MXPA06003887A - Compuestos transdermicos de alto y bajo peso molecular. - Google Patents

Compuestos transdermicos de alto y bajo peso molecular.

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Abstract

La presente invencion se refiere al descubrimiento de un sistema de suministro transdermico que puede suministrar agentes farmaceuticos y cosmeticos de alto peso molecular a las celulas de la piel. Se describe un nuevo sistema de suministro transdermico con aplicacion terapeutica y cosmetica y metodos de uso de lo anterior.

Description

COMPUESTOS TRANSDERMICOS DE ALTO Y BAJO PESO MOLECULAR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al descubrimiento de diversas formulaciones de un sistema de suministro transdérmico que suministra compuestos de bajo y alto pero molecular, particularmente drogas y agentes cosméticos a un sujeto. Se describe un nuevo sistema de suministro transdérmico con aplicación terapéutica y cosmética. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La piel proporciona una barrera protectora contra materiales externos e infecciones . En los mamíferos esto se logra formando una proteína altamente insoluble y una estructura de lípidos sobre la superficie de los comeocitos denominada la envoltura cornificada (CE) . (Downing et al., Dermatology in General Medicine, Fitzpatrick et al., eds., pp. 210-221 (1993), Ponec, M. , The Keratinocyte Handbook, Leigh et al., eds., pp. 351-363 (1994)). La CE se compone de lípidos polares, tales como ceramidas, esteróles, y ácidos grasos, y una complicada red de proteínas reticuladas; sin embargo, el citoplasma de las células del estrato córneo permanece polar y acuoso. La CE es extremadamente delgada (10 mieras) pero proporciona una barrera sustancial. Debido a la accesibilidad y gran área de la piel, se ha considerado una vía promisoria para la administración de drogas, ya sea que se deseen efectos dérmicos, regionales o sistémicos. Algunas veces es deseable una vía tópica para la administración de drogas debido a que pueden evitarse los riesgos e inconvenientes del tratamiento parenteral; puede evitarse la absorción y metabolismo variables asociados con el tratamiento oral; la administración de la droga puede ser continua, permitiendo así el uso de agentes farmacológicamente activos con corta vida media biológica; puede evitarse la irritación gastrointestinal asociada con muchos compuestos; y pueden tratarse las manifestaciones cutáneas de enfermedades más efectivamente que mediante procedimientos sistémicos. La mayoría de los sistemas de suministro transdérmico logran la penetración epidérmica utilizando un vehículo que mejora la penetración en piel. Tales compuestos o mezclas de compuestos se conocen en la técnica como "intensificadores de penetración" o "intensificadores cutáneos" . Aunque muchos de los intensificadores cutáneos en la literatura mejoran la absorción transdérmica, varios poseen ciertas desventajas en que (i) algunos se consideran tóxicos; (ii) algunos irritan la piel; (iii) algunos tienen un efecto adelgazante en la piel después del uso prolongado,- (iv) algunos cambian la calidad intacta de la estructura de la piel dando como resultado un cambio en la capacidad de difusión de la droga; y (v) todos son incapaces de - suministrar agentes farmacéuticos y cosméticos de alto peso molecular. Claramente, permanece la necesidad de sistemas de suministro transdérmico seguros y efectivos que puedan administrar un amplio rango de agentes farmacéuticos y cosméticos. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los aspectos de la invención se refieren a sistemas de suministro transdérmico que contienen un lípido etoxilado. Algunas formulaciones se utilizan para suministrar farmacéuticos, compuestos terapéuticos y agentes cosméticos de diversos pesos moleculares. En diversas modalidades, el sistema de suministro transdérmico contiene una formulación única de intensificador de penetración (un aceite etoxilado o ácido graso, alcohol graso o amina grasa en el mismo que tiene de 10-19 etoxilaciones por molécula) que suministra un amplio rango de agentes farmacéuticos y cosméticos que tienen pesos moleculares menores que 100 daltones hasta mayores que 500,000 daltones. Por ejemplo, las modalidades del sistema de suministro transdérmico incluyen formulaciones que suministran una cantidad terapéuticamente efectiva de drogas anti inflamatorias no esferoidales (NSAIDs) , capsaicina o soluciones para aliviar el dolor que contienen Boswellin, otras drogas o químicos, colorantes, péptidos de bajo y alto peso molecular (e.g., colágenos o sus fragmentos), hormonas, ácidos nucleicos, antibióticos, preparaciones de vacunas, y preparaciones de inmunógenos . Los métodos para elaborar los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente y los métodos para utilizar dichas composiciones (e.g., el tratamiento y prevención de condiciones o enfermedades humanas no deseadas o aplicaciones cosméticas) son modalidades . Algunas formulaciones del sistema de suministro transdérmico se componen de un intensificador de penetración que contiene un lípido etoxilado (e.g., un aceite de nuez de macadamia etoxilado) y un agente de suministro (e.g., un aminoácido, péptido, ácido nucleico, proteína, proteína hidrolizada, nutricéutico, químico o droga) . Puede mezclarse un alcohol y/o agua y/o un adyuvante acuoso con el intensificador de penetración para mejorar la solubilidad y/o el transporte de un agente particular suministrado. En algunas modalidades, el adyuvante acuoso es un extracto vegetal de la familia de Liliaceae, tal como Aloe Vera. El lípido etoxilado que puede utilizarse en las formulaciones descritas en la presente, puede ser un aceite vegetal, de semilla, animal o sintético o un ácido graso, alcohol graso o amina grasa en las mismas, que tiene al menos 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o más etoxilaciones por molécula. Los aceites preferidos incluyen aceite de nuez de macadamia o espuma de pradera (limnanthes alba) . En algunos aspectos de la invención, aproximadamente el 0.1% hasta más del 99.0% por peso o volumen es lípido etoxilado, preferentemente un aceite o un componente del mismo. Debe entenderse que cuando un aceite es etoxilado, uno o más de los componentes del aceite son etoxilados (e.g., ácidos grasos, alcoholes grasos, y/o aminas grasas) y se reconoce generalmente en el campo que se obtiene un número promedio de etoxilaciones para el aceite y los componentes y por tanto se proporciona. Es decir, la composición medida es la suma algebraica de las composiciones de las especies en la mezcla. Otras modalidades de la invención incluyen el sistema de suministro transdérmico descrito anteriormente, en donde aproximadamente del 0.1% al 15% por peso o volumen es alcohol o del 0.1% al 15% es agua o ambos, o en donde aproximadamente del 0.1% al 85% por peso o volumen es agua o Aloe Vera u otro adyuvante acuoso. Alcohol, agua y otros adyuvantes acuosos no se encuentran presentes en algunas formulaciones del sistema de suministro transdérmico descrito en la presente. Se ha descubierto que algunos agentes suministrados (e.g., esteroides) son solubles y estables en aceite etoxilado en ausencia de alcohol o agua y que algunos agentes suministrados son solubles y estables en emulsiones etoxiladas de aceite/alcohol, emulsiones etoxiladas de aceite/agua, emulsiones etoxiladas de aceite/alcohol/agua, y emulsiones etoxiladas de aceite/alcohol/agua/Aloe Vera. En particular se encontró que no es esencial una mezcla particular de Aloe Vera, Alcohol o agua para obtener un sistema de suministro transdérmico siempre que se mezcle un aceite etoxilado apropiado con el agente suministrado. Es decir, el alcohol, agua y Aloe Vera puede retirarse de la formulación utilizando un aceite ligero (e.g., aceite de nuez de macadamia) que se ha etoxilado a aproximadamente 10-19 etoxilaciones/molécula, deseablemente 11-19 etoxilaciones/molécula, más deseablemente 12-18 etoxilaciones/molécula, aún más deseablemente 13-17 etoxilaciones/molécula, preferentemente 14-16 etoxilaciones/molécula y de mayor preferencia 15 o 16 etoxilaciones/molécula. Por ejemplo, algunos aceites etoxilados (e.g., aceite de nuez de macadamia que contiene 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19 etoxilaciones/molécula) pueden suministrar péptidos de bajo y alto peso molecular (e.g., colágeno y fragmentos de colágeno) o aminoácidos en ausencia de alcohol y Aloe Vera. Sin embargo, algunas modalidades tienen una proporción de lípido etoxilado : alcohol : adyuvante acuoso seleccionada el grupo que consiste de 1:1:4, 1:1:14, 3:4:3, y 1:10.25. Deseablemente, los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente contienen agentes suministrados que son moléculas con un peso molecular menor que aproximadamente 6,000 daltones. En algunas modalidades, los sistemas dde suministro transdérmico descritos en la presente contienen un agente suministrado que es uno o más de los compuestos seleccionados del grupo que consiste de capsaicina, Boswellin, droga anti inflamatoria no esteroidal (NSAID) , colágeno, colágeno hidrolizado, péptido, aminoácidos, ácidos nucleicos, ácido alfa hidroxi, o ácido alfa ceto o sales o esteres de estos ácidos. (Ver Publicación de Patente de E.U. No. 20040043047A1) . Otros agentes suministrados deseables incluyen péptidos o ácidos nucleicos que codifican para péptidos que contienen la secuencia LKEKK (SEQ ID NO: 1) , en particular, los péptidos descritos en la Publicación de Patente de E.U. No. 20020082196A1. Los agentes suministrados aún más deseables incluyen Phenytoin, ácido valproico, Cyclosporin A, Nifedipine, Diltiazem, Verapamil HCl, y Amoldipine, que pueden utilizarse para inducir la síntesis de colágeno. (Ver Publicación de Patente de E.U: No. 20040052750A1 completa) . Otros agentes suministrados incluyen, por ejemplo, hepsilos, aciclovir u otros compuestos antivirales, esteroides tales como progesterona, estrógeno, testosterona, androstieno, glucosamina, sulfato de condroitina, MSM, perfumes, melasina, antibióticos, nicotina, análogos de nicotina, medicinas anti náusea, tales como scopolamina, e insulina. Sin embargo, en algunas modalidades el agente suministrado es una molécula con un peso molecular mayor que 6,000 daltones (e.g., una proteína, un factor de crecimiento, o un colágeno) . Los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente también pueden incluir fragancias, cremas, bases y otros ingredientes que estabilizan la formulación, facilitan el suministro, o protegen el agente suministrado de la degradación (e.g., agentes que inhiben ADNasa, ARNasa o proteasas) . Las formulaciones descritas en la presente se colocan en un recipiente unido a un aplicador de manera que los ingredientes activos puedan proporcionarse fácilmente al sujeto. Los aplicadores incluyen, pero no se limitan a, roll-ones, botellas, frascos, tubos, rociadores, atomizadores, cepillos, cotonetes, dispositivos de suministro de gel, y otros dispositivos de suministro. También son modalidades diversos métodos para utilizar los sistemas de suministro transdérmico. Por ejemplo, un procedimiento implica un método para reducir el dolor o la inflamación utilizando un sistema de suministro transdérmico, que contiene una molécula anti inflamatoria (e.g., una NSAID o MSM), en un sujeto que necesita una reducción del dolor o inflamación. También puede ser deseable el monitoreo de la reducción de la inflamación como parte del programa de rehabilitación. También se ha mostrado que las NSAIDs y otros agentes quimioterapéuticos mejoran la salud, bienestar o supervivencia de sujetos que tienen cáncer o enfermedad de - - Alzheimer. Por consiguiente, algunas modalidades se refieren a métodos para utilizar sistemas de suministro transdérmico que contienen agentes suministrados (e.g., NSAIDs u otros agentes quimioterapéuticos tales como fluoroacilo) para tratar o prevenir el cáncer u otros trastornos celulares hiperproliferativos (e.g., carcinoma de célula basal o queratosis actínica) . Por ejemplo, el método para mejorar la salud, bienestar o supervivencia de un sujeto que tiene cáncer o enfermedad de Alzheimer, o el método para tratar o prevenir el cáncer o la enfermedad de Alzheimer en dicho sujeto, puede conducirse utilizando un sistema de suministro transdérmico que contiene un inhibidor de la enzima COX y proporcionando dicho sistema de suministro transdérmico a dicho sujeto. Algunas formulaciones de sistemas de suministro transdérmico pueden utilizarse para reducir la carga oxidativa en las células, tejidos y el cuerpo de un sujeto. Por ejemplo, el método para mejorar la salud, bienestar o supervivencia de un sujeto que necesita una reducción en la carga oxidativa en una célula, tejido o en todo el cuerpo, implica proporcionar a dicho sujeto un sistema de suministro transdérmico que contiene un antioxidante tal como ácido ascórbico, tocoferol o tocotrienol, o un compuesto anti-carga tal como Bacocalmina (Bacopa Monniera Extract obtenido de Sederma Laboratories) . También son modalidades los métodos para tratar o prevenir enfermedades o condiciones asociadas con la carga oxidativa o la deficiencia vitamínica en un sujeto que lo necesita. Otras formulaciones de sistema de suministro transdérmico pueden utilizarse para reducir la psoriasis o eczema o una condición relacionada, o pueden utilizarse para promover la cicatrización de heridas en un sujeto que lo necesita. Mediante un procedimiento, se proporciona un sistema de suministro transdérmico que contiene péptidos que promueven la cicatrización de heridas (e.g., péptidos que contienen la secuencia LKEKK (SEQ ID NO: 1) , a un sujeto que necesita un tratamiento o la reducción en psoriasis o eczema o una condición asociada con psoriasis o eczema (e.g., alergias) o el tratamiento de una herida. Otras formulaciones de sistema de suministro transdérmico pueden utilizarse para relajar los músculos de un sujeto. Mediante un procedimiento, se proporciona un sistema de suministro transdérmico que contiene un compuesto que relaja los músculos (e.g., clorzoxazona o ibuprofeno) a un sujeto que necesita un relajante muscular. Por consiguiente, son modalidades los métodos para tratar o prevenir el dolor muscular. Otras formulaciones de sistema de suministro transdérmico pueden utilizarse para elevar los niveles de una hormona en un sujeto que lo necesita. Mediante un - procedimiento, se proporciona un sistema de suministro transdérmico que contiene una hormona (e.g., testosterona o estrógeno o derivados de sus análogos funcionales) a un sujeto que lo necesita. Por consiguiente son modalidades los métodos para tratar o prevenir una deficiencia hormonal o los métodos para aumentar el nivel de una hormona en un suj eto utilizando uno de los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente. Otras formulaciones de sistema de suministro transdérmico pueden utilizarse para elevar los niveles de un factor de crecimiento en un sujeto que lo necesita. Mediante un procedimiento, se proporciona un sistema de suministro transdérmico que contiene un factor de crecimiento (e.g., un factor de crecimiento contenido en Bioserum, que se obtiene a través de Atrium Biotechnologies de la ciudad de Quebec, Canadá) a un sujeto que lo necesita. En otras modalidades, se proporciona un sistema de suministro transdérmico que contiene un péptido que contiene la secuencia LKEKK (SEQ ID NO: 1) a un sujeto que necesita un incremento en un factor de crecimiento. Por consiguiente son modalidades los métodos para tratar o prevenir una deficiencia en el factor de crecimiento o los métodos para aumentar el nivel de un factor de crecimiento en un sujeto utilizando uno de los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente. Otras formulaciones del sistema de suministro - - transdérmico descrito en la presente se utilizan para abrillantar la piel, reducir manchas de la edad o decoloraciones de la piel, reducir marcas de tensión, reducir venas de araña, o agregar colorantes, tintas (e.g., tinta para tatuaje), perfumes, o fragancias a la piel de un sujeto. En algunas modalidades, por ejemplo, se proporcionan sistemas de suministro transdérmico que contienen un compuesto que abrillanta la piel o que reduce manchas de la edad o decoloraciones de la piel (e.g., Melaslow, un inhibidor de melanina a base de cítricos (tirosinasa) que se obtiene de Revivre Laboratories of Singapore o Etioline, un abrillantador de la piel hecho de un extracto de la hoja Mitracarpe que se obtiene de Krobell, EUA),- o un compuesto que reduce las marcas de tensión (aceite de Kayuuputih Eucalyptus que se obtiene de Striad Laboratories) o se agregan colorantes, tintas (e.g. tinta para tatuajes), perfumes, o fragancias a la piel de un sujeto. También se ha descubierto que el aceite etoxilado en sí, preferentemente el aceite de nuez de macadamia que tiene 10-20 etoxilaciones/molécula (i.e., 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, o 19 etoxilaciones/molécula) , tiene propiedades terapéuticas y cosméticas. Por ejemplo, se encontró que la aplicación de un aceite etoxilado (aceite de nuez de macadamia que tiene 16 etoxilaciones/molécula) reduce las marcas de tensión y las venas de araña en un sujeto que - - lo necesita. Se encontró que la aplicación de un aceite etoxilado (aceite de nuez de macadamia que tiene 16 etoxilaciones/molécula) a una quemadura (e.g., quemadura de sol o una quemadura en la piel provocada por metal sobre calentado) acelera significativamente la recuperación de la quemadura, frecuentemente sin ampollas. Por consiguiente, algunas modalidades se refieren a un sistema de suministro transdérmico que contiene un aceite etoxilado (e.g., aceite de nuez de macadamia etoxilado con 10-19 etoxílaciones por molécula, 11-19 etoxilaciones por molécula, 12-18 etoxilaciones por molécula, 13-17 etoxilaciones por molécula, 14-16 etoxilaciones por molécula o 15 etoxilaciones por molécula) y estas composiciones se utilizan para reducir la aparición de marcas de tensión y venas de araña o para facilitar la recuperación de quemaduras de la piel . Adicionalmente al suministro de agentes suministrados de bajo y medio peso molecular, son modalidades de la invención diversas composiciones que tienen agentes suministrados de alto peso molecular (e.g., colágenos) y los métodos de uso de tales composiciones. Las formulaciones preferidas del sistema de suministro transdérmico contienen un colágeno (natural o sintético) o un fragmento del mismo de al menos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 5000 o más aminoácidos de longitud y estas composiciones se utilizan para reducir arrugas y líneas finas en un sujeto. Por ejemplo, algunas modalidades se refieren a sistemas de suministro transdérmico que contienen un aceite etoxilado o un componente etoxilado del mismo (e.g., aceite de nuez de macadamia etoxilado con 10-19 etoxilaciones por molécula, 11-19 etoxilaciones por molécula, 12-18 etoxilaciones por molécula, 13-17 etoxilaciones por molécula, 14-16 etoxilaciones por molécula o 15 etoxilaciones por molécula) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un colágeno o un fragmento del mismo (e.g., colágeno marino) . En algunos aspectos de la invención, el sistema de suministro transdérmico que contiene un aceite etoxilado y colágeno también contiene agua y/o un alcohol y/o un adyuvante acuoso tal como Aloe Vera . En diferentes modalidades de este sistema de suministro transdérmico, el colágeno tiene un peso molecular menor que o igual a 6,000 daltones o más que 6,000 daltones. Por tanto, en algunas modalidades, el colágeno puede tener un peso molecular aproximado tan bajo como 2,000 daltones o menor. En otras modalidades es peso molecular es de desde aproximadamente 300,000 daltones hasta aproximadamente 500,000 daltones. Además estos sistemas de suministro transdérmico pueden tener una cantidad terapéuticamente efectiva de colágeno o un fragmento del mismo por peso o volumen que es de 0.1% a 85%. El colágeno puede ser - cualquier colágeno natural o sintético, por ejemplo, Hidrocoll EN-55, colágeno de bovino, colágeno humano, un derivado de colágeno, colágeno marino, Solu-Coll, o Plantsol, colágenos recombinantes o de otra manera hechos por el hombre o derivados o sus versiones modificadas (e.g., colágenos resistentes a proteasa) . Como en lo anterior, es también una modalidad un aparato que tiene un recipiente unido a un aplicador que aloja el sistema de suministro transdérmico que contiene colágeno, y los aplicadores o dispensadores preferidos incluyen un roll-on o un rociador. Por consiguiente, algunos dde los métodos incorporados se refieren a la reducción de arrugas y/o al mejoramiento del tono de la piel utilizando un sistema de suministro transdérmico que contiene un aceite etoxilado y un colágeno y/o un fragmento del mismo. Algunas formulaciones utilizadas para reducir arrugas y mejorar el tono de la piel incluyen un aceite etoxilado (e.g., aceite de nuez de macadamia etoxilado con 10-19 etoxilaciones por molécula, 11-19 etoxilaciones por molécula, 12-18 etoxilaciones por molécula, 13-17 etoxilaciones por molécula, 14-16 etoxilaciones por molécula o 15 etoxilaciones por molécula) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un colágeno o un fragmento del mismo (e.g., colágeno marino) que es de al menos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 30, o 40 aminoácidos de longitud. Algunas formulaciones que pueden utilizarse para practicar el método anterior incluyen un sistema de suministro transdérmico que contiene un aceite etoxilado y colágeno o un fragmento del mismo, como se describió anteriormente, y opcionalmente, agua y/o alcohol y/o un adyuvante acuoso tal como Aloe Vera. Por ejemplo, mediante un procedimiento, se practica un método para reducir arrugas o mejorar el tono de la piel identificando a un sujeto que lo necesita y proporcionando a dicho sujeto un sistema de suministro transdérmico, como se describió en la presente, y opcionalmente, monitoreando al sujeto para la restauración o mejoramiento del tono de la piel y la reducción . de arrugas . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la siguiente descripción, se describen diversos sistemas de suministro transdérmico que pueden administrar una cantidad efectiva de un agente farmacéutico o cosmético al cuerpo humano. Aunque las modalidades de la invención pueden utilizarse para administrar agentes farmacéuticos y cosméticos de bajo o alto (tanto de bajo como de alto) peso molecular, las modalidades preferidas incluyen sistemas de suministro transdérmico que pueden administrar compuestos que tienen un peso molecular mayor que 6,000 daltones. Una modalidad, por ejemplo, incluye un sistema de suministro transdérmico que puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una droga anti inflamatoria no esteroidal (NSAID) . Otra modalidad se refiere a un sistema de suministro transdérmico que tiene una nueva solución para aliviar el dolor (e.g., una formulación que contiene capsaicina o Boswellin o ambos) . Otro aspecto de la invención implica un sistema de suministro transdérmico que puede administrar una preparación de colágeno (e.g., colágenos solubles, colágenos hidrolizados, y fragmentos de colágeno) . Aún más modalidades se refieren a sistemas de suministro transdérmico que pueden administrar ácidos nucleicos, péptidos, preparaciones inmunógenas, hepsilos, aciclovir, ribavirin u otros compuestos antivirales, esteroides tales como progesterona, estrógeno, testosterona, androstieno, glucosamina, sulfato de condroitina, MSM, perfumes, melasina, antibióticos, e insulina. Estos ejemplos se proporcionan para demostrar las modalidades de la invención que pueden utilizarse para suministrar de manera transdérmica compuestos tanto de bajo como de alto peso molecular y debe entenderse que pueden suministrarse muchas otras moléculas efectivamente al cuerpo, utilizando las modalidades descritas en la presente, en cantidades que son terapéuticamente, profilácticamente o cosméticamente benéficas . Los sistemas de suministro transdérmico incorporados descritos en la presente contienen un intensificador de penetración que incluye un lípido etoxilado. Se descubrió que los lípidos etoxilados (e.g., aceites etoxilados) pueden utilizarse como intensificadores de penetración dado que transportan efectivamente compuestos de bajo y de alto peso molecular a través de la piel. También se descubrió que los aceites etoxilados, por sí mismos, tienen aplicaciones terapéuticas y cosméticas (e.g., la reducción de la aparición de venas de araña y de marcas de tensión o promover la acelerada recuperación de quemaduras en la piel) . También se contempla que los ácidos grasos etoxilados (e.g., ácido palmitoleico o ácido oleico) pueden utilizarse en algunas modalidades (e.g., para fortificar o suplementar el aceite de nuez de macadamia) . Aunque un lípido etoxilado puede crearse de muchas maneras, un procedimiento preferido implica la reacción de óxido de etileno con un aceite vegetal, de nuez (e.g., de nuez de macadamia) , animal, o sintético. El componente hidrófilo puede encontrarse en virtud del número de etoxilaciones presentes en la molécula de lípido. Adicionalmente, puede agregarse un alcohol, un solubilizador no iónico o un emulsificador para mejorar la solubilidad del agente suministrado o la efectividad o fluidez del intensificador de penetración. Los componentes hidrófilos incluyen,, pero no se limitan a, etilen glicol, propilen glicol, dimetil sulfóxido (DMSO), dimetil polisiloxano (DMPX) , ácido oleico, ácido caprílico, alcohol isopropílico, 1-octanol, etanol (desnaturalizado o anhídrido), y otros alcoholes de grado farmacéutico o absolutos. Las modalidades de la invención también pueden contener un adyuvante acuoso . Los adyuvantes acuosos incluyen, pero no se limitan a, agua (destilada, desionizada, filtrada o preparada de otra manera) , zumo de Aloe Vera, y otros extractos vegetales tales como clorofila o Spirulina. Por tanto, diversas modalidades de la invención tienen un intensificador de penetración que incluye un componente hidrófobo/hidrófilo que contiene un aceite etoxilado )e.g., aceite de nuez de macadamia, aceite de coco, aceite de eucalipto, aceites sintéticos, aceite de castor, glicerol, aceite de maíz, aceite de jojoba o aceite de emú) y pueden contener un componente hidrófilo que contiene alcohol, un solubilizador no iónico, o un emulsificador (e.g., alcohol isopropílico) y/o opcionalmente, un adyuvante acuoso, tal como agua y/o extracto de Aloe Vera. Otros materiales también pueden ser componentes del sistema de suministro transdérmico de la invención incluyendo fragancias, cremas, ungüentos, colorantes y otros compuestos siempre que el componente agregado no afecte de manera dañina el suministro transdérmico del agente suministrado. Se ha encontrado que el Aloe Vera, que permite el suministro transdérmico de agentes suministrados de alto peso molecular, incluyendo colágeno que tiene un peso molecular mayor que 6,000 daltones, puede retirarse de la formulación si se utiliza un aceite ligero (e.g., aceite de nuez de macadamia) que se ha etoxilado al rango de 10-19 etoxilaciones/molécula. Las formulaciones que carecen de Aloe Vera proporcionan el inesperado beneficio de un suministro transdérmico eficiente, una aplicación uniforme y rápida penetración haciendo estas formulaciones superiores a formulaciones que contienen Aloe Vera. De manera similar, las formulaciones de sistemas de suministro transdérmico que carecen de alcohol proporcionan el inesperado beneficio de un suministro transdérmico eficiente, una aplicación uniforme, y rápida penetración sin la sequedad o irritación provocadas por el alcohol . Adicionalmente, las formulaciones que carecen de agua u otros adyuvantes acuosos proporcionan un suministro transdérmico eficiente mientras mantienen la más alta concentración posible del agente suministrado y, también, proporcionan una rápida penetración sin los efectos de sequedad en la piel observados con algunas formulaciones que contienen alcohol. Una molécula o una mezcla de moléculas (e.g., un agente farmacéutico, químico o cosmético) que se suministra al cuerpo utilizando una modalidad del sistema de suministro transdérmico se denominan "agentes suministrados" . Un agente suministrado que puede administrarse al cuerpo utilizando una modalidad de la invención, puede incluir, por ejemplo, una - proteína o péptido, un azúcar, un ácido nucleico, un químico o un lípido. Los agentes suministrados deseables incluyen, pero no se limitan a, glicoproteínas, enzimas, genes, drogas y ceramidas . Los agentes suministrados preferidos incluyen colágenos o sus fragmentos, NSAIDs, capsaicina, y Boswellin. En algunas modalidades, el sistema de suministro transdérmico contiene una combinación de cualquiera de dos de los agentes suministrados antes mencionados. Otros agentes suministrados incluyen, por ejemplo, hepsilos, aciclovir, u otros compuestos antivirales, esteroides tales como progesterona, estrógeno, testosterona, androstieno, glucosamina, sulfato de condroitina, MSM, perfumes, melasina, antibióticos, insulina, nicotina, análogos de nicotina, péptidos, aminoácidos, ácidos nucleicos, compuestos antivirales y peptidomiméticos . Además de las composiciones antes mencionadas. Se proporcionan métodos para elaborar y utilizar las modalidades de la invención. En general, una modalidad de la invención se prepara mezclando un componente hidrófilo con un componente hidrófobo y un adyuvante acuoso . Dependiendo de la solubilidad del agente suministrado, el agente suministrado puede solubilizarse ya sea en el aceite etoxilado, un adyuvante hidrófobo, hidrófilo o acuoso o agua previo al mezclado. Además de las técnicas de mezclado físico (e.g., agitación magnética o agitación oscilante) puede aplicarse calor para ayudar a la unión de la mezcla.
Deseablemente, la temperatura no se eleva arriba de 40 °C. Se encuentran dentro del alcance de los aspectos de la invención diversas formulaciones del sistema de suministro transdérmico. Una formulación contiene una proporción de componente hidrófilo : componente hidrófobo : adyuvante acuoso de 3:4:3. La cantidad del agente suministrado que se incorpora en el intensificador de penetración depende del compuesto, dosis deseada y aplicación. La cantidad del agente suministrado en una formulación particular puede expresarse en términos de porcentaje por peso, porcentaje por volumen, o concentración. Se proporcionan en los Ejemplos descritos en la presente diversas formulaciones específicas de sistemas de suministro. También se proporcionan métodos de tratamiento y prevención de dolor, inflamación y enfermedades humanas. En algunas modalidades, se proporciona un sistema de suministro transdérmico que contiene una NSAID, capsaicina, Boswellin o cualquier combinación de los mismos, a un paciente que necesita el tratamiento, tal como para aliviar el dolor y/o la inflamación. El paciente puede ponerse en contacto con el sistema de suministro transdérmico y continuar el tratamiento durante un tiempo suficiente para reducir el dolor o la inflamación o para inhibir el progreso de la enfermedad. Adicionalmente, se proporciona un método para reducir arrugas, remover manchas de la edad, e incrementar la - elasticidad y flexibilidad de la piel . Mediante este procedimiento, se proporciona un sistema de suministro transdérmico que contiene un colágeno o un fragmento del mismo o melaslow u otro agente abrillantador de la piel a un paciente que lo necesita, el paciente se pone en contacto con el sistema de suministro transdérmico, y continúa el tratamiento durante un tiempo suficiente para restaurar un tono de piel deseado (e.g., reducir arrugas, manchas de la edad, o restaurar la brillantez, elasticidad y flexibilidad de la piel) . En lo tratado abajo, se proporciona una descripción de diversos agentes suministrados que pueden incorporarse en los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente. Agentes Suministrados Pueden incorporarse muchos agentes suministrados diferentes en los diversos sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente y se proporciona una descripción no exhaustiva de las modalidades en esta sección. Aunque se ha reportado el suministro transdérmico de moléculas que tienen un peso molecular cercano a 6000 daltones, no ha sido posible, hasta la presente invención, la administración transdérmica de moléculas de tamaño mayor. (Ver Pat. de E.U. No. 5,614,212 para D'Angelo et al). Las modalidades descritas pueden organizarse de acuerdo con su capacidad para suministrar un agente suministrado de bajo o alto peso molecular. Las moléculas de bajo peso molecular (e.g., una molécula que tiene un peso molecular menor que 6,000 daltones) pueden suministrarse efectivamente utilizando una modalidad de la invención, y las moléculas de alto peso molecular (e.g., una molécula que tiene un peso molecular mayor que 6,000 daltones) puede suministrarse efectivamente utilizando una modalidad de la invención. Deseablemente, el sistema de suministro transdérmico descrito en la presente proporciona una cantidad terapéuticamente o cosméticamente benéfica de un agente suministrado que tiene un peso molecular de 50 daltones hasta menor que 6,000 daltones. Sin embargo, preferentemente, el sistema de suministro transdérmico descrito en la presente proporciona una cantidad terapéuticamente o cosméticamente benéfica de un agente suministrado que tiene un peso molecular de 50 daltones hasta 2,000,000 de daltones o menor. Es decir, el sistema de suministro transdérmico descrito en la presente, proporciona preferentemente un agente suministrado que tiene un peso molecular menor que o igual a o más que 50, 100, 200, 500, 1,000, 1,500, 2,000, 2,500, 3,000, 3,500, 4,000, 4,500, 5,000, 5,500, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000, 29,000, 30,000, 31,000, 32,000, 33,000, 34,000, 35,000, 36,000, 37,000, 38,000, 39,000, 40,000, 41,000, 42,000, 43,000, 44,000, 45,000, 46,000, 47,000, 48,000, 49,000, 50,000, 51,000, 52,000, 53,000, 54,000, 55,000, 56,000, 57,000, 58,000, 59,000, 60,000, 61,000, 62,000, 63,000, 64,000, 65,000, 66,000, 67,000, 68,000, 69,000, 70,0000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, 100,000, 125,000, 150,000, 175,000, 200,000, 225,000, 250,000, 275,000, 300,000, 350,000, 400,000, 450,000, 500,000, 600,000, 700,000, 800,000, 900,000, 1,000,000, 1,500,000, 1,750,000, y 2,000,000 de daltones. En un aspecto, un compuesto de bajo peso molecular (e.g., una sustancia que alivia el dolor o una mezcla de sustancias que alivian el dolor) se suministra de manera transdérmica a las células del cuerpo utilizando una modalidad descrita en la presente. El agente suministrado puede ser, por ejemplo, cualquiera o más de un número de compuestos, incluyendo drogas anti inflamatorias no esferoidales (NSAIDs) que frecuentemente se administran sistémicamente . Estas incluyen ibuprofeno (ácido 2- (isobutilfenil) -propiónico) ; metotrexato (ácido N-[4-(2,4-diamino-6-pterídinil-metil]metilamino] benzoil) -L-glutámico) ,-aspirina (ácido acetilsalicílico) ; ácido salicílico; difenilhidramina (hidrocloruro de 2- (difenilmetoxi) -NN-dimetiletilamina) ,- sal de sodio de naproxeno (ácido 2-naftalenacético, 6-metoxi-9-metil, (-) ) ; fenilbutazona (4- butil-1, 2-difenil-3 , 5-pirazolidinadiona) ; ácido sulindac- (2) - 5-fluoro-2-metil-l [ [p-metilsulfinil) fenil] metileno] -1H-indeno-3-acético; diflunisal (ácido 2 ' , 4' -difluoro-4-hidroxi-3-bifenilcarboxílico) ,- piroxicam (4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-l, 2-benzotiazina-2-carboxamida 1,1-dióxido, un oxicam; indometacina (ácido 1- (4-clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-H-indol-3-acético) ; meclofenamato de sodio (ácido N- (2 , 6-dicloro-m-tolil) antranílico, sal de sodio, monohidrato); cetoprofen (ácido 2- (3-benzoilfenil) -propiónico; tolmetin de sodio (sodio l-metil-5- (4-metilbenzoil-lH-pirrol-2-acetato dihidrato), diclofenac de sodio (ácido 2- [(2, 6-diclorofenil) amino] bencenoacético, sal monosódica) ; sulfato de hidroxicloroquina (2- { [4- [ (7-cloro-4-quinolil) amino] pentil] etilamin} etanol sulfato (1:1); penicilamina (3-mercapto-D-valina) ; flurbiprofen (ácido [1, 1-bifenil] -4-acético, 2-fluoro-alfametil- , (+-)); cetodolac (ácido 1-8-dietil-13,4, 9, tetra hidropirano- [3-4-13] indol-1-acético; ácido mefenámico (ácido N- (2 , 3-xilil) antranílico; e hidrocloruro de difenhidramina (hidrocloruro 2-difenilmetoxi-N,N-di-metiletamina) . El sistema de suministro transdérmico descrito en la presente, que contiene NSAIDs, contiene deseablemente una cantidad del compuesto que es terapéuticamente benéfica para el tratamiento o prevención dde enfermedad o inflamación. Diversos estudios han determinado una dosis apropiada de una NSAID para un tratamiento o condición dada. (Ver, e.g., oodin, RN, August: 26-33 (1993) y Amadio et al., Postgrade Medicine, 93(4):73-97 (1993)). La dosis diaria máxima recomendada para diversas NSAIDs se lista en la Tabla 1. Puede incorporarse una cantidad suficiente de NSAID en el sistema de suministro transdérmico descrito en la presente de manera que una cantidad terapéuticamente efectiva de NSAID se suministra efectivamente a un sujeto. Por ejemplo, se aplican aproximadamente 0.5 ml del sistema de suministro transdérmico descrito en la presente en una aplicación única. Una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno es de aproximadamente 800 mg/dosis. Por consiguiente, una botella de 30 ml conteniendo una formulación de sistema de suministro transdérmico e ibuprofeno puede contener 48 gramos de ibuprofeno de manera que se proporcionan 800 mg de ibuprofeno en cada 0.5 ml . Debido a que los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente pueden proporcionar un agente suministrado de manera específica en el sitio, una dosis total menor del agente terapéutico proporcionará un beneficio terapéutico en comparación con las cantidades proporcionadas sistémicamente . Adicionalmente, puede ganarse un mayor beneficio terapéutico utilizando el sistema de suministro transdérmico descrito en la presente debido a que puede proporcionarse una mayor concentración del agente terapéutico (e.g., una NSAID) al sitio particular de inflamación. Es decir, en contraste con la administración sistémica, que aplica la misma concentración de terapéutico a todas las regiones del cuerpo, el sistema de suministro transdérmico puede proporcionar de manera especifica en el sitio el agente terapéutico y, por consiguiente, proporciona una mucho mayor concentración regional del agente que si la misma cantidad del terapéutico se administrara sistémicamente. TABLA 1 Agente Dosis Diaria Máxima Recomendada Indometacina 100 mg Ibuprofeno 3200 mg Naproxeno 1250 mg Fenoprofeno 3200 mg Tolmetin 2000 mg Sulindac 400 mg Meclofenamato 400 mg Cetoprofeno 300 mg Piroxicam 10 mg Fluirbiprofeno 300 mg Diclofenaco 200 mg Modalidades adicionales incluyen un sistema de suministro transdérmico que proporciona una mezcla para aliviar el dolor que contiene capsaicina (e.g., oleoresin capsicum) o Boswellin o ambos. Capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) , el componente picante de la paprica y pimientas, es un potente analgésico. (Ver, Patentes de E.U. Nos. 5,318,960 para Toppo, 5,885,597 para Botknecht et al., y 5,665,378 para Davis et al). La capsaicina produce un nivel de analgesia comparable a la morfina, pero no se antagoniza por los antagonistas narcóticos clásicos tales como naloxona. Además, previene efectivamente el desarrollo de hiperalgesia cutánea, pero parece tener mínimos efectos en las respuestas normales al dolor en dosis moderadas. A altas dosis la capsaicina también ejerce una actividad analgésica en modelos clásicos de dolor profundo, elevando el umbral de dolor por arriba del valor normal . La capsaicina puede obtenerse fácilmente mediante la extracción de etanol de la fruta de Capsicum frutescens o Capsicum annum. La capsaicina y análogos de capsaicina se encuentran comercialmente disponibles de una diversidad de proveedores, y también puede prepararse de manera sintética mediante métodos publicados . Los aspectos de la invención abarcan el uso de capsaicina sintética y natural, derivados de capsaicina, y análogos de capsaicina. Una forma de capsaicina utilizada en diversas modalidades deseables es oleoresin capsicum. Oleoresin capsicum contiene principalmente capsaicina, dihidrocapsaicina, nordihidrocapsaicina, homocapsaicina y homodihidrocapsaicina. El término "capsaicina" se refiere colectivamente a todas las formas de capsaicina, capsicum y sus derivados o modificaciones. Lo picante de estos cinco compuestos, expresado en unidades Scoville, se proporciona en la Tabla 2. TABLA 2 Compuesto Picante x 100,000 SU Capsaicina 160 Dihidrocapsaicina 160 Nordihidrocapsaicina 91 Homocapsaicina 86 Homodihidrocapsaicina 86 Los sistemas de suministro transdérmico que se formulan para contener capsaicina contienen deseablemente por peso o volumen 0.01% a 1.0% de capsaicina o 1.0% a 10% de oleoresin capsicum. Las cantidades preferidas de este agente suministrado incluyen por peso o volumen 0.02% a 0.75% de capsaicina o 2.0% a 7.0% de oleoresin capsicum. Por ejemplo, los sistemas de suministro transdérmico que contienen capsaicina pueden contener por peso o volumen menos que o igual a 0.01%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.035%, 0.04%, 0.045%, 0.05%, 0.055%, 0.06%, 0.065%, 0.07%, 0.075%, 0.08%, 0.085%, 0.09%, 0.095%, 0.1%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.375%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95% y 1.0% de capsaicina. Los sistemas de suministro transdérmico que contiene capsaicina pueden contener también una cantidad de capsaicina por peso o volumen mayor que 1.0%, tal como 1.2%, 1.5%, 1.8%, 2.0%, 2.2%, 2.5%, 2.8%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5% y 5.0%. De manera similar, los sistemas de suministro transdérmico que contienen oleoresin capsicum pueden contener una cantidad de oleoresin capsicum menor que 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 11.0%, 12.0% y 13.0%. Boswellin, también conocido como Frankincense, es un extracto herbal de un árbol de la familia Boswellia. Boswellin puede obtenerse, por ejemplo, de Boswellia thurifera, Boswellia carteri, Boswellia sacra y Boswellia serrata-. Existen muchas formas de extraer Boswellin y resina de goma de Boswellin, y los ácidos boswélicos se obtienen de diversos proveedores comerciales (solución al 65% de ácido boswélico se obtiene de Nature' s Plus). Algunos proveedores también suministran cremas y pildoras que tienen Boswellin con y sin capsaicina y otros ingredientes. Las modalidades de la invención contienen Boswellin y el término "Boswellin" se refiere colectivamente a Frankincense, un extracto de uno o más miembros de la familia Boswellia, ácido boswélico, Boswellin sintético, o Boswellin modificado o derivatizado. Los sistemas de suministro transdérmico que contienen Boswellin contienen deseablemente de 0.1% a 10% de Boswellin por peso o volumen. Las cantidad preferidas de este agente suministrado incluyen 1.0% a 5.0% de Boswellin por peso. Por ejemplo los sistemas de suministro transdérmico que contienen Boswellin pueden contener por peso o volumen menos que o igual a 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95% y 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95%, 4.0%, 4.1%, 4.15%, 4.2%, 4.25%, 4.3%, 4.35%, 4.4%, 4.45%, 4.4%, 4.45%, 4.5%, 4.55%, 4.6%, 4.65%, 4.7%, 4.75%, 4.8%, 4.85%, 4.9%, 4.95% y 5.0% de Boswellin. Los sistemas de suministro transdérmico que contienen Boswellin también pueden contener cantidades de Boswellin por peso que son mayores que 5.0%, tales como 5.5%, 5.7%, 6.0%, 6.5%, 6.7%, 7.0%, 7.5%, 7.7%, 8.0%, 8.5%, 8.7%, 9.0%, 9.5%, 9.7% y 10.0% o mayores. Adicionalmente, Boswellin de diferentes fuentes puede combinarse para componer el componente de Boswellin de una modalidad. Por ejemplo, en una modalidad un extracto de Boswellia thurifera se combina con un extracto de Boswellia serrata.
Las modalidades adicionales de la invención contienen un sistema de suministro transdérmico que puede administrar una solución para aliviar el dolor que contiene dos o más miembros seleccionados del grupo que consiste de NSAIDs, capsaicina y Boswellin. Los sistemas de suministro transdérmico que incluyen dos o más miembros seleccionados del grupo que consiste de NSAIDs, capsaicina y Boswellin contienen deseablemente una cantidad del agente suministrado que puede incluirse en un agente suministrado que tiene una NSAID, capsaicina o Boswellin por sí mismo. Por ejemplo, si el agente suministrado contiene una NSAID, la cantidad de NSAID que puede utilizarse puede ser una cantidad recomendada en la literatura (Ver, e.g., Woodin RN. , August: 26-33 (1993) y Amadio et al., Postgraduate Medicine, 93(4): 73-97 (1993)), o una cantidad listada en la TABLA 1. De manera similar, si capsaicina es un componente de los agentes suministrados, entonces el sistema de suministro transdérmico puede contener por peso o volumen menos que o igual al 0.01%, 0.015%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.035%, 0.04%, 0.045%, 0.05%, 0.055%, 0.06%, 0.065%, 0.07%, 0.075%, 0.08%, 0.085%, 0.09%, 0.095%, 0.1%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.375%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, y 1.0% de capsaicina o menos que 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 11.0%, 12.0%, 13.0%, de oleoresin capsicum. Además si Boswellin es un componente de los agentes suministrados, entonces el sistema de suministro puede contener por peso o volumen menos que o igual a 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95%, 4.0%, 4.1%, 4.15%, 4.2%, 4.25%, 4.3%, 4.35%, 4.4%, 4.45%, 4.5%, 4.55%, 4.6%, 4.65%, 4.7%, 4.75%, 4.8%, 4.85%, 4.9%, 4.95%, 5.0%, 5.5%, 5.7%, 6.0%, 6.5%, 6.7%, 7.0%, 7.5%, 7.7%, 8.0%, 8.5%, 8.7%, 9.0%, 9.5%, 9.7% y 10.0% de Boswellin. Además de los agentes suministrados de bajo peso molecular, pueden suministrarse muchos agentes suministrados de peso molecular medio (e.g., humatos) a las células en el cuerpo utilizando una modalidad del sistema de suministro transdérmico. Los humatos sintéticos ("hepsilos") son compuesto de peso molecular medio (1,000 a 100,000 daltones), que se conocen por ser fuertes medicamentos antivirales y antimicrobiales. (Ver Publicación de Solicitud Internacional No. WO 9834629 para Laub) . Los hepsilos se caracterizan generalmente como materiales fenólicos poliméricos comprendidos de sistemas aromáticos conjugados a los cuales se enlazan grupos hidroxilo, carboxilo y otros funcionales enlazados de manera covalente. El sistema de suministro transdérmico que puede proporcionar hepsilos a las células del cuerpo tiene diversos usos farmacéuticos, incluyendo, pero sin limitarse a, tratamiento de infecciones tópicas bacteriales y virales. Por consiguiente, en otro aspecto de la invención, se proporciona un sistema de suministro transdérmico que puede proporcionar un compuesto de peso molecular medio (e.g., una forma de hepsilo) a las células del cuerpo. Como se describió anteriormente, pueden proporcionarse muchos compuestos de peso medio molecular diferentes utilizando una modalidad del sistema de suministro transdérmico descrito en la presente y el uso de un hepsilo de peso molecular medio como agente suministrado pretende demostrar que las modalidades de la invención pueden suministrar muchos compuestos de peso molecular medio a las células del cuerpo. En algunas modalidades, aminoácidos, péptidos, nucleótidos, nucleósidos y ácidos nucleicos se suministran de manera transdérmica a las células en el cuerpo utilizando una modalidad del sistema de suministro transdérmico descrito en la presente. Es decir, cualquier aminoácido o péptido que tiene al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 75, 100, 125, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 7000 o 10,000 o más aminoácidos puede incorporarse en el sistema de suministro transdérmico descrito en la presente y dicho agente suministrado puede suministrarse a las células en el cuerpo poco después de la aplicación de la composición. Estas modalidades pueden utilizarse, por ejemplo, para estimular una respuesta inmune, promover la cicatrización de heridas, inducir la síntesis del colágeno o para suplementar el colágeno. De manera similar, cualquier nucleótido, nucleótido modificado o nucleósido, o ácido nucleico que tiene al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 75, 100, 125, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 7000 o 10,000 o más nucleótidos puede incorporarse en el sistema de suministro transdérmico descrito en la presente y dicho agente suministrado puede suministrarse a las células del cuerpo poco después de la aplicación de la composición. Estas modalidades también pueden utilizarse, por ejemplo, para estimular una respuesta inmune, promover la cicatrización de heridas o inducir la síntesis del colágeno. Además de los agentes suministrados de bajo peso molecular y los agentes suministrados de peso molecular medio, pueden suministrarse a las células en el cuerpo diversos agentes suministrados de alto peso molecular (e.g., glicoproteínas) utilizando una modalidad del sistema de suministro transdérmico. Las glicoproteinas son compuestos de alto peso molecular, que se caracterizan generalmente como proteínas conjugadas que contienen uno o más heterosacáridos como grupos prostéticos . Los heterosacáridos son comúnmente ramificados pero tienen un número relativamente bajo de residuos de azúcar, carecen de una unidad que se repite de manera serial, y se encuentran enlazados de manera covalente a una cadena polipéptido. Se encuentran en el cuerpo diversas formas de glicoproteínas. Por ejemplo, muchas proteínas enlazadas a membranas son glicoproteínas, las sustancias que llenan los espacios intercelulares (e.g., proteínas de matriz extracelular) son glicoproteínas, y los compuestos que componen los colágenos, proteoglicanos, mucopolisacáridos, glicosaminoglicanos y de sustancia de base son glicoproteínas. Un sistema de suministro que puede administrar glicoproteínas a las células del cuerpo tiene diversos usos farmacéuticos y cosméticos, incluyendo, pero sin limitarse a, la restauración de la elasticidad y la firmeza de la piel (e.g., la reducción en la aparición de líneas finas y arrugas por medio del suministro transdérmico de colágeno) y la restauración de articulaciones flexibles y fuertes (e.g., la retención de agua en articulaciones puede incrementarse mediante el suministro transdérmico de proteoglicanos . Por consiguiente, en otro aspecto de la invención, se proporciona un sistema de suministro transdérmico que puede administrar un compuesto de alto peso molecular (e.g., una forma de colágeno o un fragmento del mismo) a las células del cuerpo. Como se describió anteriormente, muchos compuestos de alto peso molecular diferente pueden administrarse utilizando una modalidad del sistema de suministro transdérmico de la invención y el uso de un colágeno de alto peso molecular como un agente suministrado pretende demostrar que las modalidades de la invención pueden suministrar muchos compuestos de alto peso molecular a las células del cuerpo. Los colágenos existen en muchas formas y pueden aislarse de una cantidad de fuentes. Adicionalmente, pueden obtenerse comercialmente diversas formas de colágeno (e.g., Brooks Industries Inc . , New Jersey) . Pueden prepararse muchos colágenos de bajo peso molecular, por ejemplo, mediante hidrólisis. Diversos sistemas de suministro transdérmico de la invención pueden suministrar colágenos que tienen pesos moleculares por debajo 6,000 daltones. Adicionalmente, existen diversos colágenos de alto peso molecular. Algunos se aislan de fuentes animales o vegetales y algunos se sintetizan o se producen a través de técnicas comunes en biología molecular. Diversos sistemas de suministro transdérmico de la invención pueden suministrar colágenos que tienen pesos moleculares de 1,000 daltones hasta más de 2,000,000 de daltones. Es decir, las modalidades de los sistemas de suministro transdérmico pueden suministrar colágenos que tienen pesos moleculares de menos que o iguales a o mayores que 1,000, 1,500, 2,000, 2,500, 3,000, 3,500, 4,000, 4,500, 5,000, 5,500, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000, 29,000, 30,000, 31,000, 32,000, 33,000, 34,000, 35,000, 36,000, 37,000, 38,000, 39,000, 40,000, 41,000, 42,000, 43,000, 44,000, 45,000, 46,000, 47,000, 48,000, 49,000, 50,000, 51,000, 52,000, 53,000, 54,000, 55,000, 56,000, 57,000, 58,000, 59,000, 60,000, 61,000, 62,000, 63,000, 64,000, 65,000, 66,000, 67,000, 68,000, 69,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, 100,000, 125,000, 150,000, 175,000, 200,000, 225,000, 250,000, 275,000, 300,000, 350,000, 400,000, 450,000, 500,000, 600 , 000 , 700,000, 800,000, 900,000, 1,000,000, 1,500,000, 1,750,000 y 2,000,000 de daltones . En algunas modalidades, el colágeno comercialmente disponible "Hydrocoll EN-55" se proporcionó como el agente suministrado y se suministró a las células de un sujeto de prueba. Esta forma de colágeno es colágeno hidrolizado y tiene un peso molecular de 2,000 daltones. En otra modalidad, se proporcionó "Ichtyocollagene" comercialmente disponible o colágeno marino (Sederma o Croda of Parsippany, New Jersey) como el agente suministrado y se suministró a un sujeto de prueba. Esta forma de colágeno soluble tiene un peso molecular mayor que 100,000 daltones. En otra modalidad, se proporcionó el colágeno comercialmente disponible "Solu-Coll" como el agente suministrado y se suministró a las células de un sujeto de prueba. Esta forma de colágeno es un colágeno soluble que tiene un peso molecular de 300,000 daltones. Una modalidad adicional incluye el colágeno disponible comercialmente "Plantsol" , que se obtiene de levadura y tiene un peso molecular de 500,000 daltones . Este colágeno también se proporcionó como el agente suministrado y se suministró a las células de un sujeto de prueba . Los sistemas de suministro transdérmico que contienen una forma de colágeno o su fragmento contienen deseablemente por peso o por volumen entre 0.1% a 85% del agente suministrado dependiendo del tipo y forma del colágeno, su solubilidad, y la aplicación pretendida. Es decir, algunos sistemas de suministro transdérmico contienen por peso o por volumen menos que o igual a o más que 0.1% 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55% 0 . 6% , 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0 . 9% , 0.95%, 1.0% 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25% 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5% 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75% 8.0%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0% 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0% 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.75%, 14.0%, 14.25% 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5% 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5% 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0% 24.5%, 25.0% 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0% 28.5%, 29.0% 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0% 32.5%, 33.0% 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0% 36.5%, 37.0% 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0% 41.0%, 42.0% 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52% 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73% 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84% o 85% de colágeno o fragmento del mismo. Por ejemplo, las modalidades que tienen Hydrocoll-EN55 pueden contener por peso o por volumen menos que o igual a o más que 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35-.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84% o 85% de HÍdrocoll-EN55. Las modalidades que tiene colágeno marino pueden contener por peso o por volumen menos que o igual a o más que 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0% 19.5%, 20.0% 20.5%, 21.0% 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0% 23.5%, 24.0% 24.5%, 25.0% .5%, 26.0%, 26.5%, 27.0% 27.5%, 28.0% 28.5%, 29.0% 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0% 31.5%, 32.0% 32.5%, 33.0% 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0% 35.5%, 36.0% 36.5%, 37.0% 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0% 39.5%, 40.0% 41.0%, 42.0% 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51% 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72% 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84% o 85% de colágeno marino. Además los sistemas de suministro transdérmico que contienen Solu-Coll pueden contener por peso o por volumen menos que o igual- a o más que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95% o 2.0% de Solu-Coll. Adicionalmente, los sistemas de suministro transdérmico que contienen Plantsol pueden contener por peso o por volumen menos que o igual a o más que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95%, o 4.0% de Plantsol. En otras modalidades de la invención, se proporciona un sistema de suministro transdérmico que puede proporcionar una solución de colágeno que contiene dos o más firmas de colágeno (e.g., Hydro-Coll EN-55, colágeno marino, Solu-coll, o Plantsol) . Los sistemas de suministro transdérmico que incluyen dos o más formas de colágeno contienen deseablemente una cantidad de agente suministrado que puede incluirse en un agente suministrado que tiene el tipo específico para colágeno por sí mismo. Por ejemplo, si la mezcla de agentes suministrados contiene Hydro-Coll EN-55, la cantidad de Hydro-Coll EN-55 en los sistemas de suministro transdérmico puede contener por peso o por volumen menos que o igual a o más que 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0.%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84% o 85% de Hydrocoll-EN-55. Si la mezcla de agentes suministrados tiene colágeno marino, entonces la cantidad de colágeno marino en el sistema de suministro puede contener por peso o por volumen menos que o igual a o más que 1.0%, 1.25%, 1.5% 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75% 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0% 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 8.25% 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5% 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5% 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75% 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5% 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5% 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5% 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5% 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5% 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5% 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0% 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84% o 85% de colágeno marino . De manera similar, si la mezcla de agentes suministrados tiene Solu-coll, entonces la cantidad de Solu-coll en el sistema de suministro puede contener por peso o volumen menos que o igual a o más que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%,. 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, o 2.0% de Solu-coll. Además, si la mezcla de los agentes suministrados tiene Plantsol, entonces la cantidad de Plantsol en el sistema de suministro puede contener por peso o volumen menos que o igual a o más que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95%, o 4.0% de Plantsol.
- - Adicionalmente, se contemplan colágenos estabilizados o derivados de colágeno para su uso en algunas de las modalidades descritas en la presente . Se prefieren particularmente colágenos que son resistentes a proteasas . • Pueden utilizarse técnicas recombinantes para generar colágenos o fragmentos de los mismos que carecen, por ejemplo, de sitios de división de proteasa. Los colágenos resistentes o sus fragmentos también pueden prepararse incorporando ácidos D-amino en colágenos preparados de manera sintética o sus fragmentos. También pueden utilizarse colágenos reticulados. (Ver, e.g., Charulatha, Biomaterials Feb; 24(5):759-67 (2003)). Aún adicionalmente, puede prepararse colágeno amidado o fragmentos de colágeno utilizando química sintética y estos derivados de colágeno pueden mezclarse con un aceite etoxilado con o sin agua o alcohol a fin de formar un sistema de suministro transdérmico que contiene colágeno. Diversas técnicas para crear colágenos sintéticos, recombinantes o reticulados son conocidas por los expertos en la técnica y se encuentran comercialmente disponibles. Aún adicionalmente, los fragmentos de colágeno resistentes a proteasa pueden prepararse y aislarse utilizando técnicas convencionales. Mediante un procedimiento, se incuba colágeno marino, procolágeno, o colágeno obtenido de placenta humana con suero bovino, pepsina o colagenasa bacterial durante una hora y entonces la preparación se separa mediante electroforesis de gel, exclusión por tamaño, fase inversa, o cromatografía de intercambio iónico (e.g., FPLC o HPLC). Los fragmentos de colágeno resistentes a proteasa (e.g., 15 kDa, o 30 kDa; ver, e.g., Tasab et al., JBC277 (38) :35007 (2002) o 38 kDa ver, e.g., Odermatt et al., Biochem. J. Mayo 1; 211 (2) :295-302 (1983) ambas expresamente incorporadas en la presente por la referencia en su totalidad) se separan de los productos hidrolíticos y estos fragmentos se aislan de la columna y se concentran (e.g., filtros centricon) o se liofilizan en un sistema de suministro transdérmico como se describe en la presente. Alternativamente, el dominio de colágeno resistente a proteasa puede prepararse de manera sintética u obtenerse comercialmente (e.g., también pueden obtenerse colágenos pepsinizados de Chemicon of Temecula, CA) . Un agente suministrado adicional que puede incluirse en el sistema de suministro transdérmico es Etioline (Sederma o Croda de Parsippany, New Jersey) . Etioline es un inhibidor de tirosinasa elaborado del extracto de Mitracarpe y bearberry que aclara efectivamente la piel . Las formulaciones del sistema de suministro transdérmico descritas en la presente que contienen Etioline (e.g., al 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, o 20%) también son modalidades de la invención. Otra formulación abrillantadora o aclaradora de la piel de un sistema de suministro transdérmico contiene Melaslow (Sederma of Parsippany, New Jersey) . Melaslow es un extracto elaborado de Citrus reticulate Blanco var. Unshiu. Melaslow es también un inhibidor de melanogénesis y las formulaciones del sistema de suministro transdérmico descritas en la presente que contienen Melaslow (e.g., al 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, o 20%) también son modalidades de la invención. Un agente suministrado adicional que puede incluirse en un sistema de suministro transdérmico es Matrixyl (Sederma o Croda of Parsippany, New Jersey) . Matrixyl es un compuesto que contiene el péptido KTTKS (SEQ ID NO: 2) que ha mostrado estimular la síntesis de colágeno. Ver Katayama et al., J. Biol. Chem., 268, 9941 (1993). Las formulaciones del sistema de suministro transdérmico descritas en la presente que contienen Matrixyl o el péptido KTTKS (SEQ ID NO: 2) (e.g., al 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, o 20%) también son modalidades de la invención. La siguiente sección describe la manufactura y uso de diversos intensificadores de penetración que permiten el suministro de moléculas de peso molecular tanto bajo como alto a las células del cuerpo. Intensificadores de Penetración Un intensificador de penetración incluido en muchas modalidades de la invención contiene dos componentes - un componente hidrófobo y un componente hidrófilo. Deseablemente, el componente hidrófobo contiene un compuesto poliéter, tal como un aceite etoxilado vegetal, de nuez, sintético o animal que tiene la capacidad de reducir la tensión de superficie de materiales que se disuelven en el mismo. Sin el deseo de adherirse a algún mecanismo o modo de acción particular y ofreciéndolo solo para extender el conocimiento en el campo, se contempla que la unión de poli (óxido de etileno) a los componentes de un aceite particular se presenta no en un grupo funcional particular sino que en su lugar las cadenas de óxido de polietileno comienzan a crecer a partir de enlaces C=C insaturados y a partir de la unidad de glicerol ocasional . Debido a que un aceite etoxilado, tal como el aceite de nuez de macadamia, es una mezcla de diversos ácidos grasos, alcoholes grasos y aminas grasas, los componentes del aceite pueden tener cantidades variables de etoxilación. Por consiguiente, las mediciones de etoxilación/molécula (e.g., 16 etoxilaciones/molécula son un promedio de la cantidad de etoxilación presente en los componentes del aceite en lugar de en cualquier componente específico en sí. Los aceites etoxilados preferidos pueden obtenerse o crearse a partir de, por ejemplo, aceite de nuez de - macadamia, espuma de pradera, aceite de castor, aceite de jojoba, aceite de maíz, , aceite de girasol, aceite de ajonjolí, y aceite de emú. Muchos de estos aceites se encuentran comercialmente disponibles de Floratech de Gilbert, Arizona u otros proveedores. Alternativamente, los aceites etoxilados pueden prepararse reactivando el aceite con óxido de etileno. Los aceites de vehículo puros adecuados para la etoxilación a fin de crear un intensificador de penetración para su uso con los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente se incluyen en las TABLAS 3-17 y pueden obtenerse de Esoteric oils Pty. Ltd., Pretoria Sudáfrica. Las TABLAS 3-17 también listan los ácidos grasos componentes de estos aceites, de los cuales todos son individualmente adecuados para la etoxilación y la incorporación en una modalidad de un sistema de suministro transdérmico. Es decir, se contempla que los ácidos grasos etoxilados, alcoholes grasos etoxilados y aminas grasas etoxiladas, en particular los ácidos grasos etoxilados, alcoholes grasos etoxilados y aminas grasas etoxiladas que contienen 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 10 etoxilaciones, son intensificadores de penetración adecuados para su uso en los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente. Estos componentes de aceite etoxilado pueden utilizarse individualmente como intensificadores de penetración o como suplementos para otros intensificadores de penetración (e.g., aceite de nuez de macadamia etoxilado) TABLA 3 Acei te de nuez de macadamia TABLA 4 Aceite de semilla de albaricoque TABLA 5 Aceite de aguacate TABLA 6 Aceite de primrose nocturna TABLA 7 Aceite de semilla de uva TABLA 8 Aceite de avellana TABLA 9 Aceite de jojoba TABLA 10 Aceite de olivo TABLA 11 Aceite de semilla de calabaza TABLA 12 Aceite de cinorrodón TABLA 13 Aceite de cártamo - Linolénico C18:3 Rastro 0.5% TABLA 14 Aceite de ajonjolí TABLA 15 Aceite de girasol TABLA 16 Aceite de nogal TABLA 17 Aceite de germen de trigo En algunas modalidades, un aceite etoxilado - - contiene una proporción molar de aceite de óxido de etileno de 35:1. Puede obtenerse comercialmente un óxido de etileno/aceite de castor 99% puro que tenga tales características (BASF) o tal compuesto etoxilado puede sintetizarse utilizando técnicas convencionales. En otras modalidades, el aceite etoxilado es por sí mismo el intensificador de penetración. Es decir, se ha descubierto que los aceites que se han etoxilado 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 18 o 19 etoxilaciones/molécula son suficientemente hidrófobos y suficientemente hidrófilos para permitir el suministro transdérmico de una diversidad de agentes suministrados sin agua, alcohol o un adyuvante acuoso. Aunque el aceite etoxilado puede contener al menos 20-25 etoxilaciones por molécula o más, preferentemente, el lípido etoxilado contiene menos de 20 etoxilaciones por molécula, e.g., 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 o 10 etoxilaciones por molécula. Utilizando un aceite ligero etoxilado (e.g., aceite de nuez de macadamia conteniendo aproximadamente 16 etoxilaciones/molécula) se observó un suministro transdérmico eficiente de colágeno de alto peso molecular en ausencia de Aloe Vera y alcohol. Las formulaciones de un sistema de suministro transdérmico que contienen Aloe Vera y un aceite con 20-30 etoxilaciones/molécula no son tan efectivas como las formulaciones del sistema de suministro transdérmico que contienen un aceite con 10-10 etoxilaciones/molécula (e.g., 16 etoxilaciones/molécula, pero carecen de Aloe Vera y alcohol. Por ejemplo, se observó una mayor reducción de líneas finas y arrugas con el sistema de suministro transdérmico compuesto de aceite de nuez de macadamia (16 etoxilaciones/molécula) y agua, en comparación con un sistema de suministro transdérmico compuesto de aceite de castor (25 etoxilaciones/molécula, agua, alcohol, y Aloe Vera. Inesperadamente, se descubrió que una reducción en el número de etoxilaciones en un aceite ligera produjo un producto de suministro transdérmico superior. Esto fue inesperado debido a que mientras disminuye la cantidad de etoxilaciones en una molécula de aceite, disminuye su capacidad para mezclarse con los componentes acuosos del sistema de suministro transdérmico. Sorprendentemente, las formulaciones que contienen 10-19 etoxilaciones/molécula fueron no solo mezclables sino que proporcionaron un suministro transdérmico eficiente en ausencia de Aloe Vera. Los compuestos deseables encontrados frecuentemente en aceites etoxilados que son benéficos para algunas de las modalidades y métodos descritos en la presente sin ricinoleato de glicerol-polietilen glicol, los esteres grasos de polietilen glicol, polietilen glicol, y glicerol etoxilado. Algunos de estos compuestos deseables exhiben propiedades hidrófilas y el balance hidrófilo-lipófilo (HLB) - se mantiene preferentemente entre 10 y 18. Se han implementado un número de métodos para caracterizar el HLB, pero tal vez el más ampliamente utilizado es el coeficiente de octanol/agua. (Ver, "Calculating log Poct from Structures" , por Albert J. Leo, Chemical Reviews, vol. 93 pp. 1281) . Por consiguiente, algunos de los componentes de los aceites en la tabla anterior y los ácidos grasos, alcoholes grasos y aminas grasas relacionadas pueden etoxilarse y utilizarse como intensificador de penetración o para mejorar otro intensificador de penetración (e.g., aceite de nuez de macadamia etoxilado) . Por ejemplo, algunas modalidades contienen un intensificador de penetración que consiste de, consiste esencialmente de, o contiene ácido palmitoleico etoxilado, ácido oleico etoxilado, ácido gondoico etoxilado, o ácido erúcico etoxilado. Estos compuestos pueden prepararse sintéticamente o aislarse o purificarse a partir de aceites que contienen grandes cantidades de estos ácidos grasos, y los ácidos grasos sintetizados, aislados o purificados pueden entonces reactivarse con óxido de etileno. Es decir, el sistema de suministro transdérmico de la invención puede contener un intensificador de penetración que contiene, por ejemplo, ácido palmitoleico etoxilado, ácido gondoico etoxilado o ácido erúcico etoxilado, en donde la cantidad de uno o más de los ácidos grasos es de al menos, de más que, o una cantidad igual a 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25% 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7% 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75% 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0% 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5% 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 8.25%, 8.5%, 8.75% 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75% 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75% 13.0%, 13.25%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0% 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0% 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0% 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0% 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0% 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0% 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0% 39.5%, 40.0%, 40.25%, 40.75%, 41.0%, 41.25%, 41.5%, 41.75% 42.0%, 42.25%, 42.5%, 42.75%, 43.0%, 43.25%, 43.5%, 43.75% 44.0%, 44.25%, 44.5%, 44.75%, 45.0%, 45.25%, 45.5%, 45.75% 46.0%, 46.25%, 46.5%, 46.75%, 47.0%, 47.25%, 47.5%, 47.75% 48.0%, 48.25%, 48.5%, 48.75%, 49.0%, 49.25%, 49.5%, 49.75% 50.0%, 50.25%, 50.5%, 50.75%, 51.0%, 51.25%, 51.5%, 51.75% 52.0%, 52.25%, 52.5%, 52.75%, 53.0%, 53.25%, 53.5%, 53.75% 54.0%, 54.5%, 55.0%, 55.5%, 56.0%, 56.5%, 57.0%, 57.5% 58.0% 58.5%, 59.0%, 59.5%, 60.0%, 60.5%, 61.0%, 61.5%, 62.0% 62.5%, 63.0%, 63.5%, 64.0%, 64.5%, 65.0%, 65.5%, 66.0% 66.5%, 67.0%, 67.5%, 68.0%, 68.5%, 69.0%, 69.5%, 70.0%, 70.5%, 71.0%, 71.5%, 72.0%, 72.5%, 73.0%, 73.5%, 74.0%, 74.5%, 75.0%, 75.5%, 76.0%, 76.5%, 77.0%, 77.5%, 78.0%, 78.5% 79.0%, 79.5%, 80.0%, 80.5%, 81.0%, 81.5%, 82.0%, 82.5%, 83.0%, 83.5%, 84.0%, 84.5%, 85.0%, 85.5%, 86.0%, 86.5%, 87.o0%, 87.5%, 88.0%, 88.5%, 89.0%, 89.5%, 90.0%, 90.5%, 91.0%, 91.5%, 92.%, 92.5%, 93.0%, 93.5%, 94.0%, 94.5%, 95.0%, 95.5%, 96.0%, 96.5%, 97.0%, 97.5%, 98.0%, 98.5%, 99.0%, o 100% del total del contenido de ácido graso en la composición. En algunas modalidades, se agrega más de un compuesto etoxilado o se agrega otro compuesto hidrófobo (e.g., aceite Y-Ling-Y-Lang; aceites esenciales Young Living, Lehl, Utah) ) para balancear o mejorar el intensificador de penetración. Las modalidades preferidas incluyen aceite de nuez de macadamia etoxilado que se ha suplementado con ácido palmitoleico etoxilado, ácido oleico etoxilado, ácido gondoico etoxilado o ácido erúcico etoxilado . Dependiendo del tipo dé agente suministrado y la aplicación pretendida, puede variar la cantidad de lípido (s) etoxilado (s) en el sistema de suministro. Por ejemplo, los sistemas de suministro de la invención pueden contener entre 0.1% y 99% por peso o volumen de compuesto (s) etoxilado (s) . es decir, las modalidades de la invención pueden contener por peso o volumen menos que o igual a o más que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25% 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5% 3.75%, 4.0%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0% 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 8.25% 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5% 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5% 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75% 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5% 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5% 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5% 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5% 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5% 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5% 39.0%, 39.5%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48% 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69% 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81% 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93% 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de lípido (s) etoxilado (s) preferentemente un aceite etoxilado o ácido graso o combinación de ácidos grasos. El componente hidrófilo del intensificador de penetración puede contener un alcohol, un solubilizador no iónico, o un emulsificador . Pueden utilizarse compuestos tales como etilen glicol, propilen glicol, dimetil sulfóxido (DMSO) , dimetil polisiloxano (DMPX) , ácido oleico, ácido caprílico, alcohol isopropílico, 1-octanol, etanol (desnaturalizado o anhídrido) , y otros alcoholes de grado farmacéutico o absoluto con la excepción de metanol. Las modalidades preferidas contienen alcohol (e.g., alcohol isopropílico absoluto) , que se encuentra comercialmente disponible. Como en lo anterior, la cantidad del componente hidrófilo en el intensificador de penetración depende del tipo de agente suministrado y de la aplicación pretendida. El componente hidrófilo de un intensificador de penetración de la invención puede contener entre 0.1% y 50% por peso o volumen. Es decir, el sistema de suministro de la invención puede contener por peso o volumen menos que, o igual a o más que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, - - 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, o 50.0% del componente hidrófilo . Además de un agente suministrado y un intensificador de penetración, los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente pueden contener un adyuvante acuoso. La sección siguiente describe la incorporación de adyuvantes acuosos en formulaciones de los sistemas de suministro transdérmico, en particular, Aloe Vera, que puede mejorar el suministro de moléculas tanto de bajo como de alto peso molecular a las células de la piel del cuerpo . Adyuvantes Acuosos Las diversas modalidades del sistema de suministro transdérmico descrito en la presente contienen un adyuvante acuoso tal como sumo de Aloe Vera o agua o ambos . El término "Aloe" se refiere al género de plantas Sudafricanas de la familia Liliaceae, de la cual es una especie la planta Aloe barbadensis. Aleo es una planta intrincada, que contiene biológicamente muchas sustancias activas (Cohén et al., en Wound Healing/Biochemical and Clinical Aspects, Ia ed., WB Saunders, Philadelphia (1992) ) . Se conocen más de 300 especies de Aloe, la mayoría de las cuales son originarias de África. Los estudios han mostrado que las sustancias biológicamente activas se localizan en tres secciones separadas de la hoja de Aloe, un relleno gelatinoso claro ubicado en el centro de la hoja, en la cubierta o corteza de la hoja y en un fluido amarillo contenido en las células pericícucas de los conjuntos vasculares, localizados entre la cubierta de la hoja y el relleno gelatinoso, referido como el látex. Históricamente, los productos de Aloe se han utilizado en aplicaciones dermatológicas para el tratamiento de quemaduras, escaras y otras heridas. Estos usos han estimulado grandemente la investigación para identificar compuestos de las plantas de Aloe que tienen actividad clínica, especialmente actividad anti inflamatoria. (Ver, e.g., Grindlay y Reynolds (1986) J. of Ethnopharmacology 16:117-151; Hart et al., (1988) J. of Ethnopharmacology 23:61-71)) . Como resultado de estos estudios ha habido numerosos reportes de compuestos de Aloe que tienen diversas actividades biológicas, incluyendo actividad anti tumor, anti úlcera gástrica, anti diabética, actividad anti tirosinasa, (ver e.g., Yagi et al., (1977) Z. Naturforsch, 32c : 731-734) , y actividad antioxidante (Solicitud Internacional Serie No. PCT/US95/07404) . Investigaciones recientes han mostrado también que Aloe Vera, un término utilizado para describir el extracto obtenido del procesamiento de la hoja completa, aislado de la especie Aloe Vera de Aloe, puede utilizarse como vehículo para suministrar hidrocortisona, estradiol y propionato de testosterona. (Ver Davis, et al., JAPMA 81:1 (1991) y Pat . de E.U. No. 5,708,038 para Davis)). Como se describe en Davis (Pat. de E.U. No. 5,708,308), puede prepararse una modalidad de "Aloe Vera" mediante el "Procesamiento de la hoja completa" de la hoja completa de la planta Aloe barbadensis. Brevemente, las hojas completas obtenidas de la planta Aloe barbadensis se pulverizan, se filtran, se tratan con celulasa (opcional) y se activan con carbono y se liofilizan. El polvo liofilizado se reconstituye entonces con agua previo a su uso . Aloe Vera puede obtenerse comercialmente a través de Aloe Laboratories, por ejemplo. En otras modalidades, el Aloe Vera se prepara como sigue. Primero, las hojas se cosechan manualmente. Enseguida, las hojas se lavan con agua y se cortan las espinas en ambos extremos. Las hojas se cortan manualmente a fin de extraer la parte interna de la hoja. El gel interior se pasa a través de un pulverizador y separador para retirar la fibra del gel . Después el gel se coloca en un tanque de pasteurización en donde se agrega ácido L-ascórbico (Vitamina C) y preservativos. El gel se pasteuriza a 85°C durante 30 minutos. Después de la pasteurización, el gel se coloca en un tanque de depósito durante aproximadamente uno a dos días, después de los cuales se envía el gel a través de un filtro de % mieras .
Finalmente, el gel se enfría a través de un termopermutador y se almacena en un tambor de 55 galones vaporizado, higienizado y limpio. Las fuentes y los métodos de manufactura antes descritos de Aloe Vera se proporcionan como ejemplos y no pretenden limitar el alcance de la invención. El de experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que Aloe Vera es un término muy conocido de la técnica, y que Aloe Vera se encuentra disponible de diversas fuentes y se manufactura de acuerdo con diversos métodos . También puede obtenerse Aloe Vera absoluto (100% puro) de proveedores comerciales (Lily of the Desert, Irving, Texas) . El sumo de Aloe Vera, preparado del gel cortado, tiene un pero molecular aproximado de 200,000 a 1,400,000 daltones. El gel de la hoja completa de Aloe Vera tiene un peso molecular de 200,000 a 3,000,000 dependiendo de la pureza de la preparación. Aunque, preferentemente, las modalidades de la invención que tienen Aloe Vera contienen sumo de Aloe Vera, pueden utilizarse otros extractos de un miembro de la familia Liliaceae (e.g., un extracto de otra especie de Aloe) . Los sistemas de suministro transdérmico que tienen Aloe Vera pueden contener entre 0.1% a 85% por peso o volumen de Aloe Vera. Es decir. Las modalidades de la invención pueden contener por peso o volumen menos que, o igual a, o más que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, .5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, .0% 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0% 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.75%, 14.0%, 14.25 , 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5% 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5% 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%-, 25.0%, .5% 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5% 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5% 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5% 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.25%, 40.75%, 41.0% 41.25%, 41.5%, 41.75%, 42.0%, 42.25%, 42.5%, 42.75%, 43.0% 43.25%, 43.5%, 43.75%, 44.0%, 44.25%, 44.5%, 44.75%, 45.0% 45.25%, 45.5%, 45.75%, 46.0%, 46.25%, 46.5%, 46.75%, 47.0% 47.25%, 47.5%, 47.75%, 48.0%, 48.25%, 48.5%, 48.75%, 49.0% 49.25%, 49.5%, 49.75%, 50.0%, 50.25%, 50.5%, 50.75%, 51.0% 51.25%, 51.5%, 51.75%, 52.0%, 52.25%, 52.5%, 52.75%, 53.0% 53.25%, 53.5%, 53.75%, 54.0%, 54.5%, 55.0%, 55.5%, 56.0% 56.5%, 57.0%, 57.5% 58.0%, 58.5%, 59.0%, 59.5%, 60.0%, 60.5% 61.0%, 61.5%, 62.0%, 62.5%, 63.0%, 63.5%, 64.0%, 64.5% 65.0%, 65.5%, 66.0%, 66.5%, 67.0%, 67.5%, 68.0%, 68.5% 69.0%, 69.5%, 70.0%, 70.5%, 71.0%, 71.5%, 72.0%, - - 72.5%, 73.0%, 73.5%, 74.0%, 74.5%, 75.0%, 75.5%, 76.0%, 76.5%, 77.0%, 77.5%, 78.0%, 78.5% 79.0%, 79.5%, 80.0%, 80.5%, 81.0%, 81.5%, 82.0%, 82.5%, 83.0%, 83.5%, 84.0%, 84.5%, y 85% de Aloe Vera. La cantidad de agua en el sistema de suministro depende generalmente de la cantidad de otros reactivos (e.g., agente suministrado, intensificador de penetración, y otros adyuvantes acuosos o rellenadores) . Aunque se utiliza agua como único adyuvante acuoso en algunas modalidades, las modalidades preferidas utilizan el agua suficiente para preparar el volumen total de una preparación particular de un sistema de suministro de manera que se logran las concentraciones deseadas de los reactivos en el intensificador de penetración, adyuvante acuoso y agente suministrado. Las formas adecuadas de agua son desionizada, destilada, filtrada o purificada de otra manera. Claramente, sin embargo, cualquier forma de agua puede utilizarse como adyuvante acuoso . Los sistemas de suministro transdérmico que tienen agua pueden contener entre 0.1% a 85% por peso o volumen de agua. Es decir, las modalidades de la invención pueden contener por peso o volumen menos que o igual a o más que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5% .75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.15%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75% 8.0%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0% .25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0% 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.75%, 14.0%, 14.25% 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5% 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5% 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5% 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5% 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5% 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5% 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.25%, 40.75%, 41.0% 41.25%, 41.5%, 41.75%, 42.0%, 42.25%, 42.5%, 42.75%, 43.0% 43.25%, 43.5%, 43.75%, 44.0%, 44.25%, 44.5%, 44.75%, 45.0% 45.25%, 45.5%, 45.75%, 46.0%, 46.25%, 46.5%, 46.75%, 47.0% 47.25%, 47.5%, 47.75%, 48.0%, 48.25%, 48.5%, 48.75%, 49.0% 49.25%, 49.5%, 49.75%, 50.0%, 50.25%, 50.5%, 50.75%, 51.0% 51.25%, 51.5%, 51.75%, 52.0%, 52.25%, 52.5%, 52.75%, 53.0% 53.25%, 53.5%, 53.75%, 54.0%, 54,5%, 55.0%, 55.5%, 56.0% 56.5%, 57.0%, 57.5% 58.0%, 58.5%, 59.0%, 59.5%, 60.0%, 60.5% 61.0%, 61.5%, 62.0%, 62.5%, 63.0%, 63.5%, 64.0%, 64.5% 65.0%, 65.5%, 66.0%, 66.5%, 67.0%, 67.5%, 68.0%, 68.5% 69.0%, 69.5%, 70.0%, 70.5%, 71.0%, 71.5%, 72.0%, 72.5% 73.0%, 73.5%, 74.0%, 74.5%, 75.0%, 75.5%, 76.0%, 76.5% 77.0%, 77.5%, 78.0%, 78.5% 79.0%, 79.5%, 80.0%, 80.5%, 81.0% 81.5%, 82.0%, 82.5%, 83.0%, 83.5%, 84.0%, 84.5%, y 85% de agua. Además de las composiciones antes mencionadas, se describen en la siguiente sección métodos para preparar y utilizar los sistemas de suministro transdérmico. Preparación de Sistemas de Suministro Transdérmico En general, los sistemas de suministro transdérmico se preparan combinando un intensificador de penetración con un agente suministrado y, opcionalmente, un adyuvante acuoso. Dependiendo de la solubilidad del agente suministrado, el agente suministrado puede solubilizarse en los componentes ya sea hidrófobos o hidrófilos del intensificador de penetración. En algunas formulaciones, (e.g., formulaciones que contienen agentes suministrados solubles en aceite tales como hormonas esteroides) , el agente suministrado se disuelve rápidamente en el aceite etoxilado sin agua, alcohol o un adyuvante acuoso. En otras formulaciones, el agente suministrado (e.g., una NSAID o colágeno o fragmentos del mismo) se disuelve fácilmente en agua, que se mezcla después con el aceite etoxilado. Adicionalmente, algunos agentes suministrados pueden solubilizarse en el adyuvante acuoso previo al mezclado con el intensificador de penetración. Deseablemente, el pH de la mezcla se mantiene entre 3 y 11, preferentemente entre 5 y 9. Es decir, durante la preparación y después de la preparación, el pH de la solución se mantiene deseablemente a menos que o igual a 3.0, 3.25, 3.5, 3.75, 4.0, 4.25, 4.75, 5.0, 5.25, 5.75, 6, 6.25, 6.75, 7.0, 7.25, 7.75, 8.0, 8.25, 8.75, 9.0, 9.25, 9.75, 10.0, 10.25, 10.75 o 11.0. Pueden emplearse diversas técnicas de mezclado para ayudar a la unión del sistema de suministro. Por ejemplo, puede utilizarse una placa y barra de agitación magnética, sin embargo, la velocidad de agitación se minimiza preferentemente a fin de no introducir aire a la mezcla y/o destruir el agente suministrado (e.g., cuando el agente suministrado es un péptido o una proteína) . Adicionalmente, puede utilizarse un oscilador para unir los componentes del sistema de suministro. También puede aplicarse calor para ayudar a la unión de la mezcla pero deseablemente, la temperatura no se eleva arriba de 40 °C a fin de no degradar los adyuvantes acuosos lábiles o los agentes suministrados lábiles. Preferentemente, una vez unido el sistema de suministro, se agregan otros componentes tales como fragancias y colores o el sistema de suministro se incorpora en una crema o ungüento o a un dispositivo para la aplicación del sistema de suministro. Dentro del alcance de los aspectos de la invención se encuentran diversas formulaciones del sistema de suministro. Deseablemente, la proporción de componente hidrófilo: componente hidrófobo : adyuvante acuoso es de 3:4:3, pero las formulaciones preferidas comprenden 1:1:4, 1:1:14 y 1:10:25. Como se describió anteriormente, se incorpora una cantidad suficiente del agente suministrado para adecuarse al propósito pretendido en el sistema de suministro. La cantidad de agente suministrado que se incorpora en el intensificador de penetración depende del compuesto, la dosis deseada y la aplicación. En algunas modalidades, el sistema de suministro transdérmico se proporciona en una aplicación de dosis única que contiene una cantidad pre-medida del agente suministrado. Por ejemplo, son modalidades de la invención los viales sellados con septum con o sin aplicador (e.g., un cotonete) conteniendo una cantidad pre-medida del sistema de suministro transdérmico (e.g., 0.5 ml) conteniendo una cantidad pre-medida de un agente suministrado (e.g., 400 mg de ibuprofeno, 0.6 mg de colágeno marino, o 1 g de aspirina). Estas modalidades tienen una utilidad significativa debido a que las dosis predeterminadas de ciertos agentes suministrados facilitan apropiados regímenes de tratamiento y las dosis individualmente selladas del sistema de suministro transdérmico con agente suministrado mantienen la esterilidad de la composición entre aplicaciones . En algunas modalidades, el sistema de suministro transdérmico se prepara proporcionando un aceite etoxilado, mezclando el aceite etoxilado con alcohol, solubilizador no iónico, o emulsificador a fin de formar un intensificador de - penetración, mezclando el intensificador de penetración con un adyuvante acuoso (e.g., extracto de una planta de la familia Liliaceae) , y mezclando el intensificador de penetración y el adyuvante acuoso con un agente suministrado elaborando así el sistema de suministro transdérmico. Por ejemplo, una modalidad del sistema de suministro transdérmico que contiene una solución para alivio del dolor se manufactura como sigue. Se mezcla una solución de 2.0% a 7.0% de oleoresin capsicum, 2.5 gramos de Boswellin con 400 ml de alcohol carpílico absoluto o alcohol isopropílico, 300 ml de aceite de castor etoxilado, y 300 ml de una solución al 100% de Aloe Vera. Se ha observado que este sistema de suministro transdérmico alivia el dolor cuando se frota en un área obj etivo . Los sistemas de suministro transdérmico que tienen una forma de hepsilo como agente suministrado contienen deseablemente por peso o volumen entre 0.005% a 12.0% de hepsilo, dependiendo del tipo de hepsilo, su solubilidad, y la aplicación pretendida. Por ejemplo, las modalidades que tienen hepsilo CA 1501C, hepsilo CGA 1501K y hepsilo RA 150K pueden contener por peso o volumen 0.01-2 gramos de agente suministrado de hepsilo, 0.50 ml de intensificadores de penetración hidrófobo (e.g., aceite de castor etoxilado, aceite de jojoba, etc.), 0-50 ml de intensificadores de penetración hidrófilos, solubilizadores no iónicos, o emulsificadores (e.g., alcohol isopropílico, DMSO, etc.), y 0-50 ml de adyuvante acuoso (e.g., agua, extracto de Aloe Vera etc . ) . Una modalidad particularmente deseable de la invención contiene de 0.1-0.5 gramos de hepsilo, 5-10 ml de aceite de castor etoxilado, 5-10 ml de alcohol isopropilico, y 5-10 ml de extracto de Aloe Vera. Utilizando estas formulaciones, pueden incorporarse otros agentes suministrados en un sistema de suministro transdérmico. Las formulaciones de los sistemas de suministro transdérmico que tienen colágenos se describen en los Ejemplos. La siguiente sección describe diversas aplicaciones terapéuticas, profilácticas y cosméticas. Aplicaciones Terapéuticas, Profilácticas y Cosméticas Muchas modalidades son adecuadas para el tratamiento de sujetos ya sea como medida preventiva (e.g., para evitar el dolor o trastornos de la piel) o como un terapéutico para tratar sujetos ya afligidos con trastornos de la piel o que sufren dolor. En general, la mayoría de las drogas, químicos y agentes cosméticos que pueden incorporarse en un farmacéutico o cosmético pueden formularse en el sistema de suministro transdérmico de la invención. Debido a que varias de las formulaciones del sistema de suministro transdérmico descritas en la presente tienen un considerable rango en su carácter hidrófobo e hidrófilo, pueden incorporarse en las mismas la mayoría de las drogas, químicos y preparaciones cosméticas. Es decir, al ajustar la cantidad de etoxilación, alcohol y agua en una formulación particular, se solubilizan la mayoría de los agentes farmacéuticos y cosméticos en un sistema de suministro transdérmico con poco esfuerzo. Además, debido a que el sistema de suministro transdérmico descrito en la presente puede suministrar un amplio rango de materiales de peso molecular tanto alto como bajo a las células de la piel, la utilizada de los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente es increíblemente amplia. Los aspectos de la invención siguientes son solo para propósitos de ejemplo y el experto en la técnica puede apreciar fácilmente la extensa aplicabilidad del sistema de suministro transdérmico descrito en la presente y la incorporación de otros agentes suministrados en la formulación del sistema de suministro transdérmico es simple . Por ejemplo, en una modalidad, un método para tratamiento o prevención de inflamación, dolor, o enfermedades humanas, tales como cáncer, artritis y enfermedad de Alzheimer, comprende el uso del sistema de suministro transdérmico descrito en la presente que se ha formulado con una NSAID. Debido a que los agentes suministrados tales como NSAIDs, capsaicina, y Boswellin, interfieren y/o inhiben las enzimas ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2) , proporcionan un tratamiento terapéuticamente benéfico para el cáncer y la enfermedad de Alzheimer al administrarse mediante el sistema de suministro transdérmico descrito en la presente. (Ver Pat. de E.U. No. 5,840,746 para Ducharme et al., y la Pat. de E.U. No. 5,861,268 para Tang et al.). Mediante un procedimiento, el sistema de suministro transdérmico, que contiene un agente suministrado efectivo en la reducción del dolor o la inflamación (e.g., NSAIDs, capsaicina, Boswellin, o cualquier combinación de los mismos) , se administra a un sujeto que lo necesita y se monitorea la reducción del dolor y la inflamación. Un procedimiento adicional implica identificar a un sujeto que necesita un inhibidor de la enzima COX (e.g., un sujeto que sufre de cáncer o enfermedad de Alzheimer) y administrar un sistema de suministro transdérmico que contiene un agente suministrado que inhibe una enzima COX (e.g., NSAIDs, capsaicina, Boswellin o cualquier combinación de los mismos) . Aunque muchos individuos pueden encontrarse en riesgo de contraer cáncer o enfermedad de Alzheimer, se identifican preferentemente aquellos con una historia familiar o un marcador genético asociado con estos males . Se han reportado diversos procedimientos diagnósticos para identificar personas en riesgo de desarrollar estas enfermedades. (Ver, e.g., Pats. de E.U. Nos. 5,891,857; 5,744,368; 5,891,651; 5,837,853; y 5,571,671). El sistema de suministro transdérmico se aplica preferentemente a la piel en una región de inflamación o en un área asociada con dolor o con la condición particular, y continúa el tratamiento durante un tiempo suficiente para reducir la inflamación, el dolor, o inhibir el progreso de la enfermedad. Típicamente, el dolor y la inflamación se reducirán en 5-20 minutos después de la aplicación. El cáncer y la enfermedad de Alzheimer pueden inhibirse o prevenirse con el uso prolongado. En otro método, se proporciona un procedimiento para reducir arrugas y aumentar la elasticidad y flexibilidad de la piel (referido colectivamente como "restauración del tono de la piel"). Por consiguiente, se proporciona el sistema de suministro transdérmico que contiene una forma de colágeno o un fragmento del mismo como agente suministrado y se pone en contacto con la piel de un sujeto que necesita el tratamiento. Mediante un procedimiento, se identifica a un sujeto que necesita la restauración del tono de la piel, se administra al sujeto un sistema de suministro transdérmico que contiene colágeno o un fragmento del mismo, y se monitorea la restauración del tono de la piel. La identificación de una persona que necesita restauración de la piel puede basarse únicamente, en la inspección visual y el deseo de tener una piel elástica, suave y flexible. El tratamiento con el sistema de suministro continúa hasta lograr un tono de piel deseado. Típicamente, el cambio en el tono de la piel será visiblemente aparente en 15 días pero puede requerirse el uso prolongado para retener la elasticidad y flexibilidad de la piel. La forma de colágeno en el agente suministrado puede ser de diversas fuentes y puede tener muchos pesos moleculares diferentes como se describió anteriormente. Preferentemente, se utilizan colágenos naturales de alto peso molecular, sin embargo, pueden utilizarse colágenos recombinantes, colágenos modificados, colágenos resistentes a proteasa y sus fragmentos con algunos de los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente. Los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente pueden procesarse de acuerdo con métodos farmacológicos y cosmetológicos convencionales para producir agentes medicinales y cosméticos para su administración a pacientes, e.g., mamíferos incluyendo humanos. Los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente pueden incorporarse en un producto farmacéutico o cosmético con o sin modificación. Las composiciones de la invención pueden emplearse en mezclas con excipientes convencionales, e.g., sustancias de vehículo orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para la aplicación tópica que no reaccionan de manera dañina con las moléculas que componen el sistema de suministro. Las preparaciones pueden esterilizarse y si se desea mezclarse con agentes - auxiliares, e.g., lubricantes, preservativos, estabilizadores, colorantes, sustancias aromáticas y lo similar que no reaccionan de manera dañina con los compuestos activos. También pueden combinarse si se desea con otros agentes activos . La dosis efectiva y el método de administración de la formulación del sistema de vehículo puede variar en base al paciente individual y a la etapa de la enfermedad, así como a otros factores conocidos por los expertos en la técnica. aunque se han indicado anteriormente diversas dosis de agentes suministrados, la eficacia terapéutica y la toxicidad de tales compuestos en el sistema de suministro de la invención puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos o cosmetológicos estándar con animales experimentales, e.g., ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) y LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) . La proporción de dosis de efectos tóxicos a terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la proporción LD50/ED50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas y cosmetológicas que exhiben grandes índices terapéuticos . Los datos obtenidos de estudios en animales se utilizan para formular un rango de dosis para uso humano. La dosis de tales compuestos recae preferentemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen el ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis varía dentro de este rango dependiendo de la forma de dosis empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración. La dosis exacta se selecciona por el médico individual en vista del paciente que va a tratarse . La dosis y administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del residuo activo o para mantener el efecto deseado. Factores adicionales que pueden tomarse en cuenta incluyen la severidad del estado de enfermedad, la edad, el peso y el género del paciente; la dieta, tiempo y frecuencia de la administración, la(s) combinación (es) de droga, sensibilidades de reacción, y tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones de acción corta se administran diariamente mientras que las composiciones farmacéuticas de larga acción se administran cada 2, 3 a 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas. Dependiendo de la vida media y la proporción de limpieza de la formulación particular, las composiciones farmacéuticas de la invención se administran una vez, dos veces, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más veces al día. Las vías de administración de los sistemas de suministro de la invención son principalmente tópicas, aunque es deseable administrar algunas modalidades a células que residen en las capas profundas de la piel . La administración tópica se logra a través de una crema, gel, enjuague, etc., aplicados tópicamente, que contienen un sistema de suministro de la invención. Las composiciones del sistema de suministro que contiene compuestos adecuados para la aplicación tópica incluyen pero no se limitan a, ungüentos, cremas, enjuagues y geles fisiológicamente aceptables. En algunas modalidades, la mezcla de intensificador de penetración, adyuvante acuoso, y agente suministrado se incorpora en un dispositivo que facilita la aplicación. Estos aparatos tienen generalmente un recipiente unido a un aplicador, en donde el sistema de suministro transdérmico de la invención se incorpora al recipiente. Algunos dispositivos, por ejemplo, facilitan el suministro alentando la vaporización de la mezcla. Estos aparatos tienen un sistema de suministro transdérmico de la invención incorporado en un recipiente que se encuentra unido a un aplicador tal como un rociador (e.g., un rociador activado por bomba) . Estas modalidades pueden contener también un propulsor para activar el sistema de suministro transdérmico incorporado fuera del recipiente. Pueden diseñarse otros aparatos para permitir una aplicación más enfocada. Un dispositivo que facilita una aplicación enfocada del sistema de suministro transdérmico de la invención puede tener un aplicador roll-on o similar a un cotonete unido al recipiente que aloja el sistema de suministro transdérmico. Diversos dispositivos que facilitan la administración del sistema de suministro de la invención tienen un amplio rango de aplicaciones cosméticas o terapéuticas. El ejemplo siguiente describe un estudio clínico que se llevó a cabo para evaluar la eficacia del sistema de suministro transdérmico que contiene capsaicina. EJEMPLO 1 En este ejemplo, se proporciona evidencia de que el sistema de suministro transdérmico de la invención puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente suministrado de bajo peso molecular (e.g., 0.225% de oleoresin capsicum) . Se llevó a cabo un estudio clínico para evaluar la efectividad del sistema de suministro transdérmico de la invención que contiene 0.225% de capsaicina ("EPRS") en comparación con una crema comercialmente disponible conteniendo Boswellin, 10% metil acetato, y 0.25% capsaicina (Nature's Herbs) . Las dos preparaciones para aliviar el dolor se probaron en seis sujetos que sufren de artritis degenerativa, dolor de espalda debilitante y/o bursitis.
Durante los cinco días del estudio, los sujetos se aplicaron la crema comercialmente disponible tres veces al día. En el día seis, se detuvo la aplicación de la crema comercialmente disponible y los sujetos se aplicaron el sistema de suministro transdérmico EPRS. La solución para alivio del dolor EPRS también se aplicó durante cinco días, tres veces al día. Se realizó a los sujetos un análisis diario de la - eficacia de las formulaciones particulares para alivio del dolor y se registraron observaciones tales como el tiempo de administración, olor, y beneficio terapéutico después de cada administración. Se encontró que el uso durante cinco días de la crema comercialmente disponible proporciona solo un mínimo beneficio terapéutico. Se reportó que la crema irrita la piel, tiene un olor nocivo, y proporciona poca disminución del dolor o incremento en la flexibilidad o rango de movimiento. En contraste, se reportó que el uso durante cinco días del EPRS proporciona un alivio significativo del dolor, en relación con el alivio obtenido del consumo oral de NSAIDs . Además, se reportó que EPRS incrementa la flexibilidad y el rango de movimiento dentro de cinco a veinte minutos después de la aplicación. Adicionalmente, EPRS no presentó un olor significativo ni ocasionó irritación en la piel. Los resultados de este estudio demuestran que el sistema de suministro que contiene un compuesto de bajo peso molecular, capsaicina, puede administrar efectivamente el agente suministrado a las células del cuerpo en donde proporciona beneficio terapéutico. El siguiente ejemplo describe un estudio clínico que se llevó a cabo para evaluar la eficacia de diversas formulaciones diferentes del sistema de suministro transdérmico que contuvieron colágenos de bajo y alto peso molecular.
EJEMPLO 2 En este ejemplo, se proporciona evidencia de que el sistema de suministro transdérmico de la invención puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente suministrado de bajo y alto peso molecular (e.g., colágenos de bajo y alto peso molecular) . Se llevó a cabo un estudio clínico para evaluar la efectividad de diversos sistemas de suministro transdérmico que contienen diversos intensificadores de penetración, adyuvantes acuosos y agentes suministrados de colágeno. Los diversos sistemas de suministro transdérmico que se evaluaron se proporcionan en la TABLA 18. De las formulaciones que se filtraron originalmente, tres se evaluaron extensamente por diez sujetos (tres hombres y siete mujeres) en un solo estudio secreto. Las formulaciones analizadas en el único estudio secreto se indican en la TABLA 18 mediante una daga. Es decir, se evaluaron las tres diferentes formulaciones ("Pl", "P2" y "F4") . La formulación Pl contenía aproximadamente 0.73% a 1.46% de Solu-coll, un colágeno soluble que tiene un peso molecular de 300,000 daltones. La formulación P2 contenía aproximadamente 1.43% a 2.86% de Plantsol, un colágeno vegetal obtenido de levadura que tiene un peso molecular de 500,000 daltones. La formulación F4 contenía aproximadamente 11.0% de Hydrocoll EN-55, un colágeno hidrolizado que tiene un peso molecular de 2,000 daltones. La evaluación de las formulaciones Pl, P2 y F4 fue como sigue. Se tomaron fotografías izquierda, derecha y central con una cámara Pentax que tiene un lente de zoom 60X y película Kodak-Gold antes de iniciar el estudio. Poco después, se dio a cada sujeto una botella conteniendo una formulación del sistema de suministro transdérmico y se dieron instrucciones para aplicar la solución al lado derecho del rostro y el cuello, dejando el lado izquierdo sin tratar, dos veces diariamente durante 15 días. La formulación F4 se probó primero y se llevó a cabo la aplicación después de ducharse o lavarse y antes de la aplicar cualquier otro producto al área tratada de la cara. Después del período de 15 días, se tomaron de nuevo tres fotografías, los sujetos registraron sus observaciones acerca de la efectividad de la formulación en un cuestionario, y se proporcionó un período de 7 días sin aplicación de un producto de colágeno. El cuestionario solicitó al sujeto la asignación de una marca (e.g., un valor numérico que representa la efectividad) en cuanto a las características de la formulación del sistema de suministro transdérmico. Las . características que se evaluaron incluyeron viscosidad, olor, capacidad comercial, y efectividad general de la formulación, así como, si la formulación dio elasticidad a la piel, disminuyó las líneas, acondicionó o suavizó la piel, y si tuvo algún efecto secundario negativo. La escala de marca fue de 1-10 siendo 1 la peor marca y siendo 10 la mejor marca. Después de la prueba de F4, se condujo la evaluación anteriormente detallada en la formulación Pl. De nuevo, se tomaron fotografías y después del segundo protocolo de 15 días, se completó un cuestionario evaluando la eficacia de la formulación particular, y se proporcionó un período de 7 días sin aplicación del producto de colágeno. Además, después de la prueba de Pl, se condujo la misma evaluación en la formulación P2 , se tomaron fotografías antes y después de la prueba, y se condujo un cuestionario evaluando la formulación particular. Los datos de los tres cuestionarios de evaluación se vaciaron, se analizaron utilizando una "tabla-t" y se realizaron cálculos de desviación estándar. Ver TABLA 19. Se asignó una valuación total para cada formulación particular. Una marca perfecta mediante este sistema fue una valuación total 7.875. Se encontró que Pl tenía una valuación total de 4.25 (aproximadamente 54% efectiva), se encontró que P2 tenía una valuación total de 4,625 (aproximadamente 59% efectiva) y se encontró que F4 tenía una valuación total de 5.625 (aproximadamente 71% efectiva). Las fotografías antes y después del tratamiento revelaron también que los tres sistemas de suministro transdérmico probados proporcionan beneficio terapéutico. Se observó una disminución de arrugas y un incremento en la elasticidad de la piel y pudo observarse firmeza. Es decir, Pl, P2 y F4 proporcionaron todas beneficio terapéutico y/o cosmético en tanto que restauraron el tono de la piel en los sujetos probados. Los resultados presentados anteriormente demuestran también que los sistemas de suministro transdérmico de la invención pueden utilizarse para administrar agentes suministrados de alto peso molecular. TABLA 18 Abreviaturas : ECO - aceite de castor etoxilado (BASF) Aloe - Aleo Vera (Aloe Labs.; (800) -258-5380) IPA - alcohol isopropílico absoluto (Orange County Chemical, Santa Ana, California) Plantsol - colágeno de extracto de levadura (Brooks Industries Inc., Código No. 06485) EN-55 - colágeno bovino hidrolizado (Brooks Industries Inc., Código No. 01000) Solucoll - colágeno soluble (Brooks Industries Inc., Código No. 01029). DMPX - dimetil polisiloxano (5 centistokes) (Sigma) YYO - aceite Y-Ling-Y-Lang (Young Living Essential Oils, Lehl, Utah) ID - número de identificación * El reflejo de porcentajes de volumen a volumen t Muestra utilizada en la prueba clínica del día 45 TABLA 19 Tabla de colágeno T Actualmente se utilizan ampliamente diversas técnicas in vitro para evaluar la absorción percutánea de agentes suministrados. (Ver e.g., Bronaugh y Collier en In Vitro Percutaneous absorption studies : Principie, Fundamentáis and Applications, eds. Bronaugh y Maibach, Boca Ratón, Fl, CRC Press, pp 237-241 (1991) y Nelson et al., J. Invest. Dermatol. 874.879 (1991)). Los valores de absorción y el metabolismo de la piel pueden estudiarse en una piel viable sin la interferencia de procesos metabólicos sistémicos. El siguiente ejemplo describe diversos procedimientos que pueden utilizarse para evaluar la capacidad de una formulación particular del sistema de suministro transdérmico para suministrar un agente suministrado particular. EJEMPLO 3 La función de barrera de la piel puede analizarse examinando la difusión de proteínas fluorescentes y coloreadas y dextranos de diversos pesos moleculares ("marcadores") a través de la piel de ratones atímicos o cerdos . La piel de cerdo se prefiere para muchos estudios debido a que no es costosa, puede mantenerse a 20°C, y responde de manera similar a la piel humana. Previo a su uso, la piel de cerdo congelada se descongela, se retira el pelo, y se diseca el tejido adiposo subcutáneo. Preferentemente, se obtiene un grosor de piel que se asemeja al grosor de la piel humana a fin de preparar una membrana que refleja precisamente el grosor de la capa de barrera. Puede empujarse un dermatoma a través de la superficie de la piel a fin de retirar toda dermis residual y preparar una preparación de piel que refleja precisamente la piel humana. También puede utilizarse la evaluación de temperatura para liberar la unión entre la dermis y la epidermis de la piel - sin pelo. Por consiguiente, la piel extraída se coloca en una placa caliente o en agua caliente durante 2 minutos a una temperatura de aproximadamente 50°C-60°C y la dermis se retira mediante disección sin filo. También se han utilizado procedimientos químicos (e.g., 2M soluciones salinas) para separar la dermis de la epidermis de roedores jóvenes. Pueden utilizarse muchos amortiguadores o fluidos receptores diferentes para estudiar el suministro transdérmico de agentes suministrados a través de piel extraída preparada como se describió anteriormente. Preferentemente, el amortiguador es isotónico, por ejemplo, una solución salina normal o una solución amortiguada isotónica. También pueden utilizarse más amortiguadores fisiológicos que contienen reactivos que pueden metabolizarse por la piel. (Ver, e.g., Collier et al., Toxicol . Appl. Pharmacol. 99:522-533 (1989)). Diversos marcadores diferentes con un peso molecular de 1,000 daltones a 2,000,000 de daltones se encuentran comercialmente disponibles y pueden utilizarse para analizar los sistemas de suministro transdérmico de la invención. Por ejemplo, diferentes marcadores de proteína coloreados que tienen un amplio rango de pesos moleculares (6,500 a 205,000 daltones) y marcadores FITC de proteína conjugada (e.g., marcadores FITC conjugados de 6,500 a 205,000 daltones) se encuentran disponibles de Sigma (C3437, M0163, G7279, A2065, A2190, C1311, T9416, L8151 y A2315) . Además, dextranos conjugados FITC de alto peso molecular (e.g., 250,000, 500,000, y 2,000,000 de daltones) se obtienen de Sigma (FD250S, FD500S, y FD2000S) . Por consiguiente, en un procedimiento, las preparaciones de piel de cerdo, obtenidas como se describió anteriormente, se tratan con un sistema de suministro que carece de un agente suministrado y las preparaciones de piel de cerdo de control se tratan con agua. Subsecuentemente, la piel se pone en contacto con una solución de 1 mM de un marcador con un peso molecular conocido suspendido en solución de Ringer (pH 7.4) a 37 °C. Después de una hora, la piel se congela y se rebana a un grosor de 5 µm. Las secciones se contra colorean con 5 µg/ml de propidio y, si el marcador es FITC conjugado, las secciones se analizan mediante microscopía de fluorescencia. Si el marcador es un marcador coloreado, la difusión del marcador puede determinarse mediante microscopía luminosa. El marcador se retendrá en las capas superiores del stratum corneum en ratones no tratados pero se encontrará que los ratones tratados con el sistema de suministro tienen el colorante distribuido a lo largo del stratum corneum y toda la capa dérmica que permanece. Adicionalmente, pueden llevarse a cabo modificaciones de los experimentos antes descritos utilizando un sistema de suministro que contiene diversos marcadores de peso molecular. Por consiguiente, las preparaciones de piel se tratan con el sistema de suministro que contiene uno o más marcadores y las preparaciones de piel de control se tratan con agua. Después de una hora, la piel se congela y se rebana a un grosor de 5 µm. Las secciones pueden contra colorearse con 5 µg/ml de yoduro de propidio y pueden analizarse por microscopía de fluorescencia (e.g., cuando se utiliza un marcador fluorescente) o alternativamente, las secciones se analizan bajo microscopía luminosa. Los diversos marcadores se retendrán en las capas superiores del stratum corneum en los ratones no tratados pero se encontrará que los ratones tratados con el sistema de suministro tienen el marcador distribuido a lo largo del stratum corneum y en toda la capa dérmica que permanece. En otro método, la pérdida de agua transdérmica (TEWL) de preparaciones de piel tratadas con intensificador de penetración puede compararse con la de preparaciones de piel no tratadas. Por consiguiente, se obtienen preparaciones de piel, como se describió anteriormente, y se tratan con el sistema de suministro de la invención que carece de un agente suministrado (e.g., un intensificador de penetración) . Las preparaciones de piel de control no son tratadas. Para evaluar la TEWL, se utiliza un evaporímetro para analizar la preparación de piel . Puede utilizarse el Tewameter TM210 de Courage y Khazaka, un sistema de cámara abierta con dos detectores de humedad y temperatura, para medir el gradiente de evaporación de agua en la superficie de la piel. Los parámetros para calibrar y utilizar el instrumento se describe en Barel y Clarys, Skin Pharmacol., 8:186-195 (1995) y en las instrucciones del fabricante. En los controles, TEWL será baja. En contraste TEWL en preparaciones de piel tratadas con intensificador será significativamente mayor. Además la función de barrera de la piel puede analizarse examinando la absorción percutánea de marcadores marcados (e.g., radio marcados, marcados fluorescentemente, o coloreados) a través de las preparaciones de piel en una cámara de difusión. Los sistemas de suministro de la invención que tienen marcadores de diversos pesos moleculares, por ejemplo, las proteínas y dextranos antes descritos . , se administran a las preparaciones de piel de cerdo. Las preparaciones de piel de cerdo se montan en cámaras dde difusión lado a lado y se dejan estabilizar a 37 °C con diversas formulaciones de intensificador de penetración. Los volúmenes de fluido donante y receptor son de 1.5 ml . Después de una hora de incubación, se agrega un marcados marcado al fluido donante epidérmico para producir una concentración final que refleja la cantidad que se aplicaría a la piel en una modalidad de la invención. Se retiran quinientos microlitros del fluido receptor en diversos puntos de tiempo, se agrega al sistema un volumen igual del intensificador de penetración. El alícuota del fluido receptor retirado se analiza entonces por la presencia del marcador marcado (e.g., detección fluorescente, espectroscopia, o conteo por escintilación) . Las preparaciones de piel de cerdo de control se equilibran en solución de Ringer (pH 7.4) a 37 °C; se aplica la misma concentración del marcador marcado utilizada en el grupo experimental al fluido donante después de una hora de equilibración; y se analizan 500 µl del fluido receptor por la presencia del marcador. En el grupo experimental, el flujo en estado estático del marcador marcado en la piel será significativamente mayor que en el grupo de control . Utilizando estos procedimientos, pueden evaluarse diversos sistemas de suministro transdérmico por su capacidad para transportar agentes suministrados de bajo y alto peso molecular a través de la piel. El siguiente ejemplo describe diversas formulaciones diferentes del sistema de suministro transdérmico que se elaboraron para contener diversos agentes suministrados, demostrando el amplio rango de utilidad de los aspectos de la invención. EJEMPLO 4 En este ejemplo, se proporcionan diversas formulaciones diferentes del sistema de suministro - transdérmico conteniendo diversos agentes suministrados . Las formulaciones descritas incluyen: composiciones para remover manchas de la edad y para restaurar la brillantez de la piel, composiciones para aliviar dolor avanzado, relajantes musculares, productos de reemplazo hormonal, formulaciones para cicatrización de heridas, productos para reducción de líneas finas y arrugas, productos para reducción de marcas de tensión, productos de factor de crecimiento y productos anti psoriasis . Producto abrillantador de piel o reductor de manchas de la edad : Se encontró que esta formulación reduce rápidamente la aparición de manchas de la edad en un sujeto que aplicó cantidades diarias del producto durante treinta días . Productos Reductores de Marcas de Tensión : Formulación #1 Formulación #2 Formulación #3 Se encontró que estas formulaciones reducen rápidamente la aparición de marcas de tensión en un sujeto que aplicó cantidades diarias de los productos durante treinta días .
Productos de Suministro de Testosterona : Formulación #1 Formul ación #2 Formulación #3 Formulación #4 Se encontró que estas formulaciones incrementan rápidamente la cantidad de testosterona en la sangre de un sujeto que aplicó aproximadamente 0.5 ml del producto diariamente. Productos para Alivio del Dolor: Formulación #1 Formulación #2 Los compuestos se convirtieron en solución con calor ligero, Formulación #3 Formulación #4 Formulación #5 Formulación #6 Se encontró que estas formulaciones reducen el dolor en varios sujetos dentro de 5-20 minutos después de la aplicación. Dependiendo de la formulación, el periodo de reducción del dolor duró de 45 minutos (e.g., preparaciones de ácido acetil salicílico) hasta varias horas (e.g., preparaciones que contienen ibuprofeno) . Productos para cuidado de la piel/anti psoriasis /anti eczema/cicatrización de heridas : Formulación #1 El Dmae bitartrato y el ácido alfa lipoico se convirtieron en solución y se filtraron previo a la mezcla con el aceite de nuez de macadamia etoxilado. Formulación #2 Formulación #3 Se encontró que estas formulaciones mejoran la cicatrización de una herida (una laceración) y se encontró que reducen las psoriasis y el eczema en un sujeto afligido. Productos que Reducen la Aparición de Líneas Finas y Arrugas Formulación #1 Formulación #2 Formulación #3 Formulación #4 Formulación #5 Formulación #6 Formulación #7 Formulación #8 Formulación #9 Se encontró que estas formulaciones reducen la aparición de líneas finas y arrugas en sujetos que aplicaron la formulación diariamente durante treinta días. Debe notarse que Bioserum, que se obtiene de Atrium Biosciences, Ontario, Canadá, puede contener uno o más de los siguientes: proteína de placenta, líquido amniótico, extracto de piel de ternera, y proteína ded suero. También, Phenochem puede contener uno o más de los siguientes: Metil Paraben, Etil Paraben, Propil Paraben, Butil Paraben, e Isobutil Paraben, y sodio metilparaban imidazolidinil urea. Los componentes adicionales que pueden encontrarse incluidos en algunas formulaciones de productos para reducir la aparición de líneas finas y arrugas incluyen: igepal cefeno destilado, glicéridos etoxilados, trisodio EDTA, sorbato de potasio, ácido cítrico, ácido ascórbico, y agua destilada. Por ejemplo, una formulación contiene: colágeno (marino), agua destilada, cefeno destilado, Metil Paraben, Etil Paraben, Propil Paraben, Butil Paraben, Isobutil Paraben, Synasol, proteína de suero, agua purificada, líquido amníótico, proteína de placenta, extracto de piel de ternera, colágeno sodio metilparaben imidazolidinil urea hidrolizada, glicéridos etoxilados, trisodio EDTA, sorbato de potasio, ácido cítrico y ácido ascórbico. El siguiente ejemplo describe experimentos que emplearon dos diferentes sistemas modelo de células de piel para evaluar la capacidad de un sistema de suministro transdérmico conteniendo colágeno para transportar colágeno a células de piel . EJEMPLO 5 En este ejemplo, se muestra que el sistema de suministro transdérmico de la invención que contiene colágeno marino tipo 1 o colágeno natural transportó eficientemente el agente suministrado a células de la piel. Se utilizaron dos diferentes sistemas modelo de células de piel in vitro, piel de cadáver humano y un sistema modelo de células de piel de acetato. En base a la fisiología de la piel existen tres rutas posibles para el transporte pasivo de moléculas a través de la piel hacia la red vascular: (1) difusión intercelular a través del laminado lípido; (2) la difusión transcelular tanto a través de los queratinocitos como del laminado lípido; y (3) difusión a través de apéndices (folículos del cabello y conductos del sudor) . El modelo de piel de acetato de celulosa evalúa la capacidad del agente suministrado para transportarse utilizando las primeras dos rutas y la piel de cadáver humano evalúa la capacidad para utilizar las tres rutas. Brevemente, el sistema de suministro transdérmico que contiene colágeno, se aplicó a la piel de acetato de celulosa y a la de cadáver humano en una cámara de difusión y los resultados se registraron después de 10 minutos, 30 minutos y una hora. El material difundido se analizó mediante un espectrofotómetro (espectrofotómetro Hitachi U2000 multiscan) . Una porción del material difundido se separó también en un gel mediante electroforesis y se coloreó el colágeno utilizando un colorante específico para colágeno. Una porción del material difundido también se inmunoprecipitó utilizando anticuerpos policlonales específicos para colágenos tipos 1-7 y los inmunoprecipitados se analizaron mediante inmunodifusión. La siguiente tabla proporciona la concentración del colágeno en las diversas muestras de sistemas de suministro transdérmico probadas . La concentración de proteína se determinó utilizando un análisis de micro-proteína (Bio-Rad) . TABLA 20 Muestra numero Concentraciones de Proteína Análisis de penetración El sistema de suministro transdérmico que contiene ya sea colágeno marino o colágeno natural se aplicó a los sistemas modelo de piel de cadáver humano y de piel de acetato de celulosa. Los estudios de penetración se llevaron a cabo en una cámara de difusión y los resultados se registraron a los 10 minutos, 30 minutos y una hora más tarde. Secciones de la piel o de acetato de celulosa se colorearon con un colorante específico para colágeno y se utilizó un microscopio luminoso para visualizar el colágeno transportado. La TABLA 21 proporciona los resultados de estos experimentos . Nótese que el colágeno natural pareció penetrar la piel en menos tiempo que el colágeno marino. Esto puede deberse a las concentraciones diferentes de colágeno utilizadas en los sistemas de suministro transdérmico (i.e., la concentración del colágeno natural fue de 0.4 mg/ml y la concentración del colágeno marino fue de - 1.14 mg/ml). No obstante, después de una hora, casi todo de los dos tipos de colágeno había penetrado a la piel en los sistemas modelo empleados . TABLA 21 Cuando se utilizaron concentraciones similares de colágeno natural y de colágeno marino en el sistema de suministro transdérmico, el colágeno natural y el colágeno marino penetraron las tres capas superiores de la epidermis en aproximadamente una hora. El colágeno marino y el colágeno natural se ubicaron en las tres capas superiores de la epidermis de cadáver humano utilizando un colorante específico para colágeno. Se confirmó una distribución similar del colágeno por medio del modelo de piel de acetato de celulosa. Ver TABLAS 22 y 23. TABLA 22 Penetración en las capas de la epidermis de piel humana Nota: (/) indica la presencia del producto en las capas anteriores de la epidermis como se determinó mediante coloreado especifico para colágeno observado mediante microscopía luminosa después de una hora de la aplicación del producto . (-) indica la ausencia de productos en estas capas de la epidermis . TABLA 23 Nota: (/) indica la presencia del producto en las capas anteriores de la epidermis como se determinó mediante coloreado específico para colágeno observado mediante microscopía luminosa después de una hora de la aplicación del producto . (-) indica la ausencia de productos en estas capas de la epidermis . Análisis espetrofotométrico El análisis espetrofotométrico del material difundido reveló que el sistema de suministro transdérmico permitió el transporte de ambos tipos de colágeno. Ver TABLA 24. TABLA 24 Análisis de electroforesis Una porción del material difundido se separó entonces mediante electroforesis y se visualizó mediante coloreado con un colorante específico para colágeno. El colágeno marino penetrado permaneció intacto durante y después del análisis debido a que se observó que el colágeno marino marcado detectado en el material difundido tiene el mismo peso molecular que el colágeno marino que no habla experimentado el análisis (muestra de control) . Los resultados mostraron que el colágeno marino, previo al estudio de penetración, y después del estudio de penetración, mantuvo su estructura molecular aproximadamente de 500 kilodaltones (KD) . El colágeno natural también mantuvo un peso molecular aproximadamente de 500 KD antes y después de la penetración de la epidermis, demostrando que el colágeno natural que se suministró mediante el sistema de suministro transdérmico, como el colágeno marino, permaneció intacto en la epidermis. Análisis de inmunoprecipitación Cuando el sistema de suministro transdérmico conteniendo colágeno marino se inmunoprecipitó utilizando anticuerpos policlonales específicos para colágenos tipos 1-7 antes y después del estudio de penetración, se obtuvo más evidencia de que el colágeno marino permanece intacto después del suministro transdérmico. Los estudios de inmuno difusión verificaron que el colágeno marino, previo a la penetración de la piel y posterior a la penetración de la piel, consistió principalmente de colágeno tipo 1. Esto confirmó además que el colágeno permaneció intacto posterior a la penetración. El estudio de penetración descrito anteriormente, proporcionó evidencia de que los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente son efectivos en la transportación de moléculas de alto peso molecular a las células de la piel. Se encontró, por ejemplo, que el colágeno marino tipo 1 (-500 kD) penetró efectivamente las 3 capas superiores de la epidermis y permaneció intacto dentro de una hora. .Estos descubrimientos fueron sostenidos por histología, análisis espectrofotométrico, análisis de separación electroforética, análisis de inmunoprecipitación, y análisis de inmuno difusión. El siguiente ejemplo describe un estudio clínico que se llevó a cabo, que verificó que los sistemas de suministro transdérmico descritos en la presente reducen y mejoran efectivamente el tono de la piel en humanos que lo necesitan. EJEMPLO 6 Se llevó a cabo un estudio clínico para evaluar la capacidad de un sistema de suministro transdérmico que contiene colágeno, preparado como se describió en la presente, para reducir arrugas y líneas finas y de otra manera restaurar el tono de la piel en sujetos que lo necesitan. La mitad media de la región facial incluyendo el cuello y las áreas superiores del torso se asignaron como las regiones bajo investigación. Durante la rutina de aplicación del producto de un sujeto, tres veces al día, se tomaron fotografías digitales en los días 0, 3, 7, 14 y 21 de las regiones del rostro bajo investigación, incluyendo la región simétrica del rostro en donde el producto no se aplicó. Se efectuaron entonces mediciones de las arrugas a partir de las fotografías digitales y también de las áreas bajo investigación. Los sujetos invitados a participar en el estudio tenían arrugas faciales y fueron de 25 años o mayores. También se invitó a individuos sin arrugas faciales y sirvieron como el grupo de control. La fuente de sujetos para el estudio se seleccionó aleatoriamente de un grupo de población étnicamente diverso en edades que varían de 25 años a 88 años de edad. TABLA 25 Descripción de los sujetos que participaron en el estudio Los sujetos que firmaron la forma de consentimiento al estudio recibieron 30 ml de un sistema de suministro transdérmico conteniendo colágeno marino. Se llevó a cabo la medición micrométrica de las arrugas utilizando una pieza óptica de magnificación 10X de objetivo. Las mediciones se registraron y tabularon conjuntamente con las fotografías digitales antes y después de la aplicación del producto. Las mediciones de arrugas se determinaron dentro de las 3 semanas de duración del estudio. Los resultados tabulados se proporcionan en la TABLA 26, que indica las observaciones generales de los sujetos que utilizaron el producto, y en la TABLA 27, que muestra las mediciones de arrugas. La TABLA 28 muestra el porcentaje promedio de los datos de reducción de arrugas generados después de 21 días de aplicación del sistema de suministro transdérmico que contiene colágeno. TABLA 26 TABLA 27 Nota ** Indica que el sujeto dejó de utilizar el producto. TABLA 28 Los datos generados de este estudio indican que la efectividad total del sistema de suministro transdérmico que contiene colágeno marino como reductor de arrugas es de 10.29% al aplicarse dos veces al día durante 21 días. Como se indicó mediante la Tabla 28, la reducción porcentual de las arrugas varía con las diversas áreas del rostro en donde se aplica, con una reducción de 17.4% alrededor de las regiones de los ojos y 15.20% en los pómulos temporales en el extremo superior y alrededor de 9% en las regiones de barbilla y boca. El . siguiente ejemplo describe experimentos que demuestran que los sistemas de suministro transdérmico que contienen aceites etoxilados de menos de 20 etoxilaciones/molécula transfieren el agente suministrado a la piel más efectivamente que los sistemas de suministro transdérmico que contienen aceites etoxilados de 20 o más etoxilaciones/molécula . EJEMPLO 7 Se preparan diversas formulaciones de sistema de suministro transdérmico que contienen colágeno (1.2 mg/ml) y un aceite etoxilado que tiene diferentes cantidades de etoxilaciones/molécula. Se elaboran formulaciones que contienen aceite etoxilado ya sea de 12, 16, 18, 20, 24 y 30 etoxilaciones/molécula, agua, y colágeno marino (1.2 mg/ml). Aproximadamente 0.5 ml de cada una de estas formulaciones se aplican a piel de cadáver humano en una cámara de difusión y se monitorea lá penetración de colágeno al paso del tiempo (e.g., 10 minutos, 30 minutos, 45 minutos y una hora) . Se toman secciones de la piel, se colorean con un colorante específico para colágeno, y las secciones coloreadas se analizan bajo un microscópico luminoso. Se observará una mayor cantidad de coloración específica para colágeno en las secciones de piel coloreada colectadas en los varios puntos de tiempo con formulaciones que contienen menos que 20 etoxilaciones/molécula que en las formulaciones que contienen 20 o más etoxilaciones/molécula. Las formulaciones que contienen menos que 20 etoxilaciones/molécula también penetrarán la piel más rápido que las formulaciones que contienen 20 o más etoxilaciones/molécula . En un segundo grupo de experimentos, el colágeno que ha penetrado la piel en los varios puntos de tiempo anteriores, se colecta de la cámara de difusión y se analiza en un espectrofotómetro. Como en lo anterior, se detectará una mayor cantidad de colágeno en muestras colectadas en los varios puntos de tiempo con formulaciones que contienen menos que 20 etoxilaciones/molécula que con formulaciones que contienen 20 o más etoxilaciones/molécula. También se observará que las formulaciones que contienen menos que 20 etoxilaciones/molécula penetran la piel más rápido que las formulaciones que contienen 20 o más etoxilaciones/molécula. Aunque la invención se ha descrito con referencia a las modalidades y ejemplos, debe entenderse que también pueden realizarse diversas modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Por consiguiente, la invención se limita solo por las siguientes reivindicaciones.

Claims (105)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un sistema de suministro transdérmico que comprende : un aceite etoxilado; y un agente suministrado mezclado con dicho aceite etoxilado, en donde dicho aceite etoxilado contiene entre 10 y 19 etoxilaciones/molécula.
  2. 2. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho aceite etoxilado comprende un aceite de nuez de macadamia etoxilado.
  3. 3. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho aceite etoxilado comprende un aceite de nuez de macadamia etoxilado con 16 etoxilaciones/molécula .
  4. 4. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho aceite etoxilado comprende un aceite sintético etoxilado.
  5. 5. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho aceite etoxilado comprende un aceite de espuma de pradera etoxilado.
  6. 6. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, que comprende además agua.
  7. 7. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, que comprende además un alcohol.
  8. 8. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho agente suministrado es menor a 1,000 daltones.
  9. 9. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho agente suministrado es de 1,000 daltones o mayor.
  10. 10. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho agente suministrado es de 10,000 daltones o mayor.
  11. 11. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho agente suministrado es de 100,000 daltones o mayor.
  12. 12. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho agente suministrado es de 300,000 daltones o mayor.
  13. 13. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho agente suministrado es de 500,000 daltones o mayor.
  14. 14. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho agente suministrado es menor a 2,000,000 de daltones.
  15. 15. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho agente suministrado es un esferoide.
  16. 16. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho agente suministrado es un compuesto antiviral.
  17. 17. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho agente suministrado es un ácido nucleico.
  18. 18. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho agente suministrado es un péptido.
  19. 19. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 18, en donde dicho péptido es menor a 1,000 daltones.
  20. 20. El si.stema de suministro transdérmico de la Reivindicación 18, en donde dicho péptido es de 1,000 daltones o más pero menor que 2,000,000 de daltones.
  21. 21. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 18, en donde dicho péptido es de 100,000 daltones o mayor.
  22. 22. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 18, en donde dicho péptido es de 300,000 daltones o mayor.
  23. 23. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 18, en donde dicho péptido es de 500,000 daltones o mayor.
  24. 24. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho agente suministrado es una droga anti inflamatoria no esteroidal (NSAID) .
  25. 25. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 24 en donde dicha droga anti inflamatoria no esteroidal (NSAID) se selecciona del grupo que consiste de ibuprofeno (ácido 2- (isobutilfenil) -propiónico) ; metotrexato (ácido N- [4- (2,4-diamino-6-pteridinil-metil] metilamino] benzoil) -L-glutámico) ; aspirina (ácido acetilsalicílico) ; ácido salicílico; difenilhidramina (hidrocloruro de 2- (difenilmetoxi) -NN-dimetiletilamina) ; sal de sodio de naproxeno (ácido 2-naftalenacético, 6-metoxi-9-metil, (-)); fenilbutazona (4-butil-l, 2-difenil-3 , 5-pirazolidinadiona) ; ácido sulindac- (2) -5-fluoro-2-metil-1 [ [p-metilsulfinil) fenil] metileno] -lH-indeno-3-acético; diflunisal (ácido 2' ,4' -difluoro-4-hidroxi-3-bifenilcarboxílico) ; piroxicam (4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-l, 2-benzotiazina-2 -carboxamida 1,1-dióxido, un oxicam; indometacina (ácido 1- (4-clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-H-indol-3 -acético) ; meclofenamato de sodio (ácido N-(2,6-dicloro-m-tolil) antranílico, sal de sodio, monohidrato); cetoprofen (ácido 2- (3-benzoilfenil) -propiónico; tolmetin de sodio (sodio l-metil-5- (4-metilbenzoil-lH-pirrol-2-acetato dihidrato), diclofenac de sodio (ácido 2- [(2,6-diclorofenil) amino] bencenoacético, sal monosódica) ,- sulfato de hidroxicloroquina (2- { [4- [ (7-cloro-4-quinolil) amino] pentil] etilamin} etanol sulfato (1:1); penicilamina (3-mercapto-D-valina) ; flurbiprofen (ácido [1, 1-bifenil] -4-acético, 2-fluoro-alfameti1- , (+-)); cetodolac (ácido 1-8-dietil-13,4, 9, tetra hidropirano- [3-4-13] indol-1-acético; ácido mefenámico (ácido N- (2 , 3 -xilil) antranílico; e hidrocloruro de difenhidramina (hidrocloruro 2-difenilmetoxi-N,N-di-metiletamina) .
  26. 26. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 1, en donde dicho agente suministrado es un colágeno o fragmento del mismo.
  27. 27. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 26, en donde dicho colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado desde aproximadamente 2,000 daltones a aproximadamente 500,000 daltones.
  28. 28. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 26, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de colágeno por peso o volumen es de 0.1% a 50.0%.
  29. 29. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 26, en donde el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 2,000 daltones y la cantidad terapéuticamente efectiva por peso o volumen es de 0.1% a 50.0%.
  30. 30. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 26, en donde el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 300,000 daltones y la cantidad terapéuticamente efectiva es de 0.1% a 2.0%.
  31. 31. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 26, en donde el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 500,000 daltones y la cantidad terapéuticamente efectiva por peso o volumen es de 0.1% a 4.0%.
  32. 32. Un método de suministro transdérmico de un agente suministrado que comprende: identificar a un sujeto que necesita del suministro transdérmico de un agente suministrado; y proporcionar a dicho sujeto un sistema de suministro transdérmico de acuerdo con la Reivindicación 1.
  33. 33. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un aceite de nuez de macadamia etoxilado.
  34. 34. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un aceite de nuez de macadamia etoxilado con 16 etoxilaciones/molécula.
  35. 35. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un aceite sintético etoxilado.
  36. 36. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un aceite de espuma de pradera etoxilado.
  37. 37. El método de la Reivindicación' 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende además agua.
  38. 38. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende además alcohol .
  39. 39. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un agente suministrado que es menor a 1,000 daltones.
  40. 40. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un agente suministrado que es de 1,000 daltones o mayor.
  41. 41. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un agente suministrado que es de 10,000 daltones o mayor.
  42. 42. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un agente suministrado que es de 100 , 000 daltones o mayor.
  43. 43. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un agente suministrado que es de 300,000 daltones o mayor.
  44. 44. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un agente suministrado que es de 500,000 daltones o mayor.
  45. 45. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un agente suministrado que es menor a 2,000,000 de daltones.
  46. 46. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un agente suministrado que es un esferoide .
  47. 47. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un agente suministrado que es un compuesto antiviral.
  48. 48. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un agente suministrado que es un ácido nucleico.
  49. 49. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un agente suministrado que es un péptido.
  50. 50. El método de la Reivindicación 49, en donde dicho péptido es menor a 1,000 daltones.
  51. 51. El método de la Reivindicación 49, en donde dicho péptido es de 1,000 daltones o más pero menor que 2,000,000 de daltones.
  52. 52. El método de la Reivindicación 49, en donde dicho péptido es de 100,000 daltones o mayor.
  53. 53. El método de la Reivindicación 49, en donde dicho péptido es de 300,000 daltones o mayor.
  54. 54. El método de la Reivindicación 49, en donde dicho péptido es de 500,000 daltones o mayor.
  55. 55. El método de la Reivindicación 49, en donde dicho agente suministrado es una droga anti inflamatoria no esteroidal (NSAID) .
  56. 56. El método de la Reivindicación 55, en donde dicha droga anti inflamatoria no esteroidal (NSAID) se selecciona del grupo que consiste de ibuprofeno (ácido 2- (isobutilfenil) -propiónico) ; metotrexato (ácido N-[4-(2,4-diamino-6-pteridinil-metil]metilamino] benzoil) -L-glutámico) ,-aspirina (ácido acetilsalicílico) ; ácido salicílico; difenilhidramina (hidrocloruro de 2- (difenilmetoxi) -NN-dimetiletilamina) ; sal de sodio de naproxeno (ácido 2-naftalenacético, 6-metoxi-9-metil, (-) ) ; fenilbutazona (4-butil-1, 2-difenil-3 , 5-pirazolidinadiona) ; ácido sulindac- (2) -5-fluoro-2-metil-1 [ [p-metilsulfinil) fenil] metileno] -1H-indeno-3-acético; diflunisal (ácido 2 ' , 4' -difluoro-4-hidroxi-3-bifenilcarboxílico) ; piroxicam (4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-l,2-benzotiazina-2-carboxamida 1,1-dióxido, un oxicam; indometacina (ácido 1- (4-clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-H-indol-3-acético) ; meclofenamato de sodio (ácido N- (2 , 6-dicloro-m-tolil) antranilico, sal de sodio, monohidrato); cetoprofen (ácido 2- (3-benzoilfenil) -propiónico; tolmetin de sodio (sodio l-metil-5- (4-metilbenzoil-lH-pirrol-2-acetato dihidrato), diclofenac de sodio (ácido 2- [(2,6-diclorofenil) amino] bencenoacético, sal monosódica) ; sulfato de hidroxícloroquina (2- { [4- [ (7-cloro-4-quinolil) amino] pentil] etilamin} etanol sulfato (1:1); penicilamina (3-mercapto-D-valina) ; flurbiprofen (ácido [1, 1-bifenil] -4-acético, 2-fluoro-alfametil- , (+-)); cetodolac (ácido 1-8-dietil-13 , 4 , 9, tetra hidropirano- [3-4-13] indol-1-acético; ácido mefenámico (ácido N- (2 , 3-xilil) antranílico; e hidrocloruro de difenhidramina (hidrocloruro 2-difenilmetoxi-N,N-di~metiletamina) .
  57. 57. El método de la Reivindicación 32, en donde dicho agente suministrado es un colágeno o fragmento del mismo.
  58. 58. El método" de la Reivindicación 57, en donde dicho colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 2,000 daltones a aproximadamente 500,000 daltones .
  59. 59. El método de la Reivindicación 57, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de colágeno por peso o volumen es de 0.1% a 50.0%.
  60. 60 . El método de la Reivindicación 57, en donde el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 2,000 daltones y la cantidad terapéuticamente efectiva por peso o volumen es de 0.1% a 50.0%.
  61. 61. El método de la Reivindicación 57, en donde el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 300,000 daltones y la- cantidad terapéuticamente efectiva es de 0.1% a 2.0%.
  62. 62. El método de la Reivindicación 57, en donde el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de - aproximadamente 500,000 daltones y la cantidad terapéuticamente efectiva por peso o volumen es de 0.1% a 4.0%.
  63. 63. El método de la Reivindicación 32, que comprende además monitorear el suministro transdérmico del agente suministrado.
  64. 64. Un método para reducir el dolor o la inflamación, que comprende: identificar a un sujeto que necesita la reducción del dolor o la inflamación; y proporcionar a dicho sujeto un sistema de suministro transdérmico de acuerdo con la Reivindicación 24.
  65. 65. Un método para tratar o prevenir cáncer y enfermedad de Alzheimer que comprende la etapa de identificar a un sujeto que necesita un inhibidor de la enzima COX y administrar a dicho sujeto un sistema de suministro transdérmico de acuerdo con las Reivindicaciones 24 o 25.
  66. 66. Un método para reducir líneas finas o arrugas en la piel, que comprende: identificar a un sujeto que necesita una reducción de líneas finas o arrugas en la piel; y proporcionar a dicho sujeto un sistema de suministro transdérmico de acuerdo con la Reivindicación 1.
  67. 67. El método de la Reivindicación 66, en donde dicho sistema de suministro transdérmico comprende un colágeno o fragmento del mismo.
  68. 68. El método de la Reivindicación 67, en donde dicho colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 2,000 daltones a aproximadamente 500,000 daltones .
  69. 69 . El método de la Reivindicación 67, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de colágeno por peso o volumen es de 0.1% a 50.0%.
  70. 70. El método de la Reivindicación 67, en donde el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 2,000 daltones y la cantidad terapéuticamente efectiva por peso o volumen es de 0.1% a 50.0%.
  71. 71. El método de la Reivindicación 67, en donde el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 300,000 daltones y la cantidad terapéuticamente efectiva es de 0.1% a 2.0%.
  72. 72. El método de la Reivindicación 67, en donde el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 500,000 daltones y la cantidad terapéuticamente efectiva por peso o volumen es de 0.1% a 4.0%.
  73. 73. El método de la Reivindicación 67, que comprende además monitorear el suministro transdérmico del agente suministrado.
  74. 74. El método de la Reivindicación 73, en donde el agente suministrado es colágeno o un fragmento del mismo.
  75. 75. Un sistema de suministro transdérmico que comprende : un ácido graso etoxilado, alcohol graso etoxilado, o amina grasa etoxilada; y un agente suministrado mezclado con dicho ácido graso etoxilado, alcohol graso etoxilado, o amina grasa etoxilada, en donde dicho ácido graso etoxilado, alcohol graso etoxilado, o amina grasa etoxilada contiene entre 10 y 19 etoxilaciones/molécula.
  76. 76. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, que comprende además agua.
  77. 77. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, que comprende además un alcohol.
  78. 78. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, en donde dicho agente suministrado es menor a 1,000 daltones.
  79. 79. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, en donde dicho agente suministrado es de 1,000 daltones o mayor.
  80. 80. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, en donde dicho agente suministrado es de 10,000 daltones o mayor.
  81. 81. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, en donde dicho agente suministrado es de 100,000 daltones o mayor.
  82. 82. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, en donde dicho agente suministrado es de 300,000 daltones o mayor.
  83. 83. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, en donde dicho agente suministrado es de 500,000 daltones o mayor.
  84. 84. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, en donde dicho agente suministrado es menor a 2,000,000 de daltones.
  85. 85. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, en donde dicho agente suministrado es un esferoide .
  86. 86. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, en donde dicho agente suministrado es un compuesto antiviral.
  87. 87. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, en donde dicho agente suministrado es un ácido nucleico.
  88. 88. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, en donde dicho agente suministrado es un péptido.
  89. 89. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 88, en donde dicho péptido es menor a 1,000 daltones .
  90. 90. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 88, en donde dicho péptido es de 1,000 daltones o más pero menor que 2,000,000 de daltones.
  91. 91. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 88, en donde dicho péptido es de 100,000 daltones o mayor.
  92. 92. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 88, en donde dicho péptido es de 300,000 daltones o mayor.
  93. 93. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 88, en donde dicho péptido es de 500,000 daltones o mayor.
  94. 94. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, en donde dicho agente suministrado es una droga anti inflamatoria no esteroidal (NSAID) .
  95. 95. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 94 en donde dicha droga anti inflamatoria no esteroidal (NSAID) se selecciona del grupo que consiste de ibuprofeno (ácido 2- (isobutilfenil) -propiónico) ; metotrexato (ácido N- [4- (2,4-diamino-6-pteridinil-metil] metilamino] benzoil) -L-glutámico) ; aspirina (ácido acetilsalicílico) ; ácido salicílico; difenilhidramina (hidrocloruro de 2- (difenilmetoxi) -NN-dimetiletilamina) ; sal de sodio de naproxeno (ácido 2-naftalenacético, 6-metoxi-9-metil, (-) ) ; fenilbutazona (4-butil-l, 2-difenil-3,5-pirazolidinadiona) ; ácido sulindac- (2) -5-fluoro-2-metil-l [ [p-metilsulfinil) fenil] metileno] -lH-indeno-3-acético; diflunisal (ácido 2' , 4' -difluoro-4-hidroxi-3-bifenilcarboxílico) ; piroxicam (4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-l, 2-benzotiazina-2-carboxamida 1,1-dióxido, un oxicam; indometacina (ácido 1- (4-clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil~H-indol-3-acético) ; meclofenamato de sodio (ácido N-(2,6-dicloro-m-tolil) antranílico, sal de sodio, monohidrato); cetoprofen (ácido 2- (3-benzoilfenil) -propiónico; tolmetin de sodio (sodio l-metil-5- (4-metilbenzoil-lH-pirrol-2-acetato dihidrato), diclofenac de sodio (ácido 2- [(2,6-diclorofenil) amino] bencenoacético, sal monosódica) ; sulfato de hidroxicloroquina (2- { [4- [ (7-cloro-4-quinolil) amino] pentil] etilamin} etanol sulfato (1:1); penicilamina (3-mercapto-D-valina) ; flurbiprofen (ácido [1, 1-bifenil] -4-acético, 2-fluoro-alfametil- , (+-)); cetodolac (ácido 1-8-dietil-13 ,4, 9, tetra hidropirano- [3-4-13] indol-1-acético; ácido mefenámico (ácido N- (2 , 3-xilil) antranílico; e hidrocloruro de difenhidramina (hidrocloruro 2-difenilmetoxi-N,N-di-metiletamina) .
  96. 96. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 75, en donde dicho agente suministrado es un colágeno o fragmento del mismo.
  97. 97. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 96, en donde dicho colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 2,000 daltones a aproximadamente 500,000 daltones.
  98. 98. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 96, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de colágeno por peso o volumen es de 0.1% a 50.0%.
  99. 99. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 96, en donde el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 2,000 daltones y la cantidad terapéuticamente efectiva por peso o volumen es de 0.1% a 50.0%.
  100. 100. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 96, en donde el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 300,000 daltones y la cantidad terapéuticamente efectiva es de 0.1% a 2.0%.
  101. 101. El sistema de suministro transdérmico de la Reivindicación 96 , en donde el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de aproximadamente 500,000 daltones y la cantidad terapéuticamente efectiva por peso o volumen es de 0.1% a 4.0%.
  102. 102. El uso de un aceite etoxilado para preparar un sistema de suministro transdérmico que comprende un agente suministrado, en donde dicho aceite etoxilado contiene entre 10 y 19 etoxilaciones por molécula.
  103. 103. El uso de la Reivindicación 102, en donde dicho aceite etoxilado es aceite de nuez de macadamia con 16 etoxilaciones por molécula.
  104. 104. El uso de la Reivindicación 103 en donde dicho agente suministrado es colágeno o un fragmento del mismo.
  105. 105. El uso de la Reivindicación 104 en donde dicho colágeno o fragmento del mismo es ictiocolágeno.
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