PT1079804E - Composições farmacêuticas que compreendem um tensioactivo anfotérico, um álcool cetílico polipropoxilado e uma droga polar - Google Patents

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DESCRIÇÃO "Composições farmacêuticas que compreendem um tensioactivo anfotérico, vim álcool cetilico polipropoxilado e uma droga polar" A presente invenção refere-se a formulações para a administração tópica de drogas. 0 cromoglicato de sódio (denominado "cromolyn sodium" nos EUA e também conhecido como cromoglicato de dissódio ou 5,5’ [(2-hidroxitrimetileno)dioxi]bis-[4-oxo-4fí-l-benzopiran-2-carboxilato]) de dissódio é conhecido por ter efeitos benéficos no tratamento de condições atópicas, particularmente da asma. Foram obtidos alguns resultados positivos em ensaios clínicos relativos à sua eficácia em relação à dermatite atópica (também conhecida como eczema ou eczema atópico) e perturbações de pele associadas. A dermatite atópica é uma perturbação inflamatória da pele que afecta até 10% da população pediátrica. É caracterizada por enorme prurido, uma tendência para recorrência crónica e distribuição específica ao longo do corpo. Existe usualmente uma história familiar de alergia e a condição inicia-se na primeira infância.

Os regimes de tratamento típicos consistem na utilização de emolientes simples ou de corticosteróides tópicos. A utilização prolongada de corticosteróides tópicos pode ter efeitos secundários indesejáveis, particularmente em crianças.

Foram tentadas preparações tópicas contendo cromoglicato de sódio (unguentos, soluções aquosas e cremes) mas o seu efeito clínico foi desapontante. Isto pode ser devido a baixa disponibilidade do cromoglicato de sódio na derme, a qual pode ser originária da fraca penetração na pele. O cromoglicato de sódio é provável que tenha propriedades de penetração na pele fracas devido à sua natureza extremamente polar.

No início da década de 1980 foi mostrado que as formulações utilizadas por Haider (refas 1 a 5) tinham pouca 2

ΕΡ 1 079 804/PT probabilidade de alcançar uma boa penetração na pele e Fisons desenvolveu uma formulação em creme de 4% de óleo em água que tinha melhor penetração na pele em modelos experimentais. Isto foi utilizado num programa de ensaios clínicos dos quais 3 ensaios foram publicados (18, 19, 20) . Apenas um destes ensaios realizados por Arianayagam et al (20) mostrou efeitos positivos. Neste estudo, observou-se um efeito significativo sob a classificação total do eczema após 9 e 12 semanas de tratamento. Foi também mostrado que o maior efeito era observado nos sujeitos com um IgE Total no Soro de <500 U/ml. No entanto, a penetração na pele desta formulação foi relativamente fraca com a biodisponibilidade calculada da dose aplicada a variar entre 0,01% e 2,75%. Isto é comparado com uma biodisponibilidade de 10-15% quando a droga é administrada por inalação no tratamento da asma (21).

Em 1999, Kimata e Igarishi (22) publicaram um ensaio em dupla-ocultação de 4 semanas, controlado por placebo, de uma solução aquosa a 1% de cromoglicato de sódio. Após a aplicação da solução aquosa, a pele foi tapada com parafina branca macia. Todos os pacientes tinham dermatite atópica moderada a severa, com níveis de IgE Total no Soro variando entre 100 e 8600 U/ml. O grupo tratado com cromoglicato de sódio exibiu benefícios significativos na pele após uma semana de tratamento e nas perturbações de prurido e sono, após duas semanas. Foram publicados mais estudos, como Kimata e Hiratsuka (23) e Hiratsuka et al (24).

Os resultados do cromoglicato de sódio tópico na dermatite atópica são extremamente variáveis. Isto pode ser o resultado das diferentes formulações ou das concentrações utilizadas ou da população paciente seleccionada ou uma combinação das três. As concentrações utilizadas variaram entre 1% e 10% e as formulações incluem soluções aquosas, cremes e unguentos. Os 3 resultados mais positivos foram observados em crianças relativamente novas (Intervalo de 6 meses a 7 anos) que são fortemente atópicas (IgE no Soro > 2SD do normal). É também provável que a penetração adequada da droga na pele seja um pré-requisito essencial de eficácia clínica para que a droga se ligue aos receptores responsáveis pela 3 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ inflamação alérgica e pelo prurido. O cromoglicato de sódio é um composto extremamente polar e pode ter uma penetração fraca na pele e membranas mucosas. Há pouco conhecimento acerca da sua absorção através da pele em pacientes, para além da formulação utilizada por Ariyanayagam et al que deu niveis de absorção relativamente baixos. Hiratsuka et al não foram capazes de detectar nenhum cromoglicato de sódio no sangue utilizando um radioimunoensaio após aplicação de uma solução aquosa da droga, mas parece ser improvável que a droga não tenha sido absorvida em face dos efeitos demonstrados sobre a actividade de células B e sobre a libertação de citocina. O cromoglicato de sódio não é metabolizado e é removido rapidamente do sangue e os níveis podiam estar abaixo do limite de detecção. Os níveis urinários ao longo do tempo são provavelmente uma medida melhor de biodisponibilidade. Haider encorajou os seus pacientes a esfregar o unguento na pele (comunicação pessoal) o que pode ter aumentado a penetração.

Na publicação do primeiro ensaio japonês, o jornal trazia um editorial (28) que afirmava "Dados os frequentes efeitos adversos de terapias alternativas, parece certamente valer a pena prosseguir a pesquisa dos benefícios potenciais da solução tópica de cromolina ... Uma nova droga segura e eficaz para ser utilizada no tratamento desta doença tão incómoda seria muito bem vinda."

Existe portanto um interesse sentido desde há muito tempo em relação ao desenvolvimento de um veículo adequado que possibilite a penetração adequada na pele do cromoglicato de sódio, para utilização no tratamento da dermatite atópica. Até aqui não foi ainda encontrado um veículo adequado, apesar do muito interesse na área. Esse veículo pode ser útil num produto que se possa ajustar como tratamento de manutenção, particularmente em crianças, entre simples emolientes e corticosteróides tópicos que presentemente são o principal tratamento para esta condição (27) .

Ariyanayagam et al (20), por exemplo, reportam que Bodor et al (1980; Int J Pharmaceut 7, 63) produziram uma série de drogas lipófilas numa tentativa de melhorar a biodisponibilidade do cromoglicato de sódio. 4 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ

Tal como discutido acima, as emulsões de óleo em água que compreendem cromoglicato de sódio (ou a cromona relacionada nedocromil sódico) são conhecidas. Algumas destas emulsões compreendem ainda tensioactivos aniónicos. Nenhuma compreende tensioactivos anfotéricos, nem é sugerida a utilização de tensioactivos anfotéricos. Nenhuma compreende álcool cetilico alcoxilado, uma substância utilizada como emoliente superficialmente activo solúvel em água em produtos de cuidados pessoais.

Em GB 2202145 B, por exemplo, descrevem-se várias formulações tópicas de nedocromil sódico (9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano(3,2-g)quinolina-2,8-dicarboxilato de sódio), incluindo uma emulsão de óleo em água.

Ishikura et al (1987) Drug Design & Delivery 1, 285-295 descreve a utilização de tensioactivos anfotéricos no melhoramento da absorção percutânea de cloridrato de diltiazem (utilizado como um exemplo de uma droga catiónica solúvel em água) a partir de filmes solúveis em água. Apesar da investigação da absorção de cromoglicato de sódio (utilizado como um exemplo de uma droga aniónica solúvel em água) ter sido também reportada no artigo, o efeito dos tensioactivos anfotéricos sobre a absorção do cromoglicato de sódio não foi sugerida ou testada. 0 presente trabalho, surpreendentemente mostra que pode ser formada uma composição, por exemplo uma emulsão de óleo em água que compreende um tensioactivo anfotérico, álcool cetilico alcoxilado e uma droga polar, por exemplo cromoglicato de sódio. Verificou-se que a composição é estável e uma quantidade efectiva da droga pode penetrar na pele de um paciente quando a formulação é aplicada topicamente. A composição pode ser útil no tratamento de doenças de pele tais como dermatite atópica. A composição da presente invenção evita substâncias aniónicas ou catiónicas e proporciona uma formulação estável, por exemplo uma emulsão estável compreendendo a substância polar cromoglicato de sódio. A polaridade do cromoglicato de sódio pode limitar a estabilidade de emulsões conhecidas. 0 5 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ tensioactivo anfotérico pode assistir na ultrapassagem deste problema e pode também assistir na penetração na pele do cromoglicato de sódio. A utilização de álcool cetilico polipropoxilado e de um tensioactivo anfotérico em combinação pode ser particularmente benéfica na produção de uma formulação estável e eficaz, por exemplo, uma emulsão, compreendendo uma droga polar, por exemplo cromoglicato de sódio ou nedocromil sódico.

Assim, um primeiro aspecto da invenção é uma composição que compreende uma fase aquosa e uma fase de óleo, um tensioactivo anfotérico, um álcool cetilico polipropoxilado e uma droga polar. A composição pode ser uma emulsão ou pode ser utilizada na manufactura de uma emulsão. É preferido que a emulsão seja uma emulsão de óleo em água mas será apreciado que em alternativa possa ser uma emulsão de água em óleo.

Uma "droga polar" é um composto que pode ser utilizado como ingrediente activo num medicamento que seja solúvel em água e que ionize em solução em água destilada a 25°C. Um composto "solúvel em água" pode ser dissolvido em água destilada a 25°C numa razão de composto para água (peso para volume ou volume para volume se o composto for um liquido) de pelo menos 1 para 10000, 1 para 1000, 1 para 100, 1 para 30, 1 para 10, 1 para 1 ou 1 para menos do que 1. É preferido que a droga polar compreenda uma droga polar aniónica, por exemplo, uma cromona tal como nedocromil sódico ou cromoglicato de sódio. Muito preferivelmente, a droga compreende cromoglicato de sódio.

Outros exemplos de drogas polares que podem ser adequadas incluem agentes anti-inflamatórios ou anti-reumáticos polares, por exemplo ibuprofeno; agentes antibacterianos, por exemplo agentes que possam ser úteis no tratamento da acne (por exemplo clindamicina fosfato de sódio ou tetraciclina); uma hormona, por exemplo um estrogénio; um analgésico polar, por exemplo fentanilo; uma molécula polar de tratamento de doenças do movimento, por exemplo 6 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ escopolamina ou hioscina; um anti-hipertensivo, por exemplo clonidina; um vasodilatador ou vasodilatador coronário, por exemplo nitroglicerina; ou nicotina.

Outros exemplos preferidos de drogas polares adequadas incluem uma formulação corticosteróide polar, por exemplo um sal de um corticosteróide esterifiçado, por exemplo um sal de um éster fosfato ou succinato. Essas formulações polares podem ser solúveis em água e são a forma comummente utilizada para injecções ou soluções. Os sais adequados de ésteres de corticosteróides incluem fosfato sódico de betametasona, fosfato sódico de dexametasona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de metilprednisolona e succinato sódico de prednisolona. A droga pode ser útil no tratamento da doença de pele ou pode ser uma droga que é útil quando administrada por via transdérmica. A droga, por exemplo, cromoglicato de sódio, pode constituir desde 0,01 a 20% p/v, preferivelmente 0,1 a 20% p/v, ainda mais preferivelmente 1 a 10% p/v, ainda mais preferivelmente cerca de 7,5% p/v, muito preferivelmente cerca de 4% p/v da composição, por exemplo a emulsão. Quando a droga polar compreende um corticosteróide, o corticosteróide pode preferivelmente constituir 0,01 a 10% p/v, preferivelmente desde 0,1 a 10% p/v, muito preferivelmente cerca de 0,25 ou 0,5% p/v da composição, por exemplo a emulsão.

Será apreciado que é preferido que as proporções acima estejam presentes numa composição da invenção que seja uma formulação, por exemplo, uma emulsão que possa ser administrada a um paciente, por exemplo aplicada à pele do paciente. Será ainda apreciado que uma composição da invenção pode ser útil na preparação de uma formulação, por exemplo uma emulsão, adequada para administração a um paciente, por exemplo, aplicação na pele de um paciente; por exemplo, a composição pode ser um concentrado utilizado na preparação da fase aquosa da emulsão, tal como é conhecido dos peritos na especialidade. Assim, será apreciado que nestes exemplos de 7 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ composições da invenção pode ser preferido que a proporção da composição que é a droga polar possa ser desde cerca de 1,5 a cerca de 10 vezes maior do que a dada acima.

Será apreciado que a composição, por exemplo emulsão, pode compreender mais do que uma droga polar. Assim, por exemplo, uma composição preferida, por exemplo emulsão, da invenção pode compreender uma cromona, tal como nedocromil sódico ou cromoglicato de sódio, e um corticosteróide. O corticosteróide pode constituir 0,01 a 10% p/v, preferivelmente desde 0,1 a 10% p/v, muito preferivelmente cerca de 0,25 ou 0,5% p/v da emulsão ou outra formulação tal como administrada a um paciente, tal como acima. As preferências para o corticosteróide são como apresentadas acima; muito preferivelmente é um fosfato sódico de betametasona. É preferido que uma emulsão seja estável. Com isto, significa-se que a separação das fases de óleo e água não é detectável por inspecção visual após um período de pelo menos um dia, preferivelmente uma semana, ainda mais preferivelmente um mês e ainda mais preferivelmente seis meses ou um ano após a manufactura, quando armazenada entre 15°C e 30°C. A armazenagem pode ser a, por exemplo, 22°C.

Será apreciado que a composição, por exemplo emulsão, pode ser apresentada como uma loção ou como uma espuma, tal como é conhecido dos peritos na especialidade. 0 termo "tensioactivo anfotérico" é bem conhecido dos peritos na especialidade. Esses tensioactivos (que podem também ser conhecidos como tensioactivos anfolíticos) possuem pelo menos um grupo aniónico e pelo menos um grupo catiónico e podem portanto ter propriedades aniónicas, não iónicas ou catiónicas, dependendo do pH. Se o ponto isoeléctrico da molécula ocorre a pH 7, diz-se que a molécula está equilibrada. Os tensioactivos anfotéricos podem ter propriedades detergentes e desinfectantes. Os tensioactivos anfotéricos equilibrados podem ser particularmente não irritantes para os olhos e pele.

Os tensioactivos anfotéricos são caracterizados pela sua habilidade de se moverem entre possuir uma carga catiónica ou 8 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ aniónica, dependendo do pH. Na presença de moléculas altamente polares, tal como o cromoglicato de sódio numa solução de ácido fraco (por exemplo, pH 6), estes tensioactivos podem ser compatíveis com as mudanças nas cargas em torno da molécula à medida que esta se dissocia ou associa (no caso do cromoglicato de sódio, entre os elementos positivo sódio e negativo cromoglicato), proporcionando um meio consistente para molhagem da superfície e penetração na pele.

Será apreciado que a composição, por exemplo emulsão, não deve conter ingredientes que possam causar irritação à pele, mesmo durante uma utilização prolongada. Devem ser evitados compostos aos quais possa ocorrer sensibilização. Assim, podem ser preferidos tensioactivos anfotéricos equilibrados. 0 pH da pele é de cerca de 4,5. Para evitar a irritação da pele, é preferido um pH que seja ligeiramente ácido, i.e. que esteja do lado ácido em relação ao neutro, por exemplo, um pH compreendido entre cerca de 4,5 e cerca de 7,0. Por exemplo, a emulsão pode ser manufacturada para um pH de 6,0, por exemplo, utilizando di-hidrogenortofosfato de sódio como agente tampão.

Exemplos de tensioactivos anfotéricos incluem ácidos aminocarboxílicos, derivados de ácido aminopropiónico, derivados de imidazolina, dodicina, pendecamaina ou betaínas de cadeia longa, Nikkol AM1013 (2-alquil-IV-carboximetil-iV-hidroxietilimidazolínio betaína), Nikkol AM31010 (ácido laurildimetilaminoacético betaína), Nissan Anon #300 (12% p/v cloridrato de alquildiaminoetilglicina, 3% ρ/v cloridrato de alquildietilenotriaminoglicol; Inui Shouji Co, ADG), C31G (uma mistura de alquilbetaínas e de óxidos de alquilamina), N-tetradecil-N,N-dimetil-3-amónio-l-propanossulfonato) ou cocamidopropilbetaína. Pode ser utilizado qualquer um destes, mas a cocamidopropilbetaína pode não ser preferida uma vez que foram referidas ocorrências de alergia a este composto quando utilizado em champô (De Groot et al (1995) Contact Dermatitis 33(6), 419-422).

Será apreciado que um tensioactivo anfotérico pode ser fornecido (como um "tensioactivo anfotérico" ou preparação de 9 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ tensioactivo anfotérico) embalado ou misturado com outras substâncias pelo fabricante e que as referências a um tensioactivo anfotérico abrangem um tensioactivo anfotérico sozinho e uma preparação fornecida como um tensioactivo anfotérico pelo fabricante. É preferido que o tensioactivo anfotérico seja um derivado de imidazolina carboxilada. É particularmente preferido que o tensioactivo anfotérico compreenda cocoanfodiacetato de dissódio. É ainda mais preferido que o cocoanfodiacetato de dissódio seja embalado ou misturado com sulfato de laurilo e hexilenoglicol, tal como é conhecido dos peritos na especialidade. E particularmente preferido que a preparação de tensioactivo anfotérico tenha a seguinte composição. cocoanfodiacetato de dissódio laurilsulfato de sódio hexilenoglicol cloreto de sódio álcool laurilico ácido clorídrico sulfato de sódio formaldeído água 5 a 30% p/p, por exemplo 14% p/p 2 a 20% p/p, por exemplo 12,5% p/p 3 a 20% p/p, por exemplo 7% p/p 0,25 a 15% p/p, por exemplo 3,9% p/p 0,1 a 5% p/p, por exemplo 1,0% p/p 0,1 a 5% p/p, por exemplo 1,0% p/p 0,025 a 2,5% p/p, por exemplo 0,25% p/p 0,003 a 1% p/p, por exemplo 0,03% p/p para 100%

Essa preparação pode ser Miracare 2MCA/E™, fornecida por Rhône Poulenc Chemicals, Poleacre Lane, Woodely, Stockport, Cheshire SK6 1PQ. Esta preparação é muito bem tolerada sobre a pele. Como tensioactivo forte, pode "molhar" a pele rapidamente, penetrando na barreira oleosa natural da pele e assistindo na passagem transdérmica do cromoglicato de sódio ou outra droga polar. A acção de desintegração dos óleos na pele melhora também a hidratação da pele pela água presente na emulsão. O tensioactivo anfotérico pode ser incorporado na fase aquosa de uma emulsão de óleo em água que é uma concretização preferida da invenção. Isto pode auxiliar a penetração na pele da droga polar, por exemplo cromoglicato de sódio, e pode manter a emulsão estável. Na ausência de um tensioactivo anfotérico, a emulsão pode desintegrar-se ao longo de um período de 24 horas em duas fases, i.e. os óleos separar-se-ão e flotarão para a superfície. O tensioactivo anfotérico 10 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ pode constituir desde 0,05 a 20% em peso por volume (p/v) da emulsão, preferivelmente 0,1% a 10% p/v, ainda mais preferivelmente 1 a 5% p/v, muito preferivelmente cerca de 2% p/v da emulsão. Será apreciado que as proporções acima se podem referir a um tensioactivo anfotérico sozinho ou a uma preparação tensioactiva anfotérica, tal como descrito acima, por exemplo a uma preparação que compreende cocoanfodiacetato de dissódio, sulfato de laurilo e hexilenoglicol, tal como Miracare 2MCA/E™. Preferivelmente, as proporções referem-se a uma preparação tensioactiva anfotérica. O componente tensioactivo anfotérico pode constituir desde 0,007 a 2,8% p/v, 0,014 a 1,4% p/v, 0,14 a 0,7% p/v ou, muito preferivelmente, 0,28% p/v da emulsão.

Será apreciado que na determinação da percentagem em peso para volume de um ingrediente da composição, por exemplo emulsão, ou de soluto para solvente, o peso em gramas do ingrediente é comparado com o volume em mililitros (ml) da composição preparada, por exemplo, emulsão. Álcool cetilico polipropoxilado é a descrição química dada para Procetyl AWS em Gardner's Chemical Synonyms and Trade Names, nona edição. 0 álcool cetilico polipropoxilado pode ser obtido de Croda Chemicals Ltd, Cowick Hall, Snaith, Goole, North Humberside, DN14 9AA. É comercializado como "Procetyl AWS". 0 álcool cetilico polipropoxilado pode ser útil pelas suas propriedades emolientes superficialmente activas solúveis em água. Pode também actuar como um emulsionante e agente de solubilização e confere um toque sedoso à pele. O álcool cetilico polipropoxilado pode constituir desde 0,1 to 20% p/v, preferivelmente desde 0,1 a 10% p/v, ainda mais preferivelmente desde 0,5 a 4% p/v da emulsão e muito preferivelmente 1% p/v da emulsão.

Será apreciado que é preferido que as proporções acima possam estar presentes numa composição da invenção que seja uma formulação (que não é necessariamente uma emulsão) que possa ser administrada a um paciente, por exemplo, aplicada à pele do paciente. Será ainda apreciado que uma composição da invenção pode ser útil na preparação de uma formulação, por 11 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ exemplo de uma emulsão, adequada para administração a um paciente, por exemplo, aplicação à pele de um paciente; por exemplo, a composição pode ser um concentrado utilizado na preparação da fase aquosa da emulsão, como é conhecido dos peritos na especialidade. Assim, será apreciado que nestes exemplos de composições da invenção pode ser preferido que a proporção da composição que é álcool cetilico polipropoxilado ou tensioactivo anfotérico possa variar desde cerca de 1,5 a cerca de 10 vezes mais do que as apresentadas acima.

Será apreciado que os ingredientes críticos da formulação, por exemplo a emulsão, são o tensioactivo anfotérico, o álcool cetilico polipropoxilado e o componente droga (por exemplo, cromoglicato de sódio). Outros ingredientes podem incluir água e uma fase de óleo. Os componentes adequados da fase de óleo serão conhecidos dos peritos na especialidade e a descrição que se segue não é limitativa. É preferido que os componentes de uma emulsão sejam escolhidos de tal forma que a emulsão seja aceitável para um paciente que a utiliza. Por exemplo, não deve ser demasiado gordurosa. É preferido que a emulsão tenha uma viscosidade apropriada para ser espalhada suavemente sobre a pele com baixa fricção sobre áreas de pele partida ou sensível. Assim, a emulsão pode não ter a aparência de um sólido a 22°C ou a 37°C. É preferido que a emulsão possa ter uma viscosidade compreendida entre cerca 10, 20, 100, 200 ou preferivelmente 400 a 20000 centipoise ou mPas a 22°C ou 37°C. É ainda preferido que a emulsão tenha uma viscosidade entre cerca de 1400 e 2600 centipoise, preferivelmente entre cerca de 2000 e 2600 centipoise, quando medida a uma tensão de corte máxima de 210 seg-1 e entre cerca de 2300 e 3800 centipoise, preferivelmente entre cerca de 3000 e 3800 centipoise, quando medida a uma tensão de corte máxima de 125 seg-1. Os métodos de medição da viscosidade são bem conhecidos dos peritos na especialidade e são descritos, por exemplo, no Capítulo 22 de Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed, Mac Publishing. Para comparação, a viscosidade do azeite é de cerca de 138 mPas a 10°C e cerca de 36 mPas a 40 °C. A emulsão pode parecer uma loção aguada que pode ser aplicada via um dispensador de frasco. Mais 12 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ preferivelmente, a emulsão pode aparecer na forma de um creme que a 20°C permanece num recipiente aberto quando o recipiente é invertido e pode ser dispensada utilizando uma bomba manual ligada a um frasco, tal como aquela que pode ser utilizada para dispensar sabonete liquido. A referência 18 estabelece algumas características desejáveis de preparações para o tratamento da dermatite atópica. A emulsão pode surgir como uma espuma que pode ser aplicada via um dispensador pressurizado. Quando apresentada na forma de uma espuma, pode ser desejável que a emulsão seja mais diluída em relação a excipientes e que esteja na mesma ou em maior concentração em relação à droga polar do que uma emulsão apresentada como uma loção, tal como descrito acima. Isto pode reduzir a viscosidade da emulsão e auxiliar a dispensar a espuma. A fase de óleo pode compreender parafinas líquidas, parafina branca macia, monoestearato de glicerol, cera emulsionante não iónica ou um tensioactivo lipófilo não iónico (por exemplo triestearato de sorbitano) , álcool benzílico e/ou miristato de isopropilo. Estes termos são bem conhecidos dos peritos na especialidade. O miristato de isopropilo é um exemplo de um emoliente. O monoestearato de glicerol é um exemplo de um agente emulsionante e pode também actuar como emoliente. O álcool benzílico é um exemplo de um conservante e de um anestésico local suave. A cera emulsionante não iónica pode ser Polawax NF (uma mistura de álcoois gordos superiores e éster de ácido gordo de polioxietilenossorbitano, em particular, uma mistura de álcool cetoestearílico e triestearato de sorbitano. A cera emulsionante não iónica pode ser útil na preparação de emulsões que compreendem substâncias polares. Um tensioactivo lipófilo não iónico, por exemplo, triestearato de sorbitano, pode ser utilizado como alternativa, ou em adição a uma cera emulsionante não iónica. As parafinas líquidas e o miristato de isopropilo podem actuar como emolientes e formar um filme oclusivo sobre a pele à medida que a água se evapora da emulsão. Este filme pode assistir na manutenção da pele hidratada pela água aplicada na emulsão.

As parafinas líquidas podem proporcionar desde 0,1% a 30% p/v, preferivelmente 1% a 20% p/v, ainda mais 13 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ preferivelmente 5% a 15% ρ/ν e muito preferivelmente cerca de 10% p/v da emulsão. A parafina macia branca pode proporcionar desde 0,1% a 30% p/v, preferivelmente 1% a 20% p/v, ainda mais preferivelmente 2% a 15% p/v e muito preferivelmente cerca de 5% p/v da emulsão. O monoestearato de glicerol pode proporcionar desde 0,1 a 10% p/v, preferivelmente 0,5% a 5% p/v, ainda mais preferivelmente 1% a 3% p/v, muito preferivelmente 2% p/v da emulsão. A cera emulsionante não iónica, Polawax NF, ou tensioactivo lipófilo não iónico, por exemplo triestearato de sorbitano, pode proporcionar desde 0,1 a 15% p/v, preferivelmente 0,5 a 5% p/v, ainda mais preferivelmente cerca de 2% p/v da emulsão. É preferido que um tensioactivo lipófilo não iónico, por exemplo triestearato de sorbitano, proporcione desde 0,5 a 5% p/v da emulsão ou que a cera emulsionante não iónica, por exemplo Polawax NF, proporcione desde 2 a 5% p/v. Será apreciado que se a cera emulsionante não iónica, por exemplo Polawax NF proporcionar mais do que cerca de 5% da emulsão que a emulsão resultante possa ser demasiado viscosa para se espalhar facilmente sobre a pele. O miristato de isopropilo pode proporcionar desde 0,1 a 10% p/v, preferivelmente 0,5 a 5% p/v, ainda mais preferivelmente cerca de 2% p/v da emulsão. O álcool benzílico pode proporcionar desde 0,001 a 5% p/v, preferivelmente desde 0,01 a 1,0% p/v, ainda mais preferivelmente cerca de 0,2% p/v da emulsão. A fase aquosa compreende água e a droga. Pode compreender ainda um ou mais conservantes. O edetato de dissódio (EDTA) e o Triclosan (5-cloro-2-(2,4-dicloro-fenoxi)fenol) são compostos adequados com propriedades conservantes. A droga pode estar em solução na fase aquosa. O EDTA pode também contribuir para a estabilidade da formulação por formação de complexos com quaisquer iões de metais pesados. O triclosan pode ter um efeito antibacteriano 14 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ residual sobre a pele e pode assistir na limitação de quaisquer danos num sitio de eczema que tenham origem em colonização bacteriana. 0 efeito anti-infeccioso do conservante, por exemplo Triclosan e/ou álcool benzilico pode também servir para prevenir a infecção potencial pelo processo de esfrega prolongado envolvido durante a administração. O edetato de dissódio pode proporcionar desde 0,001 a 5% p/v, preferivelmente 0,01 a 1% p/v, ainda mais preferivelmente cerca de 1% p/v da emulsão. 0 Triclosan (5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)fenol) pode proporcionar desde 0,001% a 5% p/v, preferivelmente 0,01% a 1,0% p/v, ainda mais preferivelmente cerca de 0,2% p/v da emulsão. A emulsão pode consistir essencialmente nos componentes listados abaixo, preferivelmente substancialmente nas quantidades listadas abaixo. É preferido que a droga seja cromoglicato de sódio ou nedocromil sódico, muito preferivelmente cromoglicato de sódio. triestearato de sorbitano ou cera emulsionante não iónica (Polawax NF) 2,0% monoestearato de glicerol 2,0% parafina líquida leve 10,0% parafina branca macia 5,0% miristato de isopropilo 3,0% droga 7,5% edetato de dissódio 0,1% tensioactivo anfotérico 2,0% (por exemplo cocoanfodiacetato de dissódio, que pode ser misturado com sulfato de laurilo e hexilenoglicol, por exemplo Miracare 2MCA/E™) álcool cetílico polipropoxilado 1,0% triclosan 0,2% álcool benzilico 0,2% água purificada 67,0%. O triestearato de sorbitano pode ser obtido sob a designação Crill 35™ de Croda Chemicals Limited, Cowick Hall, Snaith, Goole, North Humberside DN14 9AA. O Polawax NF pode também ser obtido de Croda Chemicals Limited. É preferido que seja utilizado Polawax NF, de preferência a triestearato de sorbitano (Crill 35™) . 15

ΕΡ 1 079 804/PT

Em alternativa, a droga, por exemplo cromoglicato de sódio, pode estar presente a 4,0% p/v (ou 2% ou 8% p/v, por exemplo) e a água purificada a 70,5% (ou 72,5% ou 66,5%, por exemplo). O pH da emulsão pode ser ajustado a 6,0 utilizando dihidrogeno-ortofosfato de sódio. A emulsão pode surgir como um creme ou loção aquosa. A loção pode ser esfregada na pele afectada durante cerca de 3 a 5 minutos. Durante este processo, a loção pode primeiro ficar branca, em seguida incolor e depois desaparecer na pele, deixando uma barreira protectora que pode auxiliar a impedir que a pele fique seca.

Uma emulsão da invenção pode ser preparada por métodos bem conhecidos dos peritos na especialidade. Por exemplo, pode ser preparada por aquecimento dos óleos a cerca de 70°C, adicionando-os em seguida de forma uniforme à fase aquosa (também a ou a cerca de 70°C) com boa agitação e deixando em seguida a emulsão arrefecer.

Uma vez formada uma emulsão, pode ser adicionada mais água com agitação se desejado, por exemplo na preparação de uma formulação adequada para administração como uma espuma. Uma formulação adequada para administração como uma espuma pode ser preparada por diluição de uma emulsão, essencialmente como descrito acima, pela adição de uma parte de água a duas partes de emulsão. Será apreciado que se uma emulsão se destina a ser diluída antes da aplicação na pele, pode ser preferido que a concentração da droga, por exemplo cromoglicato de sódio, na emulsão possa ser calculada de tal forma que a concentração desejada, por exemplo 4%, seja alcançada na formulação diluída. Será apreciado que é preferido que a emulsão seja formada com a composição que se destina a ser aplicada na pele, por exemplo, com a água adicional referida acima ab initio, de tal forma que a diluição não seja necessária.

Uma formulação adequada para administração como espuma pode consistir essencialmente nos componentes listados abaixo, preferivelmente substancialmente nas quantidades 16

ΕΡ 1 079 804/PT listadas abaixo. É preferido que a droga seja cromoglicato de sódio ou nedocromil sódico, muito preferivelmente cromoglicato de sódio. triestearato de sorbitano ou cera emulsionante não iónica (Polawax NT) 1,3% monoestearato de glicerol 1,3% parafina líquida leve 6,6% parafina branca macia 3,3% miristato de isopropilo 2,0% droga 4% edetato de dissódio 0,66% tensioactivo anfotérico 1,3% (por exemplo cocoanfodiacetato de dissódio, que pode ser misturado com sulfato de laurilo e hexilenoglicol, por exemplo Miracare 2MCA/E™) álcool cetílico polipropoxilado 0,66% triclosan 0,13% álcool benzílico 0,13% água purificada para 100% (cerca de 78,6%)

Crê-se que a invenção é uma emulsão estável de óleo em água que compreende cromoglicato de sódio, em que quando a emulsão é aplicada à pele penetra na pele uma quantidade de cromoglicato de sódio que é suficiente para produzir um efeito demonstrável no tratamento da dermatite atópica/eczema. A quantidade de cromoglicato de sódio que penetra na pele pode ser medida por técnicas bem conhecidas dos peritos na especialidade, algumas das quais são mencionadas acima. Os métodos incluem medições in vitro de biópsias de pele (que podem ser humanas ou animais, preferivelmente de roedores, mais preferivelmente pele de ratos nus) ou medições in vivo. Por exemplo, a presença de cromoglicato de sódio no plasma ou urina após aplicação tópica a um humano ou animal experimental (por exemplo rato ou coelho) pode ser medida. Essas medições são descritas em Ishikura et al (1987) citado acima, e Ariyanayagarn et al (20) . 0 cromoglicato de sódio pode ser quantificado por técnicas de quimica analítica, por exemplo, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). A eficácia da emulsão pode ser medida em modelos animais de dermatite atópica ou em ensaios clínicos em humanos, por exemplo como descrito nos Exemplos 3 a 6. Preferivelmente, é medida em humanos. 17 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ

Os pacientes que sofrem de dermatite atópica podem ser diagnosticados por critérios conhecidos das pessoas peritas. Por exemplo, os pacientes podem ser diagnosticados por um médico de clinica geral que reconheça o efeito do eczema atópico sobre a superfície da pele. Foram propostos vários conjuntos de critérios para assistir na obtenção de consistência entre estudos da condição ((29) e Williams et al (1996) B J Dermatol 135, 12-17). Os critérios discutidos em Williams et al incluem: uma história de uma pele com prurido, mais três ou mais de: uma história de rash nas dobras da pele (dobras dos cotovelos, por trás dos joelhos, frentes dos tornozelos ou em torno do pescoço; (ii) uma história pessoal de asma ou febre dos fenos; (iii) uma história de pele geralmente seca no último ano; (iv) estabelecimento antes dos 2 anos de idade; e (v) dermatite flexural visível, tal como definido por um protocolo fotográfico.

Os critérios pelos quais um efeito sobre a dermatite atópica podem ser julgados são estabelecidos na referência 29 .

Pode ser necessário seleccionar pacientes com base no nível de IgE em circulação. Os testes de IgE adequados incluem um teste de IgE total in vitro e um teste IgE específico in vitro, por exemplo os testes de IgE UniCAP Total (ou Específico) vendidos pela Pharmacia & Upjohn, que utilizam o Allergen ImmunoCAPs como reagente alergénico.

Pode ser desejável ou necessário que os pacientes sejam avaliados de acordo com os seus níveis de IgE antes de ser iniciado o tratamento com cromoglicato de sódio.

Mais especificamente, os pacientes com níveis de IgE total no soro abaixo de 150 iu/ml podem ter menor probabilidade de responder ao tratamento. É preferido que o paciente seja uma criança com idade compreendida entre 6 meses e 10 anos, com dermatite atópica.

Pelo método de tratamento de uma doença ou condição da pele, é aplicada uma droga à pele de um indivíduo afectado pela doença ou condição em, ou com, uma formulação compreendendo álcool cetílico polipropoxilado e um 18 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ tensioactivo anfotérico. A droga pode estar presente numa formulação que compreende o álcool cetílico polipropoxilado ou pode ser aplicada à pele antes, após ou ao mesmo tempo que a dita formulação, a qual pode ou não compreender outras quantidades da mesma ou de uma droga diferente. É preferido que a droga seja uma droga polar, tal como discutido acima. A formulação pode auxiliar a penetração da droga, particularmente uma droga polar, através da pele por alteração da natureza da barreira apresentada pela pele, tal como descrito acima. Será, no entanto apreciado que a droga pode ser uma droga não polar, por exemplo, uma droga não polar útil no tratamento de uma doença ou condição de pele, por exemplo, uma forma não polar de um corticosteróide, tal como encontrado, por exemplo, em cremes preparados para aplicação tópica, por exemplo nos cremes Betnovate™, Eumovate™ ou Aureocort™, tal como descrito mais abaixo. É preferido que uma droga não polar, por exemplo, uma forma não polar de um corticosteróide seja aplicada na pele antes, depois ou ao mesmo tempo que a dita formulação, preferivelmente substancialmente imediatamente antes ou substancialmente imediatamente depois da dita formulação, muito preferivelmente, antes ou imediatamente antes da dita formulação. A formulação pode formar um filme sobre a superfície da pele que é benéfico por exemplo na retenção de humidade.

As preferências para a dita formulação são as mesmas que para as composições da invenção, mas será apreciado que a formulação pode não compreender uma droga polar se uma droga for aplicada separadamente à pele. É preferido que a formulação compreenda cromoglicato de sódio ou nedocromil sódico e/ou um corticosteróide, por exemplo, uma forma polar de um corticosteróide tal como um sal de um corticosteróide esterifiçado, tal como descrito acima. A droga pode, em alternativa, ser um agente antibacteriano, por exemplo, um agente antibacteriano que possa ser útil no tratamento da acne, como descrito acima.

Nos aspectos da invenção que se seguem, é preferido que a composição ou emulsão da invenção compreenda cromoglicato 19 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ de sódio ou nedocromil sódico e/ou um corticosteróide, por exemplo uma forma polar de um corticosteróide tal como um sal de um corticosteróide esterifiçado, tal como descrito acima.

Ainda outro aspecto da invenção é a utilização de uma composição ou emulsão da invenção na manufactura de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição de pele. É preferido que a doença ou condição de pele seja uma doença de humanos, mas pode também ser uma que afecte outros mamíferos, por exemplo gatos, cães ou cavalos. A doença ou condição pode ser qualquer uma em que se julguem estar envolvidos mastócitos da pele e/ou reacções de hipersensibilidade (celular) retardada e/ou inflamação. É preferido que a doença ou condição seja dermatite atópica ou eczema, mas também pode ser sensibilidade de contacto, psoríase, reacções de sensibilidade a drogas, úlceras aftosas, síndrome de Behçet, pênfigo, urticária, urticária pigmentosa, piodermite gangrenosa, úlceras crónicas da pele, úlceras associadas com a doença de Crohn, queimaduras, mordidelas/picadas de insectos, infecções herpéticas, esclerose sistémica (escleroderma sistémica) morfea (escleroderma circunscrita ou localizada) e fibrose nodular dérmica. A doença ou condição de pele pode estar a ser, ter sido ou vir ainda a ser tratada por aplicação de um corticosteróide. Pode ser benéfico tratar um paciente, particularmente um paciente com dermatite atópica ou eczema, com uma combinação de uma cromona e um corticosteróide. Os efeitos terapêuticos de uma cromona, tal como cromoglicato de sódio e de corticosteróides pode não ser totalmente intermutável, tal como descrito em Altounyan & Howell (1969) "Treatment of asthma with disodium cromoglycate (FPL, 670, "Intal")" Respiration 26(supl), 131-140 e em Altounyan (1979) Proceedings of Allergy (Pitinan Medicai). Pode ser necessária uma dose mínima de corticosteróides, abaixo da qual o cromoglicato de sódio não tem efeito clínico. Além disso, os corticosteróides sozinhos, mesmo em dosagem elevada, podem não atingir a mesma resposta terapêutica que uma dose menor 20 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ de corticosteróide em conjunto com cromoglicato de sódio. Haider (5) sugere que o cromoglicato de sódio pode exercer um efeito de poupança de corticosteróide no eczema atópico ou que pode haver uma sinergia entre os dois. A cromona e o corticosteróide podem ser apresentados na mesma formulação ou em formulações separadas. A cromona e o corticosteróide podem ser apresentados como formulações separadas para aplicação tópica. Qualquer uma ou ambas as formulações (se apropriado) pode ser uma composição, por exemplo uma emulsão, da invenção. Tal como descrito nos Exemplos 3 e 4, uma formulação contendo um corticosteróide pode ser aplicada antes ou após (preferivelmente antes) de uma formulação da invenção que compreende uma cromona, por exemplo cromoglicato de sódio. 0 corticosteróide pode estar numa forma polar ou não polar; preferivelmente está numa forma não polar se não for apresentado numa composição da invenção. As formulações adequadas que compreendem um corticosteróide não polar incluem as formulações patenteadas Betnovate RD (valerato de betametasona, prontamente diluída), Aureocort (triamcinolona acetonida e cloridrato de clortetraciclina (um antibiótico)), e Eumovate (butirato de clobetasona). Pode também ser utilizada uma preparação de hidrocortisona a 1%.

Será apreciado que o valerato de betametasona e a triamcinolona acetonida podem ser considerados como sendo corticosteróides potentes, e o butirato de clobetasona pode ser considerado como sendo um corticosteróide moderadamente potente, como classificado, por exemplo, em Martindale, na Extra Pharmacopoeia, 31a Edição. A hidrocortisona pode ser considerada como um corticosteróide suave. Será apreciado que a preparação corticosteróide utilizada em combinação com uma emulsão da invenção compreendendo uma cromona pode ser escolhida dependendo da severidade dos sintomas a serem tratados. Pode ser utilizado um corticosteróide mais forte (por exemplo, moderadamente potente ou potente) no início da terapia de combinação, o qual pode ser substituído por um corticosteróide mais fraco (por exemplo um suave ou moderadamente potente), à medida que os sintomas vão ficando sob controlo. Assim, se os sintomas forem exacerbados, por exemplo, como resultado do paciente ter apanhado uma 21

ΕΡ 1 079 804/PT constipação, então pode ser utilizado um corticosteróide mais forte até os sintomas terem diminuído, após o que pode ser utilizado um corticosteróide mais fraco, tal como descrito no Exemplo 3.

Os sintomas que podem ser avaliados incluem o prurido da pele, a perda de sono e a condição da pele, por exemplo, vermelhidão e a presença de feridas ou cicatrizes.

As composições ou emulsões da invenção que compreendem cromoglicato de sódio ou nedocromil sódico podem também ser úteis no tratamento de queimaduras solares ou em preparações de ecrã solar. Podem também ser úteis em preparações cosméticas, por exemplo, cremes anti-envelhecimento.

De acordo com a invenção o tratamento de um paciente necessitado de uma droga polar compreende a aplicação de uma composição ou emulsão da invenção que compreende a dita droga polar na pele do dito paciente. A droga polar pode ser ou pode compreender, por exemplo, um agente anti-inflamatório ou anti-reumático polar, por exemplo ibuprofeno; um agente antibacteriano, por exemplo, um agente que possa ser útil no tratamento da acne (por exemplo, fosfato de clindomicina e sódio ou tetraciclina); uma hormona, por exemplo, um estrogénio; um analgésico polar, por exemplo fentanilo; uma molécula polar de tratamento de doenças do movimento, por exemplo escopolamina ou hioscina; um anti-hipertensivo, por exemplo clonidina; um vasodilatador ou vasodilatador coronário, por exemplo nitroglicerina; ou nicotina.

Ainda outro aspecto é a utilização de uma composição ou emulsão da invenção para a manufactura de um medicamento para o tratamento de um paciente necessitado dessa droga polar. 0 paciente necessitado de uma droga polar pode ser, por exemplo, um paciente com artrite que tenha necessidade de um agente anti-inflamatório ou anti-reumático polar, por exemplo, ibuprofeno. Em alternativa, o paciente necessitado de uma droga polar pode ser um paciente com acne que tem necessidade de uma droga antibacteriana polar, por exemplo fosfato de clindomicina e sódio ou tetraciclina. O Paciente necessitado de uma droga polar pode ser um paciente 22 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ necessitado de nicotina, por exemplo um paciente que esteja a tentar deixar de fumar. As drogas polares que podem ser adequadas para o tratamento de condições particulares quando administradas transdermicamente serão conhecidas dos peritos na especialidade. A composição ou emulsão pode ser embalada ou apresentada de qualquer maneira conveniente. Por exemplo, pode ser embalada num tubo, boião, frasco ou aerossol pressurizado, utilizando técnicas bem conhecidas dos peritos na especialidade e como estabelecido em trabalhos de referência tais como Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed, Mac Publishing. É preferido que seja embalado de tal forma que seja minimizado o contacto da composição ou emulsão não utilizada com o ambiente, de modo a minimizar a contaminação da composição ou emulsão, quer antes, quer após o recipiente ter sido aberto. É particularmente preferido que a composição ou emulsão seja embalada num recipiente de aerossol pressurizado ou num frasco de plástico dispensador. Por exemplo, uma emulsão que compreenda cromoglicato de sódio a 4% ou 8% p/v pode ser embalada num frasco de plástico dispensador, o qual pode conter um fornecimento para um mês (entre cerca de 150 e 300 ml).

Será apreciado que a emulsão pode ter a aparência de um creme ou loção, ou de uma espuma. A composição ou emulsão pode ser aplicada topicamente a áreas afectadas ou profilaticamente a áreas não afectadas. A composição ou emulsão pode ser aplicada tal como indicado por um médico. Por exemplo, a área afectada pode ser esfregada, por exemplo, durante pelo menos 5 minutos, para aplicar a composição ou emulsão, de forma a encorajar a absorção da droga. A composição ou emulsão pode ser aplicada uma ou duas vezes por dia, ou a intervalos maiores ou mais pequenos, dependendo das necessidades do paciente, tal como determinado pelo paciente ou por um médico. Tal como descrito acima, uma composição ou emulsão da invenção que compreenda uma cromona pode ser aplicada após uma formulação que compreenda um corticosteróide. A invenção será agora descrita por referência às seguintes figuras e exemplos não limitativos. 23

ΕΡ 1 079 804/PT

Figura 1: Classificação média de sintomas após tratamento com corticosteróides e uma emulsão que compreende cromoglicato de sódio. Os detalhes do tratamento são descritos no Exemplo 3.

Exemplo 1; preparação de uma emulsão de óleo em água que compreende cromoglicato de sódio

As substâncias que se seguem são combinadas para formar uma emulsão As percentagens referem-se a percentagens p/v da emulsão final.

Grupo A triestearato de sorbitano ou Polawax NF 2,0% monoestearato de glicerol 2,0% parafina líquida leve 10,0% parafina branca macia 5,0% miristato de isopropilo 3,0% álcool benzílico 0,2%

Grupo B cromoglicato de sódio edetato de dissódio tensioactivo anfotérico (por exemplo cocoanfodiacetato de com sulfato de laurilo e hexil 2MCA/E™) álcool cetílico polipropoxilado triclosan água purificada 7,5% 0,1% 2,0% dissódio, que pode ser misturado enoglicol, por exemplo Miracare 1, 0% 0,2% 67, 0% A emulsão é preparada por aquecimento dos óleos (compostos no grupo A) a cerca de 70°C, seguida de adição, de forma constante, à fase aquosa (compostos no Grupo B; também a, ou a cerca de 70°C) com boa agitação e permitindo em seguida que a emulsão arrefeça. O tamanho do lote pode ser entre cerca de 10 litros e cerca de 500 litros ou mais. A emulsão é preparada utilizando um homogeneizador de corte elevado, como é conhecido dos peritos na especialidade. A mistura é agitada à medida que os ingredientes são misturados e a agitação deve continuar até a mistura arrefecer até à temperatura ambiente. A sobreagitação da mistura não parece ser prejudicial. Se a mistura não for suficientemente 24 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ agitada, a emulsão pode não se formar, ou se se formar pode ser instável e pode partir-se i.e. retornar às fases componentes de óleo e água.

Exemplo 2: ensaio clinico da eficácia da emulsão que compreende cromoglicato de sódio no tratamento da dermatite atópica

Os pacientes para o ensaio clinico podem ser seleccionados com base num diagnóstico de dermatite atópica ou com base num diagnóstico de dermatite atópica com IgE total no Soro maior do que 200 unidades/ml.

Os pacientes podem ter qualquer idade e podem ser crianças, por exemplo com idades compreendidas entre 6 meses e 5 anos. Os pacientes podem ter qualquer nível de severidade de dermatite atópica diagnosticada ou podem ser seleccionados com base na severidade, por exemplo, apenas aqueles que padecem de doença leve ou moderada, apenas aqueles com doença activa (i.e., não doença em remissão), apenas aqueles com doença severa.

Uma população de ensaio adequada pode, por exemplo, ser constituída por crianças com idades entre 6 meses e 5 anos com IgE total no Soro maior do que 200 unidades/ml. A metodologia de ensaio clínico seguirá a recomendada pelo Grupo de Trabalho Europeu sobre a Dermatite Atópica (29).

Exemplo 3: Efeito de uma composição da invenção sobre a severidade dos sintomas na pele provocados por dermatite atópica A composição da invenção tinha a seguinte composição:

Polawax NF 2,0% monoestearato de glicerol BP 2,0% parafina líquida leve BP 10,0% parafina branca macia BP 5,0% miristato de isopropilo BPC 3,0% cromoglicato de sódio 4,0% edetato de dissódio BP 0,1%

Miranol 2,0% 25 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ 25 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ 1, 0% 0,2% 0, 2% 70,5%

Procetyl AWS triclosan álcool benzílico BP Água desionisada O pH é ajustado para 6,0 utilizando di-hidrogenofosfato de sódio.

Informação antecedente

O paciente TR com 3,5 anos de idade sofria de dermatite atópica severa desde que tinha 3-5 semanas de idade. O tratamento antes de utilizar a composição da invenção era constituído por esteróides tópicos aplicados duas vezes por dia. Isto tinha sido aplicado durante 3 anos e não era eficaz.

Tratamento com a composição da invenção O paciente começou com a aplicação de Aureocort™ (triamcinolona acetonida [um corticosteróide potente] e cloridrato de clortetraciclina) e em seguida a composição da invenção no topo.

Após 3 dias o Aureocort™ foi substituído por um esteróide mais suave (Eumovate™; butirato de clobetasona [um corticosteróide moderadamente potente]) e os sintomas continuaram a melhorar. No dia 13, a ordem foi alterada de tal forma que a composição da invenção foi aplicada primeiro e em seguida Eumovate™, mas isto não se revelou tão eficaz e a pele tornou-se vermelha e sensível. No dia 19 a ordem de aplicação voltou a ser Eumovate™ seguido pela composição da invenção.

No dia 25, o paciente ficou doente com uma constipação que exacerbou os seus sintomas da pele e no dia 26 parou de utilizar a composição da invenção durante três dias, uma vez que esta estava a provocar uma sensação de calor. Utilizou-se apenas Aureocort™ durante 2 dias e em seguida com a composição da invenção durante mais 6 dias até a pele estar quase "limpa", altura em que a utilização de Eumovate™ seguida pela composição da invenção foi recomeçada. 26 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ

Outra constipação no dia 35 afectou a asma do paciente mas não piorou o eczema nem impediu o paciente de utilizar a composição da invenção. 8 semanas após o inicio do tratamento, a pele estava quase limpa e não existiam praticamente nenhumas feridas nem cicatrizes no corpo do paciente.

Registo de resultados A condição da pele, prurido e perda de sono devido à prurido foram registados todos os dias e medidos numa escala de 0 a 3 em que 3=severa, 2=moderada, l=ligeira e 0=nenhuma.

Resultados

Os resultados do tratamento foram representados graficamente no gráfico apresentado na Figura 1. Mostram a classificação média, por semana, para cada sintoma.

Os sintomas melhoraram imediatamente e após 3 dias, o paciente podia ser movido para um tratamento com um corticosteróide tópico mais suave. Na semana 2, a deterioração pode ser devida à aplicação do tratamento com corticosteróide após a composição da invenção. Isto pode ainda ter sido mais exacerbado na semana 3 por uma constipação. Nas semanas 4 e 5 a condição foi tomada sob controlo por uma combinação da composição da invenção e de um corticosteróide mais forte e na semana 6, o paciente retornou ao corticosteróide mais suave em combinação com a composição da invenção.

Os sintomas continuaram a melhorar e a pele do paciente tornou-se quase limpa e muito suave, de tal forma que pela semana 7 não existiam praticamente nenhumas feridas ou cicatrizes na pele do paciente.

Foram realizadas outras medições da área afectada, da utilização de creme de corticosteróide e da avaliação da mãe acerca da condição do paciente. As primeiras duas mostraram uma redução significativa e a mãe considerou que tinha havido uma “melhoria fabulosa". 27 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ

Sete outros pacientes nomeados com idades compreendidas entre os 3 e os 25 anos de idade foram tratados com a composição da invenção. Inicialmente, alguns pacientes receberam uma formulação à base de espuma a 7,5%. Esta provou ser eficaz. Foi notada uma sensação de queimadura por alguns pacientes, especialmente em áreas de pele quebrada. Mais tarde, os pacientes receberam uma solução a 4% apresentada como uma formulação da invenção, em particular a formulação descrita acima. Isto melhorou a condição da pele em todos os pacientes. Foi noticiada uma sensação de queimadura nalguns casos. Os pacientes controlados com sucesso utilizando a composição da invenção são capazes de reduzir ou eliminar a utilização de esteróides e 5 em cada 7 pacientes continuam a utilizar a composição da invenção numa base rotineira.

Exemplo 4: Estudos de tolerabilidade e absorção

Os estudos destinam-se a avaliar a segurança e tolerabilidade da composição da invenção descrita no Exemplo 3 e a medir a absorção sistémica do cromoglicato de sódio. As formulações testadas são aquelas com 0%, 2%, 4% ou 8% de cromoglicato de sódio.

Os estudos são estudos em dupla-ocultação, aleatórios, controlados por placebo e de dose ascendente.

Cada sujeito recebe apenas uma das concentrações de medicação acima, a qual é aplicada topicamente duas vezes por dia a uma área pré-definida sobre os antebraços e abdómen. São examinados trinta e seis voluntários saudáveis, pelo menos quatro dos quais devendo ser homens e pelo menos quatro dos quais devendo ser mulheres.

Os sujeitos são distribuídos em três grupos de 12 sujeitos cada (nove para receber formulações compreendendo cromoglicato de sódio e três para receber a formulação sem cromoglicato de sódio). Sete dias de tratamento podem ser suficientes para alcançar o estado estacionário com esta formulação. A formulação em estudo é administrada por espalhamento de modo uniforme sobre as seguintes áreas: os aspectos 28

ΕΡ 1 079 804/PT volares de ambos os antebraços e o abdómen. A formulação em estudo é espalhada pelo sujeito utilizando dois dedos de cada mão. É utilizada formulação suficiente apenas para cobrir a área definida. 0 sujeito não utiliza luvas. 0 recipiente da formulação em estudo para cada sujeito é pesado antes do doseamento. 0 sitio onde a formulação é administrada é deixado destapado durante uma hora e em seguida é coberto. 0 recipiente é novamente pesado após o doseamento de forma a determinar a massa de formulação em estudo remanescente. 0 procedimento de doseamento é repetido a intervalos de 12 horas. A droga é aplicada às mesmas três áreas da pele em cada ocasião durante sete dias (um total de 14 doses administradas).

Os sítios de administração da droga são avaliados antes e após a aplicação para avaliações na escala de Draize e sintomas da pele, incluindo prurido. É recolhida urina para análise da excreção urinária cumulativa de 24 horas do cromoglicato não modificado (Aeo-24) no sétimo dia de tratamento com droga. Apesar da absorção sistémica ser melhor avaliada em termos das concentrações de droga no plasma ou soro, não está geralmente disponível um ensaio sensível para medição dos baixos níveis de droga antecipados. Utiliza-se assim a recolha urinária como meio de avaliação da absorção da droga.

As amostras de urina são analisadas em relação ao cromoglicato não modificado por cromatografia líquida/ espectrometria de massa (LC/MS). 0 limite de quantificação é de 0,05 mg/L. A avaliação de acontecimentos adversos, de sintomas relacionados com a pele e as avaliações na escala de Draize são realizadas. Os sujeitos são questionados em relação ao prurido e outros sintomas relacionados com a pele. É esperada a constatação de que a formulação seja bem tolerada e que a absorção seja inferior ao nível observado com o cromoglicato de sódio inalado. O cromoglicato de sódio tem uma reputação de ser uma droga muito segura na prática clínica e está bem documentado. No entanto, ocorrem alguns 29 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ efeitos adversos. Estes são geralmente relatados como transientes, sendo os principais dores de cabeça, tonturas, irritação local do órgão alvo e um sabor desagradável na boca.

Existem também alguns outros efeitos que dependem da via de administração. As gotas oculares ocasionalmente provocam queimadura e picadas. A administração oral pode provocar náusea, rash cutâneo e dores nas articulações. A administração intra-nasal pode provocar epistaxe. Para uma formulação tópica, a irritação da pele pode provocar uma sensação de queimadura ou de picadas.

Actualmente, as doses maiores de cromoglicato de sódio administradas em utilização clinica destinam-se à asma (20 mg inalados até 8 vezes por dia; dose máxima administrada de 160 mg, com 13-24 mg absorvidos, dada a biodisponibilidade de 8-15%) e à alergia alimentar (até 40 mg/kg/dia oralmente; dose máxima administrada de 2800 mg num homem de 70 kg, com 28 mg absorvidos dada uma biodisponibilidade de 1%). A dose máxima para a presente formulação espera-se que seja de cerca de 5 ml duas vezes por dia de uma formulação de cromoglicato de sódio a 8%. Assim, a dose diária tópica máxima administrada espera-se que seja de 800 mg. Os números de biodisponibilidade tópica referidos na literatura são desde 0,01 a 2,75%. Isto significará que a dose diária absorvida máxima se espera que seja de 0,08 a 22 mg. A dose sistémica espera-se portanto que seja abaixo da atingida por outras vias de administração. A absorção de cromoglicato de sódio através da pele pode ser medida por medição da presença de cromoglicato de sódio no plasma ou na urina após aplicação tópica tal como descrito acima ou como descrito, por exemplo, em Ishikura et al (1987) citado acima ou em Ariyanayagam et al (20), tal como mencionado acima.

Exemplo 5 - Ensaios clínicos de Fase II

Ensaio 1: estudo cruzado aleatório de centro simples, dupla-ocultação, controlado por placebo, utilizando uma composição a 4% da invenção tal como descrito no Exemplo 3, 30 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ como adjuvante ao tratamento com esteróides em crianças com idades compreendidas entre 1 e 7 anos com dermatite atópica. O tempo de tratamento será de 12 semanas após um período de 4 semanas de avaliação inicial. Os critérios de avaliação incluirão qualquer redução na utilização de corticosteróides tópicos, classificações de avaliação SCORAD, aceitabilidade de tratamento e acontecimentos adversos.

Os sujeitos foram determinados como tendo dermatite atópica por referência aos critérios de diagnóstico de Hanifin e Rajika (Hanifin (1982) "Atopic dermatitis" J Am Acad Dermatol 6, 1-13). A dermatite atópica é de grau moderado a severo de acordo com o sistema de graduação de Rajika e Langeland (Rajika & Langeland (1989) "Grading of the severity of atopic, dermatitis" Acta Derm Venerol 144(supl) 13-14). À entrada na fase (de tratamento) em dupla-ocultação os sujeitos tinham uma pontuação SCORAD de 25 ou mais. 0 tratamento com esteróides é realizado com Betnovate RD™ (valerato de betametasona; um corticosteróide potente). Este substitui qualquer tratamento com corticosteróides utilizado previamente pelo sujeito. São preenchidos cartões diários (por um dos pais) durante as fases de avaliação inicial e de tratamento. É retirada uma amostra de urina no final de 12 semanas de tratamento de teste, de modo a determinar a absorção de cromoglicato de sódio, como descrito no Exemplo 4. A severidade do prurido e da perturbação do sono devida a dermatite atópica são registados duas vezes por dia. As avaliações globais da eficácia e aceitabilidade do tratamento são também realizadas por um dos pais. A ordem de aplicação da loção de teste e do corticosteróide tópico pode ser especificada: por exemplo, o corticosteróide tópico pode ser aplicado pelo menos 15 minutos após a aplicação da loção de teste. A loção é aplicada à área afectada da pele duas vezes por dia.

Ensaio 2: estudo cruzado aleatório de centro simples, dupla-ocultação, controlado por placebo, para avaliar a aceitabilidade, tolerabilidade e efeitos de 3 dias de pré- 31

ΕΡ 1 079 804/PT tratamento com composições a 2%, 4% e 8% da invenção sobre o tamanho da reacção eruptiva e o prurido provocado pelo desafio com antigénios em adultos alérgicos voluntários.

Kimata e Igarashi (1990) Allergy 453, 393-395 e Phillips et al (1996) Allergy 51(3), 198-199 mostraram que o cromoglicato de sódio tópico inibe a reacção eruptiva induzida por antigénios na pele de sujeitos humanos. Os resultados do último estudo indicaram que é observado um efeito significativo apenas após pré-tratamento (neste caso durante 3 dias) e não após uma dose simples precedendo imediatamente um teste por picada da pele. 0 cromoglicato de sódio pode ter um efeito sobre as reacções mediadas por antigénio na pele de humanos e estes efeitos são relevantes para a sua potencial eficácia clínica em condições tais como a dermatite atópica. Qualquer efeito clinico é provável que dependa da formulação utilizada conseguir uma boa penetração da pele para chegar às células e receptores relevantes na derme. A demonstração de um efeito inibitório, em conjunto com uma redução no prurido associado, com a utilização de uma formulação particular pode servir de suporte à utilização da formulação na dermatite atópica pediátrica e pode também proporcionar resultados úteis para a selecção da concentração óptima.

Os sujeitos têm uma resposta positiva ao teste de desafio da pele a pelo menos dois alergénios comuns, maior ou igual à do controlo positivo e pelo menos igual a 10 mm2. Os alergénios são seleccionados de entre os seguintes: erva, pólen de arbustos de erva de Santiago, pêlo de gato ou ácaros do pó caseiro. Os sujeitos são submetidos a testes por picada da pele com antigénios diluídos para provocar respostas eruptivas ligeiras a moderadas com 3-5 mm de diâmetro. Os sujeitos são então alocados para receber por ordem aleatória cada um de quatro tratamentos (cromoglicato de sódio a 2%, 4% e 8% ou placebo), a serem aplicados quatro vezes por dia durante 3 dias a um antebraço. No dia 4, após uma aplicação de tratamento final os sujeitos são novamente desafiados com antigénio e as áreas de respostas eruptivas e o nível de prurido são avaliados ao fim de 15 minutos. Os períodos de tratamento são separados por períodos de eliminação natural 32 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ de pelo menos 4 dias. Os critérios para avaliação são o tamanho das respostas eruptivas ao alergénio 15 minutos após o desafio e o grau de prurido nesta altura, tal como avaliado pela escala VAS.

Exemplo 6: Estudos clínicos de Fase III São realizados dois estudos tal como segue:

D 250 pacientes com atopia moderada a severa.

Avaliação inicial com terapia com corticosteróide tópico durante um mês.

Distribuição aleatória e tratamento activo ou com placebo durante três meses. A modificação da doença, medida utilizando parâmetros padrão e a redução na quantidade de corticosteróide utilizado são utilizados para avaliar a eficácia do tratamento. É realizado um seguimento aberto a longo termo. 2) 250 pacientes com atopia ligeira

Avaliação inicial com terapia intermitente com corticosteróide tópico durante um mês.

Distribuição aleatória e tratamento activo ou com placebo durante três meses. A modificação da doença, medida utilizando parâmetros padrão é utilizada para avaliar a eficácia do tratamento. É realizado um seguimento aberto a longo termo.

Os resultados seguem os observados em pacientes nomeados, tal como resumido no Exemplo 3. É observado um melhoramento nos sintomas, acompanhado por uma necessidade reduzida de tratamento com corticosteróides. O tratamento é bem tolerado.

Referências 1. Haider SA. Treatment of atopic eczema in children -. A clinicai trial of 10% sodium cromoglycate ointment. BMJ (1977); 1570-1572. 33 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ 2. Thirumoothy Τ, Greaves MW. Disodium cromoglycate ointment in atopic eczema. BMJ (1978); 500-501. 3. Croner S, et al. Sodium cromoglycate ointment in atopic eczema during childhood. Opuscula Medica (1981) 26(2): 49-50. 4. Zachafiae H, Thestrup-Pedersen K, Thulin H, Thormann J, Herlin T, Cramers M, Jensen J, Kragballe K, Afzelius H, Overgaard Petersen H. Experimental treatment in atopic dermatitis: immunologial background and preliminary results. Acta Dermatovener (Stockholm) Supl. (1980) 92:121-127. 5. Haider SA. Treatment of atopic dermatitis in children - Use of topical sodium cromoglycate. De The Mast Cell; Its role in Health and Disease. Eds. Pepys e Edwards (1979); Pitinan Medicai. 570-6. 6. Pearce CA, Greaves Nff, Plummer VM. Yamamoto S. Effect of 5 sodium cromoglycate on antigen evoked histamine release in human skin. Clin Exp Immunol (1974) 17: 437-440. 7. Clegg LS, Church Na, Holgate St. Histamine secretion from humman skin slices induced by anti-IgE and artificial secretagogues and the effects of sodium cromoglycate and salbutamol. Clin Allergy (1985) 15(4): 321-328. 8. Okayama Y, Benyon RC, Rees PH, Lowman MA, Hillier K, Church MK. Inhibition profiles of sodium cromoglycate and nedocromil sodium on mediator release from mast cells of human skin, lung, tonsil, adenoid, and intestine. Clin Exp Allergy (1992) 22(3): 410-409. 9. Crossman DC, Dashwood NR Taylor GW, Wellings R, Fuller RW. Sodium cromoglycate: evidence of tachykinin antagonist activity in the human skin. J Appl Physiol (1993) 75(1): 167-172. 10. Walsh LJ. Ultraviolet B irradiation of sin induces mast cell degranulation and release of tumour necrosis factor a. Immunology and Cell Biology (1995) 73: 226-233. 11. Page C. Sodium cromoglycate, a tachykinin antagonist. Lancet (1994) 343: 70. 34

ΕΡ 1 079 804/PT 12. Edwards AM, Norfis AA. Cromoglycate and asthma. Lancet (1994) 343: 426. 13. Ting S, Zweiman B, Lavker R. Cromolyn does not modulate human allergic skin reactions in vivo. J Allergy Clin Immunol (1983) 71 (1 Pt 1): 12-17. 14. Van Bever HP, Stevens WJ. The effect of local application of disodium cromoglycate (DSCG) solution on skin prick tests. J Allergy Clin Immunol (1991) 1: 226A. 15. Grõnneberg R, Zetterstrõm O. Effect of disodium cromoglycate on anti-IgE induced early and late skin response in humans. Clin Allergy (1985) 15(2) 167-171. 16. Kimata H, Igarashi M. Inhibition of human allergic skin reactions in vivo by pretreatment with cromolyn (disodium cromoglycate). Allergy (1990) 45: 393-395. 17. Phillips TJ, Kanj LF, Washek D, Lew R. Topical cromolyn can modify human allergic skin reactions. Allergy (1996) 51(3) 198-199. 18. Kjellman N-I M e Gustafsson IM. Topical sodium cromoglycate in atopic dermatitis. Allergy (1986) 44(6): 423-428. 19. Pike MG e Atherton DJ. Failure of a new topical sodium cromoglycate formulation to improve atopic dermatitis. Eur J Ped (1988) 148 (2) : 170. 20. Ariyanayagam M, Barlow UG, Graham P, Hall-Smith SP, Harris JM. Topical sodium cromoglycate in the management of atopic eczema - a controlled trial. Br J Dermatol (1985) 112: 343-348. 21. Neale MG, Brown K, Hodder RW, Auty RM. The pharmacokinetics of sodium cromoglycate in man after intravenous and inhalation adminstration. Br J Clin Pharmac (1986) 22: 373-382. 22. Kimata H, Igarashii MIE. Topical cromolyn (disodium cromoglycate) solution in the treatment of young children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy (1990) 20: 281-283. 23. Kimata H, Hiratsuka S. Effect of topical sodium cromoglycate solution on atopic dermatitis: combined treatment 35 ΕΡ 1 079 804/ΡΤ of sodium cromoglycate solution with the oral antiallergic medication, oxatomide. Eur J Pediatr (1994) 153: 66-71. 24. Hiratsuka S, Yoshida A, Ishioka C, Kimata H. Enhancement of in vitro spontaneous IgE production by topical steroids in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Iimunol (1996) 98: 107-113. 25. Loh RKS, Jabara HH, Geha RS. Disodium cromoglycate inhibits Sp->Se deletional switch recombination and IgE synthesis in Human B cells. J Exp Med (1994) 180 (2): 663-671. 26. Wu CY, Sarfati M, Heusser C, Poumier S, Rubio-TruJillo M, Delespesse G. Glucocorticoids increase the synthesis of immunoglobulin E by interleukin-4 stimulated human lymphocytes. J Clin Invest (1991) 87: 870-877. 27. McHenery PM, Williams HC, Bingham EA. Management of atopic eczema. BMJ (1995) 310: 843-847. 28. Atopic dermatitis and cromolyn. Clin Exp Allergy (1990) 20: 243-244. 29. European Task Force on Atopic Dermatitis. Severity scoring of atopic dermatitis: The SCORAD index. Dermatology (1993) 186: 23-3 1.

Lisboa, 2009-01-26

Claims (28)

1. ΕΡ 1 079 804/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Composição que compreende uma fase aquosa e uma fase de óleo, um tensioactivo anfotérico, um álcool cetílico polipropoxilado e uma droga polar, em que a droga polar é um ingrediente activo que é solúvel em água e que ioniza em solução em água destilada a 25°C.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a droga é uma droga aniónica.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, em que o tensioactivo anfotérico é um tensioactivo anfotérico equilibrado.
4. 4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o álcool cetílico polipropoxilado é Procetyl AWS.
5. 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o tensioactivo anfotérico compreende cocoanfodiacetato de dissódio.
6. 6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a droga compreende cromoglicato de sódio ou nedocromil sódico.
7. 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a droga compreende um corticosteróide ou um agente antibacteriano.
8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a droga compreende um agente anti-reumático, nicotina ou uma hormona.
9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que a composição compreende adicionalmente um corticosteróide.
10. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição é uma emulsão de óleo em água. ΕΡ 1 079 804/ΡΤ 2/4
11. 11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição é uma espuma.
12. 12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que consiste essencialmente em: 0,5 a 5% p/v 0,5 a 5% p/v 1 a 20% p/v 1 a 10% p/v 0,5 a 5% p/v 0,1 a 20% p/v 0,01 a 1% p/v 0,1 a 10% p/v 0,1 a 10% p/v 0,01 a 1% p/v 0,01 a 1% p/v v/v de emulsão triestearato de sorbitano ou cera emulsionante não iónica monoestearato de glicerol parafina líquida leve parafina branca macia miristato de isopropilo droga edetato de dissódio tensioactivo anfotérico álcool cetílico polipropoxilado triclosan álcool benzílico água purificada para 100%
13. 13. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na manufactura de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição da pele.
14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, em que a doença ou condição é uma na qual se pensa estarem envolvidos mastócitos da pele e/ou reacções de hipersensibilidade (celular) retardadas e/ou inflamação.
15. 15. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 14, em que a doença ou condição é dermatite atópica ou eczema, sensibilidade de contacto, psoriase, reacções de sensibilidade a droqas, úlceras aftosas, sindrome de Behçet, pênfigo, urticária, urticária pigmentosa, piodermite gangrenosa, úlceras crónicas da pele, úlceras associadas com a doença de Crohn, queimaduras, mordidelas/picadas de insectos, infecções herpéticas, esclerose sistémica (escleroderma sistémica) morfea (escleroderma circunscrita ou localizada), fibrose nodular dérmica ou queimadura solar.
16. 16. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, em que a doença ou condição da pele é, foi ou será ainda tratada por aplicação de um corticosteróide. ΕΡ 1 079 804/ΡΤ 3/4
17. 17. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para a manufactura de um medicamento para o tratamento de um paciente com artrite e em que a dita droga polar é um agente anti-inflamatório ou anti-reumático polar.
18. 18. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para a manufactura de um medicamento para o tratamento de um paciente com acne e em que a dita droga polar é uma droga antibacteriana polar.
19. 19. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para a manufactura de um medicamento para o tratamento de um paciente necessitado de nicotina e em que a dita droga polar é nicotina.
20. 20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, embalada num tubo, boião, frasco ou recipiente de aerossol pressurizado.
21. 21. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para utilização em medicina.
22. 22. Composição de acordo com a reivindicação 21 para utilização no tratamento de uma doença ou condição da pele.
23. 23. Composição de acordo com a reivindicação 22 em que a doença ou condição é uma em que se pensa estarem envolvidos mastócitos da pele e/ou reacções de hipersensibilidade (celular) retardadas e/ou inflamação.
24. 24. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 23, em que a doença ou condição é dermatite atópica ou eczema, sensibilidade de contacto, psoriase, reacções de sensibilidade a drogas, úlceras aftosas, sindrome de Behcet, pênfigo, urticária, urticária pigmentosa, piodermite gangrenosa, úlceras crónicas da pele, úlceras associadas com a doença de Crohn, queimaduras, mordidelas/picadas de insectos, infecções herpéticas, esclerose sistémica (escleroderma sistémica) morfea (escleroderma circunscrita ou localizada), fibrose nodular dérmica ou queimadura solar. ΕΡ 1 079 804/ΡΤ 4/4
25. 25. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, em que a doença ou condição da pele é, foi ou será ainda tratada por aplicação de um corticosteróide.
26. 26. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para utilização no tratamento de um paciente com artrite e em que a dita droga polar é um agente anti-inflamatório ou anti-reumático polar.
27. 27. Composição de acordo com a reivindicação 26 para o tratamento de um paciente com acne e em que a dita droga polar é uma droga antibacteriana polar.
28. 28. Composição de acordo com a reivindicação 26 para o tratamento de um paciente necessitado de nicotina e em que a dita droga polar é nicotina. Lisboa, 2009-01-26