JP2002530271A - 両性界面活性剤アルコキシル化セチルアルコールおよび極性薬剤を含む医薬組成物 - Google Patents
両性界面活性剤アルコキシル化セチルアルコールおよび極性薬剤を含む医薬組成物Info
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Abstract
Description
に二ナトリウムクロモグリケートまたは二ナトリウム5,5'−[(2−ヒドロ
キシトリメチレン)ジオキシ]ビス−[4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン−
2−カルボキシレート]としても知られている)は、アトピー症状、特に喘息の
治療に有益な作用をもつことが分かっている。いくつかの陽性結果が臨床試験で
得られ、アトピー性皮膚炎(湿疹またはアトピー性湿疹として知られている)お
よび付随する皮膚疾患に関するその有効性が強調されている。
の特徴は激しいかゆみ、慢性の再発過程および特有の全身分布である。通常はア
レルギーの家族歴があり症状は幼児期の初期に始まる。
るものである。局所用コルチコステロイドの長期使用は望ましくない副作用を、
特に小児にもたらす可能性がある。
ム)が試みられたが、それらの臨床効果は期待に反するものであった。これは、
ナトリウムクロモグリゲートの皮膚での生体利用性の低さ(その皮膚浸透性の低
さから生じる可能性がある)のためかもしれない。ナトリウムクロモグリケート
は、その強力な極性に起因する低い皮膚浸透性を有するようである。
良好な皮膚浸透を達成することは困難で、フィソン(Fison)は4%水中油クリ
ーム製剤を開発し、これはモデル実験でより良好な皮膚浸透性を示した。この製
剤は臨床試験で使用された。このプログラムでは3症例が報告された(18、19、2
0)。これらの試験のうち1例のみが陽性結果を示した(Arianayagam et al(20))
。この実験では、処置後9週および12週後に総湿疹スコアについて顕著な効果が
認められた。さらにまた、最大の効果は、総血清IgEが<500U/mlの患
者で認められることが示された。しかしながら、この製剤の皮膚浸透性は比較的
貧弱で、生体利用性の計算値は適用量の0.01%から2.75%の範囲で相対
的に貧弱であった。これは、喘息治療で吸入により薬剤を投与した場合の10−
15%の生体利用性に匹敵する(21)。
トの1%水溶液を用いた4週間のコントロール付二重盲検試験を報告した。水溶
液を適用後、皮膚を白色軟パラフィンで遮断した。全ての患者は中等度から重度
のアトピー性皮膚炎をもち、総血清IgEは100から8600U/mlの範囲
であった。ナトリウムクロモグリケート処置群は処置後1週間で顕著な皮膚の改
善を示し、2週間後にはかゆみおよび睡眠妨害に関して顕著な効果を示した。さ
らに別の実験も報告された(Kikata & Hiratsuka(23)およびHiratuska et al(24
))。
わめて変動性がある。これは、製剤の相違、用いられた濃度の相違または選択さ
れた患者集団の相違またはこれら3つの組み合わせの結果かもしれない。用いた
濃度は1%から10%の範囲で製剤は水溶液、クリーム、および軟膏を含んでい
た。もっとも強い陽性結果は比較的幼い小児(6ヶ月から7歳)で、アトピーの強
い者(血清IgEが>2SDから正常)で認められた。
めには、薬剤の適切な皮膚浸透性が臨床効果に必須であるということもまた大い
に考えられる。ナトリウムクロモグリケートはきわめて極性の化合物で、皮膚お
よび粘膜の浸透性は貧弱であるかもしれない。Ariyanayagam et alが用いた製剤
(その吸収性は比較的低レベルであった)とは別に、ナトリウムクロモグリケー
トの患者の皮膚からの吸収性についてはほとんど知られていない。Hiratsuka et
alは、薬剤水溶液を適用後放射性免疫アッセイを用いたとき、血中でナトリウ
ムクロモグリケートを検出することができなかった。しかしながら、B細胞活性
およびサイトカイン遊離に対して示された作用を見れば、薬剤が吸収されなかっ
たとは考えにくい。ナトリウムクロモグリケートは代謝されず、迅速に血中から
除去されて検出レベル以下になったのかもしれない。経過時間による尿中レベル
は生体利用性のよりよい測定方法であろう。Haiderは患者に軟膏を擦り込むよう
に指示したが、これは浸透性を高めたかもしれない。
の選択肢で頻繁に副作用がある場合は、局所投与用クロモリン溶液の潜在的利点
を追及する価値があるであろう。…この頑固な疾患の治療で用いられる効果的で
安全な新規薬剤がきわめて待たれる。” したがって、アトピー性皮膚炎の治療に用いる、ナトリウムクロモグリケート
の適切な皮膚浸透性を可能にする適切な担体の開発が長い間の関心事であり、要
請である。この分野の多大な関心にもかかわらず、これまでのところ適切な担体
は発見されていない。そのような担体は、単純な保湿剤と局所用コルチコステロ
イド(現時点でのこの症状の頼みの綱ともいうべき処置)との間の(特に小児の)対
症治療として適切な生成物で有用であろう(27)。
ceut. 7:63)が、ナトリウムクロモグリケートの生体利用性を改善するために一
連の親油性プロドラッグを生成したことを報告した。
ロミルナトリウム)を含む水中油乳液が知られている。これらの乳液のいくつか
はさらに陰イオン性界面活性剤を含む。両性界面活性剤を含むものは存在しない
し、両性界面活性剤の使用が提唱されたこともない。いずれも身体用製品で水溶
性界面活性湿潤剤として用いられる物質であるアルコキシル化セチルアルコール
を含まない。
トリウム9−エチル−6,9−ジヒドロ−4,6−ジオキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ(3,2−g)キノリン−2,8−ジカルボキシレート)のいくつ
かの局所用製剤(水中油乳液を含む)を開示している。
ムからのジルチアゼムヒドロクロリド(陽イオン性水溶性薬剤の例として用いら
れる)の経皮的取り込み改善における両性界面活性剤の使用を開示している。一
方、ナトリウムクロモグリケート(陰イオン性水溶性薬剤の例として用いられる)
の取り込みの研究もまた文献で報告されたが、両性界面活性剤のナトリウムクロ
モグリケート取り込みに対する影響は提案されなかったし、検討されなかった。
、例えばナトリウムクロモグリケートを含む組成物、例えば水中油乳液を生成で
きることを示す。本組成物は安定であり、局所的に投与されたとき有効量の薬剤
が患者の皮膚を浸透できることが判明した。本組成物は、皮膚疾患、例えばアト
ピー性皮膚炎の治療で有用である。
ウムクロモグリケートを含む安定な製剤、例えば安定な乳液を提供する。ナトリ
ウムクロモグリケートの極性は既知の乳液の安定性を制限するかもしれない。両
性界面活性剤は、この問題の克服を可能にし、さらに、ナトリウムクロモグリケ
ートの皮膚浸透を促進する。アルコキシル化セチルアルコールおよび両性界面活
性剤の併用は、極性薬剤、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミ
ルナトリウムを含む安定で有効な製剤、例えば乳液の製造に特に有益であろう。
ルコールおよび極性薬剤を含む組成物である。
液の製造に用いてもよい。例えば、それは乳液の水相で生成または構成されても
よい。乳液は水中油乳液であることが好ましいが、選択肢として油中水乳液でも
よい。
溶性で25℃の蒸留水中の溶液で電離する。“水溶性”化合物は蒸留水に25℃
で以下の水:化合物比で溶解できる:(重量:容積、または化合物が液体の場合
は容積:容積)少なくとも1:10000、1:1000、1:100、1:3
0、1:10、1:1または1:1未満。極性薬剤は陰イオン性極性薬剤、例え
ばクロモン(例えばネドクロミルナトリウムまたはナトリウムクロモグリケート)
を含む。もっとも好ましくは、薬剤はナトリウムクロモグリケートを含む。
ばイブプロフェン);抗菌剤、例えば瘡(かさぶた)の治療に有用なもの(例えば
クリンドマイシンナトリウムホスフェートまたはテトラサイクリン);ホルモン
、例えばエストロジェン;極性鎮痛剤、例えばフェンタニル;極性運動障害治療
分子、例えばスコポラミンまたはヒオシン;降圧剤、例えばクロニジン;血管拡
張剤または冠状動脈拡張剤、例えばニトログリセリン;またはニコチンが含まれ
る。
例えば、エステル化コルチコステロイドの塩、例えば燐酸エステルまたは琥珀酸
エステルの塩が含まれる。そのような極性製剤は水溶性で、注射に通常用いられ
る形態または溶液である。コルチコステロイドのエステルの適切な塩には、ベー
タメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、
ヒドロコルチゾンナトリウムホスフェート、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシ
ネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートおよびプレドニゾロンナ
トリウムスクシネートが含まれる。
用な薬剤であろう。
1から20%w/v、好ましくは0.1から20%w/v、より好ましくは1か
ら20%w/v、さらに好ましくは約7.5%w/v、もっとも好ましくは約4%w
/vを構成することができる。極性薬剤がコルチコステロイドを含むときは、コ
ルチコステロイドは、組成物(例えば乳液)の好ましくは0.01から10%w/v
、好ましくは0.1から10%w/v、もっとも好ましくは約0.25または0.
5%w/vを構成する。
場合(例えば患者の皮膚に適用される場合)に好ましいと理解されよう。さらに
また、本発明の組成物は、患者への投与(例えば患者の皮膚への適用)に適した製
剤、例えば乳液の製造で有用であることは理解されよう。例えば、本組成物は乳
液の水相を形成するか、または当業者が知るように、乳液の水相の製造で用いら
れる濃縮物であろう。したがって、これらの本発明の組成物の実施例では、極性
薬剤である組成物の比率は約1.5から約10倍上記のものより高いことが好ま
しいことは理解されよう。
されよう。したがって例えば、本発明の好ましい組成物(例えば乳液)は、クロモ
ン(例えばネドクロミルナトリウムまたはナトリウムクロモグリケート)およびコ
ルチコステロイドを含むことができる。コルチコステロイドは、上記のように乳
液または患者に投与される他の製剤の0.01から10%w/v、好ましくは0.
1から10%w/v、もっとも好ましくは約0.25から0.5%w/vを構成する
ことができる。好ましくはコルチコステロイドは上記のとおりで、もっとも好ま
しくはベータメタゾンナトリウムホスフェートである。
るとき、油相および水相の分離は少なくとも製造後1日、好ましくは1週間、よ
り好ましくは1ヵ月、さらに好ましくは6ヵ月または1年では視覚的に検出でき
ないことを意味する。保存は例えば22℃であろう。
て提供できる。
面活性剤(両性電解質界面活性剤とも称される)は、少なくとも1つの陰イオン
基および少なくとも1つの陽イオン基をもち、したがってpHによって陰イオン
、非イオン性または陽イオン特性を示すことができる。分子の等電点がpH7で
発生する場合、この分子は平衡であると称する。両性界面活性剤は洗剤作用およ
び殺菌作用をもつことができる。安定な両性界面活性剤は特に眼および皮膚に対
して非炎症性であろう。
間を移動することができることである。弱酸溶液(例えばpH6)中で高度に極性
の分子(例えばナトリウムクロモグリケート)の存在下では、これらの界面活性剤
は分子周囲の電荷の変化に適合することができる。なぜならば、それは、解離す
るかまたは結合して(ナトリウムクロモグリケートの場合、陽性ナトリウムおよび
陰性クロモグリケート成分の間で)、表面湿潤および皮膚浸透のために一定の媒
体を提供するからである。
ある成分を含むべきではないことは理解されよう。過敏が発生する可能性がある
化合物は避けるべきである。したがって、安定な両性界面活性剤が好ましい。
すなわち中性の酸性側)が好ましい。例えば約4.5から約7の間のpHである
。例えば乳液は、緩衝剤としてナトリウムジヒドロゲンオルトホスフェートを用
いてpH6.0で製造できる。
ミダゾリン誘導体、ドディシン、ペンデカマイン、または長鎖ベタイン、ニッコ
ールAM101(登録商標)(2−アルキル−N−カルボキシメチル−N−ヒド
ロキシエチルイミダゾリニウムベタイン)、ニッコールAM310(登録商標)
(ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン)、ニッサンアノン(Nissan Anon)#3
00(12w/v%アルキルジアミノエチルグリシンヒドロクロリド、3w/v
%アルキルジエチレン−トリアミノグリコールヒドロクロリド;Inui Shoji Co,
ADG)、G31G(アルキルベタインおよびアルキルアミンオキシドの混合物)
、N−テトラデシル−N,N−ジメチル−3−アンモニオ−1−プロパンスルフ
ォネート)またはコカミドプロピルベタインが含まれる。これらのいずれも用い
ることができるが、コカミドプロピルベタインは、シャンプーに用いられたとき
本化合物に対するアレルギーの例が報告されたので好ましくないかもしれない(D
e Groot et al, Contact Dermatitis 33(6):419-422(1995))。
者により他の物質と一緒に梱包されるかもしくは調合された両性界面活性剤調製
物として供給され、さらに、両性界面活性剤という場合は両性界面活性剤単独お
よび製造業者により両性界面活性剤として供給される調製物も包含されることは
理解されよう。好ましくは、両性界面活性剤はカルボキシル化イミダゾリン誘導
体である。特に好ましくは、両性界面活性剤は二ナトリウムコアコアンホジアセ
テートを含む。さらに好ましくは、当業者が知るように、二ナトリウムコアコア
ンホジアセテートは、ラウリルスルフェートおよびヘキシレングリコールと一緒
に梱包されているか、または調合されている。
micals, Poleacre Lane, Woodely, Stockport, Cheshire SK61PQ)が供給するミ
ラケア(Miracare "MCA/E(登録商標)であろう。皮膚はこの調製物に対して極めて
耐性を有する。強力な界面活性剤として、それは迅速に皮膚を“潤し”、皮膚の
天然の油性バリアーを浸透して、ナトリウムクロモグリケートまたは他の極性薬
剤の経皮的通過を促進する。皮膚の油を破壊する作用はまた、乳液中に存在する
水による皮膚の水和を強化する。
込まれる。これは、極性薬剤(例えばナトリウムクロモグリケート)による皮膚浸
透を促進し、乳液を安定に保つことができる。両性界面活性剤が存在しない場合
、乳液は24時間が経過する間に2相に分解、すなわち油が分離し表面に浮遊す
るであろう。両性界面活性剤は、乳液の容積に対して0.05から20%の重量
(w/v)、好ましくは0.1%から10%w/v、より好ましくは1から5%
w/v、もっとも好ましくは約2%w/vを構成する。上記の比率は、両性界面
活性剤単独、または上記のように例えば二ナトリウムコアコアンホジアセテート
、ラウリルスルフェートおよびヘキシレングリコールを含む両性界面活性剤調製
物、例えばミラケア2MCA/E(登録商標)の場合をいうことは理解されよう
。好ましくは、比率は両性界面活性剤調製物の場合をいう。両性界面活性剤成分
は、乳液の0.007から2.8%w/v、0.014から1.4%w/v、0.1
4から0.7%w/v、またはもっとも好ましくは0.28%w/vを構成すること
ができる。
重量%を決定する場合、グラムで表した重量は、調製組成物(例えば乳液)のミリ
リットル(ml)で表した容積と比較される。
ルコールを包含する。ポリプロポキシル化セチルアルコールは、下記文献でプロ
セチルAWSに与えられた化学表記である(Gardner's Chemical Synonyms and T
rade Names, ninth edition)。アルコキシル化セチルアルコールは、クローダ・
ケミカル社(Croda Chemicals Ltd, Cowick Hall, Snaith, Goole, North Humber
side, DN149AA)から入手でき、“プロセチルAWS”として市販されている。ア
ルコキシル化セチルアルコールは、その水溶性表面活性湿潤特性のゆえに有用で
あろう。それはまた、乳化剤および可溶化剤としても作用し、皮膚に絹様感触を
付与する。
は0.1から10%w/v、さらに好ましくは0.5から4%w/vを構成できる。
しも乳液である必要はない)である本発明の組成物に当てはまることは理解され
よう。さらにまた、本発明の組成物は、患者に投与(例えば患者の皮膚に適用)す
るために適した製剤(例えば乳液)の製造に有用であることは理解されよう。例え
ばそのような組成物は当該乳液の水相を構成するかもしれないし、また当業者が
知るように当該乳液の水相の製造で用いる濃縮物であるかもしれない。したがっ
て、本発明の組成物のこれらの実施態様では、アルコキシル化セチルアルコール
または両性界面活性剤である組成物の比率は、上記に示した比率の約1.5倍か
ら約10倍高いことが好ましい。
ルコールおよび薬剤成分(例えばナトリウムクロモグリケート)である。さらに
別の成分も油相または水相に含ませることができる。油相の適切な成分は当業者
の知るところで、以下の説明は制限的なものではない。
好ましい。例えばそれは脂ぎっていてはいけない。乳液は、傷んだ皮膚または過
敏な皮膚領域に少ない摩擦で皮膚上に滑らかに広げることができるように適切に
粘性を有することが好ましい。したがって、乳液は22℃または37℃では外観
が固体ではないであろう。乳液は、22℃または37℃で約10、20、100
、200または、好ましくは400から20000センチポアズまたはmPas
の粘性を有するのが好ましい。乳液は、最大せん断率210sec-1で測定した
とき約1.4から2.6Pas(1400から2600センチポアズ)、好まし
くは約2.0から2.6Pas(2000から2600センチポアズ)の粘性を
もち、さらに最大せん断率125sec-1で測定したとき約2.3から3.8P
as(2300から3800センチポアズ)、好ましくは約3.0から3.8P
as(3000から3800センチポアズ)の粘性をもつ。粘性の測定方法は当
業者の知るところで、例えば文献に記載されている(Remington's Pharmaceutica
l Sciences 15th Ed, (Chapter 22), Mac Publishing)。比較として示せば、オ
リーブ油の粘性は10℃で約138mPasで、40℃で約36mPasである
。本乳液の外観は水性ローションで、ビン型ディスペンサーで塗布できる。より
好ましくは、乳液の外観はクリームで、20℃で容器を逆さまにしたとき開けた
容器の中に留まり、さらに、液状ハンドソープの使用分量を取り出すために用い
られるような、ビンに取り付けたハンドポンプで塗布することができる。参考文
献18は、アトピー性皮膚炎の治療のためのいくつかの望ましい特性を詳述する
。
ォームとして提供されるときは、上記のようにローションとして提供される乳液
よりも賦形剤に関してはより希釈し、極性薬剤に関してはより濃縮することが好
ましい。これは乳液の粘性を低下させ、フォームを使用量ずつ取り出しやすくす
る。
、非イオン性乳化ワックスまたは親油性非イオン性界面活性剤(例えばソルビタン
トリステアレート)、ベンジルアルコールおよび/またはイソプロピルミリステ
ートを含むことができる。これらの用語は当業者の知るところである。イソプロ
ピルミリステートは湿潤剤の例である。グリセロールモノステアレートは乳化剤
の例で、湿潤剤としても機能する。ベンジルアルコールは保存料および穏やかな
局所麻酔剤の例である。非イオン性乳化ワックスはポラワックスNF(高級脂肪
アルコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの混合物、特に
セトステアリルアルコールおよびソルビタントリステアレートの混合物)でもよ
い。非イオン性乳化ワックスは極性物質を含む乳液の製造で有用であろう。親油
性非イオン性界面活性剤(例えばソルビタントリステアレート)は、非イオン性乳
化ワックスの代わりとして、またはそれに加えて用いることができる。流動パラ
フィンおよびイソプロピルミリステートは湿潤剤として作用し、水が乳液から乾
燥除去されたとき皮膚の上に閉鎖フィルムを形成する。このフィルムは乳液中で
供給された水で水和された皮膚を保持するのを助ける。
0%w/v、より好ましくは5%から15%w/v、もっとも好ましくは約10
%w/vで提供される。
0%w/v、より好ましくは2%から15%w/v、もっとも好ましくは約5%
w/vで提供される。
は0.5%から5%w/v、より好ましくは1%から3%w/v、もっとも好ま
しくは2%w/vで提供される。
界面活性剤(例えばソルビタントリステアレート)は、乳液の0.1から15%w
/v、好ましくは0.5%から5%w/v、より好ましくは約2%で提供される
。親油性非イオン性界面活性剤(例えばソルビタントリステアレート)は、乳液の
0.5から5%w/vで提供されるのが好ましく、また非イオン性乳化ワックス
(例えばポラワックスNF)は2から5%w/vで提供されるのが好ましい。非イ
オン性乳化ワックス(例えばポラワックスNF)が乳液の約5%以上を提供する場
合は、得られる乳液は粘性が高すぎて皮膚に容易には広げることができないこと
は理解されよう。
.5%から5%w/v、より好ましくは約2%で提供される。
1%から1.0%w/v、より好ましくは約0.2%で提供される。
存料を含むことができる。二ナトリウムエデテート(EDTA)およびトリクロ
サン(5−クロロ−2(2,4−ジクロロフェノキシ)フェノール)は、防腐性
をもつ適切な化合物である。この薬剤は水相中の溶液に存在するであろう。ED
TAはまた、いずれの重金属イオンとも複合体を形成することによって製剤の安
定性に貢献することができる。トリクロサンは皮膚で残留性抗菌作用をもち、細
菌のコロニー形成により生じる湿疹部位の損傷を制限するために役立つ。保存料
(例えばトリクロサンおよび/またはベンジルアルコール)の抗感染作用はまた、
投与中に生じる長期の擦過過程に起因する潜在的感染を防止するために役立つ。
0.01%から1%w/v、より好ましくは約1%w/vで提供される。
は、乳液の0.001%から5%w/v、好ましくは0.01%から1.0%w
/v、より好ましくは約0.2%w/vで提供される。
成る。薬剤は、好ましくはナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナト
リウム、もっとも好ましくはナトリウムクロモグリケートである。
シレングリコールと複合化させることができる(例えばミラケア2MCA/E(
登録商標)) アルコキシル化セチルアルコール 1.0% トリクロサン 0.2% ベンジルアルコール 0.2% 精製水 67.0% ソルビタントリステアレートは、クローダ・ケミカル社(Croda Chemicals Lim
ited, Cowick Hall, Snaith, Goole, North Humberside DN14 9AA)からクリル(C
rill)35(登録商標)の名称で入手できる。ポラワックスNFはまたクローダ
・ケミカル社から入手できる。好ましくは、ソルビタントリステアレートよりむ
しろポラワックスNFが用いられる。
は例えば2%または8%)、精製水は70.5%(例えば72.5%または66
.5%)で存在してもよい。
できる。
をもつ皮膚に約3から5分擦り込むことができる。この過程の間にローションは
最初白色になり、続いて透明になり、さらに皮膚の中に消え、皮膚の乾燥を止め
ることができるバリヤーを残す。
に加熱し、続いてよく攪拌しながらそれらを定常的に水相に加え(同様に70℃
または約70℃で)、続いて乳液を冷却する。
に適した製剤を調製する場合)は攪拌しながらさらに水を加えることができる。
フォームとして用いるために適した製剤は、本質的に上記のような乳液を、乳液
2部に対して水1部を添加することにより希釈して調製できる。乳液が皮膚に適
用される前に希釈する場合は、所望の濃度(例えば4%)が希釈された製剤で達成
されるように薬剤(例えばナトリウムクロモグリケート)の乳液中の濃度を計算
することが好ましいことは理解されよう。乳液は、希釈の必要がないように、例
えば最初から上記で引用した添加水を用いて皮膚に適用することを目的とする組
成で生成することが好ましいことは理解されよう。
には下記に挙げた成分から成るであろう。薬剤は、好ましくはナトリウムクロモ
グリケートまたはネドクロミルナトリウムで、もっとも好ましくはナトリウムク
ロモグリケートである。
キシレングリコールとともに調合することができる、例えばミラケア2MCA/
E(登録商標)) アルコキシル化セチルアルコール 0.66% トリクロサン 0.13% ベンジルアルコール 0.13% 精製水(約78.6%)を加えて100%とする 本発明のまた別の特徴は、ナトリウムクロモグリケートを含む安定な水中油乳
液で、本乳液は皮膚に適用されたとき、アトピー性皮膚炎/湿疹の治療に明瞭な
効果を惹起するために十分な量である相当量のナトリウムクロモグリケートが皮
膚に浸透する。
できる(そのうちのいくつかを上記で述べた)。それらの方法には皮膚生検標本
のin vitro測定またはin vivo測定が含まれる。上記生検標本皮膚はヒトでも動
物でもよいが、好ましくはげっ歯類で、より好ましくは無毛ラットの皮膚である
。例えば、ヒトまたは実験動物(例えばラットまたはウサギ)に局所適用した後
の血中または尿中のナトリウムクロモグリケートの存在を測定することができる
。そのような測定は上記に引用したIshikawa et al(1987)およびAriyanayagam e
t al(20)に記載されている。ナトリウムクロモグリケートは、分析化学技術
、例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって定量できる。
(例えば実施例3から6で述べるようなもの)で測定できる。好ましくは、ヒト
で測定される。
ば、患者はアトピー性湿疹の皮膚表面に対する影響を認識している一般の開業医
によって診断できる。症状の研究での一定性を達成するために役立つようにいく
つかの診断基準の組み合わせが提唱された((29)およびWilliams et al., B.
J. Dermatol. 135:12-17(1996))。Williams et alが考察した基準は以下を含む
:皮膚のかゆみの症歴プラス以下の3または4項目以上:(i)皮膚のしわ(ひ
じ、ひざの後ろ、かかとの上、または首の周囲のしわ)の発疹の症歴;(ii)
喘息または枯草熱の当人の病歴;(iii)過去における一般的乾燥肌の病歴;
(iv)2歳以下での発症;および(v)写真判定プロトコルによって判定され
る目で認識することができる屈曲性皮膚炎。
なIgE検査には総IgEin vitro検査および特異的IgEin vitro検査が含ま
れる。例えば、ユニキャップ(UniCAP)総(または特異的)IgEテストが市販され
ている(Pharmacia & Upjohnより販売)が、これは、アレルゲン試薬としてアレ
ルゲンイムノCAP(Allergen ImmunoCAP)を使用する。
たがって患者をスクリーニングすることが望ましく、または必要であろう。より
具体的には、総血清IgEレベルが150iu/mlより低い患者はこの治療に
反応する可能性は少ないかもしれない。好ましくは、患者はアトピー性皮膚炎の
6ヶ月から10歳の間の小児である。
では、当該疾患または症状をもつ個体の皮膚に、アルコキシル化セチルアルコー
ルおよび両性界面活性剤を含む製剤中に存在する薬剤が適用されるか、または当
該製剤と一緒に薬剤が適用される。この薬剤は、アルコキシル化セチルアルコー
ルを含む製剤中に存在するか、またはこの薬剤は前記製剤適用の前、後または適
用と同時に用いることができるが、この場合、前記製剤はさらに同じ薬剤または
異なる薬剤のある量を含んでいても、また含んでなくてもよい。
記で述べたように、皮膚によって提供されるバリヤーの性質を変えることによっ
て皮膚を通過して薬剤(特に極性薬剤)が浸透するのを助ける。しかしながら、こ
の薬剤は、下記でさらに詳述するように、非極性薬剤、例えば皮膚疾患または症
状の治療に有用な非極性薬剤、例えばコルチコステロイドの非極性形(例えば局
所適用のために製造されたクリーム、例えばベトネベート(Betnovate(登録商標)
)、ユーモベート(Eumovate(登録商標))またはオレオコート(Aureocort(登録商標
))に存在するようなもの)でもよいことは理解されよう。好ましくは、非極性薬
剤(例えばコルチコステロイドの非極性形)は、前記製剤の前、後または同時に適
用できるが、好ましくは実質的に前記製剤の直前または実質的に直後、もっとも
好ましくは前記製剤の前または直前に適用される。この製剤は皮膚表面上にフィ
ルムを形成することができ、これは例えば水分保持に有益である。 前記製剤に対して望ましいことは、本発明の組成物に対して所望されることと同
様であるが、薬剤が皮膚に別々に適用される場合は、前記製剤は極性薬剤を含ま
なくてもよいことは理解されよう。
ウムおよび/またはコルチコステロイド(例えばコルチコステロイドの極性形、
例えば上記のようにエステル化コルチコステロイドの塩)を含む。また別に薬剤
は、上記で述べたように抗菌剤、例えば瘡治療で有用な抗菌剤でもよい。
るアルコキシル化セチルアルコールおよび両性界面活性剤の使用である。薬剤、
好ましくは極性薬剤をさらに当該医薬の製造で用いることができる。
ムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムおよび/またはコルチコステ
ロイド(上記で述べたようにコルチコステロイドの極性形、例えばエステル化コ
ルチコステロイドの塩)を含む。
は、本発明の組成物または乳液を当該疾患または症状をもつ個体の皮膚に適用す
ることを含む。
ける本発明の組成物または乳液の使用である。
例えばネコ、イヌまたはウマが罹患するものでもよい。前記疾患または症状は、
皮膚マスト細胞および/または遅延型(細胞性)過敏反応および/または炎症が付
随すると考えられるいずれの疾患でもよい。
または接触過敏、乾癬、薬剤過敏反応、アプサス(apthous)潰瘍、ベーチェット
症候群、天疱瘡、じんま疹、色素性じんま疹、皮膚発熱壊疽(pyroderma gangren
osum)、慢性皮膚潰瘍、クローン病付随潰瘍、火傷、昆虫の刺し傷/かみ傷、ヘ
ルペス感染、全身性硬化症(全身性強皮症)、限局性強皮症(局所性強皮症)、皮
膚結節性線維症でもよい。
たは今後さらに適用しようとする場合でもよい。患者、特にアトピー性皮膚炎ま
たは湿疹をもつ患者をクロモンおよびコルチコステロイドを併用して治療するこ
とは有益であろう。クロモン(例えばナトリウムクロモグリケート)およびコルチ
コステロイドの治療効果は、Altounyan & Hnowell(1969)が記載したように完全
には互換できない("Treatment of asthma with disodium cromoglycate(FPL 67
0, "Intal")", Respiration 26(suppl):131-140; Altounyan, (1979) Proceedi
ngs of Allergy(Pitman Medical))。それ以下ではナトリウムクロモグリケート
が臨床効果をもたない最低用量のコルチコステロイドが必要であるかもしれない
。さらに、たとえ高い投与量でもコルチコステロイド単独では、ナトリウムクロ
モグリケートと一緒に低用量のコルチコステロイドで得られた反応と同じ治療反
応を達成できないかもしれない。Haider(5)は、ナトリウムクロモグリケートは
アトピー性湿疹ではコルチコステロイド節約作用を示すか、またはこの2物質の
間には協調作用が存在するかもしれないと提唱している。
の製剤に存在してもよい。クロモンおよびコルチコステロイドは、局所提供のた
めには別々の製剤として提供してもよい。(適切な場合に)片方を含むかまたは両
方を含む製剤が本発明の組成物(例えば乳液)であろう。実施例3および4で述べ
るように、コルチコステロイドを含む製剤は、クロモン(例えばナトリウムクロ
モグリケート)を含む本発明の製剤の前または後(好ましくは前)に適用できる
。コルチコステロイドは極性形でも非極性形でもよい。本発明の組成物中で提供
されない場合は、それは好ましくは非極性形である。非極性コルチコステロイド
を含む適切な製剤には、特許製剤であるベトネベートRD(ベタメタゾンバリレ
ート、希釈済み)、オレオコート(トリアムシノロンアセトニドおよびクロルテ
トラサイクリンヒドロクロリド(抗生物質))、およびユーモベート(クロベタゾ
ンブチレート)が含まれる。1%ヒドロコルチゾン調製物もまた用いることがで
きる。
ンバリレートおよびトリアムシノロンアセトニドは強力なコルチコステロイドで
あると考えられ、クロベタゾンブチレートは中等度に強力なコルチコステロイド
であると考えられる。ヒドロコルチゾンは穏やかなコルチコステロイドであると
考えることができる。クロモンを含む本発明の乳液と併用して用いられるコルチ
コステロイド調製物は治療する症状の重篤度にしたがって選択できる。より強力
な(例えば中等度に強力または強力な)コルチコステロイドは併用療法の開始時に
用いることができる。これは、症状が制御できるようになったとき、より弱い(
例えば穏やかなまたは中等度に強力な)コルチコステロイドによって置き換える
ことができる。したがって、患者が風邪をひいた結果として症状が悪化した場合
、より強力なコルチコステロイドを症状が軽減するまで用い、それからより弱い
コルチコステロイドを実施例3で述べるように用いることができる。
の発赤およびただれまたはかさぶたの存在)が含まれる。
乳液はまた、日焼けの治療または日光遮蔽調製物で有用であろう。それらはまた
、化粧品調製物、例えば抗老化クリームで有用であろう。
の方法は、前記極性薬剤を含む本発明の組成物または乳液を前記患者の皮膚に適
用することを含む。極性薬剤は例えば以下のものであるか、または以下のものを
含むことができる:極性抗炎症性または抗リューマチ性薬剤、例えばイブプロフ
ェン;抗菌剤、例えば瘡の治療で有用な薬剤(例えばクリンドマイシンナトリウ
ムホスフェートまたはテトラサイクリン);ホルモン、例えばエストロジェン;
極性鎮痛剤、例えばフェンタニル;極性運動疾患治療分子、例えばスコポラミン
またはヒオシン;降圧剤、例えばクロニジン;血管拡張剤または冠状動脈拡張剤
、例えばニトログリセリン;またはニコチン。
の組成物または乳液の使用である。
、例えばイブプロフェンを必要とする関節炎の患者であろう。また別には、極性
薬剤を必要とする患者は、極性抗菌剤(例えばクリンドマイシンナトリウムホフ
ェートまたはテトラサイクリン)を必要とする瘡をもつ患者であろう。極性薬剤を
必要とする患者はニコチンを必要とする患者、例えば喫煙を止めようと試みてい
る患者でもよい。経皮的に投与した場合に個々の症状の治療に適した極性薬剤は
、当業者のよく知るところである。
それは管状容器、箱、ビンに詰めるか、または加圧エアロゾルでもよい。後者の
技術は当業者には周知で、例えば以下の文献(Remington's Pharmaceutical Sci
ences 15th Ed, Mac Publishing)で説明されている。好ましくは、本組成物ま
たは乳液は、未使用組成物または乳液と環境との接触を最小限にとどめることが
できるような態様で包装され、それによって、容器の開放の前後における組成物
または乳液の汚染を最小限にする。特に好ましくは、本組成物または乳液は加圧
エアロゾル容器またはプラスチックのディスペンサーボトルに詰められる。例え
ば、ナトリウムクロモグリケートを4%または8%w/vで含む組成物または乳液
はプラスチックディスペンサーボトルに詰めることができる。この容器は1か月
分を供給することができる(約150から300ml)。
理解されよう。
きる。本組成物または乳液は、医師の指示にしたがって適用できる。薬剤の吸収
を促進するために、例えば、罹患領域を例えば少なくとも約5分間擦って組成物
または乳液を適用する。本組成物または乳液は1日1回または2回適用するか、
さもなくばより長い間隔または短い間隔で患者の必要に応じ、患者または医師の
決定により適用される。上記で述べたように、クロモンを含む本発明の組成物ま
たは乳液は、コルチコステロイドを含む組成物の後で適用できる。
す。
およびヘキシレングリコールと調合することができる、例えばミラケア2MCA
/E(登録商標)) アルコキシル化セチルアルコール 1.0% トリクロサン 0.2% 精製水 67.0% 乳液は油(A群の化合物)を約70℃に加熱し、続いてよく攪拌しながらそれ
を水相(B群化合物、同様に約70℃)に定常的に添加し、さらに乳液を冷却す
ることによって製造する。バッチサイズは約10リットルから約500リットル
またはそれ以上であろう。乳液は、当業者に知られている強力せん断ホモジナイ
ザーを用いて製造される。成分が混合されるように混合物を攪拌し、混合物が室
温に冷却されるまで攪拌を継続する。混合物の過剰攪拌は、有害であるようには
思われない。混合物が十分に攪拌されない場合は乳液は形成されず、たとえ形成
されたとしても不安定で、分解すなわち油相成分と水相成分に戻る。
ける効果の臨床試験 臨床試験の患者は、アトピー性皮膚炎の診断を基準に、または総血清IgEが
200ユニット/mlより高いアトピー性皮膚炎の診断を基準に選択できる。
性皮膚炎の診断重篤度レベルはいずれでもよく、または重篤度を基準に選択して
もよい(例えば軽度から中等度の症状のみの患者、活発な症状のみの患者(すな
わち緩解期の症状ではない)、重篤な症状のみの患者)。
ト/mlより高いものであろう。
う(29)。
発明の組成物の効果 本発明の組成物は以下の組成を有する: ポラワックスNF 2.0% グリセロールモノステアレートBP 2.0% 流動軽パラフィンBP 10.0% 白色軟パラフィンBP 5.0% イソプロピルミリステートBPC 3.0% ナトリウムクロモグリケート 4.0% 二ナトリウムエデテートBP 0.1% ミラノール 2.0% プロセチルAWS 1.0% トリクロサン 0.2% ベンジルアルコールBP 0.2% 脱イオン水 70.5% 二水素オルト燐酸ナトリウムを用いてpHを6.0に調節 背景情報: 患者TR(年齢3.5歳)は3−5週齢から重篤なアトピー性皮膚炎に罹患し
ている。本発明の組成物を用いる前の治療は、1日2回の局所ステロイド適用で
あった。これは3年間用いられ有効ではなかった。
ルチコステロイド]およびクロルテトラサイクリンヒドロクロリド)、続いて一
番上に本発明の組成物を適用して治療を開始した。
(登録商標);クロベタゾンブチレート[中等度に強力なステロイド])で置き
換え、症状の改善が続いた。13日目に順序を変更し、本発明の組成物を最初に
続いてユーモベート(登録商標)を適用したが、これは効果的であるとは認められ
ず、皮膚は赤くなり炎症を起こした。19日目に、適用順序を戻し、ユーモベー
ト(登録商標)の後に本発明の組成物を適用した。
じたので26日目に本発明の組成物の使用を中止した。オーレオコート(登録商
標)のみを2日間用い、続いて皮膚がほぼ清浄になるまでさらに6日間オーレオ
コート(登録商標)を本発明の組成物とともに用いた。それからユーモベート(登
録商標)の使用を再開しその上に本発明の組成物を適用した。
発明の組成物の使用を中止しなかった。
なかった。
スケールで測定した(3=重度、2=中等度、1=軽度、0=無し)。
を示している。
治療に移された。第2週の悪化は、本発明の後でコルチコステロイド治療を適用
したためであるかもしない。これは第3週に風邪のためにさらに悪化したのであ
ろう。第4週および5週で、症状は、本発明の組成物とより強力なコルチコステ
ロイドとの組み合わせで制御可能となり、第6週で患者は、本発明の組成物と併
用しながら穏やかなコルチコステロイドに戻された。
果、患者の体には第7週までに炎症もかさぶたもほとんど存在しなくなった。
評価についてさらに測定が行われた。最初の2つは顕著な減少を示し、さらに、
母親は“信じられないほどの改善”があったと評価した。
、数名の患者に7.5%のフォームを基剤とした製剤を投与した。これは効果的
であることが示された。数名の患者で、特に傷んだ皮膚領域で熱傷感が認識され
た。後に患者は本発明の製剤として提供される4%溶液、特に上記で述べた製剤
を投与された。これは全ての患者で皮膚の症状を改善した。熱傷感は、いくつか
の事例で認識された。本発明の製剤を用いて制御が成功した患者はステロイドの
使用を減らすかまたは中止することができ、7人の患者のうち5人が日常的基準
で本発明の組成物の使用を継続している。
らにナトリウムクロモグリケートの全身的吸収を測定するためのものである。検
査した製剤は、0%、2%、4%、または8%ナトリウムクロモグリケートを含
む製剤である。
ある。
7日間前腕および腹部の予め規定した領域に適用される。36人の健常なボラン
ティアが調査されるが、彼らのうちの少なくとも4人は男性で、さらに少なくと
も4人は女性でなければならない。
ウムクロモグリケート含有製剤を投与され、3人はナトリウムクロモグリケート
を含まない製剤を投与される。本製剤に関して定常状態に達するためには7日間
の治療で十分である。
側および腹部。検査製剤は、各手の2本の指を使って対象者によって塗布される
。規定領域をきっちりと被覆するために十分な製剤が用いられる。対象者は手袋
をはめない。各対象者の検査製剤の容器は投与前に重量を測定する。製剤を投与
する部位は1時間覆いをかけず放置し、続いて覆いをかける。残存検査製剤の質
量を決定するために容器の重量を投与後に再度測定する。投与手順を12時間間
隔で繰り返す。薬剤は各事例につき皮膚の同じ3領域に7日間適用する(合計1
4回投与)。
含む)について薬剤適用の前後に評価する。
ために薬剤処置の7日目に採集する。全身吸収は、血漿または血清薬剤濃度に関
してもっともよく評価できるが、ナトリウムクロモグリケートの予想される低薬
剤レベルの測定のための鋭敏なアッセイは一般には利用できない。尿の回収はし
たがって薬剤吸収を算定する手段として用いられる。
変化クロモグリケートについてアッセイされる。定量の限界は0.05mg/L
である。
にかゆみおよび他の皮膚関連症状について質問する。
で観察されるレベルより低いことが予想される。ナトリウムクロモグリケートは
、臨床使用で非常に安全な薬剤であると評されており、十分に立証されている。
しかしながら、いくつかの副作用が確かに発生する。これらは、一般的には一過
性であると報告されており、主なものは、頭痛、めまい、標的器官の局所炎症お
よび口内の不快な味である。
って熱傷のような痛みおよび刺すような痛みをもたらす。経口投与は、吐き気、
皮膚発疹および関節痛を生じるかもしれない。鼻腔内投与は鼻出血を起こす可能
性がある。皮膚に適用される局所製剤については、皮膚の刺激が熱傷感または刺
傷感をもたらすかもしれない。
は、喘息(20mg吸入で1日8回まで;最大投与量160mgで13−24m
gの吸収、生体利用性は8−15%)および食物アレルギー(経口的に40mg
/kg/日まで;70kgの患者で最大投与量2800mgで、吸収量は28m
g、生体利用性は1%)のためである。本製剤の最大投与量は、8%ナトリウム
クロモグリケート製剤で約5mlを1日2回と考えられる。したがって、局所的
に投与される1日の最大投与量は800mgと考えられる。文献に引用されてい
る局所の生体利用性の値は0.01から2.75%である。これは、1日の最大
吸収用量は0.08から22mgであることを意味する。したがって、全身的用
量は、他の投与ルートで達成されるものより低いと考えられる。
後で、または例えば上記引用文献(Ishikawa et al(1987))もしくは上記で述べた
文献(Ariyanayagam et al(20))に記載されたように局所適用した後で、血漿また
は尿中のナトリウムクロモグリケートの存在を測定することによって求めること
ができる。
オーバー試験。アトピー性皮膚炎の1歳から7歳の小児のステロイド治療の補助
薬として実施例3で述べたように本発明の4%組成物使用。治療期間は、4週間
のならしの後の12週である。評価規準は、局所コルチコステロイド使用の減少
、SCORAD検定スコア、治療受容性および副作用を含む。
Dermatol. 6: 1-13(1982))の診断基準を参考にしてアトピー性皮膚炎と決定した
。これらのアトピー性皮膚炎は、Rajika & Langelandの等級系にしたがい(Rajik
a & Langeland, "Grading of the severity of atopic dermatitis", Acta Derm
, Venerol. 144(suppl):13-14(1989))中等度から重度のものである。二重盲検(
治療)フェースの開始時に、対象者のSCORADスコアは25またはそれ以上
である。
強力なコルチコステロイド)による。これは対象者が以前に用いていたいずれの
コルチコステロイド治療の代替にもなる。
る。尿サンプルは、実施例4で述べたようにナトリウムクロモグリケートの吸収
を決定するために、試験治療の12週間の最後に採取される。アトピー性皮膚炎
によるかゆみおよび睡眠の妨げの程度は1日2回記録される。本治療の有効性お
よび受容性の包括的評価もまた両親によって実施される。
えば、局所コルチコステロイドは、検査ローションの適用後少なくとも15分し
てから適用される。ローションは1日に2回皮膚の罹患領域に適用される。
する皮膚のじん麻疹のサイズおよび発赤反応に対する本発明の2%、4%、およ
び8%組成物による3日間の予備処置の受容性、耐性および効果を調べる、単独
センター二重盲検プラセボコントロール付きランダムクロスオーバー試験。
y 51(3):198-199(1996))は、局所ナトリウムクロモグリケートは、ヒトの皮膚の
抗原誘発じん麻疹および発赤反応を抑制することを示した。後者の実験結果は、
予備処置(本事例では3日間)の後でのみ顕著な効果が観察され、皮膚プリック
検査直前の単回投与後には観察されないことを示した。
つかもしれない。さらに、これらの影響は、アトピー性皮膚炎のような症状にお
けるその潜在的な臨床効果に関連しているかもしれない。おそらくいずれの臨床
効果も、皮膚の関連する細胞およびレセプターに到達するために皮膚の良好な浸
透を達成する本使用製剤によるものであろう。特定の製剤の使用によって、付随
するかゆみの減少とともに抑制作用が生じるということは、小児のアトピー性皮
膚炎での本製剤の使用が支持され、さらに、至適濃度の選択に有用なデータを提
供するであろう。
テスト反応を示す。これは、陽性コントロールの反応よりも大きいかまたは同じ
で、少なくとも10mm2に等しい。アレルゲンは以下から選ばれる:草、ブタ
クサの花粉、ネコの毛、またはハウスダストダニ。対象者は、軽度から中等度の
じん麻疹反応(直径が3−5mm)を生じるように希釈した抗原による皮膚プリッ
クテストを受ける。続いて、4つの処置(2%、4%、8%ナトリウムクロモグ
リケートまたはプラセボ)の各々を任意の順序で実施できるように対象者を配分
し、一方の前腕に1日4回3日間適用する。4日目に、最終適用の後で対象者を
抗原で再チャレンジし、じん麻疹の面積および発赤反応並びにかゆみのレベルを
15分後に検定する。処置期間は、少なくとも4日間の排出期間によって分断さ
れる。評価の基準は、チャレンジ後15分のアレルゲンに対するじん麻疹のサイ
ズおよび発赤反応並びにVASスケールによって評価されるこの時点でのかゆみ
の程度である。
量の減少が治療の有効性の評価に使用される。
れる。
る。症状の改善が認められ、コルチコステロイド治療の必要性の低下が随伴する
。この処置の耐性は良好であった。
の平均症状スコアを示す。処置の詳細は実施例3に記載されている。
Claims (30)
- 【請求項1】 両性界面活性剤、アルコキシル化セチルアルコールおよび極
性薬剤を含む組成物。 - 【請求項2】 前記薬剤が陰イオン性薬剤である請求項1に記載の組成物。
- 【請求項3】 前記両性界面活性剤が平衡した両性界面活性剤である請求項
1または請求項2のいずれか1項に記載の組成物。 - 【請求項4】 前記アルコキシル化セチルアルコールがポリプロポキシル化
セチルアルコールである請求項1から3のいずれか1項に記載の組成物。 - 【請求項5】 前記両性界面活性剤が二ナトリウムコアコアンホジアセテー
トを含む請求項1から4のいずれか1項に記載の組成物。 - 【請求項6】 前記薬剤がナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミル
ナトリウムを含む請求項1から5のいずれか1項に記載の組成物。 - 【請求項7】 前記薬剤がコルチコステロイドまたは抗菌剤を含む請求項1
から5のいずれか1項に記載の組成物。 - 【請求項8】 前記薬剤が抗リューマチ剤、ニコチンまたはホルモンを含む
請求項1から5のいずれか1項に記載の組成物。 - 【請求項9】 前記組成物がさらにコルチコステロイドを含む請求項6に記
載の組成物。 - 【請求項10】 前記組成物が水相および油相を含む請求項1から9のいず
れか1項に記載の組成物。 - 【請求項11】 前記組成物が水中油乳液である請求項10に記載の組成
物。 - 【請求項12】 前記組成物がフォームである請求項1から11のいずれか
1項に記載の組成物。 - 【請求項13】 以下から成る請求項1から12のいずれか1項に記載の組
成物: ソルビタントリステアレートまたは非イオン性乳化ワックス 0.5から5%w/v グリセロールモノステアレート 0.5から5%w/v 軽流動パラフィン 1から20%w/v 白色軟パラフィン 1から10%w/v イソプロピルミリステート 0.5から5%w/v 薬剤 0.1から20%w/v 二ナトリウムエデテート 0.01から1%w/v 両性界面活性剤 0.1から10%w/v アルコキシル化セチルアルコール 0.1から10%w/v トリクロサン 0.01から1%w/v ベンジルアルコール 0.01から1%w/v 精製水 乳液を100%v/vにするまで。 - 【請求項14】 ナトリウムクロモグリケートを含む安定な水中油乳液であ
って、前記乳液が皮膚に適用されるとき、アトピー性皮膚炎/湿疹の治療に明瞭
な効果を発揮するために十分な量である相当量のナトリウムクロモグリケートが
皮膚に浸透する乳液。 - 【請求項15】 アルコキシル化セチルアルコールおよび両性界面活性剤を
含む製剤中の薬剤を皮膚疾患または皮膚症状に罹患している個体の皮膚に適用す
る前記疾患または症状の治療方法。 - 【請求項16】 皮膚疾患または皮膚症状の治療用医薬の製造におけるアル
コキシル化セチルアルコールおよび両性界面活性剤の使用方法。 - 【請求項17】 皮膚疾患または皮膚症状に罹患している個体の皮膚に請求
項1から14のいずれか1項に記載の組成物または乳液を適用することを含む、
前記疾患または症状の治療方法。 - 【請求項18】 皮膚疾患または皮膚症状を治療する方法における請求項1
から14のいずれか1項に記載の組成物または乳液の使用方法。 - 【請求項19】 皮膚疾患または皮膚症状の治療用医薬の製造における請求
項1から14のいずれか1項に記載の組成物または乳液の使用方法。 - 【請求項20】 前記疾患または症状が、皮膚のマスト細胞および/または
遅延性(細胞性)過敏反応および/または炎症が関与していると考えられるもので
ある、請求項18または19のいずれか1項に記載の使用方法。 - 【請求項21】 前記疾患又は症状が、アトピー性皮膚炎または湿疹、接触過
敏、乾癬、薬剤過敏反応、アプサス潰瘍、ベーチェット症候群、天疱瘡、じんま
疹、色素性じんま疹、皮膚発熱壊疽、 慢性皮膚潰瘍、クローン病付随潰瘍、火
傷、昆虫の刺し傷/かみ傷、ヘルペス感染、全身性硬化症(全身性強皮症)、限
局性強皮症(局所性強皮症)、皮膚結節性線維症、または日焼けである請求項18
から20のいずれか1項に記載の使用方法。 - 【請求項22】 前記皮膚疾患または皮膚症状がコルチコステロイドの適用
によって治療されるか、治療されたか、またはさらに治療される請求項16,1
8から21のいずれか1項に記載の使用方法、または請求項15または17のい
ずれか1項に記載の方法。 - 【請求項23】 極性薬剤を必要としている患者の治療方法であって、前記
方法が、極性薬剤を含む請求項1から13のいずれか1項に記載の組成物または
乳液を前記患者の皮膚に適用することを含む治療方法。 - 【請求項24】 前記極性薬剤を必要としている患者の治療方法における請
求項1から13のいずれか1項に記載の組成物または乳液の使用方法。 - 【請求項25】 前記患者が関節炎をもつ患者で、前記極性薬剤が極性抗炎
症剤または抗リューマチ剤である請求項23の方法または請求項24の使用方法
。 - 【請求項26】 前記患者が瘡をもつ患者で、前記極性薬剤が極性抗菌薬剤
である請求項23の方法または請求項24の使用方法。 - 【請求項27】 前記患者がニコチンを必要としている患者で、前記極性薬
剤がニコチンである請求項23の方法または請求項24の使用方法。 - 【請求項28】 チューブ、箱、びん、または加圧エアロゾル容器に梱包さ
れた請求項1から14のいずれか1項の組成物または乳液。 - 【請求項29】 医薬として使用される請求項1から14のいずれか1項に
記載の組成物または乳液。 - 【請求項30】 前記アルコキシル化セチルアルコールがポリプロポキシル
化セチルアルコールである請求項1から13または15から29のいずれか1項
に記載の組成物、方法または使用方法。
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