
preferiblemente de roedores, de más preferencia de piel sin pelo de
rata) o las mediciones in vivo. Por ejemplo, la presencia de
cromoglicato de sodio puede ser medida en plasma o en orina tras la
aplicación tópica a un humano o animal experimental (por ejemplo
rata o conejo). Dichas mediciones están descritas en Ishikura et
al (1987) citado arriba, y Ariyanayagam et al (20). El
cromoglicato de sodio puede ser cuantificado mediante técnicas de
química analítica, por ejemplo una cromatografía líquida de alta
eficiencia (HPLC).
La efectividad de la emulsión puede ser medida
en modelos animales de dermatitis atópica, o en ensayos clínicos en
humanos, por ejemplo como los descritos en los ejemplos 3 al 6.
Preferiblemente es medida en humanos.
Los pacientes que tienen una dermatitis atópica
pueden ser diagnosticados mediante criterios conocidos por los
expertos. Por ejemplo, los pacientes pueden ser diagnosticados por
un practicante de medicina general que reconozca el efecto del
eczema atópico sobre la superficie de la piel. Varios grupos de
criterios para el diagnóstico han sido propuestos con el fin de
ayudar a alcanzar consistencia entre los estudios de la enfermedad
((29) y Williams et al (1996) B J Dermatol 135,
12-17). Los criterios discutidos en Williams et
al, incluyen: una historia de prurito en piel más tres o más de:
(i) una historia de salpullido en los pliegues de la piel (pliegues
de las codos, detrás de las rodillas, en la parte delantera de los
tobillos o alrededor del cuello; (ii) una historia personal de asma
o la fiebre del heno; (iii) una historia de una piel generalmente
seca en el último año; (iv) inicio por debajo de la edad de 2 años,
y (v) una dermatitis flexural visible como está definido mediante
un protocolo fotográfico.
Los criterios por los cuales un efecto de la
dermatitis atópica pueden ser estimados están colocados en la
referencia 29.
Puede ser necesario seleccionar a los pacientes
en base al nivel de la IgE circulante. Las pruebas convenientes
para la IgE incluyen una prueba in vitro de IgE total y una
prueba in vitro específica para la IgE, por ejemplo las
pruebas UniCAP total (o específica) para IgE vendidos por Pharmacia
& Upjohn, las cuales utilizan el Allergen ImmunoCAPs como
reactivo de alergeno.
Puede ser deseado o necesario para los pacientes
ser evaluados en concordancia con sus niveles de IgE antes de
comenzar el tratamiento con cromoglicato.
Más específicamente, los pacientes con niveles
totales de IgE en suero por debajo de 150 iu/mL pueden ser menos
probables a responder al tratamiento. Es preferible que el paciente
sea un niño entre las edades de 6 meses y 10 años con dermatitis
atópica.
Mediante el tratamiento de una enfermedad o
afección de la piel un fármaco es aplicado a la piel de un individuo
afectado por la enfermedad o afección en o con una formulación que
comprende alcohol cetílico polipropoxilado y un surfactante
anfotérico. El fármaco puede estar presente en una formulación que
comprende alcohol cetílico polipropoxilado o puede ser aplicado a
la piel antes, después o al mismo tiempo que dicha formulación, la
cual puede o no comprender cantidades adicionales del mismo fármaco
o de un fármaco diferente.
Es preferible que el fármaco sea un fármaco
polar, como está discutido previamente. La formulación puede
facilitar la penetración del fármaco, particularmente un fármaco
polar, a través de la piel mediante la alteración de la naturaleza
de la barrera presentada por la piel, como está descrito
previamente. Se apreciará sin embargo que el fármaco puede ser un
fármaco apolar, por ejemplo un fármaco apolar de utilidad en el
tratamiento de una enfermedad o afección de la piel, por ejemplo
una forma apolar de un corticosteroide, como se encuentra, por
ejemplo, en cremas preparadas para aplicación tópica, por ejemplo en
las cremas Betnovate^{TM}, Eumovate^{TM} o Aureocort^{TM},
como se describe a continuación. Es preferible que un fármaco
apolar, por ejemplo una forma apolar de un corticosteroide sea
aplicada a la piel antes, después, o al mismo tiempo que dicha
formulación, básicamente de preferencia inmediatamente antes o
básicamente inmediatamente después de dicha formulación, de más
preferencia, antes o inmediatamente antes de dicha formulación. La
formulación puede formar una película sobre la superficie de la
piel la cual es beneficiosa, por ejemplo, en retener la humedad.
Las preferencias en dicha formulación son las
mismas que para las composiciones de la invención pero debe
apreciarse que la formulación puede no comprender un fármaco polar
si un fármaco es aplicado por separado a la piel.
Es preferible que la formulación comprenda el
cromoglicato de sodio o el nedocromilo de sodio y/o un
corticosteroide, por ejemplo una forma polar de un corticosteroide
como una sal de un corticosteroide esterificado, como está descrito
anteriormente. El fármaco puede ser alternativamente un agente
antibacteriano, por ejemplo un agente antibacteriano que puede ser
de utilidad en el tratamiento del acné, como está descrito
anteriormente.
En los siguientes aspectos de la invención, es
preferible que la composición o la emulsión de la invención
comprenda el cromoglicato de sodio o el nedocromilo de sodio y/o un
corticosteroide, por ejemplo una forma polar de un corticosteroide
como una sal o un corticosteroide esterificado, como está descrito
previamente.
Un aspecto adicional más de la invención es la
utilización de una composición o emulsión de la invención en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o afección de la piel.
Es preferible que la enfermedad o afección de la
piel sea una enfermedad de humanos, pero también puede ser una que
afecte a otros mamíferos, por ejemplo, gatos, perros o caballos. La
enfermedad o afección puede ser cualquiera en la que se piense que
pueden estar implicados los mastocitos de la piel y/o reacciones de
hipersensibilidad retardada (celular) y/o inflamación.
Es preferible que la enfermedad o afección sea
una dermatitis atópica, pero puede ser también una sensibilidad por
contacto, psoriasis, reacciones de sensibilidad a fármacos, úlceras
aftosas, síndrome de Behçet, pénfigo, urticaria, urticaria
pigmentosa, pioderma gangrenosum, úlceras crónicas en piel, úlceras
asociadas con la enfermedad de Crohn, quemaduras,
picadas/mordeduras de insectos, infecciones herpéticas, esclerosis
múltiple (escleroderma sistémico), morfa (escleroderma circunscrita
o localizado) y fibrosis nodular dérmica.
La enfermedad o afección de la piel puede estar
siendo, haber sido o ser además tratada mediante la aplicación de
un corticosteroide. Puede ser beneficioso tratar un paciente,
particularmente un paciente con dermatitis o eczema atópico, con
una combinación de una cromona y un corticosteroide. Los efectos
terapéuticos de una cromona como el cromoglicato de sodio y
corticosteroides pueden no ser totalmente equivalentes, como está
descrito en Altounyan & Howell (1969) "Treatment of asthma
with disodium cromoglycate (FPL 670, ``Intal'')"
Respiration 26 (suppl), 131-140 y en
Altounyan (1979) Proceedings of Allergy (Pitman Medical). Una
dosis mínima de corticosteroides puede ser necesaria más baja que
la de cromoglicato de sodio sin un efecto clínico. Además, los
corticosteroides solos, aún en altas dosis, pueden no alcanzar la
misma respuesta terapéutica que una dosis inferior de un
corticosteroide combinado con el cromoglicato de sodio. Haider (5)
sugiere que el cromoglicato de sodio puede ejercer un efecto de
ahorro del corticosteroide en el eczema atópico o que puede haber
un sinergismo entre los dos.
\newpage
La cromona y el corticosteroide pueden ser
presentados en la misma formulación o en formulaciones separadas.
La cromona y el corticosteroide pueden ser presentados como
formulaciones separadas para la aplicación tópica. Ya sea una o
ambas formulaciones (si es apropiado) pueden ser una composición,
por ejemplo una emulsión, de la invención. Como está descrito en
los ejemplos 3 y 4, una formulación que comprenda un corticosteroide
puede ser aplicada antes o después (preferiblemente antes) de una
formulación de la invención que comprenda una cromona, por ejemplo
cromoglicato de sodio. El corticosteroide puede estar en una forma
polar o apolar, preferiblemente una forma apolar si no está
presentado en una composición de la invención. Las formulaciones
convenientes que comprenden un corticosteroide apolar incluyen las
formulaciones propietariad de Betnovate RD (valerato de
betametasona, disponible de forma diluida), Aureocort (acetonida de
triamcinolona y hidrocloruro de clortetraciclina (un antibiótico)),
y Eumovate (butirato de clobetasona). Puede también ser utilizada
una preparación de hidrocortisona al 1%.
Se apreciará que el valerato de betametasona y
la acetonida de triamcinolona pueden ser considerados potentes
corticosteroides, y el butirato de clobetasona puede ser considerado
un corticosteroide potente como es clasificado, por ejemplo, en
Martindale, the Extra Pharmacopoiea, 31ª Edition. La hidrocortisona
puede ser considerada un corticosteroide leve. Se apreciará que la
preparación del corticosteroide utilizado en combinación con una
emulsión de la invención que comprende una cromona puede ser
escogida en dependencia de la severidad de los síntomas a tratar.
Un corticosteroide más fuerte (por ejemplo, moderadamente potente o
potente) puede ser utilizado al comienzo de la terapia de
combinación, lo cual puede ser reemplazado por un corticosteroide
más débil (por ejemplo leve o potente moderadamente) cuando los
síntomas son tomados bajo control. De este modo, si los síntomas
están exacerbados, por ejemplo como resultado de que el paciente
contraiga un resfriado, entonces puede ser utilizado un
corticosteroide más fuerte hasta que los síntomas sean disminuidos,
después de lo cual puede ser utilizado un corticosteroide más
débil, como está descrito en el ejemplo 3.
Los síntomas que pueden ser medidos incluyen el
prurito en piel, la pérdida del sueño y la afección en la piel, por
ejemplo, enrojecimiento y presencia de úlceras o costras.
Las composiciones o emulsiones de la invención
que comprenden cromoglicato de sodio o nedocromilo de sodio, pueden
también ser de utilidad en el tratamiento de quemaduras solares o en
preparaciones de protectores solares. También pueden ser de
utilidad en preparaciones cosméticas, por ejemplo en cremas
antienvejecimiento.
En concordancia con la invención el tratamiento
de un paciente que necesita de un fármaco polar comprende la
aplicación de una composición o emulsión de la invención que
comprende dicho fármaco polar a la piel de dicho paciente. El
fármaco polar puede tener o puede comprender, por ejemplo, un agente
polar anti-inflamatorio o
anti-reumático, por ejemplo el ibuprofeno; un agente
antibacteriano, por ejemplo un agente que pueda ser de utilidad en
el tratamiento del acné (por ejemplo la clindamicina sodio fosfato o
la tetraciclina); una hormona, por ejemplo un estrógeno; un
analgésico polar, por ejemplo el fentanilo; una molécula polar para
el tratamiento de enfermedades motoras, por ejemplo la escopolamina
o la hioscina; un anti-hipertensivo, por ejemplo la
clonidina; un vasodilatador o un vasodilatador coronario, por
ejemplo la nitroglicerina; o la nicotina.
Un aspecto adicional más es la utilización de
una composición o emulsión de la invención para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento a un paciente que necesita de
dicho fármaco polar.
El paciente que necesita un fármaco polar puede
ser, por ejemplo un paciente con artritis que necesita de un agente
anti-inflamatorio polar o de un agente
antireumático, por ejemplo el ibuprofeno. Alternativamente, el
paciente que necesita de un fármaco polar puede ser un paciente con
acné que necesita de un fármaco antibacteriano polar, por ejemplo
de la clindamicina sodio fosfato o la tetraciclina. El paciente que
necesita de un fármaco polar puede ser un paciente que necesite de
la nicotina, por ejemplo un paciente que esté intentando dejar de
fumar cigarro. Los fármacos polares que pueden ser convenientes para
el tratamiento condiciones particulares cuando son administrados
transdérmicamente serán conocidos por los expertos en la
técnica.
La composición o la emulsión puede ser
empaquetada o presentada en cualquier forma conveniente. Por
ejemplo, puede ser empaquetada en un tubo, recipiente, botella o
aerosol presurizado, utilizando técnicas bien conocidas por los
expertos en la técnica, y está al alcance en los trabajos de
referencias como el de Rhemington's Pharmaceutical Sciences
15 th Ed, Mac Publishing. Es preferible que sea empaquetado de forma
que minimice el contacto de la composición o emulsión sin usar con
el ambiente, con el fin de minimizar la contaminación tanto de de
la composición como de la emulsión antes y después de que sea
abierto el recipiente. Es particularmente preferido que la
composición o emulsión sea empaquetada en un recipiente con aerosol
presurizado o en una botella plástica de aerosol. Por ejemplo, una
emulsión que comprende cromoglicato de sodio ya sea en un 4%, o un
8% en peso/volumen puede ser empaquetada en una botella plástica de
aerosol que puede contener un suministro para un mes (entre 150 y
300 mL aproximadamente).
Se apreciará que la emulsión puede tener el
aspecto de una crema o loción, o el de una espuma.
La composición o la emulsión pueden ser
aplicadas tópicamente en áreas afectadas o profilácticamente en
áreas no afectadas. La composición o la emulsión pueden ser
aplicadas como indique por un médico. Por ejemplo, el área afectada
puede ser limpiada, por ejemplo durante al menos 5 minutos
aproximadamente, para aplicar la composición o emulsión con el fin
de incrementar la absorción del fármaco. La composición o la
emulsión pueden ser aplicadas una vez o dos veces al día, a un
mayor o menor intervalos, dependiendo de la necesidad del paciente,
como determine el paciente o un médico. Como está descrito
previamente, una composición o emulsión de la invención que
comprenda una cromona puede ser aplicada después de una formulación
que comprenda un corticosteroide.
La invención será descrita ahora por alusión a
los siguientes ejemplos y figuras no limitantes.
Figura 1: Puntuación media de los síntomas
después del tratamiento con corticosteroides y una emulsión que
comprende cromoglicato de sodio. Los detalles del tratamiento están
descritos en el ejemplo 3.
Las sustancias siguientes se combinan formando
una emulsión. Los porcentajes se refieren a porcentajes en
peso/volumen de la emulsión final.
\vskip1.000000\baselineskip
La emulsión es preparada mediante el
calentamiento de los aceites (compuestos en el grupo A) hasta unos
70ºC, adicionándolos después a velocidad constante a la fase acuosa
(compuestos en el grupo B; también a 70ºC aproximadamente) con una
buena agitación, permitiendo posteriormente que se enfríe la
emulsión. El volumen del lote puede estar entre 10 litros y 500
litros aproximadamente o más. La emulsión es preparada utilizando un
homogenizador de alto corte, como es conocido por los expertos en
la técnica. La mezcla es agitada así como los componentes son
mezclados y la agitación debería continuar hasta que la mezcla se
enfríe a temperatura ambiente. La sobreagitación de la mezcla no
parece ser perjudicial. Si la mezcla no es agitada suficientemente,
no puede formarse la emulsión, o si se forma, puede ser inestables
y puede escindirse, ie, retornar a los componentes de las fases
aceitosa y acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Los pacientes del ensayo clínico pueden ser
seleccionados en base al diagnóstico de la dermatitis atópica, o en
base al diagnóstico de la dermatitis atópica con una IgE total en
suero superior a 200 unidades/mL.
Los pacientes pueden ser de cualquiera edad y
pueden ser niños, por ejemplo entre las edades de 6 meses a 5 años.
Los pacientes pueden tener cualquier nivel de severidad de una
dermatitis atópica diagnosticada, o pueden ser seleccionados en
base a la severidad, por ejemplo aquellos con una sola enfermedad
leve o moderada, aquellos con una enfermedad activa (i.e. no una
enfermedad en remisión), aquellos con una enfermedad severa.
Una población conveniente para el ensayo puede
ser, por ejemplo, los niños de edad entre 6 meses y 5 años con una
IgE total en suero de 200 unidades/mL.
La metodología del ensayo clínico seguirá la
recomendada por la European Task Force on Atopic Dermatitis
(29).
La composición de la invención tuvo la siguiente
composición:
- Polawax NF al 2,0%
- Monoesterato de glicerol BP al 2,0%
- Parafina líquida ligera BP al 10,0%
- Parafina blanca suave BP al 5,0%
- Miristato de isopropilo BPC al 3,0%
- Cromoglicato de sodio al 4,0%
- Edetato disódico BP al 0,1%
- Miranol al 2,0%
- Procetiyl AWS al 1,0%
- Triclosan 0,2%
- Alcohol bencilo BP al 0,2%
- Agua desionizada al 70,5%
El pH es ajustado a 6,0 utilizando el
dihidrógeno ortofosfato de sodio.
Un paciente TR de 3,5 años de edad ha sufrido de
dermatitis atópica severa desde que tenía 3-5
semanas. El tratamiento antes de que utilizara la composición de la
invención era un esteroide tópico que se aplicaba dos veces por
día. Este ha sido aplicado durante 3 años sin resultar efectivo.
El paciente comenzó a aplicarse Aureocort^{TM}
(acetonida de triamcinolona [un potente corticosteroide] e
hidrocloruro de clortetraciclina) y después por encima la
composición de la invención.
Después de 3 días el Aureocort^{TM} fue
reemplazado por un esteroide más leve (Eumovate^{TM} butirato de
clobetasona[un corticosteroide moderadamente potente]) y
continuaron mejorando los síntomas. En el día 13 la prescripción
fue cambiada de modo que la composición de la invención se aplicaba
primero y después la Eumovate^{TM}; no obstante no se observó que
esto fuera tan efectivo ya que la piel comenzó a ponerse roja y
ulcerosa. En el día 19 el orden de aplicación volvió a ser
Eumovate^{TM} seguido de la composición de la invención.
En el día 25 el paciente enfermó con un
resfriado que exacerbó sus síntomas en la piel y en el día 26 se
detuvo la utilización de la composición de la invención tres días
ya que estaba causando una sensación de calor. El Aureocort^{TM}
fue utilizado independientemente por 2 días y después con la
composición de la invención por 6 días más hasta que la piel
estuviera casi limpia, cuando comenzó de nuevo la utilización de
Eumovate^{TM} seguido de la composición de la invención.
Otro resfriado el día 35 afectó en el asma del
paciente no obstante no empeoró el eczema ni se detuvo la
utilización de la composición de la invención en el paciente.
Después de 8 semanas del inicio del tratamiento
la piel estaba casi limpia y apenas habían úlceras o costras sobre
el cuerpo del paciente.
La enfermedad de la piel, prurito y pérdida del
sueño debido al prurito se registraron cada día y midieron en una
escala del 0 al 3 en donde 3 = severo, 2 = moderado, 1 = ligero y 0
= ninguno.
Los resultados del tratamiento fueron trazados
en el gráfico mostrado en la figura 1. Esta muestra la puntuación
media por semana para cada síntoma.
Los síntomas mejoraron inmediatamente y después
de 3 días, se le pudo cambiar al paciente a un tratamiento de un
corticosteroide tópico más leve. En la semana 2, el deterioro pudo
ser debido a la aplicación del tratamiento del corticosteroide
después de la composición de la invención. Esto pudo haberse
exacerbado además en la semana 3 por un resfriado. En las semanas 4
y 5 la afección se puso bajo control mediante la combinación de una
composición de la invención y un corticosteroide más potente y en
la semana 6 el paciente retornó al corticosteroide más leve en
combinación con la composición de la invención.
Los síntomas continuaron mejorando y la piel del
paciente devino casi limpia y muy lisa, por lo que en la semana 7
apenas había úlceras o costras en el cuerpo del paciente.
Se realizaron mediciones ulteriores del área
afectada, la utilización de la crema de corticosteroide y la
evaluación de la madre de la enfermedad del paciente: Los dos
primeros mostraron una reducción significativa, y la madre lo
consideró una "mejoría fabulosa".
Otros siete pacientes seleccionados entre edades
de 3 y 25 años fueron tratados con la composición de la invención.
Inicialmente, se les dio a algunos pacientes una formulación al 7,5%
con base de espuma. Esta se mostró efectiva. Una sensación de
quemadura fue notada por algunos pacientes, especialmente en áreas
dañadas de la piel. Después, les fue dado a los pacientes una
solución al 4% presentada como una formulación de la invención, en
particular la formulación descrita previamente. Esta mejoró la
enfermedad de la piel en todos los pacientes. Una sensación de
quemadura fue percibida en algunos casos: los pacientes controlados
exitosamente que utilizan la composición de la invención son
capaces de reducir o eliminar la utilización de esteroides, y 5 de
los 7 pacientes continúan utilizando la composición de la invención
de forma regular.
\vskip1.000000\baselineskip
Los estudios son para evaluar la seguridad y la
tolerabilidad de la composición de la invención descrita en el
ejemplo 3, y para medir la absorción sistémica del cromoglicato de
sodio. Las formulaciones probadas son aquellas con un 0%, 2%, 4% u
8% de cromoglicato de sodio.
Los estudios son estudios a doble ciego,
aleatorios, controlados por placebo y de dosis en aumento.
Cada sujeto recibe solo una de de las
concentraciones del medicamento mencionado el cual es aplicado
tópicamente dos veces al día durante siete días en un área
predefinida de los antebrazos y el abdomen. Treinta y seis
voluntarios sanos son examinados, de los cuales al menos cuatro
deben ser hombres y de los cuales al menos cuatro deben ser
mujeres.
Los sujetos son tratados en tres grupos de 12
sujetos cada uno (nueve para recibir formulaciones que comprendan
el cromoglicato de sodio y tres para recibir la formulación sin
cromoglicato de sodio). Siete días de tratamiento pueden ser
suficientes para alcanzar el estado consistente con esta
formulación.
La formulación en estudio es administrada
mediante la extensión equitativamente sobre las áreas siguientes:
los aspectos palmares de antebrazos y abdomen. La formulación en
estudio es extendida por el sujeto utilizando dos dedos de cada
mano. Se utiliza formulación suficiente para cubrir exactamente el
área definida. El sujeto no utiliza guantes. El recipiente de la
formulación en estudio es pesado antes de administrarlo a cada
sujeto. El sitio donde es administrada la formulación es dejado sin
cubrir durante una hora y es cubierto posteriormente. El recipiente
es vuelto a pesar después de la dosificación con el fin de
determinar la masa remanente de la formulación en estudio. El
procedimiento de la prescripción es repetido en intervalos de 12
horas. El fármaco es aplicado en las mismas áreas de la piel en
cada ocasión durante siete días (un total de 14 dosis
administradas).
Los sitios de administración del fármaco son
evaluados antes y después de la aplicación para evaluación por la
escala de Draize y los síntomas en la piel, incluyendo el
prurito.
La orina es colectada para la evaluación de la
excreción urinaria acumulativa de 24 horas del cromoglicato no
modificado ((Ae_{0-24}) en el séptimo día de
tratamiento con el fármaco. Aunque la absorción sistémica es mejor
evaluada en términos de concentraciones del fármaco en el suero o en
el plasma, no está generalmente disponible la determinación de la
sensibilidad para la medición del bajos niveles esperados del
fármaco cromoglicato de sodio. La orina recuperada es por lo tanto
utilizada como un medio de medición de la absorción del fármaco.
Las muestras de orina son evaluadas para el
cromoglicato no modificado mediante una espectrometría de
masas/cromatografía líquida (CL/EM). El límite de cuantificación es
de 0,05 mg/L.
Se miden la evaluación de los eventos adversos,
los síntomas relacionados con la piel, y las evaluaciones de la
escala de Draize. Los sujetos son interrogados en relación al
prurito y a otros síntomas relacionados con la piel.
Se espera encontrar que la formulación sea bien
tolerada y que la absorción esté por debajo del nivel observado con
el cromoglicato de sodio inhalado. El cromoglicato de sodio tiene
fama de ser un fármaco muy seguro en la práctica clínica y está
bien documentado. Sin embargo, pueden ocurrir algunos efectos
adversos. Estos son reportados generalmente como transientes,
siendo los principales el dolor de cabeza, vértigos, irritación
local del órgano diana y un sabor desagradable en la boca.
También existen otros efectos que son
dependientes de la ruta de administración. Las gotas oculares causan
generalmente quemadura y picazón. La administración oral puede
causar nauseas, erupción en la piel y dolor articular. La
administración intranasal puede causar epistaxis. Para una
formulación tópica aplicada en la piel, la irritación en la piel
puede causar una sensación de quemadura o de picazón.
Actualmente, las dosis más elevadas del
cromoglicato de sodio administradas en la práctica clínica son para
el asma (20 mg inhalados hasta 8 veces diariamente; dosis máxima
administrada de 160 mg, con 13-24 mg absorbidos,
dada la biodisponibilidad del 8-15%) y para la
alergia a comidas (hasta 40 mg/kg/día oralmente; dosis máxima
administrada de 2800 mg en un hombre de 70 kg, con 28 mg absorbidos
dada la biodisponibilidad del 1%). La dosis máxima esperada para la
presente formulación es de aproximadamente 5 mL dos veces al día de
una formulación al 8% de cromoglicato de sodio. De este modo la
dosis tópica diaria administrada se espera que sea de 800 mg. Los
patrones de biodisponibilidad citados en la literatura son del 0,01
al 2,75%. Esto significaría que la dosis máxima absorbida
diariamente se espera que sea de 0,08 a 22 mg. Se espera por lo
tanto que la dosis sistémica esté por debajo de la alcanzada
mediante otras rutas de administración.
La absorción del cromoglicato de sodio a través
de la piel puede ser medida mediante la presencia del cromoglicato
de sodio en el plasma o la orina después de la aplicación tópica
como está descrito anteriormente o como está descrito, por ejemplo,
en Ishikura et al (1987) citado previamente o en Ariyanayagam
et al (20), como se mencionó previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
1
Un estudio central único cruzado a doble ciego
aleatorio, controlado por placebo, utilizando una composición al 4%
de la invención como está descrita en el ejemplo 3 como adyuvante al
tratamiento esteroideo en niños de edades entre 1 a 7 años con
dermatitis atópica. El tiempo del tratamiento será de 12 semanas
seguido de 4 semanas de continuación. Los criterios de evaluación
incluirán cualquier reducción en la utilización del corticosteroide
tópico, la evaluación de las puntuaciones SCORAD, la aceptabilidad
del tratamiento y los eventos adversos.
Los sujetos son determinados por tener
dermatitis atópica por las referencias de los criterios diagnósticos
de Hanifin y Rajika (Hanifin (1982) "Atopic Dermatitis" J
Am Acad Dermatol 6, 1-13. La dermatitis atópica
es de grado moderado a severo de acuerdo a los sistemas de
evaluación de Rajika y Langeland (Rajika & Langeland (1989
"Grading of the severity of atopic dermatitis " Acta Derm
Venerol 144 (suppl) 13-14). Al iniciar la fase
(de tratamiento) a doble ciego, los sujetos tienen una puntuación
SCORAD de 25 o más.
El tratamiento esteroideo es con la Betnovate
RD^{TM} (valerato de betametasona; un corticosteroide potente).
Este reemplaza cualquier tratamiento con corticosteroides
previamente utilizado por el sujeto.
Son completadas las tarjetas diarias (por un
padre) durante las fases de tratamiento y seguimiento. Una muestra
de orina es tomada al final de la semana 12 del tratamiento de
prueba con el fin de determinar la absorción del cromoglicato de
sodio, como está descrito en el ejemplo 4. La severidad del prurito
y el trastorno del sueño debido a la dermatitis atópica son
registrados dos veces al día. Las evaluaciones generales de la
efectividad y la aceptabilidad del tratamiento son realizadas
también por los padres.
Puede especificarse el orden de la aplicación de
la loción de prueba y del corticosteroide tópico: por ejemplo, el
corticosteroide tópico puede ser aplicado al menos 15 minutos
después de la aplicación de la loción de prueba. La loción es
aplicada al área afectada de la piel dos veces al día.
\newpage
Ensayo
2
Un estudio central único cruzado a doble ciego
aleatorio, controlado por placebo, para evaluar la aceptabilidad,
la tolerabilidad y los efectos de 3 días de
pre-tratamiento con composiciones de la invención
al 2%, 4% y 8% en base al tamaño de la pápula en la piel y la
respuesta al eritema y el prurito causado por el enfrentamiento por
el antígeno en voluntarios adultos alérgicos.
Kimata e Igashira (1990) Allergy 453,
393-395 y Phillips et al (1996)
Allergy 51 (3), 198-199 han mostrado que el
cromoglicato de sodio tópico inhibe la pápula inducida por el
antígeno y la reacción al eritema en la piel de sujetos humanos.
Los resultados del último estudio indican que se observa un efecto
significativo solo después del pre-tratamiento (en
este caso por 3 días) y no después de una dosis única inmediatamente
precedente a la prueba de perforación en piel.
El cromoglicato de sodio puede tener un efecto
sobre las reacciones mediadas por el antígeno en la piel de los
humanos y estos efectos son relevantes por su eficacia clínica
potencial en afecciones como la dermatitis atópica. Cualquier
efecto clínico es probable que sea dependiente de la formulación
utilizada en alcanzando una buena penetración en piel con el fin de
inducir a células relevantes y receptores en la dermis. La
demostración de un efecto inhibitorio junto a una reducción en el
prurito asociado con el uso de una formulación particular puede ser
de ayuda para la utilización de la formulación en la dermatitis
atópica pediátrica y puede proporcionar también datos de utilidad
para la selección de la concentración óptima.
Los sujetos tienen una respuesta positiva a la
prueba de incisión en piel en al menos dos alergenos comunes, mayor
o igual al del control positivo y menor igual a 10 mm^{2}. Los
alergenos son seleccionados de los siguientes: hierbas, polen de
ambrosia, pelo del gato, ácaros del polvo casero. Los sujetos son
sometidos a las pruebas de incisión en piel con los antígenos
diluidos para alcanzar una respuesta de pápulas de leve a moderada
de 3-5 mm de diámetro. Los sujetos son asignados
para recibir en una forma aleatoria cada uno de los cuatro
tratamientos (cromoglicato de sodio al 2%, 4%, 8% o el placebo), a
ser aplicados cuatro veces al día durante 3 días en un antebrazo.
En el día 4, después de la aplicación final del tratamiento, los
sujetos son re-enfrentados con el antígeno, y son
determinadas las áreas de pápulas y de respuestas eritematosas y el
nivel de prurito después de 15 minutos. Los períodos de tratamiento
son separados por períodos recidivas de al menos 4 días. Los
criterios de evaluación son el tamaño de la pápula y las respuestas
eritematosas al alergeno de 15 minutos después del enfrentamiento y
el grado de prurito en ese tiempo como es determinado mediante la
escala VAS.
Dos estudios son realizados como sigue:
- \quad
- 1)
- \quad
- 250 pacientes con una atopía de moderada a severa.
- \quad
- Seguimiento de la terapia con corticosteroide durante un mes.
- \quad
- Tratamiento de aleatorio a placebo o activo durante tres meses.
- \quad
- Modificación de la enfermedad, medida utilizando parámetros estándares, y reducción en la cantidad de corticosteroide utilizado son usados para evaluar la eficacia del tratamiento.
- \quad
- Seguimiento abierto a largo plazo es llevado a cabo.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- 2)
- \quad
- 250 pacientes con una atopía leve.
- \quad
- Seguimiento de la terapia intermitente con corticosteroide tópico durante un mes.
- \quad
- Tratamiento de aleatorio a placebo o activo durante tres meses. La modificación de la enfermedad, medida utilizando parámetros estándares, es utilizada para evaluar la eficacia del tratamiento.
- \quad
- Seguimiento abierto a largo plazo es llevado a cabo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados siguen los observados en los
pacientes mencionados, como se resume en el ejemplo 3. Una mejoría
en los síntomas es vista, acompañada por una necesidad disminuida
del tratamiento con corticosteroide. El tratamiento es bien
tolerado.
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1
Claims (28)
1. Composición que comprende una fase acuosa y
una fase aceitosa, un surfactante anfotérico, un alcohol cetílico
polipropoxilado y un fármaco polar, en donde el fármaco polar es un
componente activo el cual es soluble en agua y se ioniza en
solución de agua destilada a 25ºC.
2. Composición en concordancia con la
reivindicación 1 en donde el fármaco es un fármaco aniónico.
3. Composición en concordancia con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde el surfactante
anfotérico es un surfactante anfotérico en equilibrio.
4. Composición en concordancia con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en donde el alcohol cetílico
polipropoxilado es el Procetyl AWS.
5. Composición en concordancia con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en donde el surfactante anfotérico
comprende el cocoanfodiacetato disódico.
6. Composición en concordancia con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en donde el fármaco comprende el
cromoglicato de sodio o el nedocromilo de sodio.
7. Composición en concordancia con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en donde el fármaco comprende un
corticosteroide o un agente antibacteriano.
8. Composición en concordancia con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en donde el fármaco comprende un agente
antireumático, nicotina o una hormona.
9. Composición en concordancia a la
reivindicación 6 en donde la composición comprende además un
corticosteroide.
10. Composición en concordancia con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes en donde la composición es una
emulsión de aceite en agua.
11. Composición en concordancia con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes en donde la composición es una
espuma.
12. Composición en concordancia con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes consistiendo básicamente de:
13. Utilización de una composición en
concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o afección de la piel.
14. Utilización en concordancia con la
reivindicación 13 en donde la enfermedad o afección es una en la
cual se piensa que estén involucrados los mastocitos de la piel y/o
las reacciones de hipersensibilidad retardada (celular) y/o la
inflamación.
\newpage
15. Utilización en concordancia con cualquiera
de las reivindicaciones 13 a 14 en la cual la enfermedad o afección
es la dermatitis o eczema atópicos, sensibilidad por contacto,
psoriasis, reacciones de sensibilidad a fármacos, úlceras aftosas,
síndrome de Behçet, pénfigo, urticaria, urticaria pigmentosa,
pioderma gangrenosum, úlceras crónicas en piel, úlceras asociadas
con la enfermedad de Crohn, quemaduras, picadas/mordeduras de
insectos, infecciones herpéticas, esclerosis sistémica
(escleroderma sistémico), morfa (escleroderma circunscrita o
localizado), fibrosis nodular dérmica o quemaduras solares.
16. Utilización en concordancia con cualquiera
de las reivindicaciones 13 a 15 en donde la enfermedad o afección
en piel, ha sido tratada o será además tratada mediante la
aplicación de un corticosteroide.
17. Utilización de una composición en
concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento a un paciente con
artritis y en donde dicho fármaco polar es un agente
anti-inflamatorio polar o un agente
anti-reumático.
18. Utilización de una composición en
concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento a un paciente con
acné y en donde dicho fármaco polar es un fármaco antibacteriano
polar.
19. Utilización de una composición en
concordancia con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento a un paciente que
necesite nicotina y en donde dicho fármaco polar es la
nicotina.
20. Composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 empaquetado en un tubo, recipiente, botella
o envase con aerosol presurizado.
21. Composición en concordancia con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 para la utilización en la
medicina.
22. Composición en concordancia con la
reivindicación 21 para el uso en el tratamiento de una enfermedad o
afección en piel.
23. Composición en concordancia con la
reivindicación 22 en donde la enfermedad o afección es una
enfermedad o afección en la cual se piensa que estén involucrado
los mastocitos de la piel y/o las reacciones de hipersensibilidad
retardada (celular) y/o la inflamación.
24. Composición en concordancia con cualquiera
de las reivindicaciones 22 a 23 en la cual la enfermedad o afección
es la dermatitis o eczema atópicos, sensibilidad por contacto,
psoriasis, reacciones de sensibilidad a fármacos, úlceras aftosas,
síndrome de Behçet, pénfigo, urticaria, urticaria pigmentosa,
pioderma gangrenosum, úlceras crónicas en piel, úlceras asociadas
con la enfermedad de Crohn, quemaduras, picadas/mordeduras de
insectos, infecciones herpéticas, esclerosis sistémica
(escleroderma sistémico), morfa (escleroderma circunscrita o
localizado), fibrosis nodular dérmica o quemaduras solares.
25. Composición en concordancia con cualquiera
de las reivindicaciones 22 a 24 en donde la enfermedad o afección
de la piel ha sido o será además tratada mediante la aplicación de
un corticosteroide.
26. Composición en concordancia con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 para la utilización en el tratamiento
a un paciente con artritis y en donde dicho fármaco polar es un
agente anti-inflamatorio polar o un agente
anti-reumático.
27. Composición en concordancia con la
reivindicación 26 para el tratamiento a un paciente con acné y en
donde dicho fármaco polar es un agente antibacteriano polar.
28. Composición en concordancia con la
reivindicación 26 para el tratamiento a un paciente que necesita de
la nicotina y en donde dicho fármaco polar es la nicotina.
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