クロモリンナトリウムおよびイオン性浸透圧剤を含む本開示の組成物は、IPFによる慢性咳の治療に安全かつ効果的である。本開示において提供される組成物および製剤で治療された対象は、プラセボを受けた対象と比較して、14日間の治療後に客観的咳率の統計的に有意で医学的に関連した改善を示す。これらの対象は、IPFに関連した難治性慢性咳を有しており、その各対象は、現在利用可能な治療(本開示の製剤および方法を含まない)で軽減を見出すことができなかった。
慢性咳
米国では、咳が、対象が医師の診察を求める最も一般的な不満であり、一般健康診断の2番目に一般的な理由であり、年間2600万以上の来診を占めている(National Center for Health Statistics.National Ambulatory Medical Care Survey:2008)。上気道感染症(すなわち、風邪)が咳の圧倒的に最も一般的な原因であるが、感染後の咳、原因不明の慢性咳、および喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、および肺がんなどの肺疾患による咳も一般的である。
咳は、過剰な粘液、刺激物、または浮腫液や膿などの異常な物質を気道から除去することによって潜在的に有益な目的を果たす。湿性咳は有用な機能を果たし得るが、咳をすることはまた、疲労(57%)、自己感覚、意識(55%)、不眠症(45%)、生活習慣の変化(45%)、筋骨格痛(45%)、嗄声(43%)、過度の発汗(42%)、および尿失禁(39%)を含む、様々な問題を引き起こす可能性がある。これらの問題は、慢性咳対急性咳の設定においてより顕著になる可能性が高い。結果として、慢性咳は最大38%の肺外来対象の来診の原因となる。咳を有する個人および社会にとって、例えば、仕事を休んで生産性を失うなど、重大な経済的コストが存在する。
咳は、その細胞体が頸静脈節および結節神経節にある有髄咳受容体および無髄C線維の活性化から生じる。大量のC線維末端が気道上皮の下に見られ、一方咳受容体末端は上皮と平滑筋との間の粘膜で終端する。脱顆粒肥満細胞はC線維を活性化することができるメディエーターを放出し、サブスタンスP、ヒスタミン、セロトニン、およびプロテアーゼの放出を引き起こすので、肥満細胞は咳において重要な役割を果たす。サブスタンスPの放出は、炎症、血管拡張、神経の感作、および過活動性咳反射をもたらす。
特発性肺線維症(IPF)
IPFは、解剖学的に肺の瘢痕化によって、および症候的に労作性呼吸困難によって特徴付けられる、進行性の生命を脅かす疾患である。その病因は不明であり、その開始および進行に関与する病原性メカニズムは十分に理解されていない。IPFは、肺線維芽細胞の蓄積および細胞外マトリックス沈着を特徴とし、最終的には損傷した組織構造および肺機能能力をもたらす。IPFの臨床的特徴には、乾性咳、息切れ、制限呼吸生理、吸気終末湿性ラ音、酸素化の減少、ばち状指が挙げられる。高解像度コンピュータ断層撮影(HRCT)は、疾患の後期に胸膜下陰影およびハニカム線維症の特徴的なパターンを示す。
IPFにおける慢性咳(IPFにおける難治性慢性咳とも称される)
IPFは、米国でおよそ135,000人に影響を与える未知の病因のまれな肺疾患である。IPFの1つの共通の特徴は、線維症を引き起こす異常な創傷治癒であると考えられる。本開示の日現在、根治的療法は存在しない。IPFを有する対象の生存期間中央値は3〜5年である。
本明細書において使用される場合、IPFに関連する慢性咳は、標準的ケアによる治療にもかかわらず、8週間を超えて持続する乾性の非湿性咳(1時間当たり最大100回の咳)として定義され得る。IPFに関連する慢性咳は、クオリティー・オブ・ライフに大きな影響を及ぼし、例えば、頭痛、めまい、発汗、失禁、肋骨の骨折、喉頭の外傷、嘔吐、呼吸器疾患の悪化、睡眠不足、疲労、および不安のうちの1つまたは複数をもたらす。さらに、IPFに関連する慢性咳は、失業、公共の行事への参加の躊躇、および抑うつを含むがこれらに限定されない心理社会的要因に重大な影響を及ぼす。
IPFに関連する慢性咳は、IPF疾患進行の独立した予測因子であり得る。IPFの対象のおよそ80%が慢性咳を有する。その80%のうち、その対象の約40%は利用可能な治療(利用可能な治療は本開示の製剤、組成物または方法を含まない)に抵抗性である形態の慢性咳を有する。
咳に対する利用可能な治療の選択肢には大きな限界がある。市販薬は無視できるほどの効果しか提供しない。処方薬はオピオイドを基にしたもので、偶にのみ効果的であるが、頻繁に、便秘、眠気、呼吸抑制、そして依存症の危険性と関連する。過去50年間に、咳に対して承認された新しい非オピオイド製品はない。
IPFによる慢性咳を有する人は、比較的少ない夜間咳を伴い、日中に頻繁な咳を有し得る。咳率は広範囲にわたり得、対象の年齢または性別に影響を受けないようである。
クロモリン、ならびにその類似体、誘導体、および薬学的に許容される塩
本明細書で使用されるとき、クロモリンは、5,5’−(2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル)ビス(オキシ)ビス(4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボキシレート)二ナトリウムを指し、以下の構造を有する。
クロモリンは、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸、二ナトリウムクロモグリケート(DSCG)、ナトリウムクロモグリケート、およびクロモグリケートとしても知られている。クロモリンの薬学的に許容される塩は、クロモリンナトリウム、クロモリンリシナート、アンモニウムクロモグリケート、およびマグネシウムクロモグリケートが挙げられるが、これらに限定されない。クロモリンナトリウムは、5,5’−[(2−ヒドロキシトリメチレン)ジオキシ]ビス[4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン−2−カルボキシレート]二ナトリウムとしても知られている。
本明細書に記載のクロモリンおよび薬学的に許容される塩は、プロドラッグとして調製され得る。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特徴を変更する、副作用もしくは毒性をマスクする、薬物の香味を改善する、または薬物の他の特徴もしくは特性を変更するように設計することができる。ある実施形態において、プロドラッグは、親薬物と比べて改善されたバイオアベイラビリティを有する。ある実施形態において、プロドラッグは、親薬物と比べて医薬組成物中における改善された溶解性を有する。ある実施形態において、プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を向上させるための修飾物質としての使用のために、可逆的薬物誘導体として設計され得る。ある実施形態において、クロモリンのプロドラッグはクロモリンのエステルであり、これは親化合物であるカルボン酸へと加水分解される。ある実施形態において、プロドラッグは、酸基へ結合された短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)を含み、ここで、ペプチドはインビボで代謝され、親薬物が現れる。ある実施形態において、インビボ投与で、プロドラッグは、クロモリンの生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。ある実施形態において、プロドラッグは、1つまたは複数のステップまたはプロセスによって親化合物へと酵素的に代謝される。ある実施形態において、クロモリンのプロドラッグが使用される。特定の実施形態において、クロモリンのプロドラッグはクロモグリケートリセチルである。
プロドラッグを製造するために、薬学的に活性なクロモリンは、活性化合物がインビボ投与で再生成されるように、修飾される。ある実施形態において、クロモリンのプロドラッグは、インビボでの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって設計される。例えば、Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,pages 388−392;Silverman(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press,Inc.,San Diego,pages 352−401,Saulnier et al.,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985;Rooseboom et al.,Pharmacological Reviews,56:53−102,2004;Miller et al.,J.Med.Chem.Vol.46,no.24,5097−5116,2003;Aesop Cho,“Recent Advances in Oral Prodrug Discovery”,Annual Reports in Medicinal Chemistry,Vol.41,395−407,2006を参照。
ある実施形態において、本明細書に開示されるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の原子が、自然において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている事実を除けば、本明細書に記載されているものと同一である、同位体標識化合物を含む。本化合物中へ組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、それぞれ、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clが挙げられる。本明細書に記載されている同位体標識化合物(例えば、重水素、すなわち2Hなどの同位体を有するもの)は、例えば、増加したインビボ半減期および減少した投与量要求などの、より大きな代謝安定性から生じる治療的利点を与えることができる。ある実施形態において、同位体標識クロモリンが同時投与される。いくつかでは、クロモリンナトリウムなどのクロモリンの薬学的に許容される塩は同位体標識されている。ある実施形態において、クロモリンの薬学的に許容される塩は重水素標識クロモリンナトリウムである。
ある実施形態において、本明細書に記載のクロモリンおよびその薬学的に許容される塩はペグ化されており、1つまたは複数のポリエチレングリコール(PEG)ポリマーがクロモリンまたはその薬学的に許容される塩に共有結合している。ある実施形態において、ペグ化は、体内におけるペグ化化合物の半減期を増加させる。ある実施形態において、ペグ化は、ペグ化化合物の流体力学的サイズを増大させ、腎クリアランスを減少させる。ある実施形態において、ペグ化は、ペグ化化合物の溶解性を増加させる。ある実施形態において、ペグ化化合物をタンパク質分解から保護する。
クロモリン、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および付加物は、当技術分野において公知の方法によって作製され得る。
本明細書に開示される方法において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、当業者によって決定される適切な用量または名目用量で投与され得る。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を、1回の投与当たり、約1mg未満、約1mg〜約100mg、約1mg〜約120mg、約5mg〜約80mg、約20mg〜約60mg、約30mg〜約50mg、または約100mg超の投与量または名目投与量で投与する。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を、約1mg未満、約1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、または約1000mgの用量で投与する。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約30mgで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約40mgで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約50mgで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約60mgで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約70mgで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約80mgで投与される。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンナトリウムを、1回の投与当たり、約1mg未満、約1mg〜約100mg、約1mg〜約120mg、約5mg〜約80mg、約20mg〜約60mg、もしくは約30mg〜約50mg、または約100mg超の投与量または名目投与量で投与する。他の実施形態において、クロモリンナトリウムを、約1mg未満、約1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、または約1000mgの用量で投与する。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約30mgで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約40mgで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約50mgで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約60mgで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約70mgで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約80mgで投与される。
製剤
DSCGは、その抗アレルギー性、抗炎症性、および免疫調節特性、ならびにその優れた安全性プロファイルのために、長年使用されてきた。しかしながら、入手可能なDSCGの製剤は不十分な送達効率および非常に低いバイオアベイラビリティ(およそ1%)によってあまりに制限されているため、DSCGの利用可能な製剤(本開示の組成物を含まない)は、IPFに関連する慢性咳における使用には適していない。
本開示の組成物および製剤は、バイオアベイラビリティを高め、IPFに関連する慢性咳の衰弱性症状の効果的な治療を提供する。本開示の組成物および製剤は、現在利用可能な製剤よりも有意に高い肺分布および末梢分布を達成し、このパラメータはいずれもIPFに関連する慢性咳の治療における効能に必要とされるものである。
表1aは、本開示の組成物の例示的で非限定的な製剤を提供し、ここで、製剤の各成分の量は製剤の総重量の重量パーセントとして表される。
表1bは、さらなる本開示の組成物の例示的で非限定的な製剤を提供し、ここで、製剤の各成分の量は製剤の総重量の重量パーセントとして表される。
4重量%および6重量%のPA101B製剤はそれぞれ、電子ネブライザーによる送達に最適化された、二ナトリウムクロモグリケートの高濃度、高耐容性、室温安定性の製剤である。
ある実施形態において、本開示の組成物は、イオン性容量オスモル濃度または重量オスモル濃度調節剤を含み得るが、非イオン性容量オスモル濃度または重量オスモル濃度調節剤を含まない。イオン性容量オスモル濃度または重量オスモル濃度調節剤は、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩から選択することができる。そのような塩の例としては、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウム、および塩化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。塩化ナトリウムなどの単一のイオン性張度調整剤、またはそのような薬剤の混合物を使用することが可能である。塩は、添加されるかまたは塩形成プロセスによりインサイチュで形成され得る。しかしながら、本開示の特定の実施形態において、非イオン性容量オスモル濃度または重量オスモル濃度調節剤はマンニトールである。非イオン性容量オスモル濃度または重量オスモル濃度調節剤は、例えば炭水化物の群から選択することができる。等張化(isotonisation)に使用することができる炭水化物の例には、グルコース、ラクトース、スクロースおよびトレハロースなどの糖、ならびにマンニトール、キシリトール、ソルビトール、およびイソマルトールなどの糖アルコールが挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、本開示の特定の実施形態において、非イオン性容量オスモル濃度または重量オスモル濃度調節剤は、プロピレングリコール、シクロデキストリンまたはマンニトールではない。
本開示は、(i)約2重量%〜約6重量%のクロモリンナトリウム、ならびに(ii)(a)約0.1重量%〜約0.5重量%(端点を含める)の塩化ナトリウム、および(b)任意でエチレンジアミン四酢酸(EDTA)の塩を含む、容量オスモル濃度調節剤、を含む水性溶液の液滴を含む、特発性肺線維症(IPF)を有する対象における慢性咳の治療のための薬学的に許容されるエアロゾルを提供し、ここで、前記エアロゾルは、USP<1601>による測定で少なくとも約30%の吸入性画分(3.3μm以下)を有し、前記対象における前記慢性咳の前記治療は、前記対象が前記薬学的に許容されるエアロゾルを経口的に吸入することにより、治療有効量のクロモリンナトリウムを対象の肺に送達することによって、達成される。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルは、EDTAの塩を含む水性溶液の液滴を含み、ここで、塩はEDTAナトリウムから選択される。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は約5mg〜約80mgのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は約36mg〜約44mgのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約50mg。約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、または約80mgのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルは、USP<1601>による測定で少なくとも約75%の吸入性画分(5μm以下)を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルであり、ここで、前記塩化ナトリウムは、0.1重量%〜0.2重量%(端点を含める)の濃度である。
本開示は、(i)約2重量%〜約6重量%のクロモリンナトリウム、ならびに(ii)(a)約0.1重量%〜約0.5重量%(端点を含める)の塩化ナトリウム、および(b)任意でエチレンジアミン四酢酸(EDTA)の塩からなる、容量オスモル濃度調節剤、からなる水性溶液の液滴からなる、特発性肺線維症(IPF)を有する対象における慢性咳の治療のための薬学的に許容されるエアロゾルを提供し、ここで、前記エアロゾルは、USP<1601>による測定で少なくとも約30%の吸入性画分(3.3μm以下)を有し、前記対象における前記慢性咳の前記治療は、前記対象が前記薬学的に許容されるエアロゾルを経口的に吸入することにより、治療有効量のクロモリンナトリウムを対象の肺に送達することによって、達成される。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルは、EDTAの塩を含む水性溶液の液滴を含み、ここで、塩はEDTAナトリウムから選択される。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は約5mg〜約80mgのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は約36mg〜約44mgのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約50mg。約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、または約80mgのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルは、USP<1601>による測定で少なくとも約75%の吸入性画分(5μm以下)を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルであり、ここで、前記塩化ナトリウムは、0.1重量%〜0.2重量%(端点を含める)の濃度である。
ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルを経口吸入によって前記対象に投与することを含む、特発性肺線維症(IPF)を有する対象における慢性咳の治療のための投与形態が提供され、許容される前記薬学的に許容されるエアロゾルは、(i)約2重量%〜約6重量%のクロモリンナトリウム、(ii)約0.1重量%〜約0.5重量%(端点を含める)の塩化ナトリウム、および(iii)任意でエチレンジアミン四酢酸(EDTA)の塩、からなる水性溶液の液滴からなる。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルであり、ここで、前記エアロゾルは、USP<1601>による測定で少なくとも約30%の吸入性画分(3.3μm以下)を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルであり、ここで、前記エアロゾルは、USP<1601>による測定で少なくとも約75%の吸入性画分(5μm以下)を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルは、EDTAの塩を含む水性溶液の液滴を含み、ここで、塩はEDTAナトリウムから選択される。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は約5mg〜約80mgのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は約36mg〜約44mgのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約50mg。約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、または約80mgのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルは、USP<1601>による測定で少なくとも約75%の吸入性画分(5μm以下)を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルであり、ここで、前記塩化ナトリウムは、0.1重量%〜0.2重量%(端点を含める)の濃度である。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約100ng*hr/mLを超える、約110ng*hr/mLを超える、約120ng*hr/mLを超える、約130ng*hr/mLを超える、約140ng*hr/mLを超える、約150ng*hr/mLを超える、約160ng*hr/mLを超える、約170ng*hr/mLを超える、約180ng*hr/mLを超える、約190ng*hr/mLを超える、約200ng*hr/mLを超える、約225ng*hr/mLを超える、約250ng*hr/mLを超える、約275ng*hr/mLを超える、約300ng*hr/mLを超える、約325ng*hr/mLを超える、約350ng*hr/mLを超える、約375ng*hr/mLを超える、約400ng*hr/mLを超える、約425ng*hr/mLを超える、約450ng*hr/mLを超える、約475ng*hr/mLを超える、約500ng*hr/mLを超える、約525ng*hr/mLを超える、約550ng*hr/mLを超える、約575ng*hr/mLを超える、約600ng*hr/mLを超える、約625ng*hr/mLを超える、約650ng*hr/mLを超える、約675ng*hr/mLを超える、約700ng*hr/mLを超える、約725ng*hr/mLを超える、約750ng*hr/mLを超える、約775ng*hr/mLを超える、約800ng*hr/mLを超える、約825ng*hr/mLを超える、約850ng*hr/mLを超える、約875ng*hr/mLを超える、約900ng*hr/mLを超える、約925ng*hr/mLを超える、約950ng*hr/mLを超える、約975ng*hr/mLを超える、または約1000ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約100ng*hr/mLを超える、約110ng*hr/mLを超える、約120ng*hr/mLを超える、約130ng*hr/mLを超える、約140ng*hr/mLを超える、約150ng*hr/mLを超える、約160ng*hr/mLを超える、約170ng*hr/mLを超える、約180ng*hr/mLを超える、約190ng*hr/mLを超える、約200ng*hr/mLを超える、約225ng*hr/mLを超える、約250ng*hr/mLを超える、約275ng*hr/mLを超える、約300ng*hr/mLを超える、約325ng*hr/mLを超える、約350ng*hr/mLを超える、約375ng*hr/mLを超える、約400ng*hr/mLを超える、約425ng*hr/mLを超える、約450ng*hr/mLを超える、約475ng*hr/mLを超える、約500ng*hr/mLを超える、約525ng*hr/mLを超える、約550ng*hr/mLを超える、約575ng*hr/mLを超える、約600ng*hr/mLを超える、約625ng*hr/mLを超える、約650ng*hr/mLを超える、約675ng*hr/mLを超える、約700ng*hr/mLを超える、約725ng*hr/mLを超える、約750ng*hr/mLを超える、約775ng*hr/mLを超える、約800ng*hr/mLを超える、約825ng*hr/mLを超える、約850ng*hr/mLを超える、約875ng*hr/mLを超える、約900ng*hr/mLを超える、約925ng*hr/mLを超える、約950ng*hr/mLを超える、約975ng*hr/mLを超える、または約1000ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約100ng*hr/mL、約110ng*hr/mL、約120ng*hr/mL、約130ng*hr/mL、約140ng*hr/mL、約150ng*hr/mL、約160ng*hr/mL、約170ng*hr/mL、約180ng*hr/mL、約190ng*hr/mL、約200ng*hr/mL、約225ng*hr/mL、約250ng*hr/mL、約275ng*hr/mL、約300ng*hr/mL、約325ng*hr/mL、約350ng*hr/mL、約375ng*hr/mL、約400ng*hr/mL、約425ng*hr/mL、約450ng*hr/mL、約475ng*hr/mL、約500ng*hr/mL、約525ng*hr/mL、約550ng*hr/mL、約575ng*hr/mL、約600ng*hr/mL、約625ng*hr/mL、約650ng*hr/mL、約675ng*hr/mL、約700ng*hr/mL、約725ng*hr/mL、約750ng*hr/mL、約775ng*hr/mL、約800ng*hr/mL、約825ng*hr/mL、約850ng*hr/mL、約875ng*hr/mL、約900ng*hr/mL、約925ng*hr/mL、約950ng*hr/mL、約975ng*hr/mL、または約1000ng*hr/mLのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約100ng*hr/mL、約110ng*hr/mL、約120ng*hr/mL、約130ng*hr/mL、約140ng*hr/mL、約150ng*hr/mL、約160ng*hr/mL、約170ng*hr/mL、約180ng*hr/mL、約190ng*hr/mL、約200ng*hr/mL、約225ng*hr/mL、約250ng*hr/mL、約275ng*hr/mL、約300ng*hr/mL、約325ng*hr/mL、約350ng*hr/mL、約375ng*hr/mL、約400ng*hr/mL、約425ng*hr/mL、約450ng*hr/mL、約475ng*hr/mL、約500ng*hr/mL、約525ng*hr/mL、約550ng*hr/mL、約575ng*hr/mL、約600ng*hr/mL、約625ng*hr/mL、約650ng*hr/mL、約675ng*hr/mL、約700ng*hr/mL、約725ng*hr/mL、約750ng*hr/mL、約775ng*hr/mL、約800ng*hr/mL、約825ng*hr/mL、約850ng*hr/mL、約875ng*hr/mL、約900ng*hr/mL、約925ng*hr/mL、約950ng*hr/mL、約975ng*hr/mL、または約1000ng*hr/mLのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約100ng*hr/mLを超える、約110ng*hr/mLを超える、約120ng*hr/mLを超える、約130ng*hr/mLを超える、約140ng*hr/mLを超える、約150ng*hr/mLを超える、約160ng*hr/mLを超える、約170ng*hr/mLを超える、約180ng*hr/mLを超える、約190ng*hr/mLを超える、約200ng*hr/mLを超える、約225ng*hr/mLを超える、約250ng*hr/mLを超える、約275ng*hr/mLを超える、約300ng*hr/mLを超える、約325ng*hr/mLを超える、約350ng*hr/mLを超える、約375ng*hr/mLを超える、約400ng*hr/mLを超える、約425ng*hr/mLを超える、約450ng*hr/mLを超える、約475ng*hr/mLを超える、約500ng*hr/mLを超える、約525ng*hr/mLを超える、約550ng*hr/mLを超える、約575ng*hr/mLを超える、約600ng*hr/mLを超える、約625ng*hr/mLを超える、約650ng*hr/mLを超える、約675ng*hr/mLを超える、約700ng*hr/mLを超える、約725ng*hr/mLを超える、約750ng*hr/mLを超える、約775ng*hr/mLを超える、約800ng*hr/mLを超える、約825ng*hr/mLを超える、約850ng*hr/mLを超える、約875ng*hr/mLを超える、約900ng*hr/mLを超える、約925ng*hr/mLを超える、約950ng*hr/mLを超える、約975ng*hr/mLを超える、または約1000ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約100ng*hr/mLを超える、約110ng*hr/mLを超える、約120ng*hr/mLを超える、約130ng*hr/mLを超える、約140ng*hr/mLを超える、約150ng*hr/mLを超える、約160ng*hr/mLを超える、約170ng*hr/mLを超える、約180ng*hr/mLを超える、約190ng*hr/mLを超える、約200ng*hr/mLを超える、約225ng*hr/mLを超える、約250ng*hr/mLを超える、約275ng*hr/mLを超える、約300ng*hr/mLを超える、約325ng*hr/mLを超える、約350ng*hr/mLを超える、約375ng*hr/mLを超える、約400ng*hr/mLを超える、約425ng*hr/mLを超える、約450ng*hr/mLを超える、約475ng*hr/mLを超える、約500ng*hr/mLを超える、約525ng*hr/mLを超える、約550ng*hr/mLを超える、約575ng*hr/mLを超える、約600ng*hr/mLを超える、約625ng*hr/mLを超える、約650ng*hr/mLを超える、約675ng*hr/mLを超える、約700ng*hr/mLを超える、約725ng*hr/mLを超える、約750ng*hr/mLを超える、約775ng*hr/mLを超える、約800ng*hr/mLを超える、約825ng*hr/mLを超える、約850ng*hr/mLを超える、約875ng*hr/mLを超える、約900ng*hr/mLを超える、約925ng*hr/mLを超える、約950ng*hr/mLを超える、約975ng*hr/mLを超える、または約1000ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約100ng*hr/mL、約110ng*hr/mL、約120ng*hr/mL、約130ng*hr/mL、約140ng*hr/mL、約150ng*hr/mL、約160ng*hr/mL、約170ng*hr/mL、約180ng*hr/mL、約190ng*hr/mL、約200ng*hr/mL、約225ng*hr/mL、約250ng*hr/mL、約275ng*hr/mL、約300ng*hr/mL、約325ng*hr/mL、約350ng*hr/mL、約375ng*hr/mL、約400ng*hr/mL、約425ng*hr/mL、約450ng*hr/mL、約475ng*hr/mL、約500ng*hr/mL、約525ng*hr/mL、約550ng*hr/mL、約575ng*hr/mL、約600ng*hr/mL、約625ng*hr/mL、約650ng*hr/mL、約675ng*hr/mL、約700ng*hr/mL、約725ng*hr/mL、約750ng*hr/mL、約775ng*hr/mL、約800ng*hr/mL、約825ng*hr/mL、約850ng*hr/mL、約875ng*hr/mL、約900ng*hr/mL、約925ng*hr/mL、約950ng*hr/mL、約975ng*hr/mL、または約1000ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約100ng*hr/mL、約110ng*hr/mL、約120ng*hr/mL、約130ng*hr/mL、約140ng*hr/mL、約150ng*hr/mL、約160ng*hr/mL、約170ng*hr/mL、約180ng*hr/mL、約190ng*hr/mL、約200ng*hr/mL、約225ng*hr/mL、約250ng*hr/mL、約275ng*hr/mL、約300ng*hr/mL、約325ng*hr/mL、約350ng*hr/mL、約375ng*hr/mL、約400ng*hr/mL、約425ng*hr/mL、約450ng*hr/mL、約475ng*hr/mL、約500ng*hr/mL、約525ng*hr/mL、約550ng*hr/mL、約575ng*hr/mL、約600ng*hr/mL、約625ng*hr/mL、約650ng*hr/mL、約675ng*hr/mL、約700ng*hr/mL、約725ng*hr/mL、約750ng*hr/mL、約775ng*hr/mL、約800ng*hr/mL、約825ng*hr/mL、約850ng*hr/mL、約875ng*hr/mL、約900ng*hr/mL、約925ng*hr/mL、約950ng*hr/mL、約975ng*hr/mL、または約1000ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約40ng/mLを超える、約50ng/mLを超える、約60ng/mLを超える、約70ng/mLを超える、約80ng/mLを超える、約90ng/mLを超える、約100ng/mLを超える、約110ng/mLを超える、約120ng/mLを超える、約130ng/mLを超える、約140ng/mLを超える、約150ng/mLを超える、約160ng/mLを超える、約170ng/mLを超える、約180ng/mLを超える、約190ng/mLを超える、約200ng/mLを超える、約210ng/mLを超える、約220ng/mLを超える、約230ng/mLを超える、約240ng/mLを超える、約250ng/mLを超える、約260ng/mLを超える、約270ng/mLを超える、約280ng/mLを超える、約290ng/mLを超える、約300ng/mLを超える、約310ng/mLを超える、約320ng/mLを超える、約330ng/mLを超える、約340ng/mLを超える、約350ng/mLを超える、約360ng/mLを超える、約370ng/mLを超える、約380ng/mLを超える、約390ng/mLを超える、または約400ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約40ng/mLを超える、約50ng/mLを超える、約60ng/mLを超える、約70ng/mLを超える、約80ng/mLを超える、約90ng/mLを超える、約100ng/mLを超える、約110ng/mLを超える、約120ng/mLを超える、約130ng/mLを超える、約140ng/mLを超える、約150ng/mLを超える、約160ng/mLを超える、約170ng/mLを超える、約180ng/mLを超える、約190ng/mLを超える、約200ng/mLを超える、約210ng/mLを超える、約220ng/mLを超える、約230ng/mLを超える、約240ng/mLを超える、約250ng/mLを超える、約260ng/mLを超える、約270ng/mLを超える、約280ng/mLを超える、約290ng/mLを超える、約300ng/mLを超える、約310ng/mLを超える、約320ng/mLを超える、約330ng/mLを超える、約340ng/mLを超える、約350ng/mLを超える、約360ng/mLを超える、約370ng/mLを超える、約380ng/mLを超える、約390ng/mLを超える、または約400ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約50mg/mL、約60ng/mL、約70ng/mL、約80ng/mL、90ng/mL、約100ng/mL、約110ng/mL、約120ng/mL、約130ng/mL、約140ng/mL、約150ng/mL、約160ng/mL、約170ng/mL、約180ng/mL、約190ng/mL、約200ng/mL、約210ng/mL、約220ng/mL、約230ng/mL、約240ng/mL、約250ng/mL、260ng/mL、約270ng/mL、約280ng/mL、約290ng/mL、約300ng/mL、約310ng/mL、約320ng/mL、約330ng/mL、約340ng/mL、約350ng/mL、約360ng/mL、約370ng/mL、約380ng/mL、約390ng/mL、または約400ng/mLのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約50mg/mL、約60ng/mL、約70ng/mL、約80ng/mL、90ng/mL、約100ng/mL、約110ng/mL、約120ng/mL、約130ng/mL、約140ng/mL、約150ng/mL、約160ng/mL、約170ng/mL、約180ng/mL、約190ng/mL、約200ng/mL、約210ng/mL、約220ng/mL、約230ng/mL、約240ng/mL、約250ng/mL、260ng/mL、約270ng/mL、約280ng/mL、約290ng/mL、約300ng/mL、約310ng/mL、約320ng/mL、約330ng/mL、約340ng/mL、約350ng/mL、約360ng/mL、約370ng/mL、約380ng/mL、約390ng/mL、または約400ng/mLのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約40ng/mLを超える、約50ng/mLを超える、約60ng/mLを超える、約70ng/mLを超える、約80ng/mLを超える、約90ng/mLを超える、約100ng/mLを超える、約110ng/mLを超える、約120ng/mLを超える、約130ng/mLを超える、約140ng/mLを超える、約150ng/mLを超える、約160ng/mLを超える、約170ng/mLを超える、約180ng/mLを超える、約190ng/mLを超える、約200ng/mLを超える、約210ng/mLを超える、約220ng/mLを超える、約230ng/mLを超える、約240ng/mLを超える、約250ng/mLを超える、約260ng/mLを超える、約270ng/mLを超える、約280ng/mLを超える、約290ng/mLを超える、約300ng/mLを超える、約310ng/mLを超える、約320ng/mLを超える、約330ng/mLを超える、約340ng/mLを超える、約350ng/mLを超える、約360ng/mLを超える、約370ng/mLを超える、約380ng/mLを超える、約390ng/mLを超える、または約400ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約40ng/mLを超える、約50ng/mLを超える、約60ng/mLを超える、約70ng/mLを超える、約80ng/mLを超える、約90ng/mLを超える、約100ng/mLを超える、約110ng/mLを超える、約120ng/mLを超える、約130ng/mLを超える、約140ng/mLを超える、約150ng/mLを超える、約160ng/mLを超える、約170ng/mLを超える、約180ng/mLを超える、約190ng/mLを超える、約200ng/mLを超える、約210ng/mLを超える、約220ng/mLを超える、約230ng/mLを超える、約240ng/mLを超える、約250ng/mLを超える、約260ng/mLを超える、約270ng/mLを超える、約280ng/mLを超える、約290ng/mLを超える、約300ng/mLを超える、約310ng/mLを超える、約320ng/mLを超える、約330ng/mLを超える、約340ng/mLを超える、約350ng/mLを超える、約360ng/mLを超える、約370ng/mLを超える、約380ng/mLを超える、約390ng/mLを超える、または約400ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約50mg/mL、約60ng/mL、約70ng/mL、約80ng/mL、90ng/mL、約100ng/mL、約110ng/mL、約120ng/mL、約130ng/mL、約140ng/mL、約150ng/mL、約160ng/mL、約170ng/mL、約180ng/mL、約190ng/mL、約200ng/mL、約210ng/mL、約220ng/mL、約230ng/mL、約240ng/mL、約250ng/mL、260ng/mL、約270ng/mL、約280ng/mL、約290ng/mL、約300ng/mL、約310ng/mL、約320ng/mL、約330ng/mL、約340ng/mL、約350ng/mL、約360ng/mL、約370ng/mL、約380ng/mL、約390ng/mL、または約400ng/mLのクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約50mg/mL、約60ng/mL、約70ng/mL、約80ng/mL、90ng/mL、約100ng/mL、約110ng/mL、約120ng/mL、約130ng/mL、約140ng/mL、約150ng/mL、約160ng/mL、約170ng/mL、約180ng/mL、約190ng/mL、約200ng/mL、約210ng/mL、約220ng/mL、約230ng/mL、約240ng/mL、約250ng/mL、260ng/mL、約270ng/mL、約280ng/mL、約290ng/mL、約300ng/mL、約310ng/mL、約320ng/mL、約330ng/mL、約340ng/mL、約350ng/mL、約360ng/mL、約370ng/mL、約380ng/mL、約390ng/mL、または約400ng/mLのクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて本明細書に開示される方法で対象に投与され得る。
クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、エアロゾル、水性経口分散液、自己乳化分散液、リポソーム分散液、ペグ化リポソーム、液体、エリキシル剤、分散剤、エアロゾル、放出制御製剤、凍結乾燥製剤、粉末、遅延放出製剤、延長放出製剤、多粒子製剤または混合即時放出製剤を含むが、これらに限定されない、任意の好適な投与形態へ製剤化され得る。そのような製剤は、従来の様式で、例えば、ほんの一例として、従来の混合、溶解、または造粒プロセスによって、製造され得る。
ある実施形態において、本明細書に開示される製剤は、適切な製剤特性を提供する1つまたは複数の不活性成分または薬学的賦形剤を含み得る。そのような不活性成分は1つまたは複数の以下のクラスを含み得る。
「アルブミン」は、球状タンパク質のファミリーを指し、そのうち最も一般的なものは血清アルブミンである。アルブミンは血漿中に一般的に見られ、血液の膠質浸透圧を調節するように機能する。血漿中に見いだされるアルブミンタンパク質は、いくつかの医薬化合物と結合して複合体を形成する。医薬化合物(例えば、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩)とのアルブミンの複合体化は、複合体化化合物の代謝および/または排出を妨げることによって体内での薬学的化合物の血漿半減期および/または生物学的半減期に影響を与え得る。ある実施形態において、本明細書に開示される組成物は、アルブミンおよびクロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を含む。
「消泡剤」は、水性分散液の凝固、完成フィルム中の泡を生じさせ得るか、または一般にプロセシングを害し得る、プロセシング中の発泡を減少させる。例示的な消泡剤としては、シリコンエマルジョンまたはソルビタンセスキオレアートが挙げられる。
「酸化防止剤」としては、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびトコフェロールが挙げられる。ある実施形態において、抗酸化剤は必要に応じて化学的安定性を高める。
「結合剤」は、粘着性を与え、例えば、アルギン酸およびその塩;セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例えば、Methocel(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel(登録商標))、エチルセルロース(例えば、Ethocel(登録商標))、および微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標));微結晶性デキストロース;アミロース;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;多糖酸;ベントナイト;ゼラチン;ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体;クロスポビドン;ポビドン;デンプン;アルファ化デンプン;トラガカント、デキストリン、糖、例えば、スクロース(例えば、Dipac(登録商標))、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール(例えば、Xylitab(登録商標))、およびラクトース;天然または合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、ガティガム、イサポール殻(isapol husk)の粘液、ポリビニルピロリドン(例えば、Polyvidone(登録商標)CL、Kollidon(登録商標)CL、Polyplasdone(登録商標)XL−10)、ラーチ・アラボガラクタン(larch arabogalactan)、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、ろう、アルギン酸ナトリウムなどを含む。
「担体」または「担体材料」としては、医薬において一般的に使用される任意の賦形剤が挙げられ、これらは、特定のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩との適合性および所望の投与形態の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体材料としては、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが挙げられる。「薬学的に適合性の担体材料」としては、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロースコンジュゲート、糖類 ステアロイルラクチル酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)を参照。
「分散剤」および/または「粘度調整剤」としては、液体媒体または造粒法もしくはブレンド法によって薬物の拡散および均質性を制御する材料が挙げられる。ある実施形態において、これらの薬剤はまた、コーティングまたは浸食性マトリックスの有効性を促進する。例示的な拡散促進剤/分散剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、Tween(登録商標)60もしくは80、PEG、Tyloxapol、ポリビニルピロリドン(PVP;Plasdone(登録商標)として商業的に公知)、および炭水化物系分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、HPC、HPC−SL、およびHPC−L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、およびHPMC K100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート(HPMCAS)、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体(S630)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー(チロキサポールとしても公知)、ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体である、Pluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標));およびポロキサミン(例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次付加から誘導された四官能性ブロック共重合体である、Poloxamine 908(登録商標)としても公知の、Tetronic 908(登録商標)(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、またはポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体(S−630)、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは約300〜約6000、または約3350〜約4000、または約7000〜約5400の分子量を有し得る;カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート−80、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、グアーゴム、キサンタン(キサンタンゴムを含む)、糖類、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート−80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール(PVA)、アルギネート、キトサンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。セルロースまたはトリエチルセルロースなどの可塑剤も分散剤として使用され得る。リポソーム分散液および自己乳化分散液において特に有用な分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール、およびミリスチン酸イソプロピルである。
「希釈剤」は、送達前に目的の化合物(すなわち、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩)を希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤はまた、より安定な環境を提供することができるため、化合物を安定させるために使用され得る。リン酸緩衝食塩水を含むがこれに限定されない、緩衝液中に溶解された塩は、当技術分野において希釈剤として利用され、pHの制御または維持を提供することもできる。ある実施形態において、希釈剤は、組成物の嵩を増加させ、圧縮を容易にし、またはカプセル剤充填のための均質なブレンドについて十分な嵩を作り出す。そのような化合物としては、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶性セルロース、例えば、Avicel(登録商標);第二リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物;リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム;無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース;アルファ化デンプン、圧縮可能な糖、例えば、Di−Pac(登録商標)(Amstar);マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース系希釈剤、粉砂糖;第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物;乳酸カルシウム三水和物、デキストレート;加水分解穀物固体、アミロース;粉末セルロース、炭酸カルシウム;グリシン、カオリン;マンニトール、塩化ナトリウム;イノシトール、ベントナイトなどが挙げられる。
本明細書に記載されている製剤において有用な「矯味矯臭剤」および/または「甘味剤」としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムK、アリターム、アニス、アップル、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスポンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート(cylamate)、デントミント(dentomint)、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリシルレチネート、カンゾウ(リコリス)シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム(MagnaSweet(登録商標))、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、ピーチ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet(登録商標)Powder、ラズベリー、ルートビヤ、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール(sylitol)、スクラロース、ソルビトール、Swissクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウインターグリーン、キシリトール、またはこれらの矯味矯臭成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびそれらの混合物が挙げられる。
「滑沢剤」および「滑剤」は、材料の付着または摩擦を防ぐ、減らす、または抑制する化合物である。例示的な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、炭化水素(例えば鉱油)、または硬化植物油(例えば硬化ダイズ油(Sterotex(登録商標)))、高級脂肪酸ならびにそれらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ろう、Stearowet(登録商標)、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール(例えば、PEG−4000)またはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Carbowax(商標)、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはラウリル硫酸ナトリウム、コロイダルシリカ、例えば、Syloid(商標)、Cab−O−Sil(登録商標)、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン)、シリコーン油、界面活性剤などが挙げられる。
「可塑剤」は、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを軟化させ、脆性を低下させるために使用される化合物である。好適な可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール(例えば、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、およびPEG 800)、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、ならびにトリアセチンが挙げられる。ある実施形態において、可塑剤は分散剤または湿潤剤としても機能し得る。
ある実施形態において、本明細書に提供される組成物はまた、微生物活性を阻害するために1つまたは複数の保存剤を含み得る。好適な保存剤としては、水銀含有物質(例えば、メルフェン(merfen)およびチオメルサール);安定化二酸化塩素;オクテニジン;ならびに第四級アンモニウム化合物(例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウム)が挙げられる。
「可溶化剤」としては、トリアセチン、トリエチルシトレート、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンE TPGS、ポリソルベート(Tween) ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、N−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、n−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール200〜600、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドなどのような化合物が挙げられる。
「安定剤」としては、任意の抗酸化剤、例えば、クエン酸、EDTAおよびその薬学的に許容される塩、緩衝剤、酸、保存剤などのような化合物が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、またはポリビニルピロリドンK30、ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体(S630)、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは約300〜約6000、または約3350〜約4000、または約7000〜約5400の分子量を有し得る;カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート−80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、グアーゴム、キサンタン(キサンタンゴムを含む)、糖類、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどのような化合物が挙げられる。
「界面活性剤」としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Tween 60もしくは80、トリアセチン、ビタミンE TPGS、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの共重合体、例えば、Pluronic(登録商標)(BASF)などのような化合物が挙げられる。いくつかの他の界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油;ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40が挙げられる。ある実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を高めるためにまたは他の目的のために含まれ得る。
「増粘剤」としては、例えば、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
「湿潤剤」としては、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、Tween 80、ビタミンE TPGS、アンモニウム塩などのような化合物が挙げられる。
不活性成分のクラス間でかなりの重複があることが理解されるべきである。従って、上記に列挙される成分は、本明細書に記載されている製剤中に含まれ得る不活性成分のタイプを例示するに過ぎず、これらに限定されないと見なされるべきである。そのような不活性成分の量は、所望の特定の特性に従って、当業者によって容易に決定することができる。
液体経口製剤
経口投与用の液体製剤投与形態は、薬学的に許容される水性経口分散液、乳剤、液剤、エリキシル剤、ゲル剤、およびシロップ剤を含むが、これらに限定されない群より選択される水性懸濁剤であり得る。例えば、Singh et al.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,2nd Ed.,pp.754−757(2002)を参照。クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の粒子に加えて、液体投与形態は、(a)崩壊剤;(b)分散剤;(c)湿潤剤;(d)少なくとも1つの保存剤;(e)増粘剤;(f)少なくとも1つの甘味剤;および(g)少なくとも1つの矯味矯臭剤、などの添加剤を含み得る。ある実施形態において、水性分散液は、結晶化阻害剤をさらに含み得る。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の全身有効量は、液体経口製剤中に透過促進剤を含めることによって、液体経口製剤で達成される。
水性懸濁剤および分散液中において使用するための崩壊剤の例としては、デンプン、例えば、天然デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、例えば、National 1551もしくはAmijel(登録商標)、またはグリコール酸デンプンナトリウム、例えば、Promogel(登録商標)もしくはExplotab(登録商標);セルロース、例えば、木製品、メチル結晶性セルロース、例えば、Avicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)、およびSolka−Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース;架橋デンプン、例えば、グリコール酸デンプンナトリウム;架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン;架橋ポリビニルピロリドン;アルギネート、例えば、アルギン酸またはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム;粘土、例えば、Veegum(登録商標)HV(ケイ酸アルミニウムマグネシウム);ゴム、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、Karaya、ペクチン、またはトラガカント;グリコール酸デンプンナトリウム;ベントナイト;海綿;界面活性剤;樹脂、例えば、陽イオン交換樹脂;シトラスパルプ;ラウリル硫酸ナトリウム;デンプンと組み合わされたラウリル硫酸ナトリウム;などが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、本明細書に記載されている水性懸濁剤および分散液に適した分散剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、Tween(登録商標)60もしくは80、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP;Plasdone(登録商標)として商業的に公知)、および炭水化物系分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例えば、HPC、HPC−SL、およびHPC−L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、およびHPMC K100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体(Plasdone(登録商標)、例えば、S−630)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー(チロキサポールとしても公知)、ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体である、Pluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標));およびポロキサミン(例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次付加から誘導された四官能性ブロック共重合体である、Poloxamine 908(登録商標)としても公知の、Tetronic 908(登録商標)(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))が挙げられる。他の実施形態において、分散剤は以下の薬剤のうちの1つを含まない群より選択される:親水性ポリマー;電解質;Tween(登録商標)60もしくは80;PEG;ポリビニルピロリドン(PVP);ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例えば、HPC、HPC−SL、およびHPC−L);ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M、およびPharmacoat(登録商標)USP 2910(Shin−Etsu));カルボキシメチルセルロースナトリウム;メチルセルロース;ヒドロキシエチルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート;ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート;非結晶性セルロース;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;トリエタノールアミン;ポリビニルアルコール(PVA);エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー;ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体である、Pluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標)、);またはポロキサミン(例えば、Poloxamine 908(登録商標)としても公知の、Tetronic 908(登録商標))。
本明細書に記載されている水性懸濁剤および分散液に適した湿潤剤としては、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、市販のTween(登録商標)、例えば、Tween 20(登録商標)およびTween 80(登録商標)(ICI Specialty Chemicals))、およびポリエチレングリコール(例えば、Carbowaxs 3350(登録商標)および1450(登録商標)、およびCarbopol 934(登録商標)(Union Carbide))、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンE TPGS、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の組成物および製剤は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に有効な表面張力を有し得る。ある実施形態において、本開示の組成物および製剤は、それまたは水と同様またはそれ以上の範囲の表面張力を有し得る。ある実施形態において、本開示による組成物および製剤は、少なくとも約30mN/m、または少なくとも約40mN/m、または少なくとも約50mN/m、または少なくとも約60mN/m、または少なくとも約70mN/mの表面張力を有する。いくつかの実施形態において、組成物および製剤は、約30mN/m〜約75mN/m、約50mN/m〜約75mN/m、または約70mN/m〜約75mN/mの範囲の表面張力を有する。
本開示の組成物および製剤は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の組成物は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、PEG(ポリエチレングリコール)400;商品名Span(登録商標)(20−40−60など)で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート;Tween(ポリソルベート、20−40−60など)の商品名で入手可能なポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート;チロキサポール;プロピレングリコール;塩化ベンザルコニウム;ビタミンTPGSおよびレシチン、(Exosurf(登録商標)、GlaxoSmithKline)、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、本組成物および製剤から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
吸入療法
「吸入装置」は、本明細書において使用される場合、対象の呼吸気道へ薬物製剤を投与することができる任意の装置を指す。吸入装置としては、従来の吸入装置、例えば、ネブライザー、定量吸入器(MDI)、ドライパウダー吸入器(DPI)、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、熱気化器、およびソフトミスト吸入器が挙げられる。吸入装置としてネブライザーも挙げられる。ネブライザー、定量吸入器、およびソフトミスト吸入器は、容易に吸入され得る液滴サイズを含むエアロゾルを形成することによって、医薬を送達する。エアロゾルは吸入療法の範囲内で対象によって使用され得、それによって、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、吸入時に対象の気道に到達する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、ネブライザーなどの吸入装置により、名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置は気管支鏡ではない。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器)を用いてクロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えばクロモリンナトリウム)を含む組成物を対象に投与することは、IPFによる慢性咳の治療または予防に有効であり、これは、全身有効量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩および高い肺沈着量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の両方が対象において達成されるためである。従って、本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器)を用いてクロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えばクロモリンナトリウム)を含む組成物を対象に投与することは、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩による治療または予防に感受性であるとは考えられていないであろうIPFによる慢性咳の治療または予防に有効であり、これは、全身有効量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩および高い肺沈着量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の両方が対象において達成されるためである。さらに、吸入装置(例えば、ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器)を用いてクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与するある実施形態において、本明細書に開示される方法は、IPFによる慢性咳の治療または予防について、全身有効量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の異なる投与経路(例えば、非経口または経口)による投与と比べて改善された効能を提供し、これは、吸入装置(例えば、ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器)を用いてクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を投与することにより、全身有効量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩および高い肺沈着量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の両方が対象において提供されるためである。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の全身有効量は、3.0〜4.0μmのMMDおよび1.5〜1.8のGSDを有する液滴を生成する振動メッシュネブライザーによって発生されるエアロゾルでクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を送達することによって達成される。本明細書に開示される方法のある実施形態において、エアロゾルは、ネブライザーのマウスピースを介して通常の一回の呼吸(tidal breathing)により投与される。
吸入装置の特性評価
特定の吸入装置の効率は、多くの異なる方法で、特に、例えば、薬物動態特性、肺沈着(肺沈着量)、吸入量(RD)、送達量(DD)、吸入性画分(RF)、吸入薬送達速度(RDDR)、体積または質量中央径(VMDまたはMMD)、空気動力学的質量中央径(MMAD)と幾何標準偏差(GSD)の組み合わせ、および総出力速度(TOR)によって特性評価することができる。MMADおよびGSDは、米国薬局方(USP<1601>)に記載されているようにカスケードインパクターを使用して測定することができる。DDは、USP<1601>に記載されているように呼吸シミュレーション装置を使用して測定することができる。
RFは、特定のカットオフ粒子サイズを有するカスケードインパクタープレート上に沈着した薬物の量を測定することにより得られ、カスケードインパクタープレート上、誘導ポート上およびフィルター上に沈着した総量の割合として表される。従って、RFは、特定のサイズの粒子に含有されるエアロゾルの総質量または体積の割合を示すエアロゾルの粒子の分布を指す。吸入性(resipirable)画分(RF)として表されるそのような質量/体積分布は、ある粒径を有するエアロゾル中の粒子の総数の割合に基づく分布とは異なる。
多数の小粒子の質量または体積と等しくあるのに必要な大粒子の数はより少ないため、エアロゾルに含有される粒子の数分布は、同じエアロゾル中の同じ粒子の質量分布とは著しく異なり得る。単純化した数値例として、サイズ(直径)において、3個の1μm粒子、3個の2μm粒子、および3個の3μm粒子の合計9個の粒子を含有するエアロゾルを検討する。これらの粒子の数分布を作成すると、各粒子サイズが合計の3分の1を占める分布が生成される。しかし、同じ粒子について質量分布を作成すると、エアロゾルの全質量/体積の75%が3μm粒子に由来し、3%未満が1μm粒子に由来する分布が生成される。これは以下のように決定される:直径dの球形粒子の体積は4/3×π×(d/2)3である。従って、1μm、2μmおよび3μmの粒子の体積は、0.52μ3、4.2μ3、14.13μ3となる。全ての粒子の単位密度を想定すると、これらの数値は粒子の質量も表す。従って、3μm粒子は全質量の100×14.13/(0.52+4.2+14.13)=74.96%を構成するであろう。同様に、2μm粒子は全質量の22.3%を構成し、1μm粒子は全質量の2.8%である。
RDは、DDにRFを掛けることによって計算される。TORは、噴霧化前と噴霧化完了後のネブライザーの重量差を噴霧時間で割ることによって測定される。VMDまたはMMDは、Malvern Spraytecなどの標準レーザー光散乱装置で測定することができる。
対象における薬物動態は、原薬の取り込み、分布、代謝および排出に関係している。薬物動態プロファイルは、対象における原薬の吸収、分布、代謝および排出を測定するように設計された1つまたは複数の生物学的測定を含む。薬物動態プロファイルを視覚化する一つの方法は、対象における血漿濃度曲線によるものであり、これは、Y軸に活性成分の平均血漿濃度、X軸に時間(通常、時間)を示すグラフである。血漿濃度曲線によって視覚化され得るいくつかの薬物動態パラメータとしては、AUClast、AUC(0−∞)、Cmax、T1/2、およびTmaxが挙げられる。対象における薬物動態プロファイルの向上は、AUClast、AUC(0−∞)、CmaxもしくはT1/2の増加、Tmaxの減少、またはTmaxの増加によって示され得る。対象の血漿中のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の増強されたレベルは、IPFによる慢性咳のより良い制御または改善された症状をもたらし得る。
対象の肺沈着量は、名目用量における、肺内に沈着したものの割合として表され得る。例えば、30%の肺沈着は、名目用量の30%が対象の肺内に沈着したことを意味する。同様に、60%の肺沈着は、名目用量の60%が対象の肺内に沈着したことを意味するなどである。肺沈着(肺沈着量)は、シンチグラフィーまたはデコンボリューションの方法を使用して決定することができる。
クロモリンナトリウムは体内で代謝されず、吸収されたクロモリンの約50%が尿中に排泄されるため(Auty et al,Br.J Dis.Chest Vol.81,No.4,1987,371−380)、また、その経口バイオアベイラビリティは非常に低いため(約1%)、吸入中のクロモリンの肺沈着量はまた、尿中のクロモリンナトリウム含有量を測定し、その数を2倍することによって決定することができる。
RF、DD、RD、およびRDDRは、吸入装置の効率についての技術的次元を提供するインビトロデータに基づいて計算されたパラメータである。RFは、送達されたエアロゾルまたは吸入されたものにおける、肺のガス交換領域内に浸透するものの割合を示す。RFは、カスケードインパクターまたはレーザー回析装置を用いて測定され得る。本明細書において、RFは、吸入装置を用いて送達されたエアロゾルにおける特定の粒子径または粒子径範囲を有するものの割合として表される。例えば、用語「RF(3.3μm以下)」は、本明細書において使用される場合、吸入装置を用いて送達されたエアロゾルにおける、粒子径が3.3μm以下のものの割合を指す。同様に、用語「RF(1〜5μm)」および「RF(5μm以下)」は、本明細書において使用される場合、吸入装置を用いて送達されたエアロゾルにおける、それぞれ1μm〜5μmの範囲内または5μm未満の粒子径を有するものの割合を指す。DDは、装置のマウスピースから実際に放出される名目用量の部分または割合である。名目用量とDDとの差異は、主として残留物として失われた薬物の量、すなわち、投与後に吸入装置中に残留しているかまたは呼気中にエアロゾル形態で失われた薬物の量である。RDは、吸入装置(例えば、DPI、MDI、またはネブライザー)から放出される、対象の肺内に浸透するのに十分に小さい直径を有する液滴または粒子中に含有される、送達される薬物の質量を表す。RDは、DDにRFを掛けることによって決定される。RDDRは、吸入量の薬物が対象の肺に送達される速度である。g/分またはmg/分の関数として測定されるRDDRは、RDを吸入に必要な時間量で割ることによって決定される。吸入に必要な時間量は、ネブライザー、DPI、またはMDIからの放出された液滴または粉末の投与の最初の瞬間から、吸入可能な直径の放出または送達された液滴または粉末が肺に送達されるまでの、時間量として測定される。
エアロゾル粒子/液滴サイズは、気道におけるエアロゾル薬物の沈着を決定する一つの因子である。エアロゾル粒子/液滴サイズの分布は、VMD/MMADおよびGSDのうちの1つまたは複数によって表され得る。GSDは、VMD、MMD、およびMMADなどの特性を評価する項に関連する液滴サイズ分布曲線の無次元指標である。一般に、特定の粒子サイズ分布についてのGSDが小さいほど、分布曲線は狭い。
吸入装置
吸入装置は、機械的または電気的であり得、例えば、ジェットネブライザーおよび超音波ネブライザーを含む。ジェットネブライザーは、一般に、コンプレッサーを用いて圧縮空気を発生させ、これにより液体薬剤を吸入可能な小さな液滴へと壊し、これによりエアロゾル化(霧状)ミストが形成される。ある実施形態において、対象が息を吸うと、上部のバルブが開き、次いでこれにより空気が装置中へ通され、それによってミスト発生が加速し;対象が息を吐くと、上部バルブが閉じ、それによってミスト発生が減速し、同時に、対象がマウスピースフラップの開口部から息を吐くことが可能となる。いくつかのネブライザーは、連続モードで(例えば、PARI Pharma Starnberg製のeFlow)、呼吸強化モードによって(例えば、PARI Starnberg製のPARI LC PlusまたはSprint)、対象の呼吸パターンに依存する呼吸作動モードによって(例えば、Trudell,Canada製のAeroEclipse、またはPhilips Respironics製のI−Neb)、または所定の吸入プロファイルに従って(例えば、Activaero,Gmuenden,Germany製のAkita)、エアロゾルを提供し得る。
いくつかの従来の吸入装置が、米国特許第6,513,727号明細書、同第6,513,519号明細書、同第6,176,237号明細書、同第6,085,741号明細書、同第6,000,394号明細書、同第5,957,389号明細書、同第5,740,966号明細書、同第5,549,102号明細書、同第5,461,695号明細書、同第5,458,136号明細書、同第5,312,046号明細書、同第5,309,900号明細書、同第5,280,784号明細書、および同第4,496,086号明細書に開示されており、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。市販の従来の吸入装置は以下から入手可能である:PARI(Germany)、商標PARI LC Plus(登録商標)、LC Star(登録商標)、およびPARI−Jet(登録商標);A&H Products,Inc.(Tulsa,OK)、商標AquaTower(登録商標);Hudson RCI(Temecula,CA)、商標AVA−NEB(登録商標);Intersurgical,Inc.(Liverpool,NY)、商標Cirrus(登録商標);Salter Labs(Arvin,CA)、商標Salter 8900(登録商標);Respironics(Murrysville,PA)、商標Sidestream(登録商標);Bunnell(Salt Lake City,UT)、商標Whisper Jet(登録商標);Smiths−Medical(Hyth Kent,UK)、商標Downdraft(登録商標)、ならびにDeVilbiss(Somerset,PA)、商標DeVilbiss(登録商標);またはTrudell,Canada、商標AeroEclipse(登録商標)。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、ドライパウダー吸入器を用いて投与する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、ナノ粒子、噴霧乾燥材料、小さい質量中央径を有するが大きい幾何学的直径を有する改変多孔性粒子、リポソーム、およびステルス(またはPEG化)リポソームのうちの1つまたは複数を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法において投与されるドライパウダー吸入器によって投与される組成物は、中性または塩基性pHではマイクロメートルサイズの粒子に凝集するが、肺内で遭遇するpHではナノ粒子へ解離する、ナノ粒子クラスターを含む。ある実施形態において、ナノ粒子クラスターはフマリルジケトピペラジンを含む。ある実施形態において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、ラクトースを含む。ある実施形態において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、ラクトースを含まない。ある実施形態において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、2〜4μmのMMAD、1.5〜2.5μmのGSD、および30%〜80%のRF(5μm以下)を有する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法において吸入製剤を投与するために使用されるドライパウダー吸入器は、粉末が予め充填されたカプセルを含む、予め計量された用量を含む(例えば、Plastiape Monodose吸入器)。ある実施形態において、本明細書に開示される方法において吸入製剤を投与するために使用されるドライパウダー吸入器は、粉末を格納するためのリザーバおよび各用量を分配するためのツイスティングトップを含む、Schering Ploughによって販売されるTwisthalerなどの、装置計量システムを有する。ドライパウダー吸入器での投与のための吸入製剤は、自由流動性球状凝集体を形成するために、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)とラクトースとをブレンドすることによって、またはクロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を噴霧乾燥することによって、またはクロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)をペレット化することによって、作製され得る。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、定量吸入器を用いて投与する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法において定量吸入器を用いて投与される組成物は、ナノ粒子、噴霧乾燥材料、小さい質量中央径を有するが大きい幾何学的直径を有する改変多孔性粒子、リポソーム、およびステルス(またはPEG化)リポソームのうちの1つまたは複数を含む。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、温熱エアロゾル吸入器を用いて投与する。いくつかの実施形態において、温熱エアロゾル吸入器中のエアロゾルは、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えばクロモリンナトリウム)の固体薄膜を直接加熱し気化させることによって、または、プロピレングリコールおよび/またはグリセロールならびに水などの溶媒中のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えばクロモリンナトリウム)の溶液を加熱し気化させることによって、発生する。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器を用いて投与する。ある実施形態において、電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器中のエアロゾルは、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えばクロモリンナトリウム)の溶液、またはクロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えばクロモリンナトリウム)を含むリポソームもしくはペグ化リポソームを、静電エネルギーによって電気流体力学的力へ供することによって、発生する。
ネブライザー
ネブライザーは、微細孔膜(micro−perforated membrane)を備える吸入装置であり、これによって液体溶液が、電気的または機械的手段によって吸入に適したエアロゾル液滴へと変換される。ネブライザーは、充填された用量の大部分を対象へと送達することができる。ある実施形態において、ネブライザーはまた、1つまたは複数の能動的または受動的に振動する(vibrating)微細孔膜を用いる。ある実施形態において、ネブライザーは、1つまたは複数の振動膜(oscillating membrane)を含有する。ある実施形態において、ネブライザーは、複数の開口を有する振動メッシュまたはプレート、および任意で、エアロゾル混合チャンバを有する振動発生器を含有する。いくつかのそのような実施形態において、混合チャンバは、エアロゾル発生器からエアロゾルを収集する(またはステージする)ように機能する。ある実施形態において、吸入段階中に混合チャンバ内への周囲空気の流入を可能にするために吸入バルブも使用され、これは、呼気段階中は混合チャンバからのエアロゾルの流出を防ぐために閉じられる。いくつかのそのような実施形態において、呼気バルブがマウスピースに配置されており、これは混合チャンバに着脱可能に取り付けられており、これを介して対象は混合チャンバからエアロゾルを吸入する。なおさらに、ある実施形態において、ネブライザーは、パルス振動式の膜を含有する。ある実施形態において、ネブライザーは連続的に作動する。
ある実施形態において、ネブライザーは、圧縮ガスを必要とせずに液滴のプルームを発生させる先細りノズルの振動微細孔膜を含有する。これらの実施形態において、微細孔膜ネブライザー内の溶液は膜と接触しており、その反対側は空気に開かれている。膜は、噴霧ヘッドの多数のノズルオリフィスによって穿孔されている。溶液中、膜付近にて交番音圧が構築され、膜の液体側の流体がノズルを介して均一なサイズの液滴として放出される場合に、エアロゾルが作られる。
ある実施形態のネブライザーは、パッシブなノズル膜、および膜を刺激する個別の圧電変換器を使用する。対照的に、いくつかのネブライザーは、アクティブなノズル膜を用い、これは、ネブライザー内の音圧を使用して、ノズル膜の高周波振動によって溶液の非常に微細な液滴を発生させる。
いくつかのネブライザーは共振システムを含有する。いくつかのそのようなネブライザーにおいて、膜は、膜の中心での振動移動の振幅が特に大きい周波数によって駆動され、ノズル付近で集中した音圧が生じ;共振周波数は約100kHzであり得る。噴霧ヘッドの機械的周囲への振動エネルギーの不要な損失を最小限に抑えるために、フレキシブルな取り付けが用いられる。ある実施形態において、ネブライザーの振動膜は、電鋳によってニッケル・パラジウム合金から、またはステンレス鋼から、作製され得る。
ある実施形態において、ネブライザーは、IPFによる慢性咳の治療用のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の単回用量を含有するアンプルまたはバイアルなどの単位投与形態と共に作動するのに適しているかまたは適応可能であり得る。単位投与形態は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えばクロモリンナトリウム)を含む吸入製剤を含有する容器を含む。容器は、対象への名目用量の吸入製剤の投与を可能にするような方法でネブライザー装置と連携するのに適している。ある実施形態において、ネブライザーおよび単位投与形態は、他の装置または投与形態と共にではなく、それらが一緒に使用可能であるように、構成されている。いくつかの特定の実施形態において、単位投与形態は、ネブライザーの鍵穴様構造に適合するように構成されているが、他のネブライザー装置と共には作動しない。そのような実施形態において、ネブライザーは、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する単位投与形態を受け入れ、これと共に適切に作動するように構成されているが、他の投与形態と共には作動しない。
市販の高効率ネブライザーは以下から入手可能である:PARI(Germany)、商標eFlow(登録商標);Aerogen,Ltd.(Ireland)、商標AeroNeb(登録商標)GoおよびAeroNeb(登録商標)Pro、AeroNeb(登録商標)Solo、およびOnQ(登録商標)ネブライザー技術を用いる他のネブライザー;Respironics(Murrysville,CA)、商標I−Neb(登録商標);Omron(Bannockburn,IL)、商標Micro−Air(登録商標);Activaero(Germany)、商標Akita(登録商標)、ならびにAerovectRx(Atlanta,GA)、商標AerovectRx(登録商標)。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、ネブライザーを用いた名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の対象への投与する工程を含み、ここで、名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の対象への投与は、以下の利点のうちの1つまたは複数を提供する:(1)経口液剤の投与と比較して増強された薬物動態プロファイル;(2)経口液剤の投与と比較して増強された治療効果;(3)シンチグラフィーまたはデコンボリューションによって証明される、または他のクロモリンナトリウム組成物で使用されるいくつかの吸入装置を用いた投与と比較して、増強されたRD、RDDR、RF、およびより低いGSDなどの適切なインビトロ指標から導かれる、他のクロモリンナトリウム組成物で使用されるいくつかの吸入装置と比較して、増強された肺沈着(肺沈着量);(4)いくつかの他の製剤および吸入装置を用いた投与と比較して、減少した投与時間、期間、および/または容量;(5)クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の経口製剤に関連する、胃腸刺激感などの有害な副作用の減少;および(6)経口液剤または他の吸入装置を用いた他のクロモリンナトリウムの製剤を使用する吸入製剤の投与と比較して、より長期間の治療効果。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法においてネブライザーを用いて投与される名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の割合として表されるDDは、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、約65%、約70%、約30%〜約90%、約40%〜約80%、約45%〜約75%、約50%〜約70%、約30%〜約75%、約40%〜約70%、約45%〜約60%、または約60%〜約70%である。
TORは、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する液体が吸入装置から投与される速度である。ある実施形態において、ネブライザーによるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、ネブライザーなどの従来の吸入装置で達成可能なTORの少なくとも約2倍、3倍または4倍のTORを提供する。例えば、ある実施形態において、TORは、少なくとも約150mg/分、少なくとも約200mg/分、少なくとも約250mg/分、少なくとも300mg/分、少なくとも350mg/分、少なくとも400mg/分、少なくとも500mg/分、または200〜約700mg/分である。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、または約55%〜約90%のRF(3.3μm以下)を示す。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、約55%〜約90%、約40%〜約50%、約35%〜約45%、約35%〜約50%、約30%〜約50%、約44%、または約36%のクロモリンナトリウムのRF(3.3μm以下)を示す。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムを含む浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約100mOsm/kg〜約175mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約165mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約約110mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約115mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約130mOsm/kgである。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約120mOsm/kg、約125mOsm/kg、約130mOsm/kg、約135mOsm/kg、約140mOsm/kg、約145mOsm/kg、または約150mOsm/kgである。
ある実施形態において、本開示の溶液は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、PEG(ポリエチレングリコール)400;商品名Span(登録商標)(20−40−60など)で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート;Tween(ポリソルベート、20−40−60など)の商品名で入手可能なポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート;チロキサポール;プロピレングリコール;塩化ベンザルコニウム;ビタミンTPGSおよびレシチン、(Exosurf(登録商標)、GlaxoSmithKline)、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する粒子を含むエアロゾルを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、それまたは水と同様またはそれ以上の範囲の表面張力を有する粒子を含む溶液のエアロゾルを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、少なくとも約30mN/m、または少なくとも約40mN/m、または少なくとも約50mN/m、または少なくとも約60mN/m、または少なくとも約70mN/mの表面張力を有する粒子を含む溶液のエアロゾルを提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、約30mN/m〜約75mN/m、または約50mN/m〜約75mN/m、または約70mN/m〜約75mN/mの範囲の表面張力を有する粒子を含む溶液のエアロゾルを提供する。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、または約55%〜約90%のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のRF(1〜5μm)を示す。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、または約55%〜約90%のRF(1〜5μm)を示す。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムを含む浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムを含む浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約100mOsm/kg〜約175mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約165mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約約110mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約115mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約130mOsm/kgである。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約120mOsm/kg、約125mOsm/kg、約130mOsm/kg、約135mOsm/kg、約140mOsm/kg、約145mOsm/kg、または約150mOsm/kgである。
ある実施形態において、本開示の溶液は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、PEG(ポリエチレングリコール)400;商品名Span(登録商標)(20−40−60など)で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート;Tween(ポリソルベート、20−40−60など)の商品名で入手可能なポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート;チロキサポール;プロピレングリコール;塩化ベンザルコニウム;ビタミンTPGSおよびレシチン、(Exosurf(登録商標)、GlaxoSmithKline)、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する粒子を含むエアロゾルを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、それまたは水と同様またはそれ以上の範囲の表面張力を有する粒子を含む溶液のエアロゾルを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、少なくとも約30mN/m、または少なくとも約40mN/m、または少なくとも約50mN/m、または少なくとも約60mN/m、または少なくとも約70mN/mの表面張力を有する粒子を含む溶液のエアロゾルを提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、約30mN/m〜約75mN/m、または約50mN/m〜約75mN/m、または約70mN/m〜約75mN/mの範囲の表面張力を有する粒子を含む溶液のエアロゾルを提供する。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、約55%〜約90%、約70%〜約80%、または約75%のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のRF(5μm以下)を示す。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、約55%〜約90%、約70%〜約80%、約65%〜約75%、約65%〜約80%、約60%〜約80%、約66%、または約75%のクロモリンナトリウムのRF(5μm以下)を示す。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムを含む浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約100mOsm/kg〜約175mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約165mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約約110mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約115mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約130mOsm/kgである。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約120mOsm/kg、約125mOsm/kg、約130mOsm/kg、約135mOsm/kg、約140mOsm/kg、約145mOsm/kg、または約150mOsm/kgである。
ある実施形態において、本開示の溶液は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、PEG(ポリエチレングリコール)400;商品名Span(登録商標)(20−40−60など)で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート;Tween(ポリソルベート、20−40−60など)の商品名で入手可能なポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート;チロキサポール;プロピレングリコール;塩化ベンザルコニウム;ビタミンTPGSおよびレシチン、(Exosurf(登録商標)、GlaxoSmithKline)、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
ある実施形態において、本方法またはネブライザーによって提供されるエアロゾルは、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する粒子を含む。ある実施形態において、本方法またはネブライザーによって提供されるエアロゾルは、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する粒子を含む。ある実施形態において、本方法またはネブライザーによって提供されるエアロゾルは、少なくとも約30mN/m、または少なくとも約40mN/m、または少なくとも約50mN/m、または少なくとも約60mN/m、または少なくとも約70mN/mの表面張力を有する粒子を含む。いくつかの実施形態において、本方法またはネブライザーによって提供されるエアロゾルは、約30mN/m〜約75mN/m、または約50mN/m〜約75mN/m、または約70mN/m〜約75mN/mの範囲の表面張力を有する粒子を含む。
本開示は、約1重量%〜約10重量%のクロモリンナトリウム、浸透圧剤を含む薬学的に許容される溶液を提供し、ここで、浸透圧剤は塩化ナトリウムからなり、ここで、薬学的に許容される溶液から作られるエアロゾルは、特発性肺線維症による慢性咳を有する対象による吸入に適している。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で少なくとも約30%の吸入性画分(3.3μm以下)を有する。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で少なくとも約30%の吸入性画分(3.3μm以下)およびUSP<1601>による測定で少なくとも約75%の吸入性画分(5μm以下)を有する。ある実施形態において、薬学的に許容される溶液は、約1重量%、または約2重量%、または約3重量%、または約4重量%、または約5重量%、または約6重量%、または約7重量%、または約8重量%、または約9重量%、または約10重量%のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、浸透圧剤はイオン性浸透圧剤を含み、任意の非イオン性浸透圧剤を排除する。ある実施形態において、浸透圧剤は塩化ナトリウムからなる。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約100mOsm/kg〜約175mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約165mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約約110mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約115mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約130mOsm/kgである。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約120mOsm/kg、約125mOsm/kg、約130mOsm/kg、約135mOsm/kg、約140mOsm/kg、約145mOsm/kg、または約150mOsm/kgである。
ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、PEG(ポリエチレングリコール)400;商品名Span(登録商標)(20−40−60など)で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート;Tween(ポリソルベート、20−40−60など)の商品名で入手可能なポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート;チロキサポール;プロピレングリコール;塩化ベンザルコニウム;ビタミンTPGSおよびレシチン、(Exosurf(登録商標)、GlaxoSmithKline)、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
ある実施形態において、薬学的に許容される溶液は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容される溶液は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。薬学的に許容される溶液は、少なくとも約30mN/m、または少なくとも約40mN/m、または少なくとも約50mN/m、または少なくとも約60mN/m、または少なくとも約70mN/mの表面張力を有する。薬学的に許容される溶液は、約30mN/m〜約75mN/m、約50mN/m〜約75mN/m、または約70mN/m〜約75mN/mの範囲の表面張力を有する。
本開示は、薬学的に許容される溶液が約250mOsm/kg未満、または約225mOsm/kg未満、または約200mOsm/kg未満、または約190mOsm/kg未満、または約180mOsm/kg未満、または約175mOsm/kg未満、または約170mOsm/kg未満、または約165mOsm/kg未満、または約160mOsm/kg未満、または約155mOsm/kg未満、または約150mOsm/kg未満、または約145mOsm/kg未満、約140mOsm/kg未満、または約135mOsm/kg未満、または約130mOsm/kg未満、または約125mOsm/kg未満、または約120mOsm/kg未満、または約115mOsm/kg未満、または約110mOsm/kg未満、または約105mOsm/kg未満、または約100mOsm/kg未満の重量オスモル濃度を有する、本明細書に開示される方法または薬学的に許容される溶液のいずれかを提供する。特定の実施形態において、薬学的に許容される溶液は、約70mOsm/kg〜約200mOsm/kg、または約70mOsm/kg〜約190mOsm/kg、または約70〜約180mOsm/kg、または約70mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約70mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約70mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約70mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約80mOsm/kg〜約200mOsm/kg、または約80mOsm/kg〜約190mOsm/kg、または約90mOsm/kg〜約180mOsm/kg、または約90mOsm/kg〜約175mOsm/kg、または約90mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約90mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約145mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約135mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約140mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。ある実施形態において、薬学的に許容される溶液の重量オスモル濃度は、約100mOsm/kg、または約110mOsm/kg、または約115mOsm/kg、または約120mOsm/kg、または約125mOsm/kg、または約130mOsm/kg、または約135mOsm/kg、または約140mOsm/kg、または約145mOsm/kg、または約150mOsm/kg、または約155mOsm/kg、または約160mOsm/kg、または約165mOsm/kg、または約170mOsm/kg、または約175mOsm/kg、または約180mOsm/kg、または約185mOsm/kg、または約190mOsm/kg、または約195mOsm/kg、または約200mOsm/kgである。
本開示は、本明細書に開示される方法または薬学的に許容される溶液のいずれかを提供し、ここで、薬学的に許容される溶液は界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、PEG(ポリエチレングリコール)400;商品名Span(登録商標)(20−40−60など)で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート;Tween(ポリソルベート、20−40−60など)の商品名で入手可能なポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート;チロキサポール;プロピレングリコール;塩化ベンザルコニウム;ビタミンTPGSおよびレシチン、(Exosurf(登録商標)、GlaxoSmithKline)、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
本開示は、本明細書に開示される方法または薬学的に許容される溶液のいずれかを提供し、ここで、薬学的に許容される溶液は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容される溶液は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。薬学的に許容される溶液は、少なくとも約30mN/m、または少なくとも約40mN/m、または少なくとも約50mN/m、または少なくとも約60mN/m、または少なくとも約70mN/mの表面張力を有する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される溶液は、約30mN/m〜約75mN/m、約50mN/m〜約75mN/m、または約70mN/m〜約75mN/mの範囲の表面張力を有する。
本開示は、約2重量%〜約6重量%のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる容量オスモル濃度調節剤を含む薬学的に許容される溶液を提供し、ここで、薬学的に許容される溶液から作られるエアロゾルは、それを必要とする対象による吸入に適している。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%のRF(3.3μm以下)を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で、少なくとも約30%、または少なくとも約35%、または少なくとも約40%、または少なくとも約45%、または少なくとも約50%、または少なくとも約55%、または少なくとも約60%、または少なくとも約65%、または少なくとも約75%、または少なくとも約80%、または少なくとも約85%、または少なくとも約90%、または少なくとも約95%のRF(5μm以下)を示す。
ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、PEG(ポリエチレングリコール)400;商品名Span(登録商標)(20−40−60など)で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート;Tween(ポリソルベート、20−40−60など)の商品名で入手可能なポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート;チロキサポール;プロピレングリコール;塩化ベンザルコニウム;ビタミンTPGSおよびレシチン、(Exosurf(登録商標)、GlaxoSmithKline)、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
ある実施形態において、薬学的に許容される溶液は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容される溶液は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。薬学的に許容される溶液は、少なくとも約30mN/m、または少なくとも約40mN/m、または少なくとも約50mN/m、または少なくとも約60mN/m、または少なくとも約70mN/mの表面張力を有する。薬学的に許容される溶液は、約30mN/m〜約75mN/m、約50mN/m〜約75mN/m、または約70mN/m〜約75mN/mの範囲の表面張力を有する。
本開示は、約1重量%〜約10重量%のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる容量オスモル濃度調節剤を含む溶液の液滴を含む、薬学的に許容されるエアロゾルを提供する。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%のRF(3.3μm以下)を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で、少なくとも約30%、または少なくとも約35%、または少なくとも約40%、または少なくとも約45%、または少なくとも約50%、または少なくとも約55%、または少なくとも約60%、または少なくとも約65%、または少なくとも約75%、または少なくとも約80%、または少なくとも約85%、または少なくとも約90%、または少なくとも約95%のRF(5μm以下)を示す。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約100mOsm/kg〜約175mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約165mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約約110mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約115mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約130mOsm/kgである。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約120mOsm/kg、約125mOsm/kg、約130mOsm/kg、約135mOsm/kg、約140mOsm/kg、約145mOsm/kg、または約150mOsm/kgである。
ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、PEG(ポリエチレングリコール)400;商品名Span(登録商標)(20−40−60など)で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート;Tween(ポリソルベート、20−40−60など)の商品名で入手可能なポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート;チロキサポール;プロピレングリコール;塩化ベンザルコニウム;ビタミンTPGSおよびレシチン、(Exosurf(登録商標)、GlaxoSmithKline)、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、少なくとも約30mN/m、または少なくとも約40mN/m、または少なくとも約50mN/m、または少なくとも約60mN/m、または少なくとも約70mN/mの表面張力を有する。いくつかの実施形態において、ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、約30mN/m〜約75mN/m、約50mN/m〜約75mN/m、または約70mN/m〜約75mN/mの範囲の表面張力を有する。
本開示は、約2重量%〜約6重量%のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、治療有効量のクロモリンナトリウムを、それを必要とする対象に投与する方法を提供し、ここで、医薬組成物は、USP <1601>による測定で少なくとも約60%のRF(5μm以下)を示すエアロゾルの形態で吸入により対象に投与される。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%のRF(3.3μm以下)を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で、少なくとも約30%、または少なくとも約35%、または少なくとも約40%、または少なくとも約45%、または少なくとも約50%、または少なくとも約55%、または少なくとも約60%、または少なくとも約65%、または少なくとも約75%、または少なくとも約80%、または少なくとも約85%、または少なくとも約90%、または少なくとも約95%のRF(5μm以下)を示す。ある実施形態において、医薬組成物の重量オスモル濃度は、約100mOsm/kg〜約175mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約165mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約約110mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約115mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約130mOsm/kgである。ある実施形態において、医薬組成物の重量オスモル濃度は、約120mOsm/kg、約125mOsm/kg、約130mOsm/kg、約135mOsm/kg、約140mOsm/kg、約145mOsm/kg、または約150mOsm/kgである。
ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液または組成物は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、PEG(ポリエチレングリコール)400;商品名Span(登録商標)(20−40−60など)で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート;Tween(ポリソルベート、20−40−60など)の商品名で入手可能なポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート;チロキサポール;プロピレングリコール;塩化ベンザルコニウム;ビタミンTPGSおよびレシチン、(Exosurf(登録商標)、GlaxoSmithKline)、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、少なくとも約30mN/m、または少なくとも約40mN/m、または少なくとも約50mN/m、または少なくとも約60mN/m、または少なくとも約70mN/mの表面張力を有する。いくつかの実施形態において、ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、約30mN/m〜約75mN/m、約50mN/m〜約75mN/m、または約70mN/m〜約75mN/mの範囲の表面張力を有する。
本開示は、(a)約2重量%〜約6重量%のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる容量オスモル濃度調節剤を含む医薬組成物;および(b)医薬組成物のエアロゾルを形成する吸入装置であって、エアロゾルが、USP<1601>による測定で少なくとも約60%の医薬組成物の吸入性画分(5μm以下)を示す、吸入装置、を含む投与形態を提供する。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%のRF(3.3μm以下)を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で、少なくとも約30%、または少なくとも約35%、または少なくとも約40%、または少なくとも約45%、または少なくとも約50%、または少なくとも約55%、または少なくとも約60%、または少なくとも約65%、または少なくとも約75%、または少なくとも約80%、または少なくとも約85%、または少なくとも約90%、または少なくとも約95%のRF(5μm以下)を示す。ある実施形態において、医薬組成物の重量オスモル濃度は、約100mOsm/kg〜約175mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約165mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約約110mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約115mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約130mOsm/kgである。ある実施形態において、医薬組成物の重量オスモル濃度は、約120mOsm/kg、約125mOsm/kg、約130mOsm/kg、約135mOsm/kg、約140mOsm/kg、約145mOsm/kg、または約150mOsm/kgである。
ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される投与形態は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、PEG(ポリエチレングリコール)400;商品名Span(登録商標)(20−40−60など)で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート;Tween(ポリソルベート、20−40−60など)の商品名で入手可能なポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート;チロキサポール;プロピレングリコール;塩化ベンザルコニウム;ビタミンTPGSおよびレシチン、(Exosurf(登録商標)、GlaxoSmithKline)、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、少なくとも約30mN/m、または少なくとも約40mN/m、または少なくとも約50mN/m、または少なくとも約60mN/m、または少なくとも約70mN/mの表面張力を有する。いくつかの実施形態において、ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、約30mN/m〜約75mN/m、約50mN/m〜約75mN/m、または約70mN/m〜約75mN/mの範囲の表面張力を有する。
本開示は、(a)約2重量%〜約6重量%のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる容量オスモル濃度調節剤を含む医薬組成物;および(b)医薬組成物のエアロゾルを生成する手段であって、エアロゾルが、USP<1601>による測定で少なくとも約60%の医薬組成物の吸入性画分(5μm以下)を示す、手段、を含む投与形態を提供する。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%のRF(3.3μm以下)を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、USP<1601>による測定で、少なくとも約30%、または少なくとも約35%、または少なくとも約40%、または少なくとも約45%、または少なくとも約50%、または少なくとも約55%、または少なくとも約60%、または少なくとも約65%、または少なくとも約75%、または少なくとも約80%、または少なくとも約85%、または少なくとも約90%、または少なくとも約95%のRF(5μm以下)を示す。ある実施形態において、医薬組成物の重量オスモル濃度は、約100mOsm/kg〜約175mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約165mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約約110mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約115mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約130mOsm/kgである。ある実施形態において、医薬組成物の重量オスモル濃度は、約120mOsm/kg、約125mOsm/kg、約130mOsm/kg、約135mOsm/kg、約140mOsm/kg、約145mOsm/kg、または約150mOsm/kgである。
ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される投与形態は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、PEG(ポリエチレングリコール)400;商品名Span(登録商標)(20−40−60など)で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート;Tween(ポリソルベート、20−40−60など)の商品名で入手可能なポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート;チロキサポール;プロピレングリコール;塩化ベンザルコニウム;ビタミンTPGSおよびレシチン、(Exosurf(登録商標)、GlaxoSmithKline)、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、少なくとも約30mN/m、または少なくとも約40mN/m、または少なくとも約50mN/m、または少なくとも約60mN/m、または少なくとも約70mN/mの表面張力を有する。いくつかの実施形態において、ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、約30mN/m〜約75mN/m、約50mN/m〜約75mN/m、または約70mN/m〜約75mN/mの範囲の表面張力を有する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、従来の吸入装置で達成可能なRDDRの少なくとも約2倍、少なくとも約3倍または少なくとも約4倍のRDDRを提供する。例えば、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩がクロモリンナトリウムである場合、ある実施形態において、RDDRは、少なくとも約5mg/分、少なくとも約10mg/分、少なくとも約15mg/分、少なくとも約20mg/分、少なくとも約25mg/分、少なくとも約30mg/分、少なくとも約35mg/分、少なくとも約40mg/分、少なくとも約45mg/分、少なくとも約50mg/分、少なくとも約55mg/分、または少なくとも約60mg/分である。
ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーによるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、約1.1〜約2.1、約1.2〜約2.0、約1.3〜約1.9、約2未満、少なくとも約1.4〜約1.8、少なくとも約1.5〜約1.7、約1.4、約1.5、約1.6、または約1.7の放出液滴サイズ分布のGSDを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーによるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、約1μm〜約5μm、約2〜約4μm、約3〜約4μm、約3.5〜約4.5μm、または約3.5μmの液滴サイズのMMADを提供する。いくつかの特定の実施形態において、本明細書に開示される方法におけるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、MMADおよびGSDの特定の組み合わせを有する液滴を提供し、例えば:約5μm未満のMMADおよび約1.1〜約2.1のGSD;約4.5μm未満のMMADおよび約1.1〜約2.1のGSD;約1μm〜約5μmのMMADおよび約1.1〜約2.1のGSD;約1.5〜約4.5μmのMMADおよび約1.1〜約2.1のGSD;約5μm未満のMMADおよび約1.1〜約2.0のGSD;約4.5μm未満のMMADおよび約1.1〜約2.0のGSD;約1μm〜約5μmのMMADおよび約1.1〜約2.0のGSD;約1.5〜約4.5μmのMMADおよび約1.1〜約2.0のGSD;約5μm未満のMMADおよび約1.1〜約1.9のGSD;約4.5μm未満のMMADおよび約1.1〜約1.9のGSD;約1μm〜約5μmのMMADおよび約1.1〜約1.9のGSD;約1.5〜約4.5μmのMMADおよび約1.1〜約1.9のGSD;約5μm未満のMMADおよび約1.1〜約1.8のGSD;約4.5μm未満のMMADおよび約1.1〜約1.8のGSD;約1μm〜約5μmのMMADおよび約1.1〜約1.8のGSD;約1.5〜約4.5μmのMMADおよび約1.1〜約1.8のGSD;約3.5μm以下のMMADおよび約1.7のGSD;約4.1μm以下のMMADおよび約1.7のGSD;約3.5μmのMMADおよび約1.7のGSD;または約4.1μmのMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を提供する。
ある実施形態において、ネブライザーを用いて投与されるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のエアロゾルの粒子サイズ中央値は、約1μm〜約6μm、約2μm〜約5μm、約3μm〜約5μm、約3μm〜約4μm、約1μm、約2μm、約3μm、約4μm、約5μm、または約6μmである。ある実施形態において、ネブライザーを用いて投与されるクロモリンナトリウムエアロゾルの粒子サイズ中央値は、約1μm〜約6μm、約2μm〜約5μm、約3μm〜約5μm、約3μm〜約4μm、約1μm、約2μm、約3μm、約4μm、約5μm、または約6μmである。
吸入製剤
本明細書に開示されるある実施形態において、約2重量%〜約10重量%のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む製剤が提供され、ここで、製剤は、25℃で少なくとも4週間、または少なくとも6週間、または少なくとも8週間、または少なくとも10週間、または少なくとも12週間、または少なくとも6ヶ月間、または少なくとも8ヶ月、または少なくとも10ヶ月、または少なくとも12ヶ月、または少なくとも14ヶ月、または少なくとも16ヶ月、または少なくとも18ヶ月、または少なくとも20ヶ月、または少なくとも24ヶ月、保存されたときに安定である。ある実施形態において、製剤は、25℃でこれらの同じ期間保存されたとき、透明な溶液のままである。ある実施形態において、製剤は、25℃でこれらの同じ期間保存されたとき、1重量%未満の総不純物を示す。ある実施形態において、製剤は、約4重量%のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、約6重量%のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約100mOsm/kg〜約175mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約165mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約約110mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約115mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約130mOsm/kgである。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約120mOsm/kg、約125mOsm/kg、約130mOsm/kg、約135mOsm/kg、約140mOsm/kg、約145mOsm/kg、または約150mOsm/kgである。
本明細書に開示されるある実施形態において、約2重量%〜約10重量%のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む製剤が提供され、ここで、製剤は、40℃で少なくとも4週間、または少なくとも6週間、または少なくとも8週間、または少なくとも10週間、または少なくとも12週間、または少なくとも6ヶ月間、または少なくとも8ヶ月、または少なくとも10ヶ月、または少なくとも12ヶ月、または少なくとも14ヶ月、または少なくとも16ヶ月、または少なくとも18ヶ月、または少なくとも20ヶ月、または少なくとも24ヶ月、保存されたときに安定である。ある実施形態において、製剤は、40℃でこれらの同じ期間保存されたとき、透明な溶液のままである。ある実施形態において、製剤は、40℃でこれらの同じ期間保存されたとき、1重量%未満の総不純物を示す。ある実施形態において、製剤は、約4重量%のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、約6重量%のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約100mOsm/kg〜約175mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約165mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約約110mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約115mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約130mOsm/kgである。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約120mOsm/kg、約125mOsm/kg、約130mOsm/kg、約135mOsm/kg、約140mOsm/kg、約145mOsm/kg、または約150mOsm/kgである。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入製剤は、IPFによる慢性咳の治療のために全身有効量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を提供するため、吸入装置(例えば、ネブライザー)によって投与される。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、吸入装置(例えばネブライザー)を用いて対象へ名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を水性吸入液剤で投与する工程を含む。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約100ng*hr/mLを超える、約110ng*hr/mLを超える、約120ng*hr/mLを超える、約130ng*hr/mLを超える、約140ng*hr/mLを超える、約150ng*hr/mLを超える、約160ng*hr/mLを超える、約170ng*hr/mLを超える、約180ng*hr/mLを超える、約190ng*hr/mLを超える、約200ng*hr/mLを超える、約225ng*hr/mLを超える、約250ng*hr/mLを超える、約275ng*hr/mLを超える、約300ng*hr/mLを超える、約325ng*hr/mLを超える、約350ng*hr/mLを超える、約375ng*hr/mLを超える、約400ng*hr/mLを超える、約425ng*hr/mLを超える、約450ng*hr/mLを超える、約475ng*hr/mLを超える、約500ng*hr/mLを超える、約525ng*hr/mLを超える、約550ng*hr/mLを超える、約575ng*hr/mLを超える、約600ng*hr/mLを超える、約625ng*hr/mLを超える、約650ng*hr/mLを超える、約675ng*hr/mLを超える、約700ng*hr/mLを超える、約725ng*hr/mLを超える、約750ng*hr/mLを超える、約775ng*hr/mLを超える、約800ng*hr/mLを超える、約825ng*hr/mLを超える、約850ng*hr/mLを超える、約875ng*hr/mLを超える、約900ng*hr/mLを超える、約925ng*hr/mLを超える、約950ng*hr/mLを超える、約975ng*hr/mLを超える、または約1000ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約100ng*hr/mLを超える、約110ng*hr/mLを超える、約120ng*hr/mLを超える、約130ng*hr/mLを超える、約140ng*hr/mLを超える、約150ng*hr/mLを超える、約160ng*hr/mLを超える、約170ng*hr/mLを超える、約180ng*hr/mLを超える、約190ng*hr/mLを超える、約200ng*hr/mLを超える、約225ng*hr/mLを超える、約250ng*hr/mLを超える、約275ng*hr/mLを超える、約300ng*hr/mLを超える、約325ng*hr/mLを超える、約350ng*hr/mLを超える、約375ng*hr/mLを超える、約400ng*hr/mLを超える、約425ng*hr/mLを超える、約450ng*hr/mLを超える、約475ng*hr/mLを超える、約500ng*hr/mLを超える、約525ng*hr/mLを超える、約550ng*hr/mLを超える、約575ng*hr/mLを超える、約600ng*hr/mLを超える、約625ng*hr/mLを超える、約650ng*hr/mLを超える、約675ng*hr/mLを超える、約700ng*hr/mLを超える、約725ng*hr/mLを超える、約750ng*hr/mLを超える、約775ng*hr/mLを超える、約800ng*hr/mLを超える、約825ng*hr/mLを超える、約850ng*hr/mLを超える、約875ng*hr/mLを超える、約900ng*hr/mLを超える、約925ng*hr/mLを超える、約950ng*hr/mLを超える、約975ng*hr/mLを超える、または約1000ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約100ng*hr/mL、約110ng*hr/mL、約120ng*hr/mL、約130ng*hr/mL、約140ng*hr/mL、約150ng*hr/mL、約160ng*hr/mL、約170ng*hr/mL、約180ng*hr/mL、約190ng*hr/mL、約200ng*hr/mL、約225ng*hr/mL、約250ng*hr/mL、ng*hr/mL、約275ng*hr/mL、約300ng*hr/mL、約325ng*hr/mL、約350ng*hr/mL、約375ng*hr/mL、約400ng*hr/mL、約425ng*hr/mL、約450ng*hr/mL、約475ng*hr/mL、約500ng*hr/mL、約525ng*hr/mL、約550ng*hr/mL、約575ng*hr/mL、約600ng*hr/mL、約625ng*hr/mL、約650ng*hr/mL、約675ng*hr/mL、約700ng*hr/mL、約725ng*hr/mL、約750ng*hr/mL、約775ng*hr/mL、約800ng*hr/mL、約825ng*hr/mL、約850ng*hr/mL、約875ng*hr/mL、約900ng*hr/mL、約925ng*hr/mL、約950ng*hr/mL、約975ng*hr/mL、または約1000ng*hr/mLのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約100ng*hr/mL、約110ng*hr/mL、約120ng*hr/mL、約130ng*hr/mL、約140ng*hr/mL、約150ng*hr/mL、約160ng*hr/mL、約170ng*hr/mL、約180ng*hr/mL、約190ng*hr/mL、約200ng*hr/mL、約225ng*hr/mL、約250ng*hr/mL、ng*hr/mL、約275ng*hr/mL、約300ng*hr/mL、約325ng*hr/mL、約350ng*hr/mL、約375ng*hr/mL、約400ng*hr/mL、約425ng*hr/mL、約450ng*hr/mL、約475ng*hr/mL、約500ng*hr/mL、約525ng*hr/mL、約550ng*hr/mL、約575ng*hr/mL、約600ng*hr/mL、約625ng*hr/mL、約650ng*hr/mL、約675ng*hr/mL、約700ng*hr/mL、約725ng*hr/mL、約750ng*hr/mL、約775ng*hr/mL、約800ng*hr/mL、約825ng*hr/mL、約850ng*hr/mL、約875ng*hr/mL、約900ng*hr/mL、約925ng*hr/mL、約950ng*hr/mL、約975ng*hr/mL、または約1000ng*hr/mLのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約100ng*hr/mLを超える、約110ng*hr/mLを超える、約120ng*hr/mLを超える、約130ng*hr/mLを超える、約140ng*hr/mLを超える、約150ng*hr/mLを超える、約160ng*hr/mLを超える、約170ng*hr/mLを超える、約180ng*hr/mLを超える、約190ng*hr/mLを超える、約200ng*hr/mLを超える、約225ng*hr/mLを超える、約250ng*hr/mLを超える、約275ng*hr/mLを超える、約300ng*hr/mLを超える、約325ng*hr/mLを超える、約350ng*hr/mLを超える、約375ng*hr/mLを超える、約400ng*hr/mLを超える、約425ng*hr/mLを超える、約450ng*hr/mLを超える、約475ng*hr/mLを超える、約500ng*hr/mLを超える、約525ng*hr/mLを超える、約550ng*hr/mLを超える、約575ng*hr/mLを超える、約600ng*hr/mLを超える、約625ng*hr/mLを超える、約650ng*hr/mLを超える、約675ng*hr/mLを超える、約700ng*hr/mLを超える、約725ng*hr/mLを超える、約750ng*hr/mLを超える、約775ng*hr/mLを超える、約800ng*hr/mLを超える、約825ng*hr/mLを超える、約850ng*hr/mLを超える、約875ng*hr/mLを超える、約900ng*hr/mLを超える、約925ng*hr/mLを超える、約950ng*hr/mLを超える、約975ng*hr/mLを超える、または約1000ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約100ng*hr/mLを超える、約110ng*hr/mLを超える、約120ng*hr/mLを超える、約130ng*hr/mLを超える、約140ng*hr/mLを超える、約150ng*hr/mLを超える、約160ng*hr/mLを超える、約170ng*hr/mLを超える、約180ng*hr/mLを超える、約190ng*hr/mLを超える、約200ng*hr/mLを超える、約225ng*hr/mLを超える、約250ng*hr/mLを超える、約275ng*hr/mLを超える、約300ng*hr/mLを超える、約325ng*hr/mLを超える、約350ng*hr/mLを超える、約375ng*hr/mLを超える、約400ng*hr/mLを超える、約425ng*hr/mLを超える、約450ng*hr/mLを超える、約475ng*hr/mLを超える、約500ng*hr/mLを超える、約525ng*hr/mLを超える、約550ng*hr/mLを超える、約575ng*hr/mLを超える、約600ng*hr/mLを超える、約625ng*hr/mLを超える、約650ng*hr/mLを超える、約675ng*hr/mLを超える、約700ng*hr/mLを超える、約725ng*hr/mLを超える、約750ng*hr/mLを超える、約775ng*hr/mLを超える、約800ng*hr/mLを超える、約825ng*hr/mLを超える、約850ng*hr/mLを超える、約875ng*hr/mLを超える、約900ng*hr/mLを超える、約925ng*hr/mLを超える、約950ng*hr/mLを超える、約975ng*hr/mLを超える、または約1000ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約100ng*hr/mL、約110ng*hr/mL、約120ng*hr/mL、約130ng*hr/mL、約140ng*hr/mL、約150ng*hr/mL、約160ng*hr/mL、約170ng*hr/mL、約180ng*hr/mL、約190ng*hr/mL、約200ng*hr/mL、約225ng*hr/mL、約250ng*hr/mL、ng*hr/mL、約275ng*hr/mL、約300ng*hr/mL、約325ng*hr/mL、約350ng*hr/mL、約375ng*hr/mL、約400ng*hr/mL、約425ng*hr/mL、約450ng*hr/mL、約475ng*hr/mL、約500ng*hr/mL、約525ng*hr/mL、約550ng*hr/mL、約575ng*hr/mL、約600ng*hr/mL、約625ng*hr/mL、約650ng*hr/mL、約675ng*hr/mL、約700ng*hr/mL、約725ng*hr/mL、約750ng*hr/mL、約775ng*hr/mL、約800ng*hr/mL、約825ng*hr/mL、約850ng*hr/mL、約875ng*hr/mL、約900ng*hr/mL、約925ng*hr/mL、約950ng*hr/mL、約975ng*hr/mL、または約1000ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約100ng*hr/mL、約110ng*hr/mL、約120ng*hr/mL、約130ng*hr/mL、約140ng*hr/mL、約150ng*hr/mL、約160ng*hr/mL、約170ng*hr/mL、約180ng*hr/mL、約190ng*hr/mL、約200ng*hr/mL、約225ng*hr/mL、約250ng*hr/mL、ng*hr/mL、約275ng*hr/mL、約300ng*hr/mL、約325ng*hr/mL、約350ng*hr/mL、約375ng*hr/mL、約400ng*hr/mL、約425ng*hr/mL、約450ng*hr/mL、約475ng*hr/mL、約500ng*hr/mL、約525ng*hr/mL、約550ng*hr/mL、約575ng*hr/mL、約600ng*hr/mL、約625ng*hr/mL、約650ng*hr/mL、約675ng*hr/mL、約700ng*hr/mL、約725ng*hr/mL、約750ng*hr/mL、約775ng*hr/mL、約800ng*hr/mL、約825ng*hr/mL、約850ng*hr/mL、約875ng*hr/mL、約900ng*hr/mL、約925ng*hr/mL、約950ng*hr/mL、約975ng*hr/mL、または約1000ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約40ng/mLを超える、約50ng/mLを超える、約60ng/mLを超える、約70ng/mLを超える、約80ng/mLを超える、約90ng/mLを超える、約100ng/mLを超える、約110ng/mLを超える、約120ng/mLを超える、約130ng/mLを超える、約140ng/mLを超える、約150ng/mLを超える、約160ng/mLを超える、約170ng/mLを超える、約180ng/mLを超える、約190ng/mLを超える、約200ng/mLを超える、約210ng/mLを超える、約220ng/mLを超える、約230ng/mLを超える、約240ng/mLを超える、約250ng/mLを超える、約260ng/mLを超える、約270ng/mLを超える、約280ng/mLを超える、約290ng/mLを超える、約300ng/mLを超える、約310ng/mLを超える、約320ng/mLを超える、約330ng/mLを超える、約340ng/mLを超える、約350ng/mLを超える、約360ng/mLを超える、約370ng/mLを超える、約380ng/mLを超える、約390ng/mLを超える、または約400ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約40ng/mLを超える、約50ng/mLを超える、約60ng/mLを超える、約70ng/mLを超える、約80ng/mLを超える、約90ng/mLを超える、約100ng/mLを超える、約110ng/mLを超える、約120ng/mLを超える、約130ng/mLを超える、約140ng/mLを超える、約150ng/mLを超える、約160ng/mLを超える、約170ng/mLを超える、約180ng/mLを超える、約190ng/mLを超える、約200ng/mLを超える、約210ng/mLを超える、約220ng/mLを超える、約230ng/mLを超える、約240ng/mLを超える、約250ng/mLを超える、約260ng/mLを超える、約270ng/mLを超える、約280ng/mLを超える、約290ng/mLを超える、約300ng/mLを超える、約310ng/mLを超える、約320ng/mLを超える、約330ng/mLを超える、約340ng/mLを超える、約350ng/mLを超える、約360ng/mLを超える、約370ng/mLを超える、約380ng/mLを超える、約390ng/mLを超える、または約400ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約50mg/mL、約60ng/mL、約70ng/mL、約80ng/mL、約90ng/mL、約100ng/mL、約110ng/mL、約120ng/mL、約130ng/mL、約140ng/mL、約150ng/mL、約160ng/mL、約170ng/mL、約180ng/mL、約190ng/mL、約200ng/mL、約210ng/mL、約220ng/mL、約230ng/mL、約240ng/mL、約250ng/mL、約260ng/mL、約270ng/mL、約280ng/mL、約290ng/mL、約300ng/mL、約310ng/mL、約320ng/mL、約330ng/mL、約340ng/mL、約350ng/mL、約360ng/mL、約370ng/mL、約380ng/mL、約390ng/mL、または約400ng/mLのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約50mg/mL、約60ng/mL、約70ng/mL、約80ng/mL、約90ng/mL、約100ng/mL、約110ng/mL、約120ng/mL、約130ng/mL、約140ng/mL、約150ng/mL、約160ng/mL、約170ng/mL、約180ng/mL、約190ng/mL、約200ng/mL、約210ng/mL、約220ng/mL、約230ng/mL、約240ng/mL、約250ng/mL、約260ng/mL、約270ng/mL、約280ng/mL、約290ng/mL、約300ng/mL、約310ng/mL、約320ng/mL、約330ng/mL、約340ng/mL、約350ng/mL、約360ng/mL、約370ng/mL、約380ng/mL、約390ng/mL、または約400ng/mLのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約40ng/mLを超える、約50ng/mLを超える、約60ng/mLを超える、約70ng/mLを超える、約80ng/mLを超える、約90ng/mLを超える、約100ng/mLを超える、約110ng/mLを超える、約120ng/mLを超える、約130ng/mLを超える、約140ng/mLを超える、約150ng/mLを超える、約160ng/mLを超える、約170ng/mLを超える、約180ng/mLを超える、約190ng/mLを超える、約200ng/mLを超える、約210ng/mLを超える、約220ng/mLを超える、約230ng/mLを超える、約240ng/mLを超える、約250ng/mLを超える、約260ng/mLを超える、約270ng/mLを超える、約280ng/mLを超える、約290ng/mLを超える、約300ng/mLを超える、約310ng/mLを超える、約320ng/mLを超える、約330ng/mLを超える、約340ng/mLを超える、約350ng/mLを超える、約360ng/mLを超える、約370ng/mLを超える、約380ng/mLを超える、約390ng/mLを超える、または約400ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約40ng/mLを超える、約50ng/mLを超える、約60ng/mLを超える、約70ng/mLを超える、約80ng/mLを超える、約90ng/mLを超える、約100ng/mLを超える、約110ng/mLを超える、約120ng/mLを超える、約130ng/mLを超える、約140ng/mLを超える、約150ng/mLを超える、約160ng/mLを超える、約170ng/mLを超える、約180ng/mLを超える、約190ng/mLを超える、約200ng/mLを超える、約210ng/mLを超える、約220ng/mLを超える、約230ng/mLを超える、約240ng/mLを超える、約250ng/mLを超える、約260ng/mLを超える、約270ng/mLを超える、約280ng/mLを超える、約290ng/mLを超える、約300ng/mLを超える、約310ng/mLを超える、約320ng/mLを超える、約330ng/mLを超える、約340ng/mLを超える、約350ng/mLを超える、約360ng/mLを超える、約370ng/mLを超える、約380ng/mLを超える、約390ng/mLを超える、または約400ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約50mg/mL、約60ng/mL、約70ng/mL、約80ng/mL、約90ng/mL、約100ng/mL、約110ng/mL、約120ng/mL、約130ng/mL、約140ng/mL、約150ng/mL、約160ng/mL、約170ng/mL、約180ng/mL、約190ng/mL、約200ng/mL、約210ng/mL、約220ng/mL、約230ng/mL、約240ng/mL、約250ng/mL、約260ng/mL、約270ng/mL、約280ng/mL、約290ng/mL、約300ng/mL、約310ng/mL、約320ng/mL、約330ng/mL、約340ng/mL、約350ng/mL、約360ng/mL、約370ng/mL、約380ng/mL、約390ng/mL、または約400ng/mLのクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約50mg/mL、約60ng/mL、約70ng/mL、約80ng/mL、約90ng/mL、約100ng/mL、約110ng/mL、約120ng/mL、約130ng/mL、約140ng/mL、約150ng/mL、約160ng/mL、約170ng/mL、約180ng/mL、約190ng/mL、約200ng/mL、約210ng/mL、約220ng/mL、約230ng/mL、約240ng/mL、約250ng/mL、約260ng/mL、約270ng/mL、約280ng/mL、約290ng/mL、約300ng/mL、約310ng/mL、約320ng/mL、約330ng/mL、約340ng/mL、約350ng/mL、約360ng/mL、約370ng/mL、約380ng/mL、約390ng/mL、または約400ng/mLのクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および/または約55ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および/または約55ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約80ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約80ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約150ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約150ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約230ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約230ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および/または約55ng/mLを超えるクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および/または約55ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約55ng/mLを超えるクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約55ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約80ng/mLを超えるクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約80ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約150ng/mLを超えるクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約150ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約230ng/mLを超えるクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約230ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、約40mgのクロモリンナトリウムまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を吸入装置によって対象に投与すると、約30ng/mL〜約120ng/mL、または約40ng/mL〜約120ng/mL、または約40ng/mL〜約110ng/mLの対象におけるクロモリンナトリウムのCmaxまたは平均Cmaxが得られる。ある実施形態において、約40mgのクロモリンナトリウムまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を吸入装置によって対象に投与すると、約100ng*hr/mL〜約350ng*hr/mL、または約100ng*hr/mL〜約325ng*hr/mL、または約115ng*hr/mL〜約325ng*hr/mL、または約120ng*hr/mL〜約320ng*hr/mL、または約125ng*hr/mL〜約300ng*hr/mLの対象におけるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)が得られる。ある実施形態において、製剤は、1重量%〜10重量%のクロモリンナトリウム、または約4重量%〜6重量%のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、4重量%のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、6重量%のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤を投与するためのネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、約55%〜約90%、約70%〜約80%、または約75%のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のRF(5μm以下)を示す。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、約55%〜約90%、約70%〜約80%、約65%〜約75%、約65%〜約80%、約60%〜約80%、約66%、または約75%のクロモリンナトリウムのRF(5μm以下)を示す。ある実施形態において、製剤は塩化ナトリウムを含む浸透圧剤を含む。ある実施形態において、製剤は塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約100mOsm/kg〜約175mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約165mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約約110mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約115mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約130mOsm/kgである。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約120mOsm/kg、約125mOsm/kg、約130mOsm/kg、約135mOsm/kg、約140mOsm/kg、約145mOsm/kg、または約150mOsm/kgである。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、約60mgのクロモリンナトリウムまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を吸入装置によって対象に投与すると、約50ng/mL〜約175ng/mL、または約60ng/mL〜約175ng/mL、または約60ng/mL〜約170ng/mL、または約60ng/mL〜約165ng/mL、または約70ng/mL〜約165ng/mLの対象におけるクロモリンナトリウムのCmaxまたは平均Cmaxが得られる。ある実施形態において、約60mgのクロモリンナトリウムまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を吸入装置によって対象に投与すると、約200ng*hr/mL〜約600ng*hr/mL、または約200ng*hr/mL〜約575ng*hr/mL、または約200ng*hr/mL〜約550ng*hr/mL、または約200ng*hr/mL〜約525ng*hr/mL、または約210ng*hr/mL〜約525ng*hr/mL、または約215ng*hr/mL〜約515ng*hr/mL、または約175ng*hr/mL〜約500ng*hr/mL、または約195ng*hr/mL〜約515ng*hr/mL、または約200ng*hr/mL〜約500ng*hr/mLの対象におけるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)が得られる。ある実施形態において、製剤は、1重量%〜10重量%のクロモリンナトリウム、または約4重量%〜6重量%のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、4重量%のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、6重量%のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤を投与するためのネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、約55%〜約90%、約70%〜約80%、または約75%のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のRF(5μm以下)を示す。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、約55%〜約90%、約70%〜約80%、約65%〜約75%、約65%〜約80%、約60%〜約80%、約66%、または約75%のクロモリンナトリウムのRF(5μm以下)を示す。ある実施形態において、製剤は塩化ナトリウムを含む浸透圧剤を含む。ある実施形態において、製剤は塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約100mOsm/kg〜約175mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約170mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約165mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約160mOsm/kg、または約100mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約約110mOsm/kg〜約150mOsm/kg、または約110mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約115mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約140mOsm/kg、または約120mOsm/kg〜約130mOsm/kgである。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約120mOsm/kg、約125mOsm/kg、約130mOsm/kg、約135mOsm/kg、約140mOsm/kg、約145mOsm/kg、または約150mOsm/kgである。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量40mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約330ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約150ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量40mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約330ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約150ng/mLのクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量80mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約525ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約230ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量80mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約525ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約230ng/mLのクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量40mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約180ng*hr/mL〜約220ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約70ng/mL〜約90ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量40mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約180ng*hr/mL〜約220ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約70ng/mL〜約90ng/mLのクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量40mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約300ng*hr/mL〜約360ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約135ng/mL〜約165ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量40mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約300ng*hr/mL〜約360ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約135ng/mL〜約165ng/mLのクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量80mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約475ng*hr/mL〜約575ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約200ng/mL〜約260ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量80mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約475ng*hr/mL〜約575ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約200ng/mL〜約260ng/mLのクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩に基づいて少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、約20%〜約40%、約25%〜約35%、約25%〜約30%、約25%〜約75%、約30%〜約50%、約35%〜約90%、約40%〜約80%、約40%〜約60%、約50%〜約60%、約50%〜約70%、または約60%〜約75%の、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む肺沈着(肺沈着量)を提供する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量のクロモリンナトリウムに基づいて少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、約20%〜約40%、約25%〜約35%、約25%〜約30%、約25%〜約75%、約30%〜約50%、約35%〜約90%、約40%〜約80%、約40%〜約60%、約50%〜約60%、約50%〜約70%、または約60%〜約75%のクロモリンナトリウム沈着(肺沈着量)を提供する。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩に基づいて約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%の、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む肺沈着(肺沈着量)を提供する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量のクロモリンナトリウムに基づいて約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%のクロモリンナトリウム肺沈着(肺沈着量)を提供する。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約0.5mgを超える、約1mgを超える、約1.5mgを超える、約2mgを超える、約2.5mgを超える、約3mgを超える、約3.5mgを超える、約4mgを超える、約5mgを超える、約6mgを超える、約7mgを超える、約8mgを超える、約9mgを超える、約10mgを超える、約11mgを超える、約12mgを超える、約13mgを超える、約14mgを超える、または約15mgを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む肺沈着(肺沈着量)を提供する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約0.5mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約5.0mg、約6.0mg、約7.0mg、約8.0mg、約9.0mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、または約15mgの、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む肺沈着(肺沈着量)を提供する。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約0.5mgを超える、約1mgを超える、約1.5mgを超える、約2mgを超える、約2.5mgを超える、約3mgを超える、約3.5mgを超える、約4mgを超える、約5mgを超える、約6mgを超える、約7mgを超える、約8mgを超える、約9mgを超える、約10mgを超える、約11mgを超える、約12mgを超える、約13mgを超える、約14mgを超える、または約15mgを超えるクロモリンナトリウム肺沈着(肺沈着量)を提供する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約0.5mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約5.0mg、約6.0mg、約7.0mg、約8.0mg、約9.0mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、または約15mgのクロモリンナトリウム肺沈着(肺沈着量)を提供する。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する吸入製剤を、1回の投与当たり、約1mg未満、約1mg〜約100mg、約5mg〜約80mg、約20mg〜約60mg、約30mg〜約50mg、または100mg超の用量で投与する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、1回の投与当たり、約1mg未満、約1mg〜約100mg、約5mg〜約80mg、約20mg〜約60mg、約30mg〜約50mg、または100mg超の用量で投与する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて、吸入製剤にて、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を、約1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、または約1000mgの用量で投与する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて、吸入製剤にて、クロモリンナトリウムを、約1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、または約1000mgの用量で投与する。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の約5%を超える、約6%を超える、約7%を超える、約8%を超える、約9%を超える、約10%を超える、約11%を超える、約12%を超える、約13%を超える、約14%を超える、約15%を超える、約16%を超える、約17%を超える、約18%を超える、約19%を超える、約20%を超える、約25%を超える、約30%を超える、約35%を超える、約40%を超える、約45%を超える、約50%を超える、約55%を超える、または約60%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法において吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、または約60%のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供する。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の約5%を超える、約6%を超える、約7%を超える、約8%を超える、約9%を超える、約10%を超える、約11%を超える、約12%を超える、約13%を超える、約14%を超える、約15%を超える、約16%を超える、約17%を超える、約18%を超える、約19%を超える、約20%を超える、約25%を超える、約30%を超える、約35%を超える、約40%を超える、約45%を超える、または約50%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される水性吸入製剤は、名目用量の約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、または約50%のクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供する。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および/または約55ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および/または約55ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約55ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約55ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約80ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約80ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約150ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約150ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約230ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)および約230ng/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および/または約55ng/mLを超えるクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および/または約55ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約55ng/mLを超えるクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約55ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約80ng/mLを超えるクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約80ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約150ng/mLを超えるクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約150ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約230ng/mLを超えるクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約230ng/mLを超えるクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される、40mgのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される、40mgのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される、40mgのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される、40mgのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される、80mgのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される、80mgのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、約5%を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約120ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される、40mgのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される、40mgのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約200ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される、40mgのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される、40mgのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約330ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される、80mgのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される、80mgのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約525ng*hr/mLを超えるクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)を対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量40mgのクロモリンナトリウムを対象に投与する場合、クロモリンナトリウム1mg当たり約8.5ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)、およびクロモリンナトリウム1mg当たり約3.9ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量40mgのクロモリンナトリウムを対象に投与する場合、クロモリンナトリウム1mg当たり約8.5ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)、およびクロモリンナトリウム1mg当たり約1.9ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量60mgのクロモリンナトリウムを対象に投与する場合、クロモリンナトリウム1mg当たり、約9ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約2.6ng/mLのクロモリンナトリウムのCmaxを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量80mgのクロモリンナトリウムを対象に投与する場合、クロモリンナトリウム1mg当たり、約6.6ng*hr/mLのクロモリンナトリウムのAUC(0−∞)および約2.95ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxを対象においてもたらす。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンナトリウムなどのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて、約0.25mL未満、約0.5mL未満、少なくとも約0.5mL〜約1.5mL、少なくとも約0.5mL〜約1.8mL、少なくとも約1.5mL、または少なくとも約2.0mLの充填容量で投与する。ある実施形態において、吸入製剤を、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて、約0.1mL〜約5.0mL、約0.25mL〜約2.0mL、約0.5mL〜約1.8mL、約0.5mL〜約2mL、約0.5mL〜約1.5mL、約0.5mL〜約1.0mL、約0.5mL以下、約1mL以下、約1.5mL以下、約2.0mL以下、約2.5mL以下、約3.0mL以下、約3.5mL以下、約4.0mL以下、約4.5mL以下、または約5.0mL以下の充填容量で投与する。ある実施形態において、吸入製剤を、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて、約0.5mL、約1.0mL、約1.5mL、約1.8mL、約2.0mL、約2.5mL、約3.0mL、約3.5mL、約4.0mL、約4.5mL、または約5.0mLの充填容量で投与する。ある実施形態において、吸入製剤を、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与し、これは、名目用量の約10%未満、約5%未満、または約3%未満の、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の投与後のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の残留体積を提供する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与し、ここで、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、約1重量%を超える、約2重量%を超える、約3重量%を超える、約4重量%を超える、約5重量%を超える、約6重量%を超える、約7重量%を超える、約8重量%を超える、約9重量%を超える、または約10重量%を超える。本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与し、ここで、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、約1重量%〜約10重量%、約2重量%〜約8重量%、約2重量%〜約6重量%、または約3重量%〜約5重量%である。本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与し、ここで、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、または約10重量%である。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与し、ここで、クロモリンナトリウムの濃度は、約1重量%を超える、約2重量%を超える、約3重量%を超える、約4重量%を超える、約5重量%を超える、約6重量%を超える、約7重量%を超える、約8重量%を超える、約9重量%を超える、または約10重量%を超える。本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与し、ここで、クロモリンナトリウムの濃度は、約1重量%〜約10重量%、約2重量%〜約8重量%、約2重量%〜約6重量%、または約3重量%〜約5重量%である。本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与し、ここで、クロモリンナトリウムの濃度は、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、または約10重量%である。
ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて、約0.25〜約10分、約0.50〜約8分、約8分未満、約7分未満、約6分未満、約5分未満、約4分未満、約3分未満、約2分未満、約1.8分未満、約1.5分未満、または1分未満投与する。ある実施形態において、吸入製剤を約3分以下投与する。ある実施形態において、吸入製剤を約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約6分、約7分、約8分、約9分、または約10分で投与する。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、ネブライザーによるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、従来の吸入装置または経口製剤(例えば、液体経口製剤、錠剤、もしくはカプセル剤)で投与されるのと同じまたはより少ない名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩と比較して、AUClast、AUC(0−∞)、またはCmaxのうちの1つまたは複数の、少なくとも約1.5倍、少なくとも約1.8倍、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、または少なくとも約5倍の増加を提供する。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、ネブライザーを用いて投与される吸入製剤は、ベンジルアルコールなどの保存剤を実質的に含まない。本明細書に開示される方法のある実施形態において、ネブライザーを用いて投与される吸入製剤は、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む。ある実施形態において、賦形剤は、安定剤および抗酸化剤(例えば、クエン酸、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、メタ重亜硫酸ナトリウム、もしくはそれらのいずれかの塩)、容量オスモル濃度調節剤(例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、もしくはソルビトール)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート80、ビタミンE、トコフェロール、ポリエチレングリコール、およびチロキサポール)、またはpH緩衝液からなる群より選択される。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、低張である。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、等張以下(sub−isotonic)である。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約70mOsm/kgを超える重量オスモル濃度を有する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約100mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置(例えば、ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約150mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。
併用療法
本明細書に開示される方法のある実施形態において、約2重量%〜約10重量%のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む製剤は、IPFを治療するために用いられる追加の薬剤と組み合わせてそれを必要とする対象に投与される。ある実施形態において、追加の薬剤は、ピルフェニドン、血小板由来成長因子受容体(PDGFR)α、血小板由来成長因子受容体(PDGFR)βの阻害剤、線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)1〜3の阻害剤、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)1〜3の阻害剤、およびFms様チロシンキナーゼ−3(FLT3)の阻害剤から選択される。ある実施形態において、追加の薬剤はピルフェナドン(pirfenadone)またはニンテダニブエシレートである。ある実施形態において、追加の薬剤はピフェナドン(pifenadone)である。ある実施形態において、追加の薬剤はニンテダニブエシレートである。
ある実施形態において、IPFを有する対象において慢性咳を治療する方法であって、(a)約2重量%〜約10重量%のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む製剤、および(b)追加の薬剤の組み合わせを対象に投与することを含む方法が開示される。ある実施形態において、追加の薬剤は、ピルフェニドン、血小板由来成長因子受容体(PDGFR)α、血小板由来成長因子受容体(PDGFR)βの阻害剤、線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)1〜3の阻害剤、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)1〜3の阻害剤、およびFms様チロシンキナーゼ−3(FLT3)の阻害剤から選択される。ある実施形態において、追加の薬剤はピルフェナドン(pirfenadone)またはニンテダニブエシレートである。ある実施形態において、追加の薬剤はピフェナドン(pifenadone)である。ある実施形態において、追加の薬剤はニンテダニブエシレートである。
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の1つまたは複数の異なる製剤は、全身有効量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を提供するために異なる投与経路によって同時投与される。例えば、ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を含む組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を含む異なる組成物が、IPFによる慢性咳を治療するための液体経口製剤で同時投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を含む組成物が定量吸入器を用いて投与され、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を含む異なる組成物が、IPFによる慢性咳を治療するための液体経口製剤で同時投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を含む組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を含む異なる組成物が、IPFによる慢性咳を治療するために定量吸入器を用いて同時投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を含む組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を含む異なる組成物が、IPFによる慢性咳を治療するために定量吸入器を用いて同時投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を含む組成物がネブライザーを用いて投与され、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を含む異なる組成物が、IPFによる慢性咳を治療するための液体経口製剤で同時投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を含む組成物がジェットネブライザーを用いて投与され、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)を含む異なる組成物が、IPFによる慢性咳を治療するための液体経口製剤で同時投与される。
用語の定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書に記載されている発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に記載されているかのように同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において使用される場合、用語「約」は、用語「およそ」と同義に使用される。説明的に、ある治療有効薬剤用量に関しての用語「約」の使用は、記載の値に及ぶ範囲の値、例えば、プラスまたはマイナス10%以下の値も有効かつ安全であることを示す。
本明細書において使用される場合、用語「含む」、「包含する」、「など」、および「例えば(for example)」(または「例えば(e.g.)」)は、それらのオープンで非限定的な意味で使用される。
本明細書において使用される場合、句「から本質的になる」は、成分、部品または方法工程の以下のリストが、特許請求される組成物、機械または方法に存在しなければならないが、請求項は、本発明の基本的かつ新規の特性に実質的に影響を与えない列挙されていない成分、部品または方法工程に対してオープンであることを示すために請求項において使用される移行句である。
「名目用量」は、本明細書において使用される場合、対象への投与前の吸入装置中の医薬品有効成分(API)の量である、充填された用量を指す。名目用量を含有する溶液の容量は「充填容量」と呼ばれる。
「AUClast」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)のゼロ時から最終測定可能時濃度までの曲線下面積を指す。
「AUClastHEN」は、本明細書において使用される場合、ネブライザーを用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての最終時点までの血漿濃度曲線下面積を指す。
「AUClastConv」は、本明細書において使用される場合、従来の吸入装置を用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての最終時点までの血漿濃度曲線下面積を指す。
「AUC(0−∞)」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)についての血漿濃度曲線下総面積を指す。
「AUC(0−∞)HEN」は、本明細書において使用される場合、ネブライザーを用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての血漿濃度曲線下総面積を指す。
「AUC(0−∞)CONV」は、本明細書において使用される場合、従来の吸入装置を用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての血漿濃度曲線下総面積を指す。
AUC(0−∞)は当業者に公知の方法によって決定することができる。例えば、APIのAUC(0−∞)は、対象へのAPIの投与後の様々な時点で対象から血液サンプルを採取し、血液サンプルから血漿を分離し、分離された血漿サンプルから例えば固相抽出によってAPIを抽出し、分離された血漿の各サンプルから抽出されたAPIの量を例えば液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法(LC−MS/MS)によって定量し、投与後の採取時間に対して各サンプル中のAPIの濃度をプロットし、曲線下面積を計算することによって、決定することができる。
「実質的に同じ名目用量」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)の第1の名目用量が、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の第2の名目用量とほぼ同じミリモル数のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有することを意味する。
「バイオアベイラビリティ」は、本明細書において使用される場合、全身循環に到達する未変化APIの量を指し、対象へ投与されるAPIの投与量に対する割合として表される。定義では、医薬品有効成分(API)を含有する静脈内液剤のバイオアベイラビリティは100%である。APIのバイオアベイラビリティは当業者に公知の方法によって決定することができる。例えば、APIのバイオアベイラビリティは、対象へのAPIの投与後の様々な時点で対象から尿サンプルを採取し、尿サンプルから例えば固相抽出によってAPIを抽出し、各尿サンプル中のAPIの量を定量し、尿から採取されたAPIの量を、全身循環に到達するAPIの量のうち尿に排出される量に基づく係数によって調節し、対象に投与されたAPIのうち対象の全身循環に到達する割合を計算することによって、決定することができる。特定の実施形態において、クロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティは、Walker et al.,24 J.Pharm.Pharmacol.525−31(1972)に記載されているように、決定することができる。クロモリンナトリウムの場合、尿から単離された化合物の量に2を掛けて、投与後に全身循環に到達した総量を計算する。これは、当化合物が代謝されずに尿および糞便に等分で排出される、すなわち、全身循環に到達するクロモリンナトリウムの量のおよそ50%が尿中に排出され、全身循環に到達するクロモリンナトリウムの量のおよそ50%が糞便中に排出されることが公知であるためである。
「増強された肺沈着」は、本明細書において使用される場合、例えば、改善された薬物送達効率から生じる、薬物沈着(肺沈着量)の増加を指す。
「沈着量」または「肺沈着量」は、肺内に沈着したクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の量である。沈着量または肺沈着量は、肺内に沈着したAPIを絶対値で、例えば、mgまたはμgで表され得る。肺沈着量はまた、沈着したAPIの量を相対値で、例えば、名目用量に対する割合として計算されて表され得る。
「Cmax」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)についての最大血漿濃度を指す。
「CmaxHEN」は、本明細書において使用される場合、ネブライザーを用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての最大血漿濃度を指す。
「CmaxCONV」は、本明細書において使用される場合、従来の吸入装置を用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての最大血漿濃度を指す。
Cmaxは当業者に公知の方法によって決定することができる。例えば、APIのCmaxは、対象へのAPIの投与後の様々な時点で対象から血液サンプルを採取し、血液サンプルから血漿を分離し、分離された血漿サンプルから例えば固相抽出によってAPIを抽出し、分離された血漿の各サンプルから抽出されたAPIの量を例えばLC−MS/MSによって定量し、投与後の採取時間に対して各サンプル中のAPIの濃度をプロットし、曲線上のAPIのピーク濃度を同定することによって、決定することができる。
「増強された薬物動態プロファイル」は、いくつかの薬物動態パラメータの改善を意味する。改善され得る薬物動態パラメータは、AUC(0−4または0−6または0−8h)、AUClast、AUC(0−∞)、Tmax、T1/2、およびCmaxを含む。ある実施形態において、増強された薬物動態プロファイルは、吸入装置(例えば、ネブライザー)などの、ある投与経路によって投与される名目用量の医薬品有効成分(API)について得られる薬物動態パラメータと、異なるタイプの吸入装置または経口製剤(例えば、経口錠剤、経口カプセル剤、または経口液剤)などの異なる投与経路によって投与される同じ名目用量の医薬品有効成分(API)で得られる同じ薬物動態パラメータとを比較することによって、定量的に測定され得る。
「血漿濃度」は、対象または対象集団の血液の血漿成分中の医薬品有効成分(API)の濃度を指す。
「対象」または「対象」は、治療される動物(特に哺乳動物)またはヒトを指す。
「対象群」または「対象群」は、関連する薬物動態パラメータの統計的に有意な平均測定値を提供するために十分な数の対象または対象を有する。「対象群」または「対象群」の全てのメンバーは、統計的に通常の範囲内にある(すなわち、外れ値がない)クロモリンまたはその薬学的に許容される塩についての薬物動態パラメータを有し、非標準または異常測定値に基づくメンバーは含まれない。
「ネブライザー」は、本明細書において使用される場合、医薬、組成物、製剤、懸濁剤、および混合物などを肺への送達のための微細なエアロゾルミストへ変える装置を指す。
「薬物吸収」または単に「吸収」は、典型的には、薬物が薬物の送達部位からバリアを越えて血管内または作用部位へと移動するプロセス、例えば、薬物が肺胞の肺毛細血管床を越えて全身循環中へ吸収されることを指す。
「Tmax」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)が最大血漿濃度に至るために必要な時間量を指す。
「TmaxHEN」は、本明細書において使用される場合、名目用量の医薬品有効成分(API)がネブライザーによる投与後に最大血漿濃度に至るために必要な時間量を指す。
「TmaxCONV」は、本明細書において使用される場合、名目用量の医薬品有効成分(API)が従来の吸入装置による投与後に最大血漿濃度に至るために必要な時間量を指す。
用語「治療する(treat)」およびその文法的変化形(例えば、「治療すること(to treat)」、「治療すること(treating)」および「治療(treatment)」)は、対象における病気または疾患状態の1つまたは複数の症状を改善するまたは発生率を低下させる目的で、対象へ医薬品有効成分を投与することを指す。そのような症状は慢性または急性であり得;そのような改善は部分的または完全であり得る。本文脈において、治療は、本明細書に開示される任意の投与経路によって対象へクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを伴う。
本明細書において使用される場合、用語「高濃度」は、1重量%を超える濃度を指す。例えば、特定の実施形態において、クロモリンナトリウムの「高濃度」製剤は、1重量%を超える濃度でクロモリンナトリウムを含む。
本明細書において使用される場合、用語「低張」は、295mOsm/kg未満の張度を有する製剤を指す。
用語「予防」は、対象における疾患状態または病気に関連する1つまたは複数の急性症状の発生または再発を減らす目的で、対象へ医薬品有効成分を投与することを指す。本文脈において、予防は、本明細書に開示される任意の投与経路によって対象へクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを伴う。従って、予防は、IPFによる慢性咳の発生率または再発率の低下を含む。しかし、予防は、IPFによる慢性咳に罹患していると以前に確認されていない対象における疾患状態または病気の発症の完全な予防を含むようには意図されない。
本明細書において使用される場合、「全身有効量」は、対象の全身における、IPFによる慢性咳の治療または予防に有効なクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の量である。「全身有効量」は、例えば、対象の血漿中のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の質量、またはクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の濃度として表され得る。「全身有効量」は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の製剤に応じて異なり得る。
本明細書において使用される場合、「局所有効量」は、対象の身体の特定の領域における、IPFによる慢性咳の治療または予防に有効なクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の量である。「局所有効量」は、例えば、対象の組織中のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の質量、またはクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の濃度として表され得る。「局所有効量」は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の製剤に応じて異なり得る。
本明細書において使用される場合、当業者が差異は恐らく真実であると認識する場合、差異は「有意」である。ある実施形態において、有意性が統計的に決定され得、この場合、2つの測定されたパラメータは統計的に有意と呼ばれ得る。ある実施形態において、統計的有意性は、記載される信頼区間(CI)、例えば、90%より大きい、95%より大きい、98%より大きいなどによって、定量化され得る。ある実施形態において、統計的有意性は、p値、例えば、0.5未満、0.1未満、0.05未満などによって、定量化され得る。当業者は、これらの有意性の表現を認識し、比較される特定のパラメータに対してそれらを適切に適用する方法を知っているだろう。
実施例1:慢性咳を有するIPF対象における吸入PA101の安全性および耐容性
表1に示すように、PA101は、活性物質として4%(重量%)のクロモリン、浸透圧剤として0.2%の塩化ナトリウム、キレート剤として0.02%のEDTA、非イオン性浸透圧剤として1.25%のマンニトール、および適量の精製水を含有する。PA101は、200mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。プラセボAは、浸透圧剤として0.4%の塩化ナトリウム、キレート剤として0.02%のEDTA、非イオン性浸透圧剤として1.25%のマンニトール、および適量の精製水を含有していたが、クロモリンナトリウムを含有していなかった。プラセボAの重量オスモル濃度を約200mOsm/kgに調整した。プラセボBは、浸透圧剤として0.6%の塩化ナトリウム、キレート剤として0.02%のEDTA、および適量の精製水を含有していたが、クロモリンナトリウムまたはマンニトールを含有していなかった。プラセボBの重量オスモル濃度を約200mOsm/kgに調整した。
この試験の第一の目的は、難治性慢性咳を有するIPF対象における吸入PA101(製剤中の賦形剤マンニトールを含む)の安全性および耐容性を評価することであった。この研究の第二の目的は、3日間の投与後の吸入PA101の効能の可能性を評価することであった。
研究設計は以下の通りであった:難治性慢性咳を有する6人のIPF対象(40〜79歳)における、第1b相、無作為化、二重盲検、単一施設、3期間のクロスオーバー試験。各試験治療は、3日間、1日3回(TID)投与し、その次の日に1回投与した(合計10回投与)。咳カウントの72時間連続モニタリング。
施された治療は以下のうちの1つであった:1)40mgのPA101、2)プラセボA(A=クロモリンナトリウムを含まないが、マンニトールを含む)、および3)プラセボB(B=マンニトールを含まず、クロモリンナトリウムも含まない)。全ての治療は、eFlowネブライザーを使用した経口吸入で行われた。
対象への治療および2つのプラセボの投与後、あらゆる有害事象が記録された。表2は、重症度、種類、および治療で分けた有害事象の概要を提供する。
対象への治療および2つのプラセボの投与後、各対象について日中咳の数を記録した。図1は、各対象につき3つの日中の時点における咳の平均数の概要を提供する。図2は、各対象につき3つの日中の時点における咳の総数の概要を提供する。
図1および図2に提供される咳の数は主観的な対象の報告に基づいているが、以下の咳カウントは客観的測定に基づいている。対象の咳の客観的なカウントを得るために、本試験では、有効な24時間自動咳頻度モニターであるLeicester Cough Monitor(LCM)を使用した。LCMでは、全ての咳を記録するために、対象は、対象の胸部に付着し、毎日24時間対象上に存在するモニター(ショルダーストラップで持ち運ばれる)に取り付けられたマイクを装着することを要する。
表3は、各治療条件における各対象についての1時間当たりの平均咳のLCMカウント、ならびに24時間、日中の時間、および夜間の時間にわたるデータの内訳を提供する。SD=標準偏差。
本試験は、2つの追加の主観的測定:どちらも視覚的アナログ尺度(VAS)の測定として定量的に提供される、咳重症度および咳衝動、を含む。例えば、視覚的アナログ尺度(VAS)を使用して咳重症度を測定する場合、対象は、「咳なし」と「最悪の咳重症度」の間の100mmスケールに印を付けるように求められる。例えば、視覚的アナログ尺度(VAS)を使用して咳衝動を測定する場合、対象は、「衝動なし」と「最悪の咳衝動」の間の100mmスケールに印を付けるように求められる。
表4は、試験の第1日または第4日のいずれかでの治療による各パラメータについてのVASの平均、標準偏差(SD)および中央値スコアを提供する。
PA101、または2つのプラセボ製剤のうちの1つで治療した後の各対象の肺機能を評価するために、対象は努力肺活量(FVC)試験を用いて評価された。FVC試験の最初の1秒間に全力で吐き出される空気の量である、努力呼気1秒量(FEV1)を、治療の第1日または第3日のいずれかに各対象について測定した。図3は各治療群についての結果を概括する。
この試験からのデータは、製剤中に賦形剤としてのマンニトールを含む、40mgのPA101を用いた治療は、難治性慢性咳を有するIPF対象において3日間、1日3回投与した後に全体的に安全で耐容性が良好であることを示した。マンニトールを用いて製剤化したPA101、マンニトールを用いたプラセボ、およびマンニトールを用いないプラセボの間では、耐容性に差は見られなかった。有害事象の大部分は軽度のものであり、治療を必要としなかった。最も一般的に報告された有害事象は、咳、咽喉刺激感、めまい、頭痛であった。3日間の治療後の治療群間で、咳カウント、咳の重症度、および咳衝動において臨床的に有意な変化はなかった。
実施例2:健康な対象におけるPA101の第I相薬物動態、相対バイオアベイラビリティ、および安全性試験(PK−01)。
本試験の第一の目的は、健康な対象における、2つの異なるエアロゾル膜(30Lおよび40L)を用いてネブライザー(eFlow(登録商標)、PARI)によって送達される代表的な吸入クロモリンナトリウム製剤(PA−101)の単回投与の全身アベイラビリティおよび薬物動態(PK)プロファイルを、クロモリンナトリウムの市販製剤(経口液剤および吸入エアロゾル)と比較し、決定することである。
本試験の第二の目的は、PA−101の安全性および耐容性を、クロモリンナトリウムの市販製剤(経口液剤および吸入エアロゾル)と比較して評価することである。
これは、計12人の18〜45歳の健康な成人対象において行われた第1相・無作為化・非盲検・単施設・用量範囲探索・交差試験であった。
試験治療、用量および投与様式:
1. 40mg PA−101(4% DSCG,40mg/1mL)、eFlow 30Lによって経口吸入。
2. 80mg PA−101(4% DSCG,80mg/2mL)、eFlow 30Lによって経口吸入。
3. 40mg PA−101(4% DSCG,40mg/1mL)、eFlow 40Lによって経口吸入。
4. 20mg クロモリンナトリウム吸入エアロゾル(1% DSCG,20mg/2mL)(市販品)、LC Plusによって経口吸入。
5. 200mg 経口クロモグリク酸ナトリウム液剤(市販品)、経口投与。
全ての試験対象は、単回投与治療として午前中に(午前8:00、+/−30分に)各試験治療を受けた。各投与日の前に、対象はベースライン(投与前)評価のために午前中に病院へ来診した。対象は、各投与日での治験薬投与後12時間、病院内に残るように義務付けられた。治療来診は2〜5日の休薬期間によって分離された。
PA−101を投与するための主な送達装置は、約3.0μmのサイズ中央値を有するエアロゾル粒子を発生させる30Lエアロゾルヘッドを用いるオープンシステムeFlowネブライザーであった。試験の期間は1日であった。
評価基準:
薬物動態測定:血漿クロモリンナトリウム(DSCG)について評価したPKパラメータは、最大濃度(Cmax)、最大濃度までの時間(Tmax)、終末相消失半減期(T1/2)、時間=0から最終測定可能薬物濃度の時点までの血漿濃度−時間曲線下面積(AUC0−t)、および時間=0から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積(AUC0−∞)であった。尿中DSCGレベルを尿中の総DSCG排出について測定し、当測定レベルからDSCGのバイオアベイラビリティを計算した。
安全性測定:胃腸障害(例えば、腹痛、吐き気、嘔吐)を含む有害事象、生命徴候、12誘導ECGおよび臨床検査(血液学、化学および尿検査)の変化。
統計的測定:
薬物動態パラメータおよび血漿濃度を列挙および要約する。要約統計は、幾何平均、算術平均、算術標準偏差(SD)、最小値、中央値、最大値およびnとして示される。幾何学的統計はTmaxについては示されない。対象および治療についての項を含む分散分析(ANOVA)を使用して点推定を計算し、PKパラメータに関しての治療差についての信頼区間(CI)(90% CI)を計算する。
AEの発生率を治療群間で比較した。要約表および個々の対象リストを全ての安全性測定について提供し、結果を治療群ごとに示す。適切な場合には、記述的統計を使用してデータを要約する。
結果:
単回投与試験において測定された薬物動態パラメータを以下の表に示す。
Finlayモデル(Finlay,WH,and AR Martin,“Recent advances in predictive understanding respiratory tract deposition”,Journal of Aerosol Medicine,Vol 21:189−205(2008))を用いた30Lおよび40L装置からのエアロゾルの肺沈着のモデリングは、2つの装置での肺沈着は非常に似ているはずであることを示した。しかし、30L装置を使用して40mgの用量で得られたAUC値(338ng*hr/mL)は、40L装置からの値(212ng*hr/mL)と比較して驚くほど高かった。クロモリンナトリウムは体内で代謝されず、胆汁および尿によってインタクトのまま排出される。吸入中に肺内に沈着したクロモリンナトリウムは血漿中に現れ、従って、AUCは、肺内に沈着したクロモリンナトリウムの代わりとなると考えられる。クロモリンの経口バイオアベイラビリティはわずか約1%であるため(Richards et al,J Pharmacol Exp Ther,Vol.241,No.3:1028−1032(1987))、吸入中に飲み込まれたクロモリンナトリウムのAUCに対する寄与は無視してよいであろう。従って、AUCデータは、同じ用量(40mg)では、30L装置を用いた場合の肺沈着が、40L装置を用いた場合の肺沈着よりも驚くほど高かったことを示している。
単回投与試験において観察された有害事象の数を以下の表に示す。
表7は、プラセボまたは他の利用可能なクロモリン製剤と対比した、PA101製剤での治療後に観察された有害事象の概要を提供する。
実施例3:健康な対象における3つの異なるPA101製剤の第II相薬物動態、相対バイオアベイラビリティ、および耐容性試験(PK−02)。
表1に示すように、PA101は、活性物質として4%(重量%)のクロモリン、浸透圧剤として0.2%の塩化ナトリウム、キレート剤として0.02%のEDTA、非イオン性浸透圧剤として1.25%のマンニトール、および適量の精製水を含有する。PA101は、200mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。PA101−Bは、活性物質として4%または6%(重量%)のクロモリン、浸透圧剤として0.2%の塩化ナトリウム、キレート剤として0.02%のEDTA、および適量の精製水を含有する。PA101−B(40mg)は、125mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。PA101−B(60mg)は、135mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。
本試験の第一の目的は、健康な対象における、3つの異なるPA101製剤の薬物動態、相対バイオアベイラビリティ、および耐容性を評価することであった。
本試験は、18歳〜45歳の12人の健康なボランティアを用いた無作為化、二重盲検、4期間のクロスオーバー試験として設計された。
施された治療は以下のうちの1つであった:1)40mgのPA101(マンニトールを含む)、2)40mgのPA101B(マンニトールを含まない)、3)60mgのPA101B(マンニトールを含まない)、および4)プラセボTID(マンニトールを含まない)。全ての治療は、1日の治療として1日3回(TID)投与された。各試験治療は、最低24時間の休薬期間によって分離された。全ての製剤は、Pari eFlow 30L装置を用いて投与された。プラセボは、浸透圧剤として0.2%の塩化ナトリウム、キレート剤として0.02%のEDTA、および適量の精製水を含有していた。プラセボの重量オスモル濃度は約65mOsm/kgであった。
試験対象統計:平均年齢28歳(総範囲21〜40歳)の、合計13人の対象、男性5人および女性8人。
性質:13人の対象が無作為化された。12人の対象が試験を完了した一方、1人の対象は有害事象(投与後1分で始まり3分間続いた咳)のために治療期間1(対象はプラセボを投与されていた)の間に中止した。
表8は、この試験中に観察された有害事象の概要を提供する。
表9aおよび9bは、この試験中に観察された全ての有害事象の説明を提供する。
表10は、PA101またはPA101−Bの投与に関連してこの試験中に観察された有害事象の概要を提供する。
表11は、この試験中に観察された中等度の有害事象の概要を提供する。
薬物動態の結果:
表12は、試験した各PA101製剤について測定された各薬物動態パラメータについての平均および標準偏差(SD)を提供する。本明細書において使用される場合、「Ke1」=は、PA101またはPA101−B製剤のクロモリンが対象の系から除去される速度を表す消失速度定数である。この測定値は、単位時間当たりに除去されるクロモリンの割合(T−1、またはこの場合は1/時間(h))に相当する。
第I相試験(実施例2−PK−01に記載)および第II相試験(この実施例−PK−02に記載)のPA101治療の薬物動態パラメータを以下の表13で比較する。PK−01、40mg群のうちの1つにおける対象にPari eFlow 40L装置を使用してクロモリンナトリウムを含む製剤を投与した一方、Pari eFlow 30L装置を使用して本試験における他の全ての対象に製剤を投与したことに留意されたい。PK−01試験では、平均と比較して血漿値が非常に高かった3人の対象がおり、これらの外れ値がPK−01試験におけるCmaxおよびAUCの結果を歪曲させた。これらの外れ値を排除してデータを分析した場合、PK−01およびPK−02試験のCmaxおよびAUCの結果は同等である。これは、尿中クロモリン濃度が2つの試験で同様であったという知見によって支持された。
第I相および第II相試験のPA101製剤は、安全かつ抗耐容性である。少なくとも2人の対象で報告されている最も一般的な有害事象は、咳、咽喉刺激感、めまい、頭痛およびカテーテル部位反応が含まれる。治療関連の有害事象には、咳、咽喉刺激感、めまい、口渇および悪心が含まれる。有害事象の頻度および重症度は両方、実薬治療とプラセボ治療との間で同等であり、これは、PA101−B製剤(マンニトールを含まない)がマンニトールを含む製剤と有意に異なる重量オスモル濃度を示したことを考慮すると、予想外であった。従って、大部分の有害事象は軽度の強度および一過性の持続期間を有する。従って、PA101−B製剤(40mgおよび60mg用量の両方)は、PA101と同様の有害事象(AE)プロファイルを有し、高耐容性である。
PA101−B製剤(40mgおよび60mg用量の両方)は、PA101と同等の薬物動態プロファイルを有する。
実施例4:特発性肺線維症(IPF)による慢性咳を有する対象におけるクロモリン製剤の第II相安全性および効能試験
これは、慢性咳を有する48人の対象における、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、2期間クロスオーバー、2コホート、多施設、第2相試験である:特発性肺線維症に関連する慢性咳を呈する24人の対象(IPF、コホート1)およびIPFに関連しない慢性特発性咳を有する24人の対象(CIC、コホート2)(実施例5参照)。
本試験は、期間1と期間2の間の14日間(±2日間)の休薬期間によって分離される、各々14日間の2つの治療期間からなる。スクリーニング来診は、期間1のベースライン来診前14日以内に行われる。期間2において、1:1無作為化スキームに従って、期間1において受けた治療とは異なる方の治療へ対象がクロスオーバーされること以外は、2つの期間は同一である。スクリーニング来診時に、線形100mm視覚的アナログ尺度を使用して40mmを超える日中咳重症度スコアを有する対象を、LCM咳モニターを用いる24時間客観的咳数モニタリングに置く。スクリーニング来診時にLCMを用いて1時間当たり少なくとも15回の咳の平均日中咳数を有する対象が、無作為化について適格である。各期間中、対象は、各期間の連続14日間(例えば、第1日〜第14日)、1日3回(すなわち、午前8:00±1時間、午後2:00±1時間、および午後8:00±1時間)治験薬(すなわち、eFlowによって40mg PA101またはプラセボPA101)を自己投与する。対象は、ベースライン/治療来診(来診2,第1日)の前の午前中に病院でのプレ試験来診(来診1,第−1日)に参加し、ベースライン24時間咳数の測定のために咳カウント装置(LCM)を与えられる。対象は、翌日の午前中に病院へ戻り(来診2,第1日)、装置を返却し、クオリティー・オブ・ライフ指標について評価され、そして試験治療の最初の投与を受ける。治療期間中の追加の治療来診は、第7日±1日(来診3)および第15日±1日(来診5)に行われる。対象は、第7日±1日(来診3)および第14日±1日(来診4)の午前中に病院に来診し、24時間咳数の測定のためにLCM装置を与えられる。試験評価は、クオリティー・オブ・ライフの評価(LCQおよびK−BILD)、咳重症度(VAS)、肺機能検査(努力呼気1秒量[FEV1]、努力肺活量[FVC]、およびFEV1/FVC比率)、呼気一酸化窒素濃度(FeNO)、ならびに各治療期間の第1日、第7日および第15日における安全性評価(AE、生命徴候、およびECG)を含む。
肺機能検査およびK−BILD評価はIPFコホートにおいてのみ行われる。
安全性フォローアップの電話は最後の試験治療後7±2日以内に行われる。臨床安全性検査試料を各治療期間の治療開始および終了時に採取する(スクリーニング来診および治療期間1中の来診5、ならびに治療期間2中の来診2および来診5)。全ての投与後試験手順を時間0から行う。時間0は、各期間の第1治験薬投与の開始時(すなわち、ネブライザーを起動した時)と定義される。
IPFコホートにおいて、用量がスクリーニング来診前の少なくとも3ヵ月間および試験期間の全体にわたって安定しているならば、対象は、試験の間、抗線維化療法、すなわち、ピルフェニドン、ニンテダニブ、およびN−アセチルシステインを使用することを許される。対象は、スクリーニング来診前の少なくとも2週間および試験の全体にわたって、以下の薬物(すなわち、プレドニゾン、麻酔性鎮咳薬、バクロフェン、ガバペンチン、吸入コルチコステロイド、ベンゾナテート、デキストロメトルファン、カルベタペンタン、およびH1抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン修飾剤、およびクロモリンナトリウム)を使用することを許されない。気管支拡張薬(β−2作動薬および抗コリン作用薬を含む)を含有する薬物は、ベースライン来診前の少なくとも1週間および試験の間、許されない。
表1に示すように、PA101は、活性物質として4%(重量%)のクロモリン、浸透圧剤として0.2%の塩化ナトリウム、キレート剤として0.02%のEDTA、非イオン性浸透圧剤として1.25%のマンニトール、および適量の精製水を含有する。PA101は、200mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。
本試験の第一の目的は、IPFによる慢性咳の治療のための、Pari eFlow 30Lネブライザーを介して送達される吸入PA101の有効性を評価することであった。
試験デザインは図4に図式的に提供されている。
包含基準:1)40歳〜79歳(端点を含める)の男性または女性の対象、2)高解像度コンピュータ断層撮影(HRCT)における決定的な、または可能性のある、通常型間質性肺炎(UIP)パターンの存在に基づく集学的チームの合意による、環境および職業上の曝露、結合組織疾患、ならびに薬物に関連する肺疾患を含む、別の診断を排除した後の、特発性肺線維症(IPF)の診断、3)少なくとも8週間慢性咳があり、現在の療法に応答性でない、4)スクリーニング来診時の視覚的アナログ尺度>40mmの日中咳重症度スコア、5)スクリーニング来診時の客観的咳カウントモニターを用いた、1時間当たり少なくとも15回の咳の日中平均咳カウント、6)スクリーニング来診から12ヶ月以内のヘモグロビン補正された一酸化炭素の移送能力(TLCOc)25%超の予測値およびスクリーニング来診から1ヶ月以内の努力肺活量(FVC)50%超の予測値、ならびに7)書面によるインフォームドコンセントを提供する意思および能力。
除外基準:1)治験責任医師によって決定される、対象を危険にさらす可能性がある、もしくは試験データの質を低下させる可能性がある、臨床的に重大な病状、検査値異常、または疾病の、現在または最近の経歴、2)著しい冠動脈疾患(すなわち、スクリーニング来診から6ヶ月以内の心筋梗塞または1ヶ月以内の不安定狭心症)、3)スクリーニング来診から4週間以内の上気道感染症または下気道感染症、4)スクリーニング来診から3ヶ月以内のIPFの急性増悪、5)長期の毎日の酸素療法(10時間/日を超える)、6)活動の制限を伴う肺動脈高血圧症の存在、7)限局性基底細胞癌または子宮頸癌を除く、過去5年以内に治療された、または未治療の、あらゆる臓器系の悪性腫瘍の経歴、8)アルコールの過剰使用または乱用の現在または最近の経歴(過去12ヶ月間)、9)合法薬物の乱用または違法薬物または物質の使用の現在または最近の経歴(過去12ヶ月間)、10)スクリーニング来診前4週間以内の他の治験薬試験への参加、11)スクリーニング来院から2週間以内の以下の薬物の使用:プレドニゾン、麻酔性鎮咳薬、バクロフェン、ガバペンチン、吸入コルチコステロイド、ベンゾナテート、デキストロメトルファン、カルベタペンタン、およびH1抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン修飾剤、およびクロモリンナトリウム、12)妊娠中もしくは授乳中、または妊娠する可能性のある場合は試験中に許容される避妊の手段または禁欲を実践することを望まない(例えば、禁欲、バリアと殺精子剤の併用、またはホルモン)女性、および13)クロモリンナトリウムに対する過敏症または不耐性の病歴。
表14は、試験参加者の統計を提供する。
安全性の結果:
以下の表15は、IPFによる慢性咳を有する少なくとも2人の対象について報告された治療中発生有害事象(AE)を概括する。
2人の参加者が実験から脱退した。プラセボ治療を受けた1人の参加者は、第1日から13日間持続して(その時点で症状が解消した)、息切れおよび咳の増加(軽度、関連の可能性あり)を経験した。もう1人の参加者は、PA101治療を受け、第5日から17日間持続して(その時点で症状が解消した)、感冒(中程度、治療に関連する可能性は低い)に罹患した。
効能の結果:
咳カウントは、Leicester Cough Monitor(LCM)によって測定した。図5は、試験のベースライン、第7日および第14日にPA101またはプラセボのいずれかを受けている、IPFによる慢性咳を有する対象における日中平均咳/時間の概要を提供する。ベースラインからの変化を分析すると(図6参照)、PA101治療対象について、統計的に有意な差が第7日と第14日に現れる。この結果の臨床的関連性を実証するために、この統計的に有意な差は、プラセボ調整(PBO調整)された咳頻度の減少(図7参照)、および95%信頼区間(CI)を有する最小二乗(LS)平均比率、の両方として表すことができる(図7および8参照)。総合すると、データは、PA101による治療が、統計的に有意なだけでなく臨床的にも有意義な咳の減少をもたらすことを示している。
表16は、図7および8に図式的に示したデータを概括する。
表17は、図7および8に図式的に示したデータを概括する。
図12は、試験のベースライン、第7日および第14日にPA101またはプラセボのいずれかを受けている、IPFによる慢性咳を有する対象における夜間平均咳/時間の概要を提供する。日中咳について行われた分析と同様に、図13は、PA101治療対象についての第7日および第14日の夜間咳のベースラインからの変化を提供する。
表18は、図12および13に図式的に示したデータを概括する。
PA101治療対象における24時間平均咳/時間の変化の臨床的関連性を実証するために、この差は、プラセボ調整(PBO調整)された咳頻度の減少(図15および17参照)、および95%信頼区間(CI)を有する最小二乗(LS)平均比率(ration)、の両方として表すことができる(図16および17参照)。総合すると、データは、PA101による治療が、臨床的に有意義な24時間平均咳/時間の減少をもたらすことを示している。
表19は、図15〜図17に図式的に示したデータを概括する。
図18は、日中、夜間および24時間咳/時間分析からのデータを合成して、プラセボまたはPA101のいずれかを受ける、IPFによる慢性咳を有するこの研究における対象についての24時間咳プロファイルを生成する。各治療群について、プラセボまたはPA101のいずれかを14日間投与した後に示された率とベースライン率を対比させて、24時間枠にわたる平均咳/時間率が描かれる。PA101治療群は、第14日までに、特に午前8時から午後11時までの間に、統計的に有意で臨床的に関連のある咳/時間率の減少を示す。
LCMを使用して捕捉された客観的な咳/時間データに加え、主観的データが試験対象から収集された。クオリティー・オブ・ライフのスコアは、レスター咳質問票(LCQ)およびキングの間質性肺疾患簡易質問票(K−BILD)によって測定した。
表20は、ベースラインから第7日および第14日までのクオリティー・オブ・ライフの変化を評価するためにレスター咳質問票を使用して収集されたデータを概括する。クオリティー・オブ・ライフは、この第II相試験の第二の評価項目であった。LCQ:最悪スコア=3、最高スコア=21、MID:>1.3。
表21は、クオリティー・オブ・ライフを測定するレスター咳質問票におけるベースラインからの変化を概括する。
表22は、レスポンダーにおける咳特異的なクオリティー・オブ・ライフを概括する。レスポンダーは、本開示の組成物(すなわち、本試験においてはPA101)による治療後、平均日中咳において30%を超える減少を経験する、IPFによる慢性咳を有する対象として、本明細書で定義される。
表23は、ベースラインから第14日までのクオリティー・オブ・ライフの変化を評価するために、キングの間質性肺疾患簡易質問票(K−BILD)を使用して収集されたデータを概括する。疾患特異的なクオリティー・オブ・ライフは、この第II相試験の第二の有効性評価項目であった。LCQ:最悪スコア=15、最高スコア=100。
表24は、プラセボまたはPA101のいずれかで治療された、IPFによる慢性咳を有する対象における混合スコアモデルを使用してクオリティー・オブ・ライフを測定するK−BILD精神的領域におけるベースラインからの変化を概括する。
表25は、プラセボまたはPA101のいずれかで治療された、IPFによる慢性咳を有する対象における混合スコアモデルを使用してクオリティー・オブ・ライフを測定するK−BILD息切れおよび運動領域におけるベースラインからの変化を概括する。
表26は、プラセボまたはPA101のいずれかで治療された、IPFによる慢性咳を有する対象における混合スコアモデルを使用してクオリティー・オブ・ライフを測定するK−BILD胸部症状領域におけるベースラインからの変化を概括する。
表27は、プラセボまたはPA101のいずれかで治療された、IPFによる慢性咳を有する対象における混合スコアモデルを使用してクオリティー・オブ・ライフを測定するK−BILD合計スコアにおけるベースラインからの変化を概括する。
表28は、プラセボまたはPA101のいずれかで治療された、IPFによる慢性咳を有する対象におけるVASによる咳重症度の測定からのデータを概括する。咳重症度は、視覚的アナログ尺度(VAS)によって測定した。例えば、視覚的アナログ尺度(VAS)を使用して咳重症度を測定する場合、対象は、「咳なし」と「最悪の咳重症度」の間の100mmスケールに印を付けるように求められる。VAS:より悪いスコア=100、最高スコア=0
表29は、プラセボまたはPA101のいずれかで治療された、IPFによる慢性咳を有する対象におけるVASによる咳重症度のベースラインからの変化を概括する。
表30は、レスポンダーにおけるVASによる咳重症度の測定からのデータを概括する。
レスポンダーにおけるLCQおよびVASスコアを比較した(図19参照)。データは、ベースラインと第14日との間の、PA101で治療したレスポンダーにおけるVASスコアの有意差を示す。咳重症度のこの主観的測定は、咳モニターを使用することによって測定された咳頻度の客観的測定を裏付けるものである。両方法とも、PA101での14日間の治療後のIPFによる慢性咳の症状の臨床的に関連した減少を実証する。
この第II相試験で、PA101は非常に良好な安全性プロファイルを有することが確認された。さらに、この研究からのデータは、プラセボに対する客観的咳カウントの統計的に有意な30%の減少を示す。データは、咳特異的なクオリティー・オブ・ライフ(QoL)測定値(LCQ)および対象が報告した咳重症度(VAS)において、プラスの傾向を示す。データはまた、最小のプラセボ効果を示し、これはIPF慢性咳における将来の試験につき臨床的に関連している。
実施例5:慢性特発性咳を有する対象におけるクロモリン製剤の第II相安全性および効能試験
これは、慢性咳を有する48人の対象における、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、2期間クロスオーバー、2コホート、多施設、第2相試験である:特発性肺線維症を有する24人の対象(IPF、コホート1)(実施例4参照)および慢性特発性咳を有する24人の対象(CIC、コホート2)。
本試験は、期間1と期間2の間の14日間(±2日間)の休薬期間によって分離される、各々14日間の2つの治療期間からなる。スクリーニング来診は、期間1のベースライン来診前14日以内に行われる。期間2において、1:1無作為化スキームに従って、期間1において受けた治療とは異なる方の治療へ対象がクロスオーバーされたこと以外は、2つの期間は同一である。スクリーニング来診時に、線形100mm視覚的アナログ尺度を使用して40mmを超える日中咳重症度スコアを有する対象を、LCM咳モニターを用いる24時間客観的咳数モニタリングに置く。スクリーニング来診時にLCMを用いて1時間当たり少なくとも15回の咳の平均日中咳数を有する対象が、無作為化について適格である。各期間中、対象は、各期間の連続14日間(例えば、第1日〜第14日)、1日3回(すなわち、午前8:00±1時間、午後2:00±1時間、および午後8:00±1時間)治験薬(すなわち、Pari eFlow 30L装置によって40mg PA101またはプラセボPA101)を自己投与する。対象は、ベースライン/治療来診(来診2,第1日)の前の午前中に病院でのプレ試験来診(来診1,第−1日)に参加し、ベースライン24時間咳数の測定のために咳カウント装置(LCM)を与えられる。対象は、翌日の午前中に病院へ戻り(来診2,第1日)、装置を返却し、クオリティー・オブ・ライフ指標について評価され、そして試験治療の最初の投与を受ける。治療期間中の追加の治療来診は、第7日±1日(来診3)および第15日±1日(来診5)に行われる。対象は、第7日±1日(来診3)および第14日±1日(来診4)の午前中に病院に来診し、24時間咳数の測定のためにLCM装置を与えられる。試験評価は、クオリティー・オブ・ライフの評価(LCQおよびK−BILD)、咳重症度(VAS)、肺機能検査(努力呼気1秒量[FEV1]、努力肺活量[FVC]、およびFEV1/FVC比率)、呼気一酸化窒素濃度(FeNO)、ならびに各治療期間の第1日、第7日および第15日における安全性評価(AE、生命徴候、およびECG)を含む。
安全性フォローアップの電話は最後の試験治療後7±2日以内に行われる。臨床安全性検査試料を各治療期間の治療開始および終了時に採取する(スクリーニング来診および治療期間1中の来診5、ならびに治療期間2中の来診2および来診5)。全ての投与後試験手順を時間0から行う。時間0は、各期間の第1治験薬投与の開始時(すなわち、ネブライザーを起動した時)と定義される。
対象は、スクリーニング来診前の少なくとも2週間および試験の全体にわたって、以下の薬物(すなわち、プレドニゾン、麻酔性鎮咳薬、バクロフェン、ガバペンチン、吸入コルチコステロイド、ベンゾナテート、デキストロメトルファン、カルベタペンタン、およびH1抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン修飾剤、およびクロモリンナトリウム)を使用することを許されない。気管支拡張薬(β−2作動薬および抗コリン作用薬を含む)を含有する薬物は、ベースライン来診前の少なくとも1週間および試験の間、許されない。
表1に示すように、PA101は、活性物質として4%(重量%)のクロモリン、浸透圧剤として0.2%の塩化ナトリウム、キレート剤として0.02%のEDTA、非イオン性浸透圧剤として1.25%のマンニトール、および適量の精製水を含有する。PA101は、200mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。
本試験の第一の目的は、慢性特発性咳の治療のための、eFlowネブライザーを介して送達される吸入PA101の有効性を評価することであった。
試験デザインは図20に図式的に提供されている。
慢性特発性咳(CIC)コホートの包含基準は以下の通りである:1)18歳〜75歳(端点を含める)の男性または女性の対象、2)少なくとも8週間存在している慢性咳、3)特定された根本的な誘因(すなわち、鼻漏後、喘息性/非喘息性好酸球性気管支炎、および胃食道逆流症)を標的とする治療に応答しない慢性特発性咳(CIC)の診断、4)スクリーニング来診時の視覚的アナログ尺度≧40mmの咳スコア、5)スクリーニング来診時の客観的咳カウントモニターを用いた、1時間当たり少なくとも15回の咳の日中平均咳カウント、および6)書面によるインフォームドコンセントを提供する意思および能力。
慢性特発性咳(CIC)コホートの除外基準は以下の通りである:1)治験責任医師によって決定される、対象を危険にさらす可能性がある、もしくは試験データの質を低下させる可能性がある、臨床的に重大な病状、検査値異常、または疾病の、現在または最近の経歴、2)スクリーニング来診から4週間以内の上気道感染症または下気道感染症、3)限局性基底細胞癌または子宮頸癌を除く、過去5年以内に治療された、または未治療の、あらゆる臓器系の悪性腫瘍の経歴、4)アルコールの過剰使用または乱用の現在または最近の経歴(過去12ヶ月間)、5)合法薬物の乱用または違法薬物または物質の使用の現在または最近の経歴(過去12ヶ月間)、5)スクリーニング来診前4週間以内の他の治験薬試験への参加、6)スクリーニング来院から2週間以内の以下の薬物の使用:プレドニゾン、麻酔性鎮咳薬、バクロフェン、ガバペンチン、吸入コルチコステロイド、ベンゾナテート、デキストロメトルファン、カルベタペンタン、およびH1抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン修飾剤、およびクロモリンナトリウム、7)妊娠中もしくは授乳中、または妊娠する可能性のある場合は試験中に許容される避妊の手段または禁欲を実践することを望まない(例えば、禁欲、バリアと殺精子剤の併用、またはホルモン)女性、および8)クロモリンナトリウムに対する過敏症または不耐性の病歴。
表31は、CICコホートの統計を概括する。
安全性の結果:
実施例4に示されるように、この試験は、PA101を投与されている対象とプラセボを投与されている対象とで観察された有害事象の数が統計的に有意に異ならないため、PA101の使用が安全であることを実証する。
表32は、CICコホートの少なくとも2人の対象において観察された治療中発生有害事象(AE)を概括する。
プラセボを投与されている2人の対象は試験から脱退し、そのうち1人の対象は投与後に咽頭痛および頭痛を経験し(期間1−第3日)、もう1人の対象はめまいを経験した(期間1−第7日)。
PA101を投与されている2人の対象は試験から脱退し、そのうち1人の対象は血管浮腫(IPに対するアレルギー反応の可能性があると考えられる)を経験し(期間2−第6日)、もう1人の対象は咳および息切れの増加を経験した(期間2−第7日)。
効能の結果:
実施例4に提供されたIPFコホートの結果とは著しく対照的に、この研究は、PA101が慢性特発性咳の治療に有効でないことを実証している。PA101を投与されたCICを有する対象は、プラセボを投与されたCICを有する対象と比較して、統計的に有意な、または臨床的に関連のある改善を示さなかった。
咳カウントは、Leicester Cough Monitor(LCM)によって測定した。表33は、CICを有する対象における日中平均咳/時間の概要を提供する。
表34は、CICを有する対象における対数変換値による日中平均咳/時間のベースラインからの変化の概要を提供する。このデータは図23に図式的に提供されている。
CICコホートの個々の平均日中咳/時間率を図21のベースラインおよび第14日に示す。図22は、CICコホートについての対数変換値による日中平均咳/時のベースラインからの変化を示す。CICについてのプラセボに対するPA101による治療に応答する対象の数を図24に示す。
CICコホートの24時間平均日中咳/時間率を図22のベースライン、第7日および第14日に示す。図25は、CICコホートについての対数変換値による日中平均咳/時のベースラインからの変化を示す。
表35は、CICを有する対象における対数変換値による24時間平均咳/時間のベースラインからの変化の概要を提供する。
LCMを使用して捕捉された客観的な咳/時間データに加え、主観的データが試験対象から収集された。クオリティー・オブ・ライフのスコアは、レスター咳質問票(LCQ)によって測定した。表36は、ベースラインから第7日および第14日までのクオリティー・オブ・ライフの変化を評価するためにレスター咳質問票を使用して収集されたデータを概括する。クオリティー・オブ・ライフは、この第II相試験の第二の評価項目であった。LCQ:最悪スコア=3、最高スコア=21、MID:>1.3。
表37は、CICコホートについてのレスター咳質問票によるベースラインからの変化を概括する。
本試験は、1つの追加の主観的測定:視覚的アナログ尺度(VAS)の測定として定量的に提供される咳重症度を含む。例えば、視覚的アナログ尺度(VAS)を使用して咳重症度を測定する場合、対象は、「咳なし」と「最悪の咳重症度」の間の100mmスケールに印を付けるように求められる。表38は、CICコホートについての試験の第7日または第14日のいずれかでの治療による各パラメータについてのVASの平均、標準偏差(SD)および中央値スコアを提供する。
表39は、CICコホートについてのVASスコアによって測定された、咳重症度のベースラインからの変化を概括する。
表40aおよび40bは、CICコホートについての日中平均カウントを用いた治療期間の効果を概括する。
総合すると、PA101はCICの治療について非常に良好な安全性プロファイルを有する。
CICコホートにおけるPA101の使用についての効能の結果は、カウント咳率の客観的測定を用いた治療群間で統計的に有意な差を示さない。CICについてPA101を投与された対象とCICについてプラセボを投与された対象とは、治療開始後7日および14日に同様の結果を示す。咳特異的なクオリティー・オブ・ライフ測定値(LCQ)またはVASスケールを用いた対象が報告した咳重症度に好ましい傾向はない。
本結果はCICの治療のためのPA101の使用を支持しない。
実施例6:慢性特発性咳(CIC)に対するIPFによる慢性咳の治療のためのクロモリンナトリウム製剤。
実施例4からのデータは、PA101がその例示的製剤である本開示の組成物が、IPFによる慢性咳の治療に安全かつ効果的であることを実証する。対照的に、実施例5からのデータは、PA101がその例示的製剤である本開示の組成物が、慢性突発性咳(CIC)の治療に安全であるが効果的でないことを実証する。この予想外の臨床結果をさらに実証するために、図26〜29は、慢性特発性咳(CIC)を有する対象(実施例5)に対するIPFによる慢性咳を有する対象(実施例4)の日中および24時間平均咳/時間データの結果を比較する。PA101(マンニトールを含む)およびPA101−B(マンニトールを含まない)を投与された対象における薬物動態パラメータは、IPFに関連した慢性咳を有する対象において同様であると予想される。
実施例7:クロモリンナトリウム製剤の安定性
本開示の組成物および製剤は、物理的および化学的に安定である。
物理的外観によって示されるように、表41は、製剤が25℃で貯蔵されたとき、製造から24ヶ月の時点まで(すなわち、少なくとも24ヶ月間)、各製剤が透明のままであり、従って沈殿物がないことを示す。物理的外観によって示されるように、表42は、製剤が40℃で貯蔵されたとき、製造から24ヶ月の時点まで(すなわち、少なくとも24ヶ月間)、各製剤が透明のままであり、従って沈殿物がないことを示す。
pHおよび重量オスモル濃度の化学的測定値によって示されるように、表41は、製剤が25℃で貯蔵されたとき、製造から24ヶ月の時点まで(すなわち、少なくとも24ヶ月間)、各製剤が一貫した外観、pH、重量オスモル濃度、アッセイおよび関連物質を維持することを示す。pHおよび重量オスモル濃度の化学的測定値によって示されるように、表42は、製剤が40℃で貯蔵されたとき、製造から6ヶ月の時点まで(すなわち、少なくとも6ヶ月間)、各製剤が一貫した外観、pH、重量オスモル濃度、アッセイおよび関連物質を維持することを示す。
参照による組み込み
相互参照または関連するあらゆる特許または出願を含む、本明細書に引用された全ての文書は、明示的に排除されない限り、または他に限定されない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いかなる文書の引用も、それが本明細書に開示または請求される発明に関する先行技術であること、あるいはそれが単独で、または他の参考文献と組み合わせて、そのような発明を教示、示唆または開示することの承認ではない。さらに、この文書中の用語のあらゆる意味または定義は、参照により組み込まれる文書中の同じ用語の意味または定義と矛盾する限り、この文書中のその用語に割り当てられた意味または定義が支配するものとする。
他の実施形態
本開示の特定の実施形態が例示され説明されてきたが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、様々な他の変更および修正を行うことができる。添付の特許請求の範囲は、本開示の範囲内にあるそのような全ての変更および修正を含む。